Grupa farmacoterapeutică: Vaccinuri, vaccinuri cu Papilomavirus, codul ATC: J07BM02

Mecanism de acţiune

Cervarix este un vaccin cu adjuvant, neinfecţios, recombinant,,preparat din particule asemănătoare virusului (virus-like) - (VLPs) cu grad mare de purificare, ale proteinei majore de capsidă L1 a tipurilor HPV oncogene 16 şi 18. Cum VLPs nu conţin ADN viral, ele nu pot infecta celulele, nu se pot reproduce sau determina boala. Studiile la animale au arătat că eficacitatea vaccinurilor VLP L1 este mediată în mare parte de inducerea unui răspuns imun umoral.

Tipurile HPV-16 şi HPV-18 sunt estimate a fi responsabile pentru aproximativ 70% din cazurile de cancer de col uterin, 90% din cazurile de cancer anal, 70% din cazurile de neoplazie vulvară şi vaginală intraepitelială de grad înalt asociate cu HPV şi 78% din cazurile de neoplazie anală intraepitelială de grad înalt asociate cu HPV (AIN 2/3).

Alte tipuri oncogene de HPV pot de asemenea determina cancerele ano-genitale (aproximativ 30%). HPV 45, -31 şi -33 sunt cele mai comune 3 tipuri de HPV neincluse în formularea vaccinului, identificate în cancerul de col uterin scuamos (12,1%) şi adenocarcinom (8,5%).

Termenul de "leziuni ano-genitale precanceroase” de la pct. 4.1 corespunde termenului de neoplazie cervicală intraepitelială de grad înalt (CIN 2/3), neoplazie vulvară intraepitelială de grad înalt (VIN2/3), neoplazie vaginală intraepitelială de grad înalt (VaIN2/3) şi neoplazie anală intraepitelială de grad înalt (AIN 2/3).

Studii clinice Eficacitatea clinică la femei cu vârsta cuprinsă între 15 şi 25 de ani

Eficacitatea Cervarix a fost evaluată în 2 studii clinice de fază II şi III, controlate, randomizate, dublu orb care au inclus un număr total de 19778 femei cu vârsta între 15 şi 25 de ani.

Studiul de fază II (studiul 001/007) a înrolat doar femei care:

Au avut teste negative pentru ADN-ul de HPV oncogeni de tip 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,

52, 56, 58, 59, 66 şi 68 în probele cervicale,
Au fost seronegative pentru anticorpi anti HPV-16 şi HPV-18 şi
Au prezentat citologie normală

Criteriul principal final de evaluare a eficacităţii a constat în incidenţa infecţiei cu HPV-16 şi/sau

HPV-18. Drept criteriu final suplimentar de eficacitate a fost evaluată infecţia persistentă 12 luni.

Studiul de fază III (studiul 008) a înrolat femei fără screening anterior pentru prezenţa infecţiei HPV, adică fără a se ţine seama de citologia din momentul înrolării şi nici de statutul HPV serologic şi ADN.

Criteriul principal final de evaluare a eficacităţii a constat în rezultatele CIN2+ asociate cu HPV-16 şi/sau HPV-18 (HPV-16/18). Neoplazia cervicală intraepitelială (CIN) de grad 2 sau 3 (CIN 2/3) şi adenocarcinomul cervical in situ (AIS) au fost utilizate în studiile clinice ca markeri surogat pentru cancerul de col uterin. Criteriul secundar final de evaluare a inclus infecţia persistentă 6 şi 12 luni.

De asemenea, infecţia persistentă cu durată de cel puţin 6 luni a fost demonstrată ca fiind un marker

surogat relevant pentru cancerul de col uterin la femei cu vârsta cuprinsă între 15 şi 25 de ani.

Eficacitatea profilactică împotriva infecţiei cu HPV-16/18 la populaţia naivă la tipurile oncogene de HPV

În studiul 001 au fost vaccinate femei (N=1.113) şi evaluată eficacitatea până în luna 27. Un subgrup de femei (N=776) vaccinate în studiul 001 a fost urmărit în studiul 007 până la 6,4 ani (aproximativ 77 luni) după prima doză (perioadă medie de urmărire 5,9 ani). Au existat cinci cazuri de infecţie HPV- 16/18 persistentă 12 luni (4 HPV-16, 1 HPV-18) în grupul de control şi un caz HPV-16 în grupul vaccinat din studiul 001. În studiul 007, eficacitatea Cervarix împotriva infecţiei HPV-16/18 persistentă 12 luni a fost de 100% (IÎ 95%: 80,5; 100). Au existat şaisprezece cazuri de infecţie persistentă HPV-16 şi cinci cazuri de infecţie persistentă HPV-18, toate în grupul de control.

