Tratamentul de întreţinere cu Ceplene este indicat pentru pacienţii adulţi cu leucemie mieloidă acută (LMA) în primă remisie trataţi concomitent cu interleukină 2 (IL-2). Eficacitatea Ceplene nu a fost pe deplin demonstrată la pacienţi cu vârsta peste 60 ani.

Tratamentul de întreţinere cu Ceplene trebuie instituit după finalizarea tratamentului de consolidare la pacienţii aflaţi în tratament cu IL-2, sub supravegherea unui medic cu experienţă în abordarea terapeutică a leucemiei mieloide acute.

Doze

Pentru instrucţiuni privind administrarea Ceplene în asociere cu IL-2, vezi dozele mai jos.

Interleukină-2 (IL-2)

IL-2 se administrează de 2 ori pe zi sub formă de injecţii subcutanate cu 1-3 minute înainte de administrarea Ceplene; fiecare doză de IL-2 este de 16 400 UI/kg (1 µg/kg).

Interleukina-2 (IL-2) se comercializează sub formă de IL-2 recombinantă; aldesleukină. Eliberarea şi recomandările privind păstrarea de la pct. 6.6, sunt specifice aldesleukinei.

Ceplene

Un volum de 0,5 ml soluţie este suficient pentru o singură doză (vezi pct. 6.6).

Ceplene se administrează la 1 până la 3 minute după fiecare injectare cu IL-2. Fiecare doză de 0,5 ml Ceplene se injectează încet, timp de 5-15 minute.

Cicluri de tratament

Ceplene şi IL-2 se administrează în 10 cicluri de tratament: fiecare ciclu constă dintr-o perioadă de tratament de 21 zile (3 săptămâni), urmată de o perioadă fără tratament de trei sau şase săptămâni. Pentru ciclurile 1-3, fiecare ciclu constă dintr-o perioadă de 3 săptămâni de tratament, urmată de o perioadă de 3 săptămâni fără tratament. Pentru ciclurile 4-10, fiecare ciclu constă dintr-o perioadă de 3 săptămâni de tratament, urmată de o perioadă de 6 săptămâni fără tratament.

Dozele recomandate sunt prezentate în Tabelele 1 şi 2.

*a se vedea modificările de dozare pentru prevederi referitoare la modificarea dozelor şi a schemei de administrare

*a se vedea modificările de dozare pentru prevederi referitoare la modificarea dozelor şi a programului de administrare

Modificări ale dozei

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru reacțiile adverse simptomatice așteptate şi modificările de laborator asociate cu acest tratament. Dacă este necesar, dozele de Ceplene şi de IL-2 se modifică pe baza toleranţei individuale la tratament. Se recomandă ajustarea dozelor la începutul tratamentului. Reducerea dozelor poate fi temporară sau permanentă.

În cazul apariţiei reacţiilor toxice specifice Ceplene (de exemplu hipotensiune arterială, cefalee), durata timpului de injectare poate fi crescută de la 5 minute la maxim 15 minute.

Pentru pacienții care prezintă evenimente de toxicitate de gradul 1

Nu se recomandă modificarea dozei, cu excepţia toxicităţii neurologice de grad 1 şi a dermatitei toxice generalizate de grad 1. Pentru dozele recomandate în cazul acestor evenimente toxice de gradul 1, consultați secțiunile relevante de mai jos:

Pentru pacienții care prezintă toxicitate neurologică de gradul 1-4

• pentru toxicitatea de gradul 1 până la 3, tratamentul trebuie întrerupt până la atingerea unui eveniment de toxicitate de gradul 0 . Ulterior, tratamentul trebuie reinstituit cu reducerea de 20% a dozelor, atât pentru Ceplene, cât şi pentru IL-2.

• pentru toxicitatea de gradul 4, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

  Pentru pacienții cu dermatită toxică generalizată de gradul 1-4

• pentru toxicitatea de gradul 1, tratamentul se amână cu 48 ore sau până când toate simptomele au fost rezolvate. Tratamentul se reia apoi cu doza întreagă de Ceplene, dar reducând dozele de IL-2 cu 20%.

• pentru toxicitatea de gradul 2, dozele de IL-2 se reduc la 50%, revenindu-se la dozajul complet doar dacă simptomele nu reapar. Dozele de Ceplene şi IL-2 trebuie administrate la interval de 60 minute, care se menţine pe parcursul întregului tratament.

• pentru toxicitatea de grad 3 sau 4, tratamentul trebuie întrerupt şi nu se reia decât după ce evenimentele nu au fost rezolvate. Tratamentul trebuie reluat numai după evaluarea raportului risc/beneficiu pentru pacient.

