ANIDULAFUNGINA ACCORD 100 mg PULB. PT. CONC. PT. SOL. PERF.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - ANIDULAFUNGINA 100mg
Tratamentul candidozei invazive la pacienţi adulţi și copii și adolescenți cu vârsta de la 1 lună până la < 18 ani (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.1).
Tratamentul cu Anidulafungină Accord va fi iniţiat de un medic specializat în abordarea terapeutică a infecţiilor fungice invazive.
Doze
Înainte de inițierea tratamentului trebuie prelevate mostre pentru cultura fungică. Tratamentul poate fi inițiat înainte de obținerea rezultatelor culturii celulare și poate fi ajustat corespunzător în momentul în care rezultatele devin disponibile.
Grupa de pacienţi adulţi (doze şi durata tratamentului)
În ziua 1 trebuie administrată o doză unică de atac de 200 mg, urmată de o doză zilnică de 100 mg. Durata tratamentului trebuie stabilită în funcţie de răspunsul clinic al pacientului.
În general, tratamentul antifungic trebuie continuat cel puţin 14 zile după ultima cultură cu rezultate pozitive.
Nu există date suficiente care să susţină utilizarea dozei de 100 mg pentru mai mult de 35 de zile de tratament.
Pacienţi cu insuficienţă renală şi hepatică
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă. Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu orice grad de insuficienţă renală, inclusiv pacienţi care efectuează ședințe de dializă. Anidulafungină Accord poate fi administrat indiferent de momentul hemodializei (vezi pct. 5.2).
Alte grupe speciale de pacienţi
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii adulţi în funcţie de sex, greutate, etnie, prezenţa infecţiei cu HIV sau vârstnici (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi (vârsta de la 1 lună până la < 18 ani) (doze și durata tratamentului)
O doză unică de încărcare de 3,0 mg/kg (a nu se depăși 200 mg) trebuie administrată în ziua 1, urmată ulterior de o doză zilnică de întreținere de 1,5 mg/kg (a nu se depăși 100 mg).
Durata tratamentului este în funcție de răspunsul clinic al pacientului.
În general, tratamentul antifungic trebuie continuat cel puțin 14 zile după ultima cultură cu rezultat pozitiv.
Siguranţa şi eficacitatea Anidulafungină Accord nu au fost stabilite la nou-născuți (vârsta < 1 lună) (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Numai pentru administrare intravenoasă.
Anidulafungină Accord trebuie reconstituit cu apă pentru preparate injectabile, până la obţinerea concentraţiei de 3,33 mg/ml şi, ulterior, soluția obținută trebuie diluată înainte de utilizare până la concentraţia de 0,77 mg/ml pentru soluția perfuzabilă finală. Pentru copii și adolescenți, volumul de soluție perfuzabilă necesar pentru a furniza doza va varia în funcție de greutatea copilului. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare (vezi pct. 6.6).
Se recomandă administrarea Anidulafungină Accord cu o viteză de perfuzare care să nu depăşească 1,1 mg/minut (echivalent cu 1,4 ml/minut, atunci când se reconstituie şi se diluează conform instrucţiunilor). Reacţiile adverse asociate administrării perfuziei sunt puţin frecvente atunci când viteza cu care se administrează perfuzia cu anidulafungină nu depăşeşte 1,1 mg/minut (vezi pct. 4.4).
Anidulafungină Accord nu trebuie administrat sub formă de injecţie în bolus.
Hipersensibilitate la substanţa activǎ sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Hipersensibilitate la alte medicamente din clasa echinocandinelor.
Anidulafungină Accord nu a fost studiat la pacienţii cu Candida endocarditis, osteomielită sau meningită.
Eficacitatea Anidulafungină Accord a fost evaluată doar la un număr limitat de pacienţi cu neutropenie (vezi pct. 5.1).
Copii și adolescenți
Nu se recomandă tratamentul cu Anidulafungină Accord la nou-născuţi (vârsta <1 lună). Tratarea nou- născuţilor necesită să se țină cont de amploarea diseminării candidozei diseminate, inclusiv la nivelul sistemului nervos central (SNC); modelele non-clinice de infecţie indică faptul că sunt necesare doze mai mari de anidulafungină pentru a obţine o penetrare adecvată a SNC (vezi pct. 5.3), ducând la doze mai mari de polisorbat 80, unul din excipienţii formei farmaceutice. Aşa cum a fost raportat în literatură, dozele mari de polisorbat au fost asociate cu toxicităţi cu potenţial amenințător de viaţă la nou-născuţi. Nu există date clinice pentru a susţine eficacitatea şi siguranţa unor doze de anidulafungină mai
mari decât cele recomandate la 4.2.
Efecte hepatice
La subiecţi sănătoşi şi pacienţi trataţi cu anidulafungină au fost observate concentraţii plasmatice crescute ale enzimelor hepatice. S-au observat anomalii hepatice semnificative clinic la anumiţi pacienţi cu afecţiuni medicale preexistente grave, cărora li s-au administrat multiple medicamente concomitent cu anidulafungină. În studiile clinice au fost raportate ca mai puţin frecvente cazuri de disfuncţie hepatică semnificativă, hepatită şi insuficienţă hepatică. În timpul tratamentului cu anidulafungină, pacienţii cu valori serice crescute ale enzimelor hepatice trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor de agravare a disfuncţiei hepatice şi trebuie evaluat raportul beneficiu/risc în cazul continuării tratamentului cu anidulafungină.
Reacţii anafilactice
Reacţii anafilactice, incluzând şocul au fost raportate la utilizarea anidulafunginei. În cazul în care aceste reacţii apar, utilizarea de anidulafungină trebuie întreruptă şi trebuie administrat tratamentul adecvat.