În studiul HPV-023, subiecţii din cadrul cohortei braziliene (N=437) incluşi în studiul 001/007 au fost urmăriţi pe o perioada medie de 8,9 ani (deviaţie standard de 0,4 ani) după administrarea primei doze. La finalizarea studiului nu au existat cazuri de infecţie sau de leziuni histopatologice asociate cu HPV- 16 sau HPV-18 în cadrul grupului vaccinat din studiul HPV-023. În cadrul grupului la care s-a administrat placebo s-au înregistrat 4 cazuri de infecţie persistentă cu durata de 6 luni şi 1 caz de infecţie persistentă cu durata de 12 luni. Studiul nu a fost proiectat pentru a demonstra diferenţa între grupul vaccinat şi grupul la care s-a administrat placebo în ceea ce priveşte aceste criterii finale de evaluare.

Eficacitatea profilactică împotriva HPV-16/18 la populaţia naivă la HPV-16 şi/sau HPV-18

În studiul HPV-008, analiza primară de eficacitate a fost realizată pe cohorta conformă protocolului (According to Protocol - ATP: cohorta incluzând femei cărora li s-au administrat 3 doze de vaccin şi care erau ADN-negative şi seronegative în luna 0 şi ADN-negative după 6 luni pentru tipurile de HPV luate în considerare în analiză). Această cohortă a inclus femei cu citologie normală sau de grad redus la înrolarea în studiu şi a exclus doar femeile cu citologie de grad înalt (0,5% din populaţia totală).

Numărarea cazurilor din cohorta ATP a început în ziua 1 după administrarea celei de-a treia doză de

vaccin.

În total, 74% dintre femeile înrolate au fost naive atât la HPV-16 cât şi la HPV-18 (adică ADN- negative şi seronegative la înrolarea în studiu).

Au fost realizate două analize ale studiului HPV-008: o analiză la declanşarea unui eveniment realizată cel puţin o dată la 36 de cazuri CIN2+ asociate cu HPV-16/18, obţinute în cadrul cohortei ATP şi o

altă analiză la finalul studiului.

În Tabelul 1 este prezentată eficacitatea vaccinului împotriva CIN2+ la finalul studiului. Într-o analiză suplimentară, a fost evaluată eficacitatea Cervarix împotriva CIN3+ asociată cu HPV-16/18.

Tabelul 1: Eficacitatea vaccinului împotriva leziunilor cervicale de grad înalt asociate cu HPV- 16/18 (cohorta ATP)

Criteriul final HPV- 16/18	Cohorta ATP(1)
	Analiza la finalul studiului(3)
	Cervarix (N = 7338)	Control (N = 7305)	Eficacitate % (IÎ 95%)
	n(2)	n	Eficacitate % (IÎ 95%)
CIN2+	5	97	94,9% (87,7;98,4)
CIN3 +	2	24	91,7% (66,6;99,1)
N = număr de subiecţi incluşi în fiecare grup n = număr de cazuri (1) ATP: include femei cărora li s-au administrat 3 doze de vaccin şi care erau ADN-negative şi seronegative în luna 0 şi ADN-negative după 6 luni pentru tipul relevant de HPV (HPV-16 sau HPV-18) (2) incluzând 4 cazuri de CIN2+ şi 2 cazuri de CIN3+ în care a fost identificat în leziune alt tip de HPV oncogenic, concomitent cu HPV-16 sau HPV-18. Aceste cazuri sunt excluse în analiza de cauzalitate a tipului de HPV (vezi sub tabel). (3) perioada medie de urmărire până la 40 de luni după administrarea celei de-a treia doze

În cazul analizei realizate la declanşarea unui eveniment, eficacitatea a fost de 92,9% (96,1% IÎ:79,9;98,3) împotriva CIN2+ şi de 80% (96,1% IÎ: 0,3;98,1) împotriva CIN3+. În plus, a fost demonstrată eficacitatea semnificativă statistic a vaccinului împotriva CIN2+, asociat individual cu HPV-16 şi HPV-18.

Investigaţiile ulterioare ale cazurilor cu tipuri multiple de HPV au luat în considerare tipurile de HPV detectate prin Reacţia de polimerizare în lanţ (PCR - Polymerase Chain Reaction) în cel puţin una din două probe citologice precedente, în plus faţă de tipurile detectate în leziune, pentru a diferenţia tipul (tipurile) de HPV responsabile cel mai probabil de leziune (desemnarea tipului de HPV). Analiza ulterioară pentru parametri nespecificaţi apriori a exclus cazurile (din grupul vaccinat şi din grupul de control) care nu au fost considerate a fi asociate cauzal cu infecţiile HPV-16 sau HPV-18 dobândite în cursul studiului.

Conform analizei ulterioare de cauzalitate a tipului de HPV pentru parametri nespecificaţi apriori, a existat 1 caz de CIN2+ în grupul persoanelor vaccinate comparativ cu 92 de cazuri în grupul de control (Eficacitate 98,9% (95% IÎ: 93,8;100)) şi niciun caz de CIN3+ în grupul persoanelor vaccinate comparativ cu 22 de cazuri în grupul de control (Eficacitate 100% (IÎ 95%: 81,8;100)) la finalul analizei de studiu.

