SEGLUROMET 2,5 mg/1000mg COMPR. FILM.

Segluromet este indicat la adulți pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, ca adjuvant la dietă și exercițiu fizic:

• la pacienţi controlaţi insuficient cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie

• în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat la pacienții controlaţi insuficient cu metformin și acele medicamente

• la pacienții care sunt deja sub tratament cu asocierea dintre ertugliflozin și metformin sub formă

de comprimate separate.

Pentru rezultatele studiilor cu privire la asocieri de terapii, efectele asupra controlului glicemic,

evenimentele cardiovasculare și grupele de pacienți studiate, vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1.

Doze

Adulți cu funcție renală normală (rată de filtrare glomerulară [RFG] ≥ 90 ml/min)

Doza recomandată este de un comprimat de două ori pe zi. Doza trebuie individualizată în funcţie de schema de tratament actuală a pacientului, eficacitate şi tolerabilitate, utilizând doza maximă zilnică de ertugliflozin de 5 mg sau 15 mg, fără a se depăşi doza zilnică maximă recomandată de metformin.

La pacienții cu depleție volemică, se recomandă corectarea acestei afecțiuni înainte de inițierea

tratamentului cu Segluromet (vezi pct. 4.4).

Pentru pacienţi controlaţi insuficient cu metformin (fie în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului)

Doza iniţială recomandată de Segluromet trebuie să asigure doza de ertugliflozin 2,5 mg administrată

de două ori pe zi (doză zilnică de 5 mg), iar doza de metformin trebuie să fie similară cu cea administrată deja. La pacienții care tolerează doza zilnică totală de ertugliflozin 5 mg, doza poate fi crescută la o doză zilnică totală de ertugliflozin 15 mg, dacă este necesar un control glicemic

suplimentar.

Pentru pacienţi la care se înlocuieşte administrarea de comprimate separate de ertugliflozin şi

metformin

Pacienţii la care se înlocuieşte administrarea de comprimate separate de ertugliflozin (5 mg sau 15 mg

doză zilnică maximă) şi metformin cu Segluromet trebuie să utilizeze aceleași doze zilnice de ertugliflozin și metformin administrate deja sau cea mai apropiată doză de metformin adecvată din punct de vedere terapeutic.

În cazul utilizării Segluromet în asociere cu insulină sau cu un secretagog al insulinei, poate fi necesară o doză mai mică de insulină sau de secretagog al insulinei, în scopul de a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8).

Doză omisă

În cazul în care este omisă o doză, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul îşi aminteşte. Pacienții nu trebuie să utilizeze două doze de Segluromet în același timp.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformin și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu, o dată la 3-6 luni (vezi pct. 4.4).

Inițierea tratamentului cu acest medicament nu este recomandată în cazul pacienților cu RFG mai mică

de 45 ml/min (vezi pct. 4.4).

Deoarece eficacitatea ertugliflozin privind scăderea glicemiei este redusă la pacienții cu insuficiență renală moderată și probabil absentă la pacienții cu insuficiență renală severă, dacă este necesar un control glicemic suplimentar, trebuie luată în considerare adăugarea altor medicamente

antihiperglicemice (vezi pct. 4.4).

Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformin să fie divizată în 2-3 prize pe zi. Înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformin la pacienții cu RFG < 60 ml/min, trebuie evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4.4).

Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de Segluromet, în locul combinației în doză fixă

trebuie utilizate monocomponentele individuale.

Insuficiență hepatică

Segluromet este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Vârstnici

Pacienții vârstnici sunt mai predispuși la diminuarea funcției renale. Deoarece după inițierea tratamentului cu ertugliflozin pot să apară modificări ale funcției renale și este cunoscut faptul că metformin este excretat pe cale renală în mod substanțial, Segluromet trebuie utilizat cu precauție la pacienții vârstnici. Funcția renală trebuie evaluată constant pentru a preveni apariția acidozei lactice asociată cu administrarea metformin, în mod special la pacienții vârstnici (vezi pct. 4.4). Trebuie avute în vedere funcția renală și riscul de depleție volemică (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Segluromet la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă

stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare

Segluromet trebuie administrat oral de două ori pe zi, în timpul meselor, pentru a reduce reacţiile adverse gastro-intestinale asociate metforminului. În cazul dificultăților la înghițire, comprimatul poate fi rupt sau zdrobit, fiind o formă farmaceutică cu eliberare imediată.

• hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;

• orice tip de acidoză metabolică acută (cum sunt acidoză lactică, cetoacidoză diabetică [CAD]);

• precomă diabetică;

• insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/min), boală renală în stadiu terminal (BRST), sau pacienți care efectuează dializă (vezi pct. 4.4);

• condiţii acute care pot induce disfuncție renală, cum sunt:

  • deshidratare,

  • infecţie severă,

  • şoc,

• boală acută sau cronică, care poate determina hipoxie tisulară, cum este:

  • insuficienţă cardiacă sau respiratorie,

  • infarct miocardic recent,

  • şoc;

• insuficienţă hepatică;

• intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism.