Reacţii determinate de perfuzie
La utilizarea anidulafunginei au fost raportate reacţii adverse asociate perfuziei, incluzând erupţii tranzitorii cutanate, urticarie, hiperemie facială tranzitorie, prurit, dispnee, bronhospasm şi hipotensiune arterială. Reacţiile adverse asociate perfuziei sunt puţin frecvente atunci când viteza cu care este administrată perfuzia cu anidulafungină nu depăşeşte 1,1 mg/minut (vezi pct 4.8).
Într-un studiu non-clinic (la şobolan) s-a observat exacerbarea reacţiilor adverse asociate perfuziei în cazul administrării concomitente de anestezice (vezi pct 5.3). Relevanţa clinică a acestui efect nu este cunoscută. Cu toate acestea, este necesară precauţie în cazul administrării concomitente de anidulafungină cu anestezice.
Conţinutul de fructoză
Anidulafungină Accord conține fructoză.
Acest medicament nu trebuie administrat pacienţilor cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF) decât dacă este strict necesar.
Este posibil ca sugarii şi copiii mici (sub vârsta de 2 ani) să nu fi fost încă diagnosticaţi cu IEF. Medicamentele (care conţin fructoză) administrate intravenos pot pune viaţa în pericol şi nu trebuie să fie administrate la acest grup de pacienţi dacă nu există o nevoie clinică considerabilă şi nu sunt disponibile alternative.
Trebuie efectuată o anamneză detaliată cu privire la simptomele IEF pentru fiecare pacient înainte de administrarea acestui medicament.
Conținutul de sodiu
Anidulafungină Accord conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per flacon. Pacienții cu regim hiposodat pot fi informați că acest medicament este, practic, „fără sodiu”.
Anidulafungină Accord poate fi diluat în soluții care conțin sodiu (vezi pct. 6.6), iar acest lucru trebuie luat în considerare în raport cu întreaga cantitate de sodiu, din toate sursele, care va fi administrată pacientului.
Anidulafungina nu este un substrat, inductor sau inhibitor, relevant clinic al izoenzimelor citocromului P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Totuşi, studiile in vitro nu exclud complet posibilitatea interacţiunii in vivo.
Au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă cu anidulafungină şi alte medicamente, cu posibilitate de administrare concomitentă. Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru niciunul dintre medicamente atunci când anidulafungina este administrată concomitent cu ciclosporină, voriconazol sau tacrolimus şi nu sunt necesare ajustări ale dozei de anidulafunginei în cazul administrării concomitente cu amfotericină B sau rifampicină.
Copii şi adolescenţi
Studiile privind interacţiunile medicamentoase au fost efectuate numai la adulţi.
Sarcina
Datele provenite din utilizarea anidulafunginei la femeile gravide sunt inexistente.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Anidulafungină Accord nu este recomandat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte clar riscul potenţial la făt.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă anidulafungina se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice obținute la animale au evidenţiat excreţia anidulafunginei în lapte.
Nu se poate exclude un risc pentru sugar. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu Anidulafungină Accord având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
În studiile efectuate cu anidulafungină la şobolani masculi şi femele nu au existat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).
Rezumatul profilului de siguranţă
În timpul tratamentului cu anidulafungină au fost raportate reacţii adverse determinate de perfuzie în studiile clinice, inclusiv erupţie cutanată tranzitorie, prurit, dispnee, bronhospasm, hipotensiune arterială (evenimente frecvente), eritem facial, bufeuri şi urticarie (evenimente mai puţin frecvente),
prezentate în tabelul 1 (vezi pct 4.4).
Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel
Următorul tabel cuprinde reacţiile adverse de orice natură (clasificare MedDRA) observate la 840 subiecţi cărora li s-a administrat anidulafungină 100 mg, sub categoria de frecvenţă corespunzătoare: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi
<1/1000), foarte rare (<1/10000) şi, din raportările spontane, cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1. Tabelul reacţiilor adverse
| Clasificare pe aparate, sisteme şiorgane | Foarte frecvente≥1/10 | Frecvente≥1/100 şi<1/10 | Mai puţin frecvente≥1/1000 şi<1/100 | Rare≥1/10000şi<1/1000 | Foarte rare<1/10000 | Cu frecvenţă necunoscută |
| Tulburări hematologice şilimfatice | Coagulopatie | |||||
| Tulburări ale sistemului imunitar | Şoc anafilactic, reacţieanafilactică* | |||||
| Tulburărimetabolice şi de nutriţie | Hipokaliemie | Hiperglicemie | ||||
| Tulburări alesistemului nervos | Convulsii, cefalee | |||||
| Tulburări vasculare | Hipotensiune arterială, hipertensiunearterială | Eritem facial, bufeuri | ||||
| Tulburări respiratorii,toracice şi mediastinale | Bronhospasm, dispnee | |||||
| Tulburări gastro- intestinale | Diaree, greaţă | Vărsături | Durere în zona abdominală superioară | |||
| Tulburări hepatobiliare | Creştere a valorilor serice ale alanin aminotransfe- razei, creştere a concentrației plasmatice a fosfatazei alcaline, creştere avalorilor serice | Creştere a concentrației plasmatice a gamma- glutamiltrans- ferazei |
| Clasificare pe aparate,sisteme şi organe | Foarte frecvente≥1/10 | Frecvente≥1/100 şi<1/10 | Mai puţin frecvente≥1/1000 şi<1/100 | Rare≥1/10000şi<1/1000 | Foarte rare<1/10000 | Cu frecvenţă necunoscută |
| ale aspartat aminotransfe- razei, creştere abilirubinemiei, colestază | ||||||
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutuluisubcutanat | Erupţie cutanatătranzitorie, prurit | Urticarie | ||||
| Tulburări renale şi ale căilorurinare | Creştere a creatininemiei | |||||
| Tulburări generale şi la nivelul locului deadministrare | Durere la locul de perfuzare |
* Vezi pct. 4.4. Copii şi adolescenţi
Siguranţa administrării anidulafunginei a fost evaluată la 68 de copii şi adolescenţi (1 lună până la <18 ani) cu CIC, într-un studiu prospectiv la copii şi adolescenţi, în regim deschis, non-comparativ (vezi pct. 5.1). Frecvenţele anumitor evenimente adverse hepatobiliare, inclusiv creşterea valorilor serice ale alanin aminotransferazei (ALT) şi creşterea valorilor serice ale aspartat aminotransferazei (AST) au fost mai ridicate (7-10%) în cazul acestor pacienţi copii şi adolescenţi decât cele observate la adulţi (2%). Chiar dacă este posibil să fi contribuit întâmplarea sau diferenţele în ceea ce priveşte severitatea afecţiunii medicale preexistente, nu se poate exclude posibilitatea ca evenimentele adverse hepatobiliare să se producă mai frecvent la pacienţii copii şi adolescenţi faţă de adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
Similar oricărui supradozaj, trebuie aplicate măsuri standard de susţinere a funcţiilor vitale, după cum este necesar. În caz de supradozaj, pot să apară reacţii adverse, aşa cum sunt menţionate la pct. 4.8.