În cazul analizei realizate la declanşarea unui eveniment, eficacitatea vaccinului împotriva CIN1 asociată cu HPV 16/18 observată în cohorta ATP a fost de 94,1% (IÎ 96,1%: 83,4;98,5). Eficacitatea vaccinului împotriva CIN1+ asociat cu HPV 16/18 observată în cohorta ATP a fost de 91,7% (IÎ 96,1%: 82,4;96,7). Pentru analiza realizată la finalul studiului, eficacitatea vaccinului împotriva CIN1 asociat cu HPV 16/18 observată în cohorta ATP a fost de 92,8% (95% IÎ: 87,1;96,4).

La finalul analizei de studiu, au fost evidenţiate 2 cazuri de VIN2+ sau VaIN2+ în cadrul grupului persoanelor vaccinate şi 7 cazuri în grupul de control în cohorta ATP asociate cu HPV-16 sau HPV-

Studiul nu a fost proiectat pentru a demonstra diferenţa între grupul vaccinat şi grupul la care s-a administrat placebo în ceea ce priveşte aceste criterii finale de evaluare.

Eficacitatea vaccinului cu privire la criteriile finale virologice (infecţia persistentă 6 luni şi 12 luni)

asociate cu HPV-16/18 observată în cohorta ATP la finalul studiului este prezentată în Tabelul 2.

Tabelul 2: Eficacitatea vaccinului cu privire la criteriile finale virologice asociate cu HPV-16/18 (cohorta ATP)

Criteriul final HPV-16/18	Cohorta ATP(1)
	Analiza la finalul studiului(2)
	Cervarix (N = 7338)	Control (N = 7305)	Eficacitate % (IÎ 95%)
	n/N	n/N	Eficacitate % (IÎ 95%)
Infecţia persistentă 6 luni	35/7182	588/7137	94,3% (92,0;96,1)
Infecţia persistentă 12 luni	26/7082	354/7038	92,9% (89,4;95,4)
N = număr de subiecţi incluşi în fiecare grup n = număr de cazuri (1) ATP: include femei cărora li s-au administrat 3 doze de vaccin şi care erau ADN-negative şi seronegative în luna 0 şi ADN-negative după 6 luni pentru tipul relevant de HPV (HPV-16 sau HPV-18) (2) Perioada medie de urmărire până la 40 de luni după administrarea celei de-a treia doze

În cazul analizei realizate la declanşarea unui eveniment, eficacitatea rezultatelor a fost de 94,3% (96,1% IÎ:91,5;96,3) împotriva infecţiei persistente 6 luni şi de 91,4% (96,1% IÎ: 89,4;95,4) împotriva infecţiei persistente 12 luni.

Eficacitatea împotriva HPV-16/18 la femeile cu infecţie determinată de HPV-16 sau HPV-18 la momentul înrolării în studiu

Nu a existat nicio dovadă de protecţie faţă de boala determinată de tipurile HPV pentru care subiecţii au fost ADN HPV pozitiv la înrolarea în studiu. Totuşi, persoanele deja infectate înainte de vaccinare (ADN HPV pozitive) cu unul din tipurile HPV prezente în vaccin au fost protejate faţă de manifestările clinice ale bolii determinate de celălalt tip de HPV prezent în vaccin.

Eficacitatea împotriva tipurilor de HPV 16 şi 18 la femei, indiferent de prezenţa unei infecţii actuale sau anterioare cu HPV-16/18

Cohorta totală a persoanelor vaccinate (TVC) a inclus toţi subiecţii la care s-a administrat cel puţin o doză de vaccin, indiferent de existenţa ADN HPV, citologie şi serologie la înrolarea în studiu. Această cohortă a inclus femei cu sau fără infecţie prezentă şi/sau anterioară cu HPV. Numărarea cazurilor în TVC a început în ziua 1 după administrarea primei doze.

Eficacităţile estimate sunt reduse în TVC, pentru că această cohortă include femei cu infecţii/leziuni

pre-existente, care nu se aşteaptă să fie influenţate de Cervarix.

TVC ar putea aproxima populaţia generală de femei, din grupa de vârstă 15-25 de ani.

Eficacitatea vaccinului împotriva leziunilor cervicale de grad înalt asociate cu HPV-16/18 observată în

TVC la finalul studiului este prezentată în Tabelul 3.

Tabelul 3: Eficacitatea vaccinului împotriva leziunilor cervicale de grad înalt asociate cu HPV- 16/18 (TVC)

Criteriul final HPV-16/18	TVC(1)
	Analiza la finalul studiului(2)
	Cervarix (N = 8694)	Control (N = 8708)	Eficacitate % (IÎ 95%)
	n	n	Eficacitate % (IÎ 95%)
CIN2+	90	228	60,7% (49,6;69,5)
CIN3+	51	94	45,7% (22,9;62,2)
N = număr de subiecţi incluşi în fiecare grup n = număr de cazuri (1) TVC: include toate persoanele vaccinate (la care s-a administrat cel puţin o doză de vaccin), indiferent de existenţa ADN HPV, citologie şi serologie la înrolarea în studiu. Această cohortă include femei cu infecţii/leziuni pre-existente (2) Perioada medie de urmărire până la 44 de luni după administrarea dozei 1.