Generalități

Segluromet nu trebuie administrat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1. Poate crește riscul de cetoacidoză diabetică (CAD) la acești pacienți.

Acidoză lactică

Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale sau de boală cardiorespiratorie sau de sepsis. Acumularea de metformin survine în caz de deteriorare acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.

În caz de deshidratare (vărsături severe, diaree, febră sau aport redus de lichide), administrarea metforminului trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul sănătății.

Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (cum sunt antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformin. Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul excesiv de alcool etilic, insuficiența hepatică, diabetul zaharat controlat insuficient, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Pacienții și/sau persoanele care au grijă de pacienți trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie și hipotermie, urmate de comă. În cazul apariției simptomelor suspectate, pacientul trebuie să oprească administrarea metforminului și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35), creștere a

concentrațiilor plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului

lactat/piruvat.

Pacienți cu boli mitocondriale cunoscute sau suspectate:

La pacienții cu boli mitocondriale cunoscute, de exemplu encefalopatie mitocondrială cu acidoză lactică și episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral (sindrom MELAS) și diabet zaharat matern ereditar și surditate (MIDD), metforminul nu este recomandat, din cauza riscului de exacerbare a acidozei lactice și a complicațiilor neurologice care pot duce la agravarea bolii.

În cazul unor semne și simptome care sugerează sindrom MELAS sau MIDD după administrarea de metformin, tratamentul cu metformin trebuie oprit imediat și trebuie efectuată cu promptitudine o

evaluare în scop de diagnostic.

Administrarea substanţelor de contrast iodate

Administrarea intravasculară a unor substanţe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformin și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea de Segluromet trebuie întreruptă înainte de procedura imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Insuficiență renală

Eficacitatea ertugliflozin în ceea ce privește controlul glicemic este dependentă de funcția renală, eficacitatea privind controlul glicemic fiind redusă la pacienții cu insuficiență renală moderată și probabil absentă la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2).

Tratamentul cu Segluromet nu trebuie inițiat la pacienții cu o valoare a RFG sub 45 ml/min. Tratamentul cu Segluromet trebuie întrerupt în cazul persistenței valorilor RFG sub 45 ml/min.

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea (vezi pct. 4.2). În cazul pacienților cu o valoare a RFG < 60 ml/min se recomandă monitorizarea mai frecventă a funcției renale. Metformin este contraindicat la pacienții cu RFG < 30 ml/min și administrarea acestuia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor cu potențial de a induce disfuncție renală (vezi pct. 4.3).

Intervenţie chirurgicală

Administrarea de Segluromet trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale care implică anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reluarea nutriției pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.

Hipotensiune arterială/Depleție volemică

Ertugliflozin determină diureză osmotică, ceea ce este posibil să genereze depleție volemică intravasculară. Prin urmare, este posibil ca după inițierea tratamentului cu Segluromet să apară hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.8), în special la pacienții cu disfuncție renală (valori ^{ale RFGe sub 60 ml/min/1,73 m2sau clearence al creatininei (Cl}Cr^{) sub 60 ml/min), lapacienții} vârstnici (≥ 65 ani), la pacienții care utilizează diuretice sau la pacienții aflați sub tratament cu medicamente antihipertensive cu antecedente de hipotensiune arterială. Înainte de inițierea tratamentului cu Segluromet, trebuie evaluat statusul volemic și corectat, dacă este cazul. După inițierea tratamentului este necesară monitorizarea semnelor și simptomelor.

Pe baza mecanismului său de acțiune, ertugliflozin induce diureză osmotică și determină creșterea valorilor creatininei serice și scăderea valorilor RFGe. Creșterile valorilor creatininei serice și scăderile valorilor RFGe au fost mai mari la pacienții cu insuficiență renală moderată (vezi pct. 4.8).

În cazul unor afecțiuni care pot determina pierdere de lichide (de exemplu, boli gastrointestinale), se recomandă monitorizarea atentă a statusului volemic (de exemplu, efectuarea examenului fizic,

măsurarea tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv determinarea hematocritului) și a electroliților la pacienții aflați în tratament cu ertugliflozin. Întreruperea temporară a tratamentului trebuie avută în vedere până la corectarea pierderii de lichide.

Cetoacidoză diabetică

În studiile clinice și studiile efectuate după punerea pe piață, la pacienții tratați cu inhibitori ai

co-transportorului 2 pentru sodiu-glucoză (SGLT2 - sodium glucose co-transporter-2), incluzând ertugliflozin, au fost raportate cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), incluzând cazuri potențial letale și letale. Într-o serie de cazuri, tabloul clinic a fost atipic, cu valori moderat crescute ale glicemiei, sub 14 mmol/l (250 mg/dl). Nu se cunoaște dacă cetoacidoza diabetică este mai probabil să apară la administrarea unor doze mai mari de ertugliflozin.

