Pentru tratamentul de lungă durată al deficitului de creştere la copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani cu deficit confirmat primar sever de factor de creştere, asemănător insulinei-tip 1 (DFCI).

DFCI primar sever este definit de:

• scor al deviaţiei standard a înălţimii ≤ –3,0 şi

• valori bazale ale FCI-1 mai mici decât 2,5% din valoarea corespunzătoare pentru vârstă şi sex şi

• secreţie suficientă a hormonului de creştere (GH).

• excluderea formelor secundare de deficit de FCI-1, cum ar fi malnutriţie, hipopituitarism, hipotiroidism sau tratament cronic cu doze farmacologice de antiinflamatoare steroidiene.

DFCI primar sever include pacienţi cu mutaţii ale receptorilor pentru GH (GHR), ale căilor de semnalizare post-GHR şi cu defecte genice ale FCI-1; aceştia nu au un deficit de GH şi pentru acest motiv nu se aşteaptă ca ei să răspundă în mod adecvat la tratamentul cu GH exogen. În unele cazuri, atunci când consideră necesar, medicul poate decide să faciliteze diagnosticarea prin efectuarea unui test de generare de FCI-1.

Tratamentul cu mecasermină trebuie supervizat de către medici cu experienţă în diagnosticul şi abordarea terapeutică a pacienţilor cu tulburări de creştere.

Doze

Doza trebuie individualizată pentru fiecare pacient. Doza iniţială recomandată de mecasermină este de 0,04 mg/kg corp de două ori pe zi prin injecţii subcutanate. În cazul în care nu apar timp de cel puţin o săptămână reacţii adverse semnificative, doza poate fi crescută în trepte de 0,04 mg/kg până la doza maximă de 0,12 mg/kg administrată de două ori pe zi. Dozele mai mari de 0,12 mg/kg de două ori pe zi nu trebuie depășite, deoarece acest lucru poate crește riscul de neoplazie (vezi pct. 4.8)..

Dacă doza recomandată nu este bine tolerată de pacient, trebuie avut în vedere tratamentul cu o doză mai mică. Succesul tratamentului trebuie evaluat pe baza vitezei de creştere în înălţime. Cea mai mică doză asociată cu creşteri substanţiale, de la caz la caz este de 0,04 mg/kg de două ori pe zi.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea mecaserminei la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost încă stabilite (vezi pct. 5.1). Nu sunt disponibile date.

De aceea, acest medicament nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 2 ani.

Grupe speciale de pacienți

Insuficienţă hepatică

Există date limitate în ceea ce privește farmacocinetica mecaserminei la copii și adolescenți cu insuficiență hepatică; la această grupă specifică de pacienți cu DFCI primar sever se recomandă ca doza să fie individualizată pentru fiecare pacient, după cum este descris la Doze.

Insuficienţă renală

Există date limitate în ceea ce privește farmacocinetica mecaserminei la copii și adolescenți cu insuficiență renală; la această grupă specifică de pacienți cu DFCI primar sever se recomandă ca doza să fie individualizată pentru fiecare pacient, după cum este descris la Doze.

Mod de administrare

INCRELEX trebuie administrat prin injectare subcutanată la scurt timp înainte sau după o masă sau gustare. În cazul în care, în ciuda unui consum adecvat de alimente, se înregistrează hipoglicemie la dozele recomandate, doza trebuie scăzută. acest medicament nu trebuie administrat dacă pacientul nu se poate alimenta, indiferent de motiv. Doza de mecasermină nu trebuie niciodată crescută pentru a compensa omiterea uneia sau mai multor doze.

Se recomandă monitorizarea preprandială a glicemiei la inițierea tratamentului și până la stabilirea unei doze bine tolerate. Dacă apar simptome frecvente de hipoglicemie sau hipoglicemie severă, monitorizarea glicemiei trebuie să continue indiferent de starea preprandială și, dacă este posibil, în cazul simptomelor de hipoglicemie.

Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie, astfel încât fiecare injecţie să fie făcută în alt loc pentru a ajuta la prevenirea lipohipertrofiei.

INCRELEX nu trebuie administrat intravenos.

Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

Soluția trebuie să fie limpede imediat după scoaterea din frigider. Dacă soluția este tulbure, sau conține particule, nu trebuie să fie injectată.

INCRELEX trebuie administrat prin utilizarea de seringi şi de ace de unică folosinţă. Seringile trebuie să fie de o capacitate îndeajuns de mică pentru a permite un grad acceptabil de precizie pentru extragerea dozei prescrise din flacon.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

INCRELEX este contraindicat la copii și adolescenți cu neoplazie activă sau suspectată sau orice afecțiune sau antecedente medicale care crește riscul de neoplazie benignă sau malignă.

Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care apar manifestări de boală neoplazică.

Deoarece INCRELEX conține alcool benzilic, nu trebuie administrat la copiii prematuri sau la nou-născuţi.

Neoplasme benigne și maligne

Există un risc crescut de neoplazie benignă și malignă la copiii și adolescenții tratați cu INCRELEX, deoarece IGF-1 joacă un rol în inițierea și progresia tumorilor benigne și maligne.

Au existat rapoarte după punerea pe piață cu privire la neoplasme benigne și maligne la copii și adolescenți la care s-a administrat tratament cu INCRELEX. Aceste cazuri au reprezentat o varietate de tumori maligne diferite și au inclus tumori maligne rare care nu sunt observate de obicei la copii și adolescenți (vezi pct. 4.8). Riscul crescut de neoplazie poate fi mai mare la pacienții la care se administrează INCRELEX pentru utilizări în afara indicaţiilor aprobate sau în doze mai mari decât cele recomandate. Cunoașterea actuală a biologiei IGF-1 sugerează că IGF-1 joacă un rol în aparitia de neoplazii în toate organele și țesuturile. Prin urmare, medicii trebuie să fie vigilenți cu privire la eventualele simptome ale unei malignități potențiale.

Dacă apare neoplazie benignă sau malignă, tratamentul cu INCRELEX trebuie întrerupt definitiv și

trebuie solicitate îngrijiri medicale adecvate.

Mecasermina nu este un înlocuitor pentru tratamentul cu GH.

Mecasermina nu trebuie utilizată pentru stimularea creşterii la pacienţii cu epifize închise.

Mecasermina trebuie administrată la scurt timp înainte sau după o masă sau gustare deoarece poate avea efecte hipoglicemiante asemănătoare insulinei. Trebuie acordată o atenţie specială copiilor mici, copiilor cu antecedente de hipoglicemie şi copiilor cu un aport alimentar inconstant. Pacienţii trebuie să evite implicarea în orice tip de activitate cu un grad ridicat de risc timp de 2-3 ore după administrarea dozei, în special la începutul tratamentului cu mecasermină, până la stabilirea unei doze bine tolerate de INCRELEX. În cazul în care o persoană cu hipoglicemie severă şi-a pierdut conştienţa sau dacă din diferite motive nu este capabilă să ingere alimente în mod normal, este posibil să fie necesară o injecţie cu glucagon. Persoanele cu antecedente de hipoglicemie severă trebuie să aibă glucagon la îndemână. În momentul prescrierii iniţiale a medicamentului, medicii trebuie să informeze părinţii referitor la semnele, simptomele şi tratamentul hipoglicemiei, inclusiv la injectarea de glucagon.

Este posibil să fie necesară scăderea dozelor de insulină şi/sau de alte medicamente antidiabetice la

pacienţii diabetici care utilizează acest medicament.

Se recomandă efectuarea unei ecografii cardiace la toţi pacienţii înainte de iniţierea tratamentului cu mecasermină. Trebuie efectuată de asemenea o ecografie cardiacă şi la pacienţii care opresc tratamentul. Pacienţii cu modificări pe ecografia cardiacă sau cei care prezintă simptome cardiovasculare trebuie examinați în mod regulat prin ecografie cardiacă.

Au fost comunicate cazuri de hipertrofie a ţesutului limfoid (de exemplu cel amigdalian) asociată cu complicaţii cum ar fi sforăitul, apneea de somn şi epanşament cronic la nivelul urechii medii, asociate utilizării acestui medicament. Pacienţii trebuie examinaţi periodic şi în cazul apariţiei simptomelor clinice, pentru a exclude astfel de complicaţii sau pentru introducerea tratamentului adecvat.

Au fost comunicate cazuri de hipertensiune arterială intracraniană (HI) cu edem papilar, tulburări oculare, cefalee, greţuri şi/sau vărsături la pacienţi trataţi cu mecasermină, la fel cum au fost comunicate şi în cazul administrării terapeutice de GH. Semnele şi simptomele asociate cu HI s-au remis după întreruperea administrării tratamentului. Este recomandată efectuarea examenului fundului de ochi la începerea şi periodic pe parcursul tratamentului cu mecasermină, precum şi la apariţia simptomelor clinice.

La pacienţii cu un proces accelerat de creştere se pot produce epifizioliză femurală superioară (cu potențial de a conduce către necroză avasculară) şi agravarea scoliozei. Aceste modificări patologice, precum şi alte simptome şi semne care sunt cunoscute ca fiind asociate în general tratamentului cu GH, trebuie monitorizate pe parcursul tratamentului cu mecasermină. Orice pacient care prezintă debutul unui mers şchiopătat sau care acuză dureri la nivelul şoldului sau genunchiului trebuie să fie supus unei evaluări.