Eficacitatea vaccinului cu privire la criteriile finale virologice (infecţia persistentă 6 luni şi 12 luni)

asociate cu HPV-16/18 observată în TVC la finalul studiului este prezentată în Tabelul 4.

Tabelul 4: Eficacitatea vaccinului cu privire la criteriile finale virologice asociate cu HPV-16/18 (TVC)

Criteriul final HPV-16/18	TVC(1)
	Analiza la finalul studiului(2)
	Cervarix	Control	Eficacitate % (IÎ 95%)
	n/N	n/N	Eficacitate % (IÎ 95%)
Infecţia persistentă 6 luni	504/8863	1227/8870	60,9% (56,6;64,8)
Infecţia persistentă 12 luni	335/8648	767/8671	57,5% (51,7;62,8)
N = număr de subiecţi incluşi în fiecare grup n = număr de cazuri (1) TVC: include toate persoanele vaccinate (la care s-a administrat cel puţin o doză de vaccin), indiferent de existenţa ADN HPV, citologie şi serologie la înrolarea în studiu. (2) Perioada medie de urmărire până la 44 de luni după administrarea dozei 1.

Impactul global al vaccinului asupra afecţiunilor cervicale determinate de HPV

În studiul HPV-008, incidenţa leziunilor cervicale de grad înalt a fost comparată între placebo şi grupul persoanelor vaccinate, indiferent de tipul de ADN HPV prezent în leziune. În cohortele TVC şi TVC naive, a fost demonstrată eficacitatea vaccinului împotriva leziunilor cervicale de grad înalt la finalul studiului (Tabelul 5).

TVC naivă este un subgrup al TVC care include femei cu citologie normală şi care la momentul înrolării în studiu erau ADN HPV negative pentru 14 tipuri oncogenice de HPV şi seronegative pentru HPV-16 şi HPV-18 la înrolarea în studiu.

Tabelul 5: Eficacitatea vaccinului împotriva leziunilor cervicale de grad înalt, indiferent de tipul de ADN HPV prezent în leziune

	Analiza la finalul studiului(3)
	Cervarix		Control		Eficacitate% (IÎ 95%)
	N	Cazuri	N	Cazuri	Eficacitate% (IÎ 95%)
CIN2+
TVC-naivă (1)	5466	61	5452	172	64,9% (52,7;74,2)
TVC (2)	8694	287	8708	428	33,1% (22,2;42,6)
CIN3+
TVC-naivă (1)	5466	3	5452	44	93,2% (78,9;98,7)
TVC (2)	8694	86	8708	158	45,6% (28,8;58,7)
N = număr de subiecţi incluşi în fiecare grup (1) TVC-naivă: include toate persoanele vaccinate (la care s-a administrat cel puţin o doză de vaccin) cu citologie normală şi care, la momentul înrolării în studiu, erau ADN HPV negative pentru 14 tipuri oncogenice de HPV şi seronegative pentru HPV-16 şi HPV-18 la înrolarea în studiu. (2) TVC: include toate persoanele vaccinate (la care s-a administrat cel puţin o doză de vaccin), indiferent de existenţa ADN HPV, citologie şi serologie la înrolarea în studiu. (3) Perioada medie de urmărire până la 44 de luni după administrarea dozei 1.

În cadrul analizei la finalul studiului, Cervarix a redus procedurile terapeutice cervicale definitive (procedura de excizie cu ansă electrică [LEEP], conizaţia şi procedurile laser) cu 70,2% (IÎ 95%: 57,8;79,3) în TVC-naivă şi cu 33,2% (IÎ 95%: 20,8;43,7) în TVC.

Eficacitatea protecţiei încrucişate

Eficacitatea Cervarix împotriva criteriilor finale histopatologice şi virologice (infecţie persistentă) a fost evaluată în studiul HPV-008 pentru 12 tipuri oncogenice de HPV neincluse în vaccin. În studiu nu s-a determinat apriori puterea statistică pentru demonstrarea eficacităţii împotriva bolii determinate de tipul HPV individual. Analiza împotriva criteriului final principal a fost influenţată de prezenţa co- infecţiilor multiple la nivelul leziunilor CIN2+. Spre deosebire de criteriile finale histopatologice, criteriile finale virologice sunt mai puţin influenţate de prezenţa infecţiilor multiple.

HPV-31, 33 şi 45 au demonstrat protecţie încrucişată consistentă pentru criteriile finale CIN2+ şi infecţie persistentă 6 luni în toate cohortele de studiu.