Riscul de CAD trebuie avut în vedere în caz de simptome nespecifice, cum sunt greața, vărsăturile, anorexia, durerile abdominale, setea excesivă, dispneea, confuzia, fatigabilitatea neobișnuită sau somnolența. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză, dacă apar aceste simptome,

indiferent de valoarea glicemiei.

La pacienții cu cetoacidoză diabetică suspectată sau diagnosticată, tratamentul cu Segluromet trebuie întrerupt imediat.

Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave. La acești pacienți se recomandă monitorizarea cetonelor. Se preferă măsurarea valorii cetonelor din sânge, față de valoarea din urină. Tratamentul cu Segluromet poate fi reînceput când valorile cetonelor s-au normalizat și starea pacientului a fost stabilizată.

Înainte de inițierea tratamentului cu Segluromet, trebuie avuți în vedere factorii predispozanți pentru cetoacidoză din antecedentele pacientului.

Pacienții care pot avea un risc crescut de cetoacidoză diabetică includ pacienții cu rezervă scăzută de celule beta funcționale (de exemplu, pacienți cu diabet zaharat de tip 2 care prezintă concentrații scăzute ale peptidului C sau diabet latent de cauză autoimună la adulți (DLAI) sau pacienții cu antecedente de pancreatită), pacienții cu afecțiuni care determină un aport alimentar limitat sau deshidratare severă, pacienții cărora li se reduc dozele de insulină și pacienții cu necesități crescute de insulină ca urmare a afecțiunilor medicale acute, a intervențiilor chirurgicale sau a abuzului de alcool. Inhibitorii SGLT2 trebuie utilizați cu prudență la acești pacienți.

Reluarea tratamentului cu un inhibitor al SGLT2 la pacienții cu cetoacidoză anterioară apărută pe parcursul tratamentului cu inhibitori ai SGLT2 nu este recomandată, cu excepția cazului în care se identifică un alt factor declanșator clar și se rezolvă.

Siguranța și eficacitatea Segluromet la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 nu au fost stabilite și

Segluromet nu trebuie utilizat pentru tratarea pacienților cu diabet zaharat de tip 1. Date limitate din studiile clinice sugerează că cetoacidoza diabetică apare în mod frecvent la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 tratați cu inhibitori ai SGLT2.

Amputații la nivelul membrelor inferioare

Într-un studiu pe termen lung de evaluare a efectelor cardiovasculare VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular), un studiu efectuat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și cu boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită, amputațiile non-traumatice la nivelul

membrelor inferioare (în special la nivelul halucelui), au fost raportate cu o incidență de 2%

(0,57 subiecți cu eveniment per 100 pacient-ani), 2,1% (0,60 subiecți cu eveniment per

100 pacient-ani) și 1,6% (0,47 subiecți cu eveniment per 100 pacient-ani), pentru grupurile la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și placebo. Rata evenimentelor de amputații la

nivelul mebrelor inferioare a fost de 0,75 și 0,96, comparativ cu 0,74 evenimente per 100 pacient-ani pentru ertugliflozin 5 mg și, respectiv, ertugliflozin 15 mg, comparativ cu placebo. În studiile clinice

de lungă durată efectuate la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, cu inhibitori ai SGLT2, a fost observată

o creștere a numărului de cazuri de amputație la nivelul membrelor inferioare (în special la nivelul halucelui). Nu se cunoaște dacă acesta este un efect de clasă. Este important ca pacienții cu diabet zaharat să fie sfătuiți cu privire la îngrijirea preventivă de rutină a piciorului.

Hipoglicemie în cazul utilizării în asociere cu insulină și secretagogi ai insulinei

Este posibil ca ertugliflozin să determine creșterea riscului de hipoglicemie în cazul utilizării în asociere cu insulina și/sau cu un secretagog al insulinei, despre care se știe că provoacă hipoglicemie (vezi pct. 4.8). Prin urmare, este posibil să fie necesară o doză mai mică de insulină sau de secretagog al insulinei, pentru a reduce la minimum riscul de hipoglicemie în cazul utilizării în asociere cu Segluromet (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Infecții genitale micotice

Tratamentul cu ertugliflozin determină creșterea riscului de infecții genitale micotice. În studiile

clinice efectuate cu inhibitori de SGLT2, la pacienții cu antecedente de infecții genitale micotice și pacienții de sex masculin necircumciși au apărut, cu o probabilitate mai mare, infecții genitale micotice (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați și tratați corespunzător.