În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă a medicamentului la pacienţii trataţi cu INCRELEX au fost raportate cazuri de hipersensibilitate, urticarie, prurit şi eritem. Aceste au fost localizate sistemic şi/sau la locul injectării. A fost raportat un număr mic de cazuri de anafilaxie care au necesitat spitalizare. Părinţii şi pacienţii trebuie informaţi referitor la posibilitatea producerii unor astfel de reacţii şi la faptul că, în cazul producerii unei reacţii alergice sistemice, ei trebuie să întrerupă tratamentul şi să solicite rapid asistenţă medicală.

În cazul în care pacienţii nu răspund la tratament după un an, acesta trebuie reevaluat.

Persoanele care prezintă reacţii alergice la injectarea de IGF-1, cele care prezintă valori sanguine neaşteptat de mari ale IGF-1 după injectare sau care nu prezintă un răspuns de creştere, fără nicio cauză identificată este posibil să prezinte un răspuns prin formarea de anticorpi faţă de IGF-1 injectat. Acesta se poate manifesta prin producerea de IgE anti-IGF-1, anticorpi de susținere sau, respectiv, anticorpi de neutralizare. În astfel de cazuri trebuie luată în considerare testarea anticorpilor.

Excipienți

INCRELEX conţine alcool benzilic 9 mg/ml cu rol de conservant.

Alcoolul benzilic poate produce reacţii toxice şi anafilactoide la sugari şi la copiii cu vârste mai mici de 3 ani.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic “nu conţine

sodiu”.

Trasabilitatea

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile medicamentoase.

Poate fi necesară scăderea dozelor de insulină și/sau a altor medicamente hipoglicemiante (vezi pct. 4.4).

Femeile aflate la vârstă fertilă/ Contracepția la bărbați și femei

Obținerea unui test de sarcină negativ este recomandată pentru toate femeile aflate la vârstă fertilă, înainte de începerea tratamentului cu mecasermină. De asemenea este recomandat ca toate femeile aflate la vârstă fertilă să utilizeze o metodă de contracepție adecvată în timpul tratamentului.

Sarcina

Datele referitoare la utilizarea mecaserminei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere

(vezi pct. 5.3). Nu este cunoscut riscul potenţial pentru om.

Acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Alăptarea

Nu este recomandată alăptarea în timpul tratamentului cu INCRELEX, deoarece nu există suficiente informații cu privire la excreția mecaserminei în laptele uman.

Fertilitatea

Mecasermina a fost evaluată într-un studiu privind efectele teratogene la șobolan, evidențiindu-se absența unor efecte asupra fetusului la administrarea de doze până la 16 mg/kg (de 20 de ori doza maximă recomandată la om (DMRH) bazat pe suprafața corporală), și într-un studiu de teratogenitate la iepure, evidențiindu-se absența unui efect asupra fătului la administrarea unei doze de 0.5 mg/kg (de două ori DMRH bazată pe suprafața corporală). Mecasermina nu are efecte asupra fertilității la șobolani la doze administrate intravenos de 0.25, 1, și 4 mg/zi (până la 4 ori expunerea clinică cu DMRH pe baza ASC).

Efectele administrării mecaserminei la făt nu au fost studiate. Prin urmare nu sunt suficiente informații medicale pentru a stabili dacă există riscuri semnificative la făt. Nu au fost efectuate studii cu mecasermină la femeile care alăptează. INCRELEX nu trebuie administrat femeilor gravide sau care alăptează. Obținerea unui test de sarcină negativ și metode contraceptive adecvate sunt necesare tuturor femeilor în premenopauză cărora li se administrează INCRELEX.

INCRELEX poate avea o influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje în cazul unui episod hipoglicemic. Hipoglicemia este o reacție adversă foarte frecventă.

Rezumatul profilului de siguranţă

Datele privind reacțiile adverse au fost preluate dintr-un studiu clinic ce a inclus un total de 413 pacienți cu DFCI, inclusiv 92 de pacienţi cu DFCI primar sever. Datele au fost obținute, de asemenea, din surse ulterior punerii pe piață.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse din studiul clinic au fost cefalee (44%), hipoglicemie

(28%), vărsături (26%), hipertrofie la locul injectării (17%) și otită medie (17%). .

Hipertensiunea intracraniană/presiune intracraniană crescută a apărut la 0,96% dintre pacienţii din

studiul clinic și la pacienții naivi în vârstă de 7-9 ani.