Eficacitatea vaccinului la finalul studiului împotriva infecţiei persistente 6 luni şi CIN2+ asociat cu

tipuri de HPV individuale, oncogenice, neincluse în vaccin este prezentată în Tabelul 6 (cohorta ATP).

Tabelul 6: Eficacitatea vaccinului pentru tipurile de HPV oncogenice, neincluse în vaccin

ATP(1)
Tipul HPV		Infecţie persistentă 6 l			uni		CIN2+
	Cervarix		Control	Eficacitate% (IÎ 95%)	Cervari x	Control	Eficacitate% (IÎ 95%)
	n		n		n	n
Tipuri înrudite cu HPV-16 (specia A9)
HPV-31	58		247	76,8% (69,0;82,9)	5	40	87,5% (68,3;96,1)
HPV-33	65		117	44,8% (24,6;59,9)	13	41	68,3% (39,7;84,4)
HPV-35	67		56	-19,8% (<0,0;17,2)	3	8	62,5% (<0;93,6)
HPV-52	346		374	8,3% (<0,0;21,0)	24	33	27,6% (<0;59,1)
HPV-58	144		122	-18,3% (<0,0;7,7)	15	21	28,5% (<0;65,7)
Tipuri înrudite cu HPV-18 (specia A7)
HPV-39	175		184	4,8% (<0,0;23,1)	4	16	74,9% (22,3;93,9)
HPV-45	24		90	73,6% (58,1;83,9)	2	11	81,9% (17,0;98,1)
HPV-59	73		68	-7,5% (<0,0;23,8)	1	5	80,0% (<0;99,6)
HPV-68	165		169	2,6% (<0,0;21,9)	11	15	26,8% (<0;69,6)
Alte tipuri
HPV-51	349		416	16,6% (3,6;27,9)	21	46	54,4% (22,0;74,2)
HPV-56	226		215	-5,3% (<0,0;13,1)	7	13	46,1% (<0;81,8)
HPV-66	211		215	2,3% (<0,0;19,6)	7	16	56,4% (<0;84,8)
n = număr de cazuri (1) ATP: include femei cărora li s-au administrat 3 doze de vaccin şi care erau ADN-negative în luna 0 şi după 6 luni pentru tipul relevant de HPV. Au fost calculate limitele intervalului de încredere legate de eficacitatea vaccinului. Când este inclusă valoarea zero, adică atunci când limita inferioară a IÎ este <0, eficacitatea nu este considerată semnificativă statistic. Eficacitatea împotriva CIN3 a fost demonstrată doar pentru HPV-31 şi nu au existat dovezi de protecţie împotriva AIS pentru oricare dintre tipurile HPV.

Eficacitatea clinică la femei cu vârsta de 26 de ani şi peste

Eficacitatea Cervarix a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază III (HPV-015), randomizat, dublu orb care a inclus un număr total de 5778 de femei cu vârsta cuprinsă între 26 şi 72 de ani (media de vârstă fiind 37 de ani). Studiul a fost efectuat in America de Nord, America Latină, Asia- Pacific şi Europa. Analiza finală a fost realizată la încheierea studiului, la 7 ani după prima vaccinare.

Criteriul principal de evaluare a fost unul combinat, din punct de vedere virusologic şi histopatologic: infecţia persistentă cu HPV 16/18 la 6 luni şi/sau CIN1+.

Analizele principale de eficacitate au fost realizate la cohorta ATP pentru eficacitate şi la cohorta TVC, cohorte care au inclus un subgrup de până la 15% femei cu antecedente de infecţie sau boală asociată cu HPV (definite ca două sau mai multe frotiuri succesive anormale, colposcopie anormală sau biopsie sau tratament al colului uterin după detectarea unor frotiuri anormale, sau constatări anormale la colposcopie). Includerea acestui subgrup de subiecţi a permis o evaluare a eficacităţii profilactice la o populaţie ce este considerată ca reflectând viaţa reală, întrucât femeile adulte reprezintă grupul de vârstă ce este direcţionat, în general, către screeningul pentru cancer de col uterin.

Eficacitatea vaccinului la momentul concluzionării studiului este rezumată în tabelul următor.

Nu sunt date pentru a atesta dacă prevenţia infecţiei persistente cu durată de cel puţin 6 luni reprezintă un marker surogat relevant în prevenţia cancerului de col uterin în cazul femeilor cu vârsta de 26 ani şi peste.