Infecții ale tractului urinar

Excreția glucozei în urină poate fi asociată cu un risc crescut de infecții ale tractului urinar (vezi pct. 4.8). În cazul tratării pielonefritei sau sepsisului de la nivelul tractului urinar trebuie luată în considerare întreruperea temporară a administrării ertugliflozin.

Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier)

După punerea pe piață, s-au raportat cazuri de fasceită necrozantă care afectează perineul (afecțiune cunoscută și ca gangrena Fournier) la pacienți de ambele sexe tratați cu inhibitori de SGLT2. Este un eveniment rar, însă grav, care poate pune viața în pericol și care necesită intervenție chirurgicală urgentă și tratament cu antibiotice.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul în care se confruntă cu o combinație de simptome cum ar fi durere, sensibilitate, eritem sau tumefiere în zona genitală sau perineală, cu febră sau stare generală de rău. Trebuie să se țină cont de faptul că o infecție uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea Segluromet și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală).

Pacienți vârstnici

Pacienții vârstnici pot să prezinte un risc crescut de depleție volemică și de insuficiență renală. Pacienții cu vârsta de 65 ani și peste tratați cu ertugliflozin au prezentat o incidență mai mare a reacțiilor adverse asociate cu depleția volemică, în comparație cu pacienții mai tineri. Riscul de acidoză lactică asociat cu administrarea de metformin crește odată cu vârsta pacientului, deoarece pacienții vârstnici prezintă o probabilitate mai mare de a avea insuficiență hepatică, renală sau cardiacă decât pacienții mai tineri. Într-un studiu pe termen lung de evaluare a efectelor cardiovasculare VERTIS CV, siguranța și eficacitatea au fost similare pentru pacienții cu vârsta de 65 ani și peste, în

comparație cu pacienții cu vârsta sub 65 de ani (vezi pct. 4.2 și 4.8). Funcția renală trebuie evaluată mai frecvent la pacienții vârstnici.

Insuficiență cardiacă

Nu există experiență în studiile clinice cu ertugliflozin la pacienții cu insuficiență cardiacă încadrată în

clasa IV conform New York Heart Association (NYHA).

Teste de laborator pentru examenul de urină

Ca urmare a mecanismului de acțiune al ertugliflozin, pacienții care utilizează Segluromet vor prezenta glicozurie. Este necesară utilizarea unor metode alternative de monitorizare a controlului glicemic.

Interferența cu testul 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG)

Monitorizarea controlului glicemic cu ajutorul testului 1,5-AG nu este recomandată, întrucât determinarea concentrațiilor 1,5-AG nu este fiabilă din perspectiva evaluării controlului glicemic la pacienții aflați în tratament cu medicamente care conțin un inhibitor de SGLT2. Este necesară

utilizarea unor metode alternative de monitorizare a controlului glicemic. Deficit de vitamina B12

Metforminul poate reduce valorile serice de vitamina B12. Riscul de valori ^{scăzute de vitamin}a B12

crește odată cu creșterea dozei de metformin, a duratei tratamentului și/sau la pacienții cu factori de ^{risc cunoscuți} a cauza deficit de vitamina B12. În cazul suspiciunii de deficit de vitamina B12 (cum este anemie sau neuropatie), valorile serice de vitamina B12 ^{trebuie monitorizate. Monitorizarea periodică a} vitaminei B12 ^{ar putea fi necesară la pacienții cu factori de risc pentru deficit de vitamin}a B12.

Tratamentul cu metformin trebuie continuat atât timp cât este tolerat și nu este contraindicat, iar tratamentul corectiv adecvat pentru deficitul de vitamina B12 trebuie administrat în conformitate cu ghidurile clinice actuale.

Sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”.

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile farmacocinetice cu Segluromet; cu toate acestea, acest

tip de studii au fost efectuate cu ertugliflozin și metformin, substanțele active individuale ale

Segluromet. Ertugliflozin

Interacțiuni farmacodinamice

Diuretice

Este posibil ca ertugliflozin să intensifice efectul diuretic al diureticelor și să amplifice riscul de deshidratare și de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4).

Insulină și secretagogi ai insulinei

Insulina și secretagogii insulinei, cum sunt sulfonilureicele, determină apariția hipoglicemiei. Este posibil ca ertugliflozin să amplifice riscul de hipoglicemie în cazul utilizării în asociere cu insulina și/sau un secretagog al insulinei. Prin urmare, este posibil să fie necesară o doză mai mică de insulină sau de sectretagog al insulinei, pentru a reduce riscul de hipoglicemie în cazul utilizării în asociere cu Segluromet (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.8).

Interacțiuni farmacocinetice

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii ertugliflozin

Metabolizarea mediată de UGT1A9 și UGT2B7 este mecanismul principal de eliminare a

ertugliflozin.