  Pentru pacienţii care prezintă toxicitate de grad 2 (inclusiv funcţia cardiacă, renală, hepatică)

• tratamentul trebuie întrerupt până la revenirea la gradul 1

• timpul de injectare a dozei de Ceplene trebuie extins la maxim 15 minute.

• pentru toxicitatea cardiacă, hepatică sau renală, doza se reduce cu 20% atât pentru Ceplene cât şi pentru IL-2.

  Pentru pacienţii care prezintă toxicitate de grad 3 sau 4 (inclusiv hipotensiune arterială, aritmii)

• tratamentul trebuie întrerupt până la rezolvarea evenimentului. Se poate lua în considerare o întârziere maximă a unui ciclu de tratament pentru rezolvarea evenimentelor de gradul 3 și 4.

  Pentru hipotensiune arterială persistentă, cefalee, aritmie, toxicitate cardiacă, hepatică și renală

• timpul de injectare a dozei de Ceplene trebuie extins la maxim 15 minute.

• doza se reduce cu 20% atât pentru Ceplene cât şi pentru IL-2.

  Stările febrile

• IL-2 trebuie întrerupt pentru 24 ore, apoi se reia cu doza redusă cu 20%

  Valori anormale ale leucogramei

• dozele de IL-2 se reduc cu 20% pe tot restul ciclului de tratament, iar dacă valorile anormale ale leucogramei reapar în următorul ciclu de tratament, se recomandă reducerea permanentă a dozelor de IL-2.

  Dermatită toxică localizată

• tratamentul trebuie întrerupt până la rezolvarea simptomelor. Tratamentul poate fi reluat prin administrarea de Ceplene în doza completă şi IL-2 la 50%.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienți vârstnici

Eficacitatea Ceplene nu a fost pe deplin demonstrată la pacienţi cu vârsta peste 60 ani. Insuficienţă renală

Pacienţii cu insuficienţă renală pot fi mai sensibili la efectele de scădere a tensiunii arteriale ale Ceplene. Cu toate că gradul de insuficienţă renală nu a putut fi corelat cu disponibilitatea farmacocinetică a Ceplene, este recomandată administrarea cu prudenţă a acestui medicament la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, reducerea dozei de Ceplene nu este obligatorie la toţi pacienţii cu insuficienţă renală.

Insuficienţă hepatică

Ceplene trebuie folosit cu prudenţă în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 5.2). Concentraţiile plasmatice de Ceplene sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă şi aceste grupuri de pacienţi prezintă mai frecvent tahicardie şi hipotensiune arterială după administrarea Ceplene, decât cei cu funcţia hepatică normală sau uşor deteriorată. Cu toate acestea, concentraţiile plasmatice ale substanţei nu au avut un rol predictiv pentru reacţiile adverse, iar reacţiile adverse nu au putut fi bine corelate cu gradul de expunere la medicament. Nu se recomandă ajustarea de rutină a dozelor de Ceplene la pacienţii cu insuficienţă hepatică, dar este recomandată utilizarea cu prudenţă a Ceplene la aceşti pacienţi.

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea Ceplene la copii cu vârsta sub 18 ani nu a fost încă stabilită. Nu există date disponibile.

Mod de administrare

Ceplene se administrează numai pe cale subcutanată.

După 1 până la 3 minute după terminarea administrării subcutanate a IL-2, Ceplene trebuie administrat prin injectare subcutanată lentă, astfel încât viteza de administrare să nu depăşească

0,1 ml (0,1 mg diclorhidrat de histamină) pe minut. De obicei, durata administrării a 0,5 ml Ceplene este de 5 minute. Pentru a reduce potenţialele reacţii adverse, durata administrării poate fi prelungită la maxim 15 minute; vezi mai jos. Ceplene poate fi administrat cu ajutorul unei pompe de perfuzie ambulatorii prin seringă sau prin injecţie subcutanată controlată manual, cu ajutorul unei seringi prevăzute cu un cronometru.

Prima doză din primul ciclu de tratament cu Ceplene şi IL-2, se administrează în prima zi în clinică sub supravegherea directă a medicului. Monitorizarea pacientului în prima zi trebuie să includă semnele vitale, inclusiv pulsul, tensiunea arterială şi frecvenţa respiraţiei. Dacă pacientul prezintă o schimbare semnificativă a semnelor vitale, medicul trebuie să evalueze starea pacientului și să continue să monitorizeze semnele vitale; acești pacienți trebuie monitorizați în timpul tratamentelor ulterioare.