Tabelul 7: Eficacitatea vaccinului la finalizarea studiului HPV-015

Criteriul final	ATP(1)			TVC(2)
	Cervarix	Control	Eficacitate (%) (IÎ 96,2%)	Cervarix	Control	Eficacitatea (%) (IÎ 96,2%)
	n/N	n/N	Eficacitate (%) (IÎ 96,2%)	n/N	n/N	Eficacitatea (%) (IÎ 96,2%)
HPV-16/18
IP 6L şi/sau CIN1+	7/1852	71/1818	90.5% (78.6; 96.5)	93/2768	209/2778	56.8% (43.8; 67.0)
IP 6L	6/1815	67/1786	91.4% (79.4; 97.1)	74/2762	180/2775	60% (46.4; 70.4)
CIN2+	1/1852	6/1818	83.7% (<0,0; 99.7)	33/2733	51/2735	35.8% (<0; 61.0)
ASC-US+	3/1852	47/1818	93.8% (79.9; 98.9)	38/2727	114/2732	67.3% (51.4; 78.5)
IP 6L la subiecţii seropozitivi numai la momentul iniţial	3/851	13/837	78% (15.0; 96.4)	42/1211	65/1192	38.7% (6.3; 60.4)
Eficacitate încrucişată
HPV-31 IP 6L	10/2073	29/2090	65.8% (24.9; 85.8)	51/2762	71/2775	29% (<0; 52.5)
HPV-45 IP 6L	9/2106	30/2088	70.7% (34.2; 88.4)	22/2762	60/2775	63.9% (38.6; 79.6)
HPV-31 ASC-US+	5/2117	23/2127	78.4% (39.1; 94.1)	34/2727	55/2732	38.7% (2.0; 62.3)
HPV-45 ASC-US+	5/2150	23/2125	78.7% (40.1; 94.1)	13/2727	38/2732	66.1% (32.7; 84.1)
N = număr de subiecţi incluşi în fiecare grup n = număr de subiecţi care au raport măcar un eveniment în fiecare grup IP 6L = infecţie persistentă timp de 6 luni IÎ = Intervalul de Încredere ASC-US = celule atipice cu o semnificaţie nedeterminată (citologie anormală) (1) 3 doze de vaccin, ADN-negative şi seronegative în luna 0 şi ADN-negative după 6 luni pentru tipul relevant de HPV (HPV-16 şi/sau HPV-18). (2) cel puţin o doză de vaccin, indiferent de existenţa ADN HPV şi serologie la luna 0. Include 15% din subiecţii cu antecedente de boală/infecţie HPV.

Eficacitatea în cazul ASC-US (citologie anormală) asociată cu tulpinile oncogene non-vaccinale a fost de 37,2 % (IÎ 96,2% [21,3; 50,1]) (ATP).

Eficacitatea în cazul CIN1+, indiferent de tipul de HPV detectat în leziune a fost de 22,9% (IÎ 96,2% [4.8; 37,7]) (TVC).

Nu sunt evidenţe care să ateste protecţia împotriva bolii cauzată de tuplina HPV la subiecţii cu vârsta

de 25 ani şi peste cu ADN pozitiv şi/sau cu citologie anormală la momentul înrolării în studiu.

Imunogenitate Răspunsul imun la Cervarix după schema de vaccinare primară

Nu a fost identificat pentru vaccinurile HPV nici un nivel minim de anticorpi asociat cu protecţia împotriva CIN de grad 2 sau 3 sau împotriva infecţiei persistente asociate cu tipurile de HPV din vaccin.

Formarea de anticorpi împotriva HPV-16 şi HPV-18 a fost măsurată utilizând tehnica ELISA directă (versiunea 2, metodologia MedImmune, modificată de către GSK) specifică pentru fiecare tip, care s-a demonstrat că se corelează cu testele de neutralizare bazate pe pseudovirion (PBNA).

Imunogenitatea indusă de administrarea a trei doze de Cervarix a fost evaluată la 5465 de subiecţi de sex feminin, cu vârsta cuprinsă între 9 şi 55 de ani şi la peste 800 de subiecţi de sex masculin cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani.

În studii clinice, mai mult de 99% dintre subiecţii iniţial seronegativi au prezentat seroconversie, atât pentru tipul 16 de HPV cât şi pentru tipul 18, la o lună după cea de a treia doză. Mediile geometrice ale titrurilor (TMG) de IgG induse de vaccin au fost mult mai mari decât titrurile înregistrate la femeile infectate anterior cu HPV, dar care s-au vindecat de infecţie (infecţie naturală). După vaccinare, atât la subiecţii inţial seropozitivi cât şi la cei iniţial seronegativi s-au obţinut titruri similare.

Persistenţa răspunsului imun la Cervarix

Studiul HPV-001/007 (care a inclus femei cu vârsta între 15 şi 25 ani la momentul vaccinării) a evaluat răspunsul imun împotriva HPV-16 şi HPV-18 până la 76 de luni după administrarea primei doze de vaccin. În studiul 023 (un subgrup al studiului 001/007), răspunsul imun a continuat să fie evaluat până la 113 luni. 92 subiecţi din cadrul grupului de vaccinare au prezentat date de imunogenitate în cadrul intervalului [L107-L113] după prima doză de vaccin, cu o perioadă medie de urmărire de 8,9 ani. Dintre aceştia, 100% (95% ÎI: 96,1;100) au rămas seropozitivi pentru HPV-16 şi HPV-18 în cadrul determinării prin tehnica ELISA.