Studiile privind interacțiunile medicamentoase efectuate la subiecți sănătoși, utilizând o doză unică, sugerează că farmacocinetica ertugliflozin nu este modificată de sitagliptin, metformin, glimepiridă sau simvastatină.

Administrarea unor doze repetate de rifampicină (un inductor al uridin

5’-difosfo-glucuronoziltransferaza [UGT] și citocromului P450 [CYP]) scade aria de sub curba ^{concentrație în funcţie de} timp (ASC) ^și c^oncentrația plasmatic^{ă m}axim^ă (Cmax) ale ertugliflozin cu 39% și, respectiv, 15%. Această scădere a expunerii nu este considerată clinic relevantă și, prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei. În cazul altor inductori (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital) nu se anticipează un efect clinic relevant.

Impactul inhibitorilor UGT asupra farmacocineticii ertugliflozin nu a fost studiat clinic, dar o creștere potențială a expunerii la ertugliflozin determinată de inhibarea UGT nu este clinic relevantă.

Efectele ertugliflozin asupra farmacocineticii altor medicamente

Studiile privind interacțiunile medicamentoase efectuate la voluntari sănătoși sugerează că

ertugliflozin nu a exercitat efecte clinic relevante asupra farmacocineticii sitagliptinului, metforminului sau glimepiridei.

Administrarea concomitentă a simvastatinei cu ertugliflozin a determinat o creștere de 24% și 19% a ^{ASC și}, respectiv, Cmax ale ^{simvastatinei și o creștere} de 30% ^{și 1}6^{% a ASC și}, respectiv, Cmax ale acidului simvastatinic. Mecanismul ^{creșterilor reduse ale ASC și C}max ale ^{simvastatinei și acidului} simvastatinic nu este cunoscut și nu se realizează prin inhibarea polipeptidelor transportoare de anioni organici (OATP) de către ertugliflozin. Aceste creșteri nu sunt considerate a fi clinic semnificative.

Metformin

Utilizarea concomitentă nu este recomandată.

Alcool

Intoxicația cu alcool etilic este asociată cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică.

Substanțe de contrast iodate

Administrarea de Segluromet trebuie întreruptă înainte de procedura imagistică sau la momentul

acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcţia renală să

fi fost reevaluată şi să se fi constatat că este stabilă (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Utilizări concomitente care necesită precauţii pentru utilizare

Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de acidoză lactică, de exemplu, AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La inițierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformin, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale.

Transportori de cationi organici (OCT - organic cation transporters)

Metformin este un substrat al ambilor transportori, OCT1 și OCT2.

Administrarea concomitentă a metformin cu

• Inhibitori ai OCT1 (cum este verapamil) poate reduce eficacitatea metforminului.

• Inductori ai OCT1 (cum este rifampicina) poate crește absorbția gastrointestinală și eficacitatea

  metforminului.

• Inhibitori ai OCT2 (cum sunt cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) poate scădea eliminarea renală a metforminului și astfel poate duce la o creștere a concentrației plasmatice a metforminului.

• Inhibitori ai OCT1 cât și ai OCT2 (cum sunt crizotinib, olaparib) pot modifica eficacitatea și eliminarea renală a metforminului.

Prin urmare, se recomandă precauție, în special la pacienții cu insuficiență renală, atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu metformin, deoarece concentrația plasmatică de metformin poate crește. Dacă este necesar, ajustarea dozei de metformin poate fi luată în considerare,

deoarece inhibitorii/inductorii OCT pot modifica eficacitatea metforminului.

Glucocorticoizii (administraţi pe cale sistemică şi locală), beta 2 agoniştii şi diureticele prezintă activitate hiperglicemică intrinsecă. Pacientul trebuie informat în acest sens, iar glicemia trebuie monitorizată mai frecvent, în special la începutul tratamentului cu astfel de medicamente. Dacă este necesar, doza de medicament antihiperglicemic trebuie ajustată pe parcursul tratamentului cu celălalt medicament şi la întreruperea acestuia.

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind utilizarea Segluromet la femei gravide.

Un număr limitat de date sugerează că utilizarea metforminului la femei gravide nu se asociază cu un risc crescut de malformaţii congenitale. Studiile cu metformin efectuate la animale nu indică efecte dăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrionare sau fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi,

de asemenea, pct. 5.3).

Sunt disponibile date limitate privind utilizarea ertugliflozin la femei gravide. Pe baza rezultatelor din studiile efectuate la animale, este posibil ca ertugliflozin să influențeze dezvoltarea și maturarea renală (vezi pct. 5.3). Prin urmare, Segluromet nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu sunt disponibile informații privind prezența ertugliflozin în laptele matern, efectele asupra sugarului alăptat sau efectele asupra secreției lactate. Metformin este prezent în laptele matern uman. Ertugliflozin și metformin sunt prezenți în laptele femelelor de șobolan. Ertugliflozin determină efecte la puii alăptați.