Injecțiile ulterioare de Ceplene pot fi autoadministrate la domiciliu de către un pacient care demonstrează o bună înțelegere a măsurilor de precauție necesare și care a demonstrat abilități adecvate de injectare.

Este de preferat ca injecţiile să fie administrate în prezenţa unei persoane adulte membru al familiei, un prieten sau un alt furnizor de îngrijiri medicale, care este capabil să răspundă corespunzător în cazul apariţiei semnelor şi simptomelor de hipotensiune arterială.

Regiunile anatomice adecvate administrării sunt coapsele şi abdomenul. Ceplene nu se administrează în aceeaşi regiune cu IL-2.

Între cele două doze zilnice de IL-2 şi Ceplene trebuie să existe un interval de minim 6 ore. Pacientul trebuie să rămână în repaus timp de 20 minute după injectarea Ceplene.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea interleukina-2 (aldesleukină) înainte de administrare, vezi RCP pentru IL-2 disponibil comercial.

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

• Pacienţi cu funcţie cardiacă compromisă semnificativ, de exemplu cei cu insuficienţă cardiacă NYHA III/IV.

• Pacienţii aflaţi sub tratament sistemic cu corticosteroizi, clonidină sau blocante ale receptorilor H2.

• Pacienţii la care s-a efectuat un transplant alogenic de celule stem.

• În timpul sarcinii.

• Pe perioada alăptării.

Ceplene se administrează la 1-3 minute după administrarea IL-2 şi nu în acelaşi timp cu aceasta. Injectarea subcutanată sau intravasculară rapidă poate avea ca efect hipotensiune arterială severă, tahicardie sau sincopă.

Tratamentul cu Ceplene în asociere cu IL-2 trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu funcţie cardiacă necompensată. Pacienţii cu afecțiuni cardiace trebuie evaluați pentru fracţia de ejecţie ventriculară şi funcţia peretelui prin ecocardiografie sau test de stres din medicina nucleară, și apoi tratați cu prudență.

Pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului pentru depistarea posibilelor complicaţii clinice induse de hipotensiunea arterială sau hipovolemie. Ceplene trebuie administrat în condiţii de spitalizare, sub supravegherea medicului, în prima zi a primului ciclu de tratament. Monitorizarea pacientului în prima zi trebuie să includă semnele vitale, inclusiv pulsul, tensiunea arterială şi frecvenţa respiraţiei.

Monitorizarea pacientului pe parcursul următoarelor zile sau cicluri de tratament ar trebui realizată atât timp cât persistă modificări semnificative ale parametrilor vitali în timpul administrării Ceplene. Dacă se observă hipotensiune arterială semnificativă sau simptome asociate în ciclurile ulterioare de tratament, trebuie inițiată reducerea dozei și, dacă este necesar, administrarea în spital până când răspunsul la tratament permite administrarea la domiciliu.

Se recomandă prudenţă la pacienții cu oricare dintre următoarele: boală arterială periferică simptomatică, antecedente de boală ulceroasă sau boală ulceroasă activă esofagiană sau gastro- duodenală cu sângerări anterioare, afecţiuni renale clinic semnificative sau accident vascular cerebral în ultimele 12 luni. Dacă este cazul, trebuie luat în considerare tratamentul concomitent cu un inhibitor al pompei de protoni.

Pacienţii care au prezentat infecţii semnificative clinic pentru care s-au utilizat antibiotice, antifungice sau antivirale sau care au parcurs un tratament antiinfecţios cu mai puţin de 14 zile înainte de începerea tratamentului trebuie trataţi cu prudenţă, cu excepţia cazurilor în care antibioterapia a fost instituită în scop profilactic.

Se recomandă prudenţă în cazul pacienţilor care au în antecedente boli autoimune (inclusiv lupus eritematos sistemic, boală inflamatorie intestinală, psoriazis sau poliartrită reumatoidă).

Se recomandă monitorizarea rezultatelor analizelor de laborator, inclusiv testele hematologice standard şi analizele de biochimie a sângelui.

Se recomandă prudenţă în cazul pacienţilor trataţi cu următoarele medicamente (vezi pct. 4.5):

• Beta-blocante sau alte medicamente antihipertensive.

• Blocante ale receptorilor H1 sau neuroleptice (antipsihotice) cu proprietăţi H1-blocante.

• Antidepresive triciclice care pot avea proprietăţi blocante asupra receptorilor H1 şi H2.

• Inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO) precum şi antimalarice sau antitripanosomiazice.

• Blocante neuromusculare, analgezice opioide şi unele substanţe de contrast.