În timpul studiilor clinice, o doză unică de 400 mg anidulafungină a fost administrată inadecvat ca doză de atac. Nu au fost raportate reacţii adverse clinice. Nu a fost observată toxicitate limitantă a dozei într-un studiu efectuat la 10 voluntari sănătoşi cărora le-a fost administrată o doză de atac de 260 mg, urmată de
administrarea dozei de 130 mg, zilnic; 3 din 10 subiecţi au prezentat creşteri tranzitorii, asimptomatice, ale valorilor serice ale transaminazelor [≤3 x limita superioară a valorilor normale (LSVN)].
În timpul unui studiu clinic la copii şi adolescenţi, unui subiect i s-au administrat două doze de anidulafungină, care au reprezentat 143% din doza preconizată. Nu au fost raportate reacţii adverse clinice.
Anidulafungină Accord nu este eliminat prin procedura de dializă.
PROPRIETǍŢI FARMACOLOGICE
-
Proprietǎţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeuticǎ: antimicotice de uz sistemic, alte antimicotice sistemice, codul ATC: J02AX06. Mecanism de acţiune
Anidulafungina este o echinocandină de semi-sinteză, o lipopeptidă sintetizată dintr-un produs de
fermentare al Aspergillus nidulans.
Anidulafungina inhibă în mod selectiv 1,3-β-D glucan sintetaza, o enzimă prezentă în celulele fungice, dar nu și în celulele de mamifere. Aceasta determină inhibarea formării 1,3-β-D glucan, un component esenţial al peretelui celular fungic. Anidulafungina a demonstrat activitate fungicidă împotriva speciilor de Candida şi activitate împotriva regiunilor de creştere celulară activă a hifelor de Aspergillus fumigatus.
Activitatea in vitro
In vitro, anidulafungina s-a dovedit eficace împotriva tulpinilor de C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei şi C. tropicalis. Pentru relevanţa clinică a acestor date, vezi „Eficacitate şi siguranţă clinică”.
Tulpinile izolate cu mutaţii în regiunile “hot spot” (în care frecvenţa mutaţiilor este mare) ale genei ţintă au fost asociate cu eşecuri clinice sau infecţii recidivante. În majoritatea cazurilor clinice a fost implicat tratamentul cu caspofungină. Cu toate acestea, în studiile efectuate la animale, aceste mutaţii au conferit o rezistenţă încrucişată la toate cele trei echinocandine şi, de aceea, aceste tulpini izolate sunt clasificate ca rezistente la echinocandine, până la extinderea experienţei clinice privind anidulafungina.
Activitatea in vitro a anidulafunginei împotriva speciilor de Candida nu este uniformă. Mai exact, în cazul
C. parapsilosis, CMI (concentraţiile minime inhibitorii) ale anidulafunginei sunt mai mari decât cele pentru alte specii de Candida. O tehnică standardizată pentru testarea sensibilităţii speciilor de Candida la anidulafungină cât şi a respectivelor valori critice interpretative, a fost stabilită de Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST).
Tabelul 2. Valori critice EUCAST
1Specia de Candida Valoarea critică CMI (mg/l) ≤ S (Sensibilă) > R (Rezistentă) Candida albicans 0,03 0,03 Candida glabrata 0,06 0,06 Candida tropicalis 0,06 0,06 Candida krusei 0,06 0,06 Candida parapsilosis1 0,002 4 Alte specii de Candida2 Dovezi insuficiente Valori critice fără legătură cu specia au fost determinate în special pe baza PK / PD și sunt independente de distribuțiile CMI ale speciilor Candida specifice. Sunt utilizate numai pentru organismele care nu au concentrații critice specifice..
Activitatea in vivo
Anidulafungina administrat parenteral a fost eficace împotriva speciilor de Candida, în modele animale de şoarece şi iepure indemne imunitar sau cu imunosupresie. Tratamentul cu anidulafungină a prelungit perioada de supravieţuire şi a redus încărcătura la nivelul organelor cu specii de Candida, în cazul determinării la intervale de la 24 la 96 de ore după ultimul tratament.