Efectele mediate farmacologic au fost observate la șobolanii tineri tratați cu ertugliflozin (vezi

pct. 5.3). Întrucât maturarea renală la om se produce in utero și pe parcursul primilor 2 ani de viață,

atunci când este posibilă expunerea la medicament prin laptele matern, un risc asupra

nou-născuților/sugarilor nu poate fi exclus. Segluromet nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea

La om, efectul Segulormet asupra fertilității nu a fost studiat. În studiile efectuate la animale nu au fost

observate efecte ale ertugliflozin sau metformin asupra fertilității (vezi pct. 5.3).

Segluromet nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie avertizați asupra riscului de hipoglicemie în cazul utilizării Segluromet în asociere cu insulina sau cu un secretagog al insulinei, precum și asupra riscului crescut

de apariție a reacțiilor adverse asociate cu depleția volemică, cum este vertijul postural (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.8).

Rezumatul profilului de siguranță

Ertugliflozin și metformin

Siguranța administrării concomitente a ertugliflozin cu metformin a fost evaluată la 1 083 pacienți cu

diabet zaharat de tip 2, tratați timp de 26 săptămâni în două studii clinice cumulate, controlate cu placebo, în care ertugliflozin a fost administrat ca tratament adăugat la terapia cu metformin și ca tratament adăugat la terapia cu sitagliptin și metformin (vezi pct. 5.1). Incidența și tipul reacțiilor adverse din aceste două studii au fost similare cu reacțiile adverse observate la administrarea de ertugliflozin și metformin în monoterapie, așa cum este descris mai jos, în Tabelul 1.

Ertugliflozin

Siguranța și tolerabilitatea ertugliflozin au fost evaluate în 7 studii controlate cu placebo sau comparator activ care au inclus un număr total de 3 409 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu ertugliflozin 5 mg sau 15 mg. În plus, siguranța și tolerabilitatea ertugliflozin la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și cu boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită au fost evaluate în VERTIS CV (vezi pct. 5.1), un studiu care a inclus un număr total de 5 493 pacienți tratați cu ertugliflozin 5 mg sau 15 mg și cu o durată medie de expunere de 2,9 ani.

Date cumulate ale studiilor clinice controlate cu placebo

Evaluarea primară a siguranței a fost efectuată prin trei studii cumulate, a câte 26 săptămâni,

controlate cu placebo. Ertugliflozin a fost utilizat ca monoterapie într-un studiu clinic și ca tratament

adăugat în două studii clinice (vezi pct. 5.1). Aceste date reflectă expunerea la ertugliflozin a 1 029 pacienți, cu o durată medie de expunere de aproximativ 25 săptămâni. Pacienților li s-a

administrat ertugliflozin 5 mg (N=519), ertugliflozin 15 mg (N=510) sau placebo (N=515), o dată pe

zi.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse în cadrul programului clinic au fost infecții ale tractului urinar, infecția micotică vulvovaginală și alte infecții micotice ale tractului genital feminin. CAD gravă a apărut rar (vezi pct. 4.4).

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcție de frecvență pe clase de aparate, sisteme şi organe (ASO), în cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Categoriile de frecvență sunt definite conform convenției următoare: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100), rare

(≥ 1/10 000 şi < 1/1 000), foarte rare ( < 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată

din datele disponibile).

1 Reacții adverse la administrarea ertugliflozin.

2 Reacții adverse la administrarea metformin.

* Vezi pct. 4.4.

† Vezi subpunctele de mai jos pentru informații suplimentare

^§ Manifestările gastro-intestinale, cum sunt greaţa, vărsăturile, diareea, durerile abdominale şi scăderea apetitului alimentar, apar cel mai frecvent în cursul iniţierii tratamentului şi se remit

spontan în majoritatea cazurilor.

¶ Include: polakiurie, urgență micțională, poliurie, diureză crescută și nicturie.

^# Include: senzație de sete, polidipsie.

^Þ Valorile medii ale modificărilor procentuale față de valoarea inițială, în cazul administrării dozei de ertugliflozin 5 mg și respectiv dozei de ertugliflozin 15 mg, comparativ cu placebo, au fost colesterol de tip lipoproteină cu densitate mică (low-density lipoprotein cholesterol – LDL-C) 5,8% şi 8,4% comparativ cu 3,2%; colesterol total 2,8% şi 5,7% comparativ cu 1,1%; totuși, colesterol de tip lipoproteină cu densitate mare (high-density lipoprotein cholesterol - HDL-C) 6,2% și 7,6% comparativ cu 1,9%. Valorile medii ale modificărilor procentuale față de valoarea inițială în cazul administrării dozelor de ertugliflozin 5 mg şi ertugliflozin 15 mg, comparativ cu placebo, au fost trigliceride –3,9% și -1,7% comparativ cu 4,5%.