Doza diferă când Ceplene este folosit în terapie asociată cu IL-2, prin urmare se recomandă consultarea Rezumatului caracteristicilor produsului (RCP-ul) pentru IL-2 şi observarea interacţiunilor medicamentului respectiv.

Folosirea antagoniştilor receptorilor H2 cu structuri imidazolice similare histaminei, de exemplu cimetidină, corticosteroizii sistemici sau clonidină, este contraindicată pe parcursul tratamentului cu Ceplene (vezi pct. 4.3).

Beta-blocantele şi alte antihipertensive trebuie utilizate cu prudenţă pe parcursul tratamentului cu Ceplene. Administrarea concomitentă a medicamentelor cu efecte cardiotoxice sau de scădere a tensiunii arteriale poate mări toxicitatea Ceplene.

Se recomandă evitarea utilizării antihistaminicelor blocante ale receptorilor H1 sau neurolepticelor (antipsihoticelor) cu proprietăţi blocante ale receptorilor H1, deoarece acestea pot scădea eficacitatea Ceplene.

Antidepresivele triciclice pot avea proprietăţi blocante asupra receptorilor H1 şi H2, motiv pentru care ar trebui evitate.

Inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO), medicamentele antimalarice şi antitripanosomiazice pot modifica metabolizarea Ceplene, prin urmare trebuie evitate (vezi pct. 4.4).

S-a observat că blocantele neuromusculare, analgezicele opioide şi diferitele substanţe de contrast pot induce eliberarea de histamină endogenă, motiv pentru care, în cazul pacienţilor care urmează să parcurgă intervenţii chirurgicale sau anumite proceduri diagnostice, trebuie luat în considerare efectul aditiv al Ceplene înaintea începerii procedurilor respective (vezi pct. 4.4).

Contracepția la bărbați și femei

Femeile cu potențial fertil și bărbații activi sexual trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Ceplene și IL-2.

Sarcina

Pentru Ceplene, nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, însă doar în cazul dozelor maternotoxice, şi nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Este contraindicată folosirea Ceplene în asociere cu IL-2 în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă histamina se excretă în laptele matern, la om. Nu s-a studiat excreţia histaminei în lapte, la animale, dar se ştie că la şobolani la începutul perioadei de alăptare în cazul dozelor maternotoxice apar efecte toxice uşoare la pui (vezi pct. 5.3). În timpul alăptării, Ceplene nu trebuie utilizat în asociere cu IL-2.

Se recomandă consultarea Rezumatului caracteristicilor produsului pentru IL-2 pentru informaţii privind efectele acestuia asupra sarcinii şi alăptării.

Fertilitatea

Nu există date clinice privind efectele Ceplene asupra fertilităţii. Studiile la animale au demonstrat faptul că Ceplene nu afectează fertilitatea, cu excepţia unei scăderi minore a nidării şi numărului fetuşilor viabili (vezi pct. 5.3).

Ceplene are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Administrarea Ceplene poate cauza hipotensiune arterială care poate avea ca rezultat ameţeli, stare de confuzie sau tulburări de vedere. Pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje timp de minim o oră după administrarea Ceplene.

Rezumatul profilului de siguranță

La majoritatea pacienţilor din studiile privind LMA, reacţiile adverse raportate au fost cel puţin posibil legate de administrarea IL-2 şi Ceplene.

Cele mai frecvente reacţii adverse apărute la 30% sau mai multe dintre cazurile tratate cu IL-2 şi Ceplene (enumerate în ordinea descrescătoare a frecvenţei) au fost: hiperemie facială tranzitorie, cefalee, fatigabilitate, granulom la nivelul locului de injectare, febră şi eritem la nivelul locului de injectare.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse considerate cel puţin posibil legate de tratamentul cu doze mici de IL-2 şi Ceplene în studiile privind LMA (n=280 pentru braţul de tratament asociat IL-2 şi Ceplene) sunt enumerate în continuare pe clase de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele au fost definite ca fiind foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și <1/100), rare (≥ 1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000) și frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Alte studii oncologice (privind tumori aflate în stadiu avansat)

Asocierea Ceplene cu doze mici de IL-2 a fost investigată în alte studii clinice, dozele administrate fiind diferite (diclorhidrat de histamină 1 mg, de două ori pe zi), precum şi cu doze mici de IL-2 şi interferon alfa. Apariţia următoarelor reacții adverse, altele decât cele enumerate mai sus a fost considerată ca fiind cel puţin posibil legată de medicamentul studiat:

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Administrarea Ceplene sau a IL-2 prin perfuzie rapidă sau la nivelul vaselor sanguine, la doze mai mari decât cele aprobate, poate exacerba reacţiile adverse asociate cu Ceplene.