În timpul studiilor clinice în administrarea medicamentului pentru alte indicații la aproximativ 300 de pacienţi, au fost primit raportări de hipersensibilitate locală sau sistemică la 8% din pacienţi. Au existat, de asemenea, raportări de hipersensibilitate sistemică la utilizarea ulterioară punerii pe piață, dintre care unele cazuri au fost de anafilaxie. De asemenea, ulterior punerii pe piață s-au primit raportări de reacţii locale alergice.

Unii dintre pacienţi pot să dezvolte anticorpi faţă de mecasermină. Nu a fost observată întârzierea creşterii ca urmare a apariţiei anticorpilor.

Reacțiile adverse sub formă de tabel

Tabelul 1 conţine reacţiile adverse foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) care s-au înregistrat în cursul studiilor clinice. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Alte reacții adverse au fost identificate în timpul utilizării ulterioare punerii pe piață a INCRELEX. Deoarece aceste reacții sunt raportate voluntar de o populație de marime incertă, nu este posibil să estimăm cu precizie frecvența lor (necunoscută).

Tabelul 1: Reacţiile adverse

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Neoplasme

După punerea pe piață au existat rapoarte cu privire la neoplasme benigne și maligne la copii și adolescenți care au primit tratament cu INCRELEX. Aceste cazuri au reprezentat o varietate de tumori maligne diferite și au inclus tumori maligne rare, care nu sunt observate de obicei la copii (vezi pct. 4.3).

Hipersensibilitate sistemică/locală

Studii clinice: În timpul studiilor clinice pentru alte indicaţii (un total aproximativ de 300 de pacienți) 8% din pacienţi au raportat reacţii de hipersensibilitate locale şi/sau sistemice. Toate cazurile au fost uşoare sau moderate ca severitate şi nici una nu a fost gravă.

Raportările ulterioare punerii pe piață: Hipersensibilitatea sistemică a inclus simptome, cum ar fi anafilaxie, urticarie generalizată, angioedem şi dispnee. Simptomele în cazurile de anafilaxie au inclus urticarie, angioedem şi dispnee. Unii pacienţi au necesitat spitalizare. La reluarea administrării, simptomele nu au reapărut la toţi pacienţii. Au fost, de asemenea, raportate reacţii alergice locale la locul de injectare. De obicei acestea au fost prurit şi urticarie.

Hipoglicemie

Din 115 (28%) pacienți care au avut unul sau mai multe episoade de hipoglicemie, 6 pacienți au prezentat o comă hipoglicemică în una sau mai multe ocazii. Hipoglicemia simptomatică a fost, în general, evitată atunci când o masă sau o gustare a fost consumată, fie la scurt timp înainte sau după administrarea de INCRELEX.

Hipertrofie la locul de injectare

Această reacţie a apărut la 71 (17%) pacienți din studiul clinic şi a fost, în general, asociată cu lipsa de schimbare a locului de injectare. Când preparatele injectabile au fost corect administrate, această afecțiune s-a rezolvat.

Hipertrofia tonsilelor palatine

Aceasta a fost observată la 38 (9%) pacienți, în special în primii 1 până la 2 ani de tratament, cu o

hipertrofie tonsilară mai mică în anii următori.

Sforăitul

Acest efect a apărut, în general, în primul an de tratament, şi a fost raportat la 30 pacienți (7%).

Hipertensiune arterială intracraniană/creșterea presiunii intracraniene

Aceasta a apărut la 4 pacienți (0,96%); la doi pacienți INCRELEX a fost întrerupt și tratamentul oprit; la doi pacienți tratamentul a fost întrerupt și reluat ulterior cu o doză de INCRELEX scăzută fără recurența simptomatologiei. Toți cei 4 pacienți au recuperat fără sechele.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozajul acut poate conduce la hipoglicemie.

Tratamentul supradozajului acut cu mecasermină trebuie să fie îndreptat spre ameliorarea efectelor hipoglicemiei. Trebuie administrată glucoză sau alimente pe cale orală. În cazul în care supradozajul conduce la pierderea conştienţei, poate fi necesară administrarea intravenoasă de glucoză sau administrare de glucagon pe cale parenterală pentru a contracara efectele hipoglicemiei.

Supradozajul pe termen lung poate conduce la semne și simptome de acromegalie sau gigantism. Supradozajul poate duce la niveluri suprafiziologice de IGF-1 și poate crește riscul de neoplasm benign și malign.

În cazul unei supradoze acute sau cronice, tratamentul cu Increlex trebuie întrerupt imediat. În cazul în care tratamentul cu Increlex este reluat, doza nu trebuie să depășească doza zilnică recomandată (vezi pct. 4.2).