^ß Procentul de subiecți care au avut cel puțin o creștere a valorii hemoglobinei > 2 g/dl a fost mai mare

în grupurile la care s-a utilizat ertugliflozin 5 mg și 15 mg (4,7% și respectiv 4,1%), comparativ cu

grupul la care s-a utilizat placebo (0,6%).

^a Procentul de subiecți cu orice creștere a valorilor azotului ureic sanguin (blood urea

nitrogen – BUN) cu ≥ 50% și valori > limita superioară a valorilor normale (LSVN) a fost mai mare din punct de vedere numeric în grupul tratat cu ertugliflozin 5 mg și în grupul tratat cu ertugliflozin 15 mg (7,9% și respectiv 9,8%) comparativ cu grupul la care s-a utilizat placebo (5,1%).

^b Reacțiile adverse au fost identificate prin supraveghere după punerea pe piață. Descrierea reacțiilor adverse selectate

Ertugliflozin

Depleție volemică

Ertugliflozin determină diureză osmotică, care poate să ducă la depleţie volemică intravasculară și la reacții adverse asociate cu depleția volemică. În studiile clinice cumulate și controlate cu placebo, incidența evenimentelor adverse asociate cu depleția volemică (deshidratare, vertij postural, presincopă, sincopă, hipotensiune arterială și hipotensiune arterială ortostatică) a fost scăzută (< 2%) și nu a fost semnificativ diferită între grupurile de tratament cu ertugliflozin și grupul cu administrare de placebo. În cadrul analizelor subgrupurilor din lotul mai amplu de studii clinice de fază 3, subiecții cu RFGe < 60 ml/min/1,73 m², subiecții cu vârsta ≥ 65 ani și subiecții tratați cu diuretice din grupurile de tratament cu ertugliflozin au prezentat o incidență mai mare a depleției volemice, comparativ cu grupul de tratament cu comparator (vezi pct. 4.2 și 4.4). La subiecții cu RFGe < 60 ml/min/1,73 m², incidența depleției volemice a fost de 5,1% în grupul de tratament cu ertugliflozin 5 mg, de 2,6% în grupul de tratament cu ertugliflozin 15 mg și de 0,5%, în grupul de tratament cu comparator, iar pentru subiecții cu RFGe cu valori cuprinse între 45 și < 60 ml/min/1,73 m², incidența depleției volemice a fost de 6,4%, 3,7% și respectiv 0%.

Hipoglicemie

Conform datelor cumulate din studiile controlate cu placebo, incidența hipoglicemiei documentate a fost crescută la pacienții tratați cu ertugliflozin 5 mg și 15 mg (5% și 4,5%), comparativ cu placebo (2,9%). La această populație de studiu, incidența hipoglicemiei severe a fost de 0,4% în fiecare grup de tratament. Când a fost utilizat ca monoterapie, incidența evenimentelor hipoglicemice în grupurile la care s-a administrat ertugliflozin a fost de 2,6% în ambele grupuri și de 0,7% în grupul la care s-a administrat placebo. Când ertugliflozin a fost utilizat ca tratament adăugat la terapia cu metformin, incidența evenimentelor hipoglicemice a fost de 7,2% în grupul la care s-a administrat ertugliflozin

5 mg, de 7,8% în grupul la care s-a administrat ertugliflozin 15 mg și de 4,3% în grupul la care s-a administrat placebo.

În cazul utilizării de ertugliflozin în asociere cu metformin, comparativ cu utilizarea de sulfoniluree,

incidența hipoglicemiei a fost mai mare în grupul de tratament cu sulfoniluree (27%), comparativ cu grupurile de tratament cu ertugliflozin (5,6% pentru ertugliflozin 5 mg și 8,2% pentru ertugliflozin 15 mg).

În sub-studiile VERTIS CV, în cazul administrării ertugliflozin în asociere cu insulină, cu sau fără metformin, incidența hipoglicemiei documentate a fost de 39,4%, 38,9% și 37,5% la pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo. În cazul administrării ertugliflozin în asociere cu o sulfoniluree, incidența hipoglicemiei a fost de 7,3%, 9,3% și 4,2% la pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo. În cazul administrării ertugliflozin în asociere cu metformin și o sulfoniluree, incidența hipoglicemiei a fost de 20%, 26,5% și 14,5% la pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și,

respectiv, placebo.

La pacienții cu insuficiență renală moderată care au utilizat insuline, sulfonilureice sau meglitinide ca

medicație de fond, hipoglicemia documentată a fost observată la 36% dintre pacienții din grupul de

tratament cu ertugliflozin 5 mg, la 27% dintre pacienții din grupul de tratament cu ertugliflozin 15 mg

și la 36% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5).