Infecţiile experimentale au inclus infecţii diseminate cu C. albicans la iepure cu neutropenie, infecţii esofagiene/orofaringiene cu C. albicans rezistentă la fluconazol la iepure cu neutropenie şi infecţii diseminate cu C. glabrata rezistentă la fluconazol la şoarece cu neutropenie.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Candidemia şi alte forme de candidoză invazivă
Eficacitatea şi siguranţa anidulafunginei au fost evaluate într-un studiu pivot de fază 3, randomizat, dublu- orb, multicentric, multinaţional, în special la pacienţi cu neutropenie cu candidemie şi la un număr limitat de pacienţi cu infecţii tisulare profunde cu Candida sau cu formare de abcese. Pacienţii cu endocardită, osteomielită sau meningită cu Candida sau cei cu infecţii cu C. krusei au fost, în mod specific excluşi din studiu. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra anidulafungină (doză de atac administrată intravenos de 200 mg, urmată de o doză zilnică administrată intravenos de 100 mg) sau fluconazol (doză de atac administrată intravenos de 800 mg, urmată de o doză zilnică administrată intravenos de 400 mg) şi au fost stratificaţi conform scorului APACHE II (≤ 20 şi > 20) şi prin prezenţa sau absenţa neutropeniei. Tratamentul a fost administrat timp de cel puţin 14 zile şi nu mai mult de 42 de zile. Pacienţilor din ambele braţe ale studiului li s-a permis să continue terapia cu fluconazol administrat pe cale orală, după cel puţin 10 zile de tratament administrat intravenos, cu condiţia să tolereze medicamentele administrat pe cale orală, să fie afebrili timp de cel puţin 24 de ore şi cele mai recente culturi sanguine să fi avut rezultat negativ pentru infecţia cu tulpini de specii de Candida.
Pacienţii cărora li s-a administrat cel puţin o doză din medicamentele de studiu şi care au avut culturi celulare pozitive pentru infecţia cu tulpini de specii de Candida de la un situs normal steril înainte de intrarea în studiu au fost incluşi în populaţia în intenţie de tratament modificată (ITM). În cadrul analizei criteriului principal de evaluare a eficacității, răspunsul global în populaţia ITM la terminarea tratamentului intravenos, anidulafungina a fost comparată cu fluconazol într-o comparaţie statistică în două etape, specificată anterior (non-inferioritate, urmată de superioritate). Un răspuns global de succes a fost reprezentat de ameliorare clinică şi eradicare microbiologică. Pacienţii au fost monitorizaţi pentru o perioadă de şase săptămâni după terminarea tratamentului.
Două sute cincizeci şi şase de pacienţi, cu vârsta cuprinsă între 16 şi 91 de ani, au fost randomizaţi în cadrul tratamentului şi li s-a administrat cel puţin o doză din medicamentele din studiu. Cel mai frecvent izolate tulpini la momentul iniţial au fost C. albicans (63,8% în grupul de tratament cu anidulafungină, 59,3% în grupul de tratament cu fluconazol), urmate de C. glabrata (15,7% în grupul de tratament cu anidulafungină, 25,4% în grupul de tratament cu fluconazol), C.parapsilosis (10,2% în grupul de tratament cu anidulafungină, 13,6% în grupul de tratament cu fluconazol) şi C. tropicalis (11,8% în grupul de tratament cu anidulafungină, 9,3% în grupul de tratament cu fluconazol) – cu 20, 13 respectiv 15 izolate din ultimele 3 specii, în grupul tratat cu anidulafungin. Majoritatea pacienţilor a avut scoruri Apache II ≤ 20 şi foarte puţini au prezentat neutropenie.
Datele referitoare la eficacitate, atât globală cât şi repartizată pe subgrupuri variate, sunt prezentate în Tabelul 3.
Tabelul 3. Succesul global în populaţia ITM: criterii finale principale şi secundare de evaluare
Anidulafungină Fluconazol Diferenţa între grupuria(IÎ 95%) Terminarea tratamentului i.v.(criteriu final de evaluare 1) 96/127 (75,6%) 71/118 (60,2%) 15,42 (3,9, 27,0) Doar candidemie 88/116 (75,9%) 63/103 (61,2%) 14,7 (2,5, 26,9) Alte situs-uri sterileb 8/11 (72,7%) 8/15 (53,3%) - Lichid peritoneal/abcese IAc 6/8 5/8 Altele 2/3 3/7 C. albicansd 60/74 (81,1%) 38/61 (62,3%) - Specii non-albicansd 32/45 (71,1%) 27/45 (60,0%) - Scor Apache II ≤ 20 82/101 (81,2%) 60/98 (61,2%) - Scor Apache II > 20 14/26 (53,8%) 11/20 (55,0%) - Pacienți fără neutropenie (NANcelule/mm3 > 500) 94/124 (75.8%) 69/114 (60.5%) - Pacienți cu neutropenie (NAN, celule/mm3 ≤ 500) 2/3 2/4 - Alte criterii finale de evaluare Terminarea tratamentului complet 94/127 (74,0%) 67/118 (56,8%) 17,24 (2,9, 31,6)e Evaluare la 2 săptămâni 82/127 (64,6%) 58/118 (49,2%) 15,41 (0,4, 30,4)e Evaluare la 6 săptămâni 71/127 (55,9%) 52/118 (44,1%) 11,84 (-3,4, 27,0)e a Calculată ca anidulafungină minus fluconazol
b Cu sau fără candidemie concomitentă
c Intra-abdominală
d Date prezentate pentru pacienţi cu un singur microorganism patogen la momentul iniţial
e Intervale de încredere 98,3%, ajustate post-hoc pentru comparaţii multiple a perioadelor secundare
Frecvenţele mortalităţii în braţele de tratament cu anidulafungină şi fluconazol sunt prezentate mai jos în Tabelul 4:
Tabelul 4. Mortalitatea
Anidulafungină Fluconazol Mortalitatea globală din studiu 29/127 (22,8%) 37/118 (31,4%) Mortalitatea în timpul tratamentului din studiu 10/127 (7,9%) 17/118 (14,4%) Mortalitatea atribuită infecţiei cuCandida 2/127 (1,6%) 5/118 (4,2%) Date suplimentare pentru pacienţii cu neutropenie
Eficacitatea tratamentului cu anidulafungină (doză de încărcare de 200 mg administrată intravenos, urmată de o doză zilnică de 100 mg, administrată intravenos) la pacienţii adulţi cu neutropenie (definiţi ca pacienţi cu numărul absolut de neutrofile ≤ 500 celule/mm3, numărul de leucocite ≤ 500 celule/mm3 sau clasificaţi de investigator ca având neutropenie la momentul iniţial) cu candidoză invazivă, confirmată microbiologic, a fost evaluată într-o analiză cumulată a datelor extrase din 5 studii prospective (1 studiu
comparativ cu caspofungină şi 4 studii deschise, non-comparative). Pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 14 zile. La pacienţii stabili clinic, s-a permis trecerea la tratamentul pe cale orală cu azoli după cel puţin 5 până la 10 zile de tratament cu anidulafungină. În analiză au fost incluşi în total 46 pacienţi.
Majoritatea pacienţilor a avut numai candidemie (84,8%; 39/46). Cele mai frecvente tulpini patogene izolate la momentul iniţial au fost C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) şi C. glabrata (15,2%; 7/46). Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) a fost de 26/46 (56,5%) şi la sfârşitul întregului tratament a fost de 24/46 (52,2%). Mortalitatea de orice natură la sfârşitul studiului (vizita de evaluare la 6 săptămâni) a fost de 21/46 (45,7%).
Eficacitatea tratamentului cu anidulafungină la pacienţii adulţi cu neutropenie (definiţi ca pacienţi cu numărul absolut de neutrofile ≤ 500 celule/mm3 în momentul iniţial) cu candidoză invazivă a fost evaluată într-un studiu prospectiv, dublu-orb, randomizat, controlat. Pacienţilor eligibili li s-a administrat fie anidulafungină (doză de încărcare de 200 mg administrată intravenos, urmată de o doză zilnică de 100 mg administrată intravenos), fie caspofungină (doză de încărcare de 70 mg administrată intravenos, urmată de o doză zilnică de 50 mg administrată intravenos) (randomizare 2:1). Pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 14 zile. La pacienţii stabili clinic, s-a permis trecerea la tratamentul pe cale orală cu azoli după cel puţin 10 zile de tratament de studiu. În total au fost incluşi în studiu 14 pacienţi cu neutropenie cu candidoză invazivă, confirmată microbiologic (populaţia ITM) (11 au fost trataţi cu anidulafungină şi 3 cu caspofungină). Majoritatea pacienţilor a avut numai candidemie. Cele mai frecvente tulpini patogene izolate la momentul iniţial au fost C. tropicalis (4 anidulafungină, 0 caspofungină), C. parapsilosis (2 anidulafungină, 1 caspofungină), C. krusei (2 anidulafungin, 1 caspofungină) şi C. ciferrii (2 anidulafungină, 0 caspofungină). Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) a fost de 8/11 (72,7%) pentru anidulafungină şi de 3/3 (100,0%) pentru caspofungină (diferenţă -27,3; IÎ 95% -80,9; 40,3); procentul de succes global la sfârşitul întregului tratament a fost de 8/11 (72,7%) pentru anidulafungină şi 3/3 (100,0%) pentru caspofungină (diferenţă - 27,3; IÎ 95% -80,9; 40,3). Mortalitatea de orice natură până la vizita de evaluare din săptămâna 6 pentru anidulafungină (populaţia ITM) a fost de 4/11 (36,4%) şi pentru caspofungină de 2/3 (66,7%).
Pacienţii cu candidoză invazivă confirmată microbiologic (populaţia ITM) şi cu neutropenie au fost identificaţi într-o analiză cumulată a datelor extrase din 4 studii prospective cu structură similară, deschise, non-comparative. Eficacitatea tratamentului cu anidulafungină (doză de încărcare de 200 mg administrată intravenos, urmată de o doză zilnică de 100 mg administrată intravenos) a fost evaluată la 35 pacienţii adulţi cu neutropenie, definiţi ca pacienţi cu număr absolut de neutrofile ≤ 500 celule/mm3sau la 22 pacienţi cu număr de leucocite ≤ 500 celule/mm3 sau la 13 pacienţi clasificaţi de investigator ca având neutropenie la momentul iniţial. Toţi pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 14 zile. La pacienţii stabili clinic, s-a permis trecerea la tratament pe cale orală cu azoli după cel puţin 5 până la 10 zile de tratament cu anidulafungin. Majoritatea pacienţilor a avut numai candidemie (85,7%). Cele mai frecvente tulpini patogene izolate în momentul iniţial au fost C. tropicalis (12 pacienţi), C. albicans (7 pacienţi), C. glabrata (7 pacienţi), C. krusei (7 pacienţi) şi C. parapsilosis (6 pacienţi). Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) a fost de 18/35 (51,4%) şi de 16/35 (45,7%) la sfârşitul întregului tratament. Mortalitatea de orice natură până în ziua 28 a fost de 10/35 (28,6%). Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos şi la sfârşitul întregului tratament pentru 13 pacienţi cu neutropenie evaluaţi la momentul iniţial de investigatori a fost, în ambele cazuri, 7/13 (53,8%).
Date suplimentare la pacienţii cu infecţii tisulare profunde
Eficacitatea tratamentului cu anidulafungină (doză de încărcare de 200 mg administrată intravenos, urmată de o doză zilnică de 100 mg administrată intravenos) la pacienţii adulţi cu candidoză tisulară profundă, confirmată microbiologic a fost evaluată într-o analiză cumulată a datelor extrase din 5 studii prospective (1 studiu comparativ şi 4 studii deschise). Pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 14 zile. În cele 4 studii deschise, s-a permis trecerea la tratamentul pe cale orală cu azoli după cel puţin 5 până la 10 zile de tratament cu anidulafungină. În analiză au fost incluşi în total 129 pacienţi. Douăzeci şi unu (16,3%) au
avut candidemie concomitentă. Scorul mediu APACHE II a fost de 14,9 (interval 2 – 44). Cele mai frecvente localizări ale infecţiilor au inclus cavitatea peritoneală (54,3%; 70 din 129), tractul hepatobiliar (7,0%; 9 din 129), cavitatea pleurală (5,4%; 7 din 129) şi rinichii (3,1%; 4 din 129). Cele mai frecvente tulpini patogene izolate de la nivel tisular profund în momentul iniţial au fost C. albicans (64,3%; 83 din 129), C. glabrata (31,0%; 40 din 129), C. tropicalis (11,6%; 15 din 129) şi C. krusei (5,4%; 7 din 129). Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) şi la sfârşitul întregului tratament, precum şi mortalitatea de orice natură până la vizita de evaluare la 6 săptămâni sunt prezentate în tabelul 5.
Tabelul 5. Procentul de succes globala şi mortalitatea de orice natură la pacienţii cu candidoză tisulară profundă – analiză cumulată
Populaţia ITM n/N (%) Succes global la STIVb Total 102/129 (79,1) Cavitate peritoneală 51/70 (72,9) Tract hepatobiliar 7/9 (77,8) Cavitate pleurală 6/7 (85,7) Rinichi 3/4 (75,0) Succes global la SÎTb 94/129 (72,9) Mortalitatea de orice natură 40/129 (31,0) a Succesul global a fost considerat succesul clinic şi microbiologicb STIV, Sfârşitul Tratamentului Intravenos; SÎT, Sfârşitul Întregului Tratament Copii şi adolescenţi
Un studiu prospectiv, în regim deschis, non-comparativ, multinaţional a evaluat siguranţa şi eficacitatea administrării anidulafunginei la 68 de copii şi adolescenţi cu vârsta de la 1 lună până la <18 ani cu candidoză invazivă inclusiv candidemie (CIC). Pacienţii au fost stratificaţi în funcţie de vârstă (1 lună până la <2 ani, 2 până la <5 ani şi 5 până la <18 ani) şi au primit anidulafungină intravenoasă o dată pe zi (3,0 mg/kg doza de încărcare în ziua 1, şi după aceea 1,5 mg/kg doza zilnică de întreţinere) timp de până la 35 zile, urmate de o schimbare opţională la fluconazol pe cale orală (6-12 mg/kg şi zi, maximum 800 mg/zi). Pacienţii au fost urmăriţi la 2 şi 6 săptămâni după SÎT.
Dintre cei 68 pacienţi cărora li s-a administrat anidulafungină, 64 au avut infecţie cu Candida confirmată microbiologic şi au fost evaluaţi pentru eficacitatea populaţiei în intenţie de tratament modificată (ITM). Global, 61 pacienţi (92,2%) au avut Candida izolată numai din sânge. Patogenii izolaţi cel mai frecvent au fost Candida albicans (25 [39,1%] pacienţi), urmată de Candida parapsilosis (17 [26,6%] pacienţi) şi Candida tropicalis (9 [14,1%] pacienţi). Un răspuns global de succes a fost definit ca având atât un succes al răspunsului clinic, (vindecare sau ameliorare), cât şi un răspuns microbiologic de succes (eradicarea sau presupusa eradicare). Procentele generale ale răspunsului global de succes ale populaţiei în ITM sunt prezentate în Tabelul 6.
Tabelul 6. Rezumatul răspunsului global de succes în funcţie de grupa de vârstă, populaţia ITM Răspuns global de succes, n (%) Moment de timp Răspunsul global 1 lună până la < 2 ani (N=16)n (n/N, %) 2 până la < 5 ani (N=18)n (n/N, %) 5 până la < 18 ani (N=30)n (n/N, %) General (N=64)n (n/N, %) STIV Succes 11 (68,8) 14 (77,8) 20 (66,7) 45 (70,3) IÎ 95% (41,3, 89,0) (52,4, 93,6) (47,2, 82,7) (57,6, 81,1) SÎT Succes 11 (68,8) 14 (77,8) 21 (70,0) 46 (71,9) IÎ 95% (41,3, 89,0) (52,4, 93,6) (50,6, 85,3) (59,2, 82,4) 2 săpt. U Succes 11 (68,8) 13 (72,2) 22 (73,3) 46 (71,9) IÎ 95% (41,3, 89,0) (46,5, 90,3) (54,1, 87,7) (59,2, 82,4) 6 săpt. U Succes 11 (68,8) 12 (66,7) 20 (66,7) 43 (67,2) IÎ 95% (41,3, 89,0) (41,0, 86,7) (47,2, 82,7) (54,3, 78,4) IÎ 95% = intervalul de încredere exact 95% pentru proporţii binomice utilizând metoda Clopper- Pearson; STIV, Sfârşitul Tratamentului Intravenos; SÎT, Sfârşitul Întregului Tratament; U = urmărire; ITM = intenţie de tratament modificată; N = număr de subiecţi din populaţie; n = număr de subiecţi cu răspunsuri.
-
Proprietǎţi farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
Parametrii farmacocinetici ai anidulafunginei au fost caracterizaţi la subiecţi sănătoşi, grupe speciale şi pacienţi. A fost observată o variabilitate mică interindividuală în ceea ce priveşte expunerea sistemică (coeficient de variaţie de aproximativ 25%). Starea de echilibru a fost atinsă în prima zi după administrarea unei doze de atac (de două ori mai mare decât doza zilnică de întreţinere).
Distribuţie
Farmacocinetica anidulafunginei este caracterizată de un timp de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie rapid (0,5-1 oră) şi un volum de distribuţie de 30-50 l, care este similar cu volumul total de lichide al corpului. La om, anidulafungina se leagă în proporţie mare (>99%) de proteinele plasmatice. La om, nu fost efectuate studii specifice de distribuţie cu anidulafungină. Prin urmare, nu sunt disponibile informaţii referitoare la distribuţia anidulafunginei în lichidul cefalorahidian (LCR) şi/sau la traversarea barierei hemato-encefalice.
Metabolizare
Nu s-a observat metabolizarea hepatică a anidulafunginei. Anidulafungina nu este un substrat, inductor sau inhibitor, relevant clinic al izoenzimelor citocromului P450. Este improbabil ca anidulafungina să aibă efecte relevante clinic asupra metabolizării medicamentelor de către izoenzimele citocromului P450.
La temperaturi şi pH fiziologice, anidulafungina este transformată chimic lent la o peptidă cu inel deschis, care nu are activitate antifungică. In vitro, timpul de înjumătăţire plasmatică prin transformare al anidulafunginei, în condiţii fiziologice este de aproximativ 24 de ore. In vivo, produsul cu inel deschis este transformat consecutiv în produşi peptidici de transformare şi eliminat în principal prin excreţie biliară.
Eliminare
Clearance-ul anidulafunginei este de aproximativ 1 l/oră. Anidulafungina are un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare predominant de aproximativ 24 de ore, care caracterizează majoritatea profilului concentraţie plasmatică-timp şi un timp de înjumătăţire plasmatică terminal de 40-50 de ore care caracterizează faza de eliminare finală a profilului.
Într-un studiu clinic cu doză unică, (14C) anidulafungina radiomarcată (≈88 mg) a fost administrată la subiecţi sănătoşi. Aproximativ 30% din doza marcată radioactiv administrată a fost eliminată în materiile fecale în interval de 9 zile, din care mai puţin de 10% sub formă de medicament netransformat. Mai puţin de 1% din doza marcată radioactiv administrată a fost eliminată în urină, indicând un clearance renal neglijabil. Concentraţiile plasmatice de anidulafunginei au scăzut sub limitele inferioare de determinare la 6 zile după administrare. Cantităţi neglijabile de radioactivitate derivată din medicamentul administrat au fost regăsite în sânge, urină şi materii fecale până la 8 săptămâni post-administrare.
Liniaritate
Anidulafungina prezintă o farmacocinetică liniară pentru un interval larg de doze zilnice unice (15-130 mg).
Grupuri speciale de pacienţi
Pacienţii cu infecţii fungice
Pe baza analizelor populaţionale farmacocinetice, farmacocinetica anidulafunginei la pacienţi cu infecţii fungice este similară cu cea observată la subiecţi sănătoşi. În condiţiile unei scheme de administrare de 200/100 mg zilnic cu o viteză de perfuzie de 1,1 mg/min, Cmax şi Cmin la starea de echilibru pot atinge aproximativ 7, respectiv 3 mg/l, cu un ASC medie la starea de echilibru, de aproximativ 110 mg·oră/l.
Greutatea corporală
Deşi în cadrul analizei farmacocinetice populaţionale greutatea corporală a fost identificată ca fiind o sursă de variabilitate a clearance-ului, greutatea corporală are o relevanţă clinică mică asupra farmacocineticii anidulafunginei.
Sexul
Concentraţiile plasmatice ale anidulafunginei la subiecți sănătoşi bărbaţi şi femei au fost similare. În studiile cu doze repetate efectuate la pacienţi, eliminarea medicamentului a fost uşor mai rapidă (cu aproximaiv 22%) la bărbaţi.
Vârstnici
Analiza farmacocinetică populaţională a arătat că eliminarea medie este diferită uşor între grupul de pacienţi vârstnici (pacienţi ≥ 65 ani, clearance mediu = 1,07 l/oră) şi ceilalţi pacienţi (pacienţi < 65 ani, clearance mediu = 1,22 l/oră), totuşi intervalul valorilor clearance-ului a fost similar.
Etnie
Caracteristicile farmacocinetice ale anidulafunginei au fost similare între populația albă, populația de culoare, asiatici şi hispanici.
Infecţia cu HIV
Nu sunt necesare ajustări ale dozei în funcţie de prezenţa infecţiei cu HIV, indiferent de terapia antiretrovirală concomitentă.
Insuficienţă hepatică
Anidulafungina nu este metabolizată la nivel hepatic. Farmacocinetica anidulafunginei fost evaluată la pacienţi cu insuficienţă hepatică clasele Child-Pugh A, B sau C. Concentraţiile plasmatice de anidulafungină nu au fost crescute la subiecţi, indiferent de gradul de insuficienţă hepatică. Deşi a fost observată o uşoară scădere a ASC la pacienţii cu insuficienţă hepatică clasa Child-Pugh C, valoarea redusă s-a încadrat în intervalul de valori estimate la subiecţii sănătoşi.
Insuficienţă renală
Anidulafungina are un clearance renal neglijabil (<1%). Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi cu insuficienţă renală uşoară, moderată, severă sau în stadiu terminal (dependenţi de dializă), farmacocinetica anidulafunginei a fost similară cu cea observată la pacienţi cu funcţie renală normală. Anidulafungina nu este eliminată prin procedura de dializă şi poate fi administrată indiferent de ședințele de hemodializă.
Copii şi adolescenţi
Caracteristicile farmacocinetice ale anidulafunginei au fost studiate la 24 de pacienţi copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 11 ani) şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani) imunocompromişi, cu neutropenie, după administrarea a cel puţin 5 doze zilnice. Starea de echilibru a fost atinsă în prima zi după administrarea unei doze de atac (de două ori mai mare decât valoarea dozei de întreţinere), iar Cmax şi ASCSE au crescut într-o manieră proporţională cu doza. La această grupă de populație, expunerile sistemice după administrarea dozei zilnice de întreţinere de 0,75 mg/kg şi zi şi a dozei zilnice de
întreţinere de 1,5 mg/kg şi zi au fost comparabile cu cele observate la adulţi după administrarea dozelor de 50 mg pe zi, respectiv 100 mg pe zi. Ambele scheme terapeutice au fost bine tolerate de aceşti pacienţi.
Farmacocinetica anidulafunginei a fost investigată la 66 de pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta de la 1 lună până la <18 ani) cu CIC într-un studiu prospectiv, în regim deschis, non-comparativ, la copii şi adolescenţi, după administrarea dozei de încărcare de 3,0 mg/kg şi a dozei de întreţinere de 1,5 mg/kg (vezi pct. 5.1). Pe baza unei analize populaţionale de farmacocinetică a datelor combinate de la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cu CIC, parametrii medii de expunere (ASC0-24,ss şi Cmin,ss) în starea de echilibru în mod global la grupa de pacienţi copii şi adolescenţi în cadrul tuturor grupelor de vârstă (1 lună până la <2 ani, 2 până la <5 ani şi 5 până la <18 ani) au fost comparabili cu cei de la adulţii cărora li se administra doza de încărcare de 200 mg şi doza de întreţinere de 100 mg/zi.
Clearance-ul ajustat în funcţie de greutatea corporală (l/h/kg) şi volumul de distribuţie în starea de echilibru (l/kg) au fost similare în cadrul tuturor grupelor de vârstă.
-
Date preclinice de siguranţǎ
În studiile cu durata de 3 luni, efectuate la şobolan şi maimuţă, a fost observată toxicitate hepatică, incluzând creşteri ale valorii enzimelor şi modificări morfologice, la doze care determină expuneri de 4-6 ori mai mari decât expunerea clinică anticipată la om. Studiile de genotoxicitate in vitro şi in vivo cu anidulafungină au arătat lipsa potenţialului genotoxic. Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru evaluarea potenţialului carcinogen al anidulafunginei.
Administrarea anidulafunginei la şobolan nu a indicat niciun efect asupra funcției de reproducere, incluzând fertilitatea la masculi şi femele.
Anidulafungina a traversat bariera placentară la şobolan şi a fost detectat în plasma fetală.
Studiile de dezvoltare embrio-fetală au fost realizate cu doze de 0,2-2 ori (la şobolan) şi 1-4 ori (la iepure) mai mari decât doza terapeutică de întreţinere propusă la om, de 100 mg/zi. La şobolan, la cea mai mare doză studiată, anidulafungina nu a determinat efecte toxice legate de medicament asupra dezvoltării.
Efectele asupra dezvoltării observate la iepure (greutate fetală uşor redusă) au apărut doar la cea mai mare doză studiată, doză care a determinat şi toxicitate maternă.
La şobolani neinfectaţi adulţi şi nou-născuţi concentraţia de anidulafungină în creier după o singură administrare a fost scăzută (raportul concentraţiei în creier şi plasmă aproximativ 0,2). Cu toate acestea, concentraţiile în creier au crescut la şobolani neinfectaţi nou-născuţi după administrarea a cinci doze zilnice (raportul concentraţiei în creier şi plasmă aproximativ 0,7). În studiile cu doze repetate efectuate la iepuri cu candidoză diseminată şi la şoareci cu infecţii cu Candida la nivelul sistemului nervos central (SNC), s-a demonstrat că anidulafungina reduce încărcarea fungică la nivelul creierului.
Rezultatele studiilor de farmacocinetică-farmacodinamică la modele de iepure cu candidoză diseminată şi meningoencefalită hematogenă cu Candida au indicat că au fost necesare doze mai mari de anidulafungină pentru a trata optim infecţiile ţesuturilor SNC faţă de ţesuturile non-SNC (vezi
pct. 4.4).
La șobolani s-au administrat trei valori de doze de anidulafungină şi au fost anesteziaţi în interval de o oră utilizând o asociere de ketamină şi xilazină. Şobolanii din grupul la care s-a administrat doza mare au avut reacţii adverse determinate de perfuzie, care au fost exacerbate de către anestezie. Anumiţi şobolani din grupul la care s-a administrat doza medie au avut reacţii similare, dar numai după administrarea anesteziei. Nu au existat reacţii adverse la animalele la care s-a administrat doza mică în prezenţa sau absenţa anesteziei şi nu au fost observate reacţii determinate de perfuzie la grupul la care s-a administrat doza medie în absenţa anesteziei.
Studiile efectuate la şobolani tineri nu au indicat o susceptibilitate mai mare la hepatotoxicitatea anidulafunginei comparativ cu animalele adulte.