TMG de IgG induse de vaccin atât pentru HPV-16 cât şi pentru HPV-18 au atins un maxim în luna 7 şi apoi au scăzut, atingând un nivel de platou din luna a 18 a.până în intervalul [L107-L113] prin tehnica ELISA, TGM atât pentru HPV-16 cât şi pentru HPV-18 fiind în continuare cel puţin de 10 ori mai mari decât TGM prin tehnica ELISA, observate la femei care s-au vindecat de infecţie naturală cu HPV.

În studiul 008 imunogenitatea până la luna 48 a fost similară cu cea înregistrată în studiul 001. A fost observat un profil cinetic similar pentru anticorpii neutralizanţi.

Într-un alt studiu clinic (studiul 014) efectuat la femei cu vârsta între 15 şi 55 ani, toţi subiecţii au prezentat seroconversie, pentru ambele tipuri de HPV 16 şi 18, după cea de a treia doză (la luna 7). TMG a fost în orice caz mai mic la femeile cu vârste de peste 25 de ani. 470 subiecţi (142 cu vârsta cuprinsă între 15-25 ani, 172 cu vârsta cuprinsă între 26-45 ani şi 156 cu vârsta cuprinsă între 46-55 ani), incluşi în studiul HPV-014 şi cărora li s-a administrat schema de vaccinare cu 3 doze, au fost urmăriţi timp de până la 10 ani în studiul extins HPV-060. La zece ani de la administrarea primei doze, 100% din subiecţii din grupul 15-25 ani, 99,2% din grupul 26-45 ani şi 96,3% din grupul 46-55 ani, au prezentat în continuare seropozitivitate pentru tulpina HPV-16 şi respectiv 99,2%, 93,7% and 83,8% pentru tulpina HPV-18. La toate categoriile de vârstă, TMG a rămas de cel puţin 5 până la 32 ori mai mare pentru HPV-16 şi de 3 până la 14 ori mai mare pentru HPV-18, comparativ cu valoarea înregistrată la femeile la care s-a eradicat infecţia naturală, pentru ambele antigene.

Evidenţierea răspunsului anamnestic (memorie imunitară)

În studiul 024 (un subgrup al studiului 001/007), la 65 de subiecţi a fost administrată o doză de expunere la Cervarix la un interval mediu de timp de 6,8 ani după administrarea primei doze de vaccin. Un răspuns imun anamnestic la HPV-16 şi HPV-18 (determinat prin ELISA) a fost observat la o săptămână şi la o lună după doza de expunere. MGT la o lună după doza de expunere a depăşit mediile geometrice ale titrurilor observate la o lună după schema de vaccinare primară cu 3 doze.

Coroborarea eficacităţii Cervarix la adolescente cu cea de la femei tinere adulte

În cadrul unei analize a datelor cumulate (HPV-029,-30 & -48), 99,7% şi 100% din subiecţii de sex feminin cu vârsta de 9 ani au prezentat seroconversie pentru tipul HPV 16 şi tipul HPV 18, după administrarea celei de a treia doze (la luna 7), cu TGM de cel puţin 1,4 ori, respectiv2,4 ori mai mari comparativ cu subiecţii de sex feminin cu vârsta de 10-14 ani, respectiv de 15-25 ani.

În două studii clinice (HPV-012 & -013) efectuate la fetiţe cu vârste între 10 şi 14 ani, toţi subiecţii au prezentat seroconversie, atât pentru tipul 16 de HPV, cât şi pentru tipul 18, după cea de a treia doză (la luna 7), cu TGM de cel puţin 2 ori mai mari comparativ cu cele de la grupul de vârstă 15-25 ani.

În cadrul studiilor clinice (HPV-070 şi HPV-048), efectuate la fetiţe cu vârsta între 9 şi 14 ani cărora le-a fost administrată schema terapeutică cu 2 doze (0, 6 luni sau 0,12 luni) şi la adolescente şi femei cu vârsta între 15-25 ani cărora le-a fost administrat Cervarix conform schemei terapeutice standard la

0, 1, 6 luni, toate persoanele au prezentat seroconversie pentru ambele tipuri de HPV 16 şi 18 la o lună după administrarea celei de-a doua doze. Răspunsul imun după administrarea a 2 doze la fetiţele cu vârsta între 9 şi 14 ani nu a prezentat non-inferioritate comparativ cu răspunsul obţinut după administrarea a 3 doze la adolescente şi femei cu vârsta între 15 şi 25 ani.

Eficacitatea Cervarix se deduce pentru vârsta cuprinsă între 9 şi 14 ani pe baza acestor date de

imunogenitate.