Cetoacidoză diabetică

În VERTIS CV, cetoacidoza diabetică a fost identificată la 19 (0,3%) pacienți cărora li s-a administrat ertugliflozin și la 2 (0,1%) pacienți cărora li s-a administrat placebo. În cadrul altor 7 studii clinice de fază 3 din programul de dezvoltare a ertugliflozin, cetoacidoza a fost identificată la 3 (0,1%) pacienți tratați cu ertugliflozin și la 0 (0%) dintre pacienții cărora li s-a administrat tratament comparator (vezi

pct. 4.4).

Creatininemie crescută/Rată scăzută a filtrării glomerulare și evenimente renale asociate

Creșterile inițiale ale valorilor medii ale creatininei și scăderile valorilor medii ale RFGe la pacienții tratați cu ertugliflozin au fost în general tranzitorii pe parcursul tratamentului administrat continuu. Pacienții cu insuficiență renală moderată la momentul inițial au prezentat valori medii mai ample ale modificărilor, care nu au revenit la valoarea inițială în săptămâna 26; aceste modificări au evoluat în sens invers după întreruperea tratamentului.

În VERTIS CV, tratamentul cu ertugliflozin a fost asociat cu o scădere inițială a valorilor medii ale RFGe (la săptămâna 6, -2,7, -3,8 și -0,4 ml/min/1,73 m² la pacienții din grupurile la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo) urmată de o revenire către valorile inițiale. Tratamentul pe termen lung, continuu cu ertugliflozin a fost asociat cu o scădere mai lentă a RFGe comparativ cu placebo (până la săptămâna 260).

În VERTIS CV, incidența reacțiilor adverse renale (de exemplu, afecțiuni renale acute, insuficiență renală, insuficiență prerenală acută) a fost de 4,2%, 4,3% și 4,7% la pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo în cadrul populației generale și de 9,7%, 10% și 10,2% la pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo la pacienții cu valori ale RFGe de la 30 până la mai puțin de 60 ml/min/1,73 m².

Infecții genitale micotice

Datele cumulate din trei studii clinice controlate cu placebo au arătat că infecțiile genitale micotice la femei (de exemplu, candidoza genitală, infecția genitală fungică, infecția vaginală, vulvita, candidoza vulvovaginală, infecția vulvovaginală micotică, vulvovaginita) au apărut la 9,1%, 12% și 3% dintre

pacientele la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo. Întreruperea tratamentului ca urmare a infecțiilor genitale micotice s-a produs la 0,6% dintre

pacientele tratate cu ertugliflozin și la 0% dintre pacientele la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4).

Aceleași date cumulate au arătat că infecțiile genitale micotice la bărbați (mai exact balanită candidozică, balanopostită, infecție genitală, infecție genitală fungică) au apărut la 3,7%, 4,2% și 0,4% dintre pacienții de sex masculin la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo. Infecțiile genitale micotice s-au manifestat mai frecvent la pacienții de sex masculin necircumciși. Întreruperea tratamentului ca urmare a infecțiilor genitale micotice s-a produs la 0,2% dintre pacienții tratați cu ertugliflozin și la 0% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. În cazuri rare, a fost raportată fimoza și, uneori, a fost efectuată circumcizie (vezi pct. 4.4).

Infecții ale tractului urinar

În VERTIS CV, infecții ale tractului urinar au apărut la 12,2%, 12% și 10,2% dintre pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo. Incidența infecțiilor grave ale tractului urinar a fost de 0,9%, 0,4%, și 0,8% la pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo

În cadrul altor 7 studii clinice de fază 3 din programul de dezvoltare a ertugliflozin, incidența infecțiilor tractului urinar a fost de 4% și 4,1% la pacienții din grupurile la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg și ertugliflozin 15 mg și 3,9% la pacienții din grupul la care s-a administrat placebo.

Majoritatea evenimentelor au fost ușoare sau moderate și nu a fost raportat nici un caz grav. Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În cazul unui supradozaj cu Segluromet, trebuie luate măsurile de susținere uzuale (de exemplu, eliminarea substanței neabsorbite din tractul gastrointestinal, monitorizare clinică și instituirea unui tratament de susținere), așa cum este impus de starea clinică a pacientului.

Ertugliflozin

Ertugliflozin nu a demonstrat toxicitate la subiecții sănătoși în cazul administrării pe cale orală a unei

doze unice de până la 300 mg și a unor doze repetate de până la 100 mg pe zi, timp de 2 săptămâni. Nu

au fost identificate posibile simptome și semne acute de supradozaj. Eliminarea ertugliflozin prin hemodializă nu a fost studiată.

Metformin

S-a raportat supradozaj cu clorhidrat de metformin, inclusiv prin ingestia unor doze mai mari de 50 g.

Hipoglicemia a fost raportată în aproximativ 10% dintre cazuri, însă nu a fost stabilită nici o asociere cauzală cu clorhidratul de metformin. Acidoza lactică a fost raportată la aproximativ 32