Durata răspunsului imun la femei cu vârsta de 26 de ani şi peste

În cadrul studiului de fază III (HPV-015) efectuat la femei cu vârsta de 26 de ani şi peste, toţi subiecţii au prezentat seroconversie la o lună după administrarea celei de-a treia doze. La 84 de luni după finalizarea unei scheme complete de vaccinare (la luna 78), 99,3% şi 95,9 % dintre femeile iniţial seronegative au rămas seropozitive pentru anticorpii anti-HPV-16 şi respectiv anti-HPV-18. Toate femeile iniţial seropozitive au rămas seropozitive pentru anticorpii anti-HPV-16 şi anti-HPV-18.

Titrurile de anticorpi au înregistrat un maxim la luna 7 apoi au scăzut gradual până la luna 18 şi s-au stabilizat într-o perioadă de platou până la luna 84.

Imunogenicitatea la copii şi adolescenţi de sex masculin cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani

Imunogenicitatea la copii şi adolescenţi a fost evaluată în cadrul a două studii clinice HPV-011 (N=173) şi HPV-040 (N=556). Datele au evidenţiat o imunogenicitate comparabilă între persoanele de sex masculin şi feminin. În studiul HPV-011, toţi subiecţii au prezentat seroconversie pentru ambele tulpini HPV-16 şi HPV-18 şi valorile TMG nu au fost inferioare celor observate la persoanele de sex feminin cu vârsta cuprinsă între 15 şi 25 ani, în cadrul studiului HPV-012.

Stabilirea eficacităţii clinice împotriva leziunilor anale şi cancerelor

Nu au fost efectuate studii clinice de eficacitate cu Cervarix împotriva leziunilor anale precanceroase. Totuşi, studiile efectuate la fetiţe cu vârsta cuprinsă între 9 şi 14 de ani (studiul HPV-071) şi la femei cu vârsta cuprinsă între 18 şi 45 de ani (studiul HPV-010), au demonstrat un răspuns imun superior în cazul administrării Cervarix comparativ cu vaccinul comparator, pentru care eficacitatea împotriva leziunilor anale precanceroase a fost concludentă şi a arătat protecţie.

Imunogenitatea la femei infectate cu HIV

Două studii clinice au evaluat siguranța și imunogenitatea Cervarix:

În cadrul studiului HPV-020 desfăşurat în Africa de Sud, la 22 de subiecţi neinfectaţi cu HIV şi la 42 de subiecţi infectaţi cu HIV (stadiul clinic 1 conform OMS; cohorta ATP pentru imunogenitate) le-a fost administrat Cervarix.
Studiul HPV-019, un studiu comparativ al Cervarix și al vaccinului HPV tetravalent a fost efectuat la 289 (cohorta ATP = 157) subiecți de sex feminin neinfectați cu HIV și la 257 (cohorta ATP = 166) subiecți de sex feminin infectați cu HIV cu vârste cuprinse între 15 și 25 de ani, în Brazilia, Estonia, India și Thailanda.

La intrarea în studiu, subiecții infectați cu HIV din ambele studii au trebuit: să fie asimptomatici, indiferent de stadiul clinic anterior; să aibă încărcături virale nedetectabile (adică, încărcătură virală < 400 copii/ml) timp de cel puțin șase luni sub tratament antiretroviral (ART) (HPV-020) sau sub tratament antiretroviral cu eficacitate ridicată (HAART) timp de cel puțin un an (HPV-019); să nu fie diagnosticați cu tuberculoză activă (TB) sau sub tratament pentru TB; doar în HPV-019 – să aibă un număr de celule CD4 > 350 celule/mm3.

În ambele studii, seroconversia la luna 7 la subiecții infectați cu HIV cărora li s-a administrat Cervarix a fost de 100% pentru ambele antigene în cohorta ATP. În HPV-019, seropozitivitatea la luna 24 după vaccinarea cu Cervarix a fost de 100% pentru anticorpii HPV-16 şi >96% pentru anticorpii HPV-18, cu o valoare a mediei geometrice a concentrațiilor (MGC) de 12 ori mai mare decât răspunsul la infecția naturală cu HPV.

În ambele studii, MGC ale anticorpilor la subiecții infectați cu HIV au părut mai mici decât la subiecții neinfectați cu HIV (interval de încredere 95% fără suprapunere). În cazul HPV-019, superioritatea răspunsurilor imune (raporturile TGM ale anticorpilor neutralizanți) față de ambele antigene HPV-16 și HPV-18 a fost demonstrată pentru Cervarix comparativ cu vaccinul HPV tetravalent, în luna 7 la subiecții infectați cu HIV. Relevenţa clinică a observaţiilor nu este cunoscută. Nu există date de eficacitate clinică privind protecţia împotriva infecţiei persistente sau leziunilor precanceroase în cadrul grupului femeilor infectate cu HIV.

Profilul observat de reactogenitate și siguranță al Cervarix la femeile infectate cu HIV a fost în

concordanță cu profilul de siguranță cunoscut la subiecții sănătoși (vezi pct. 4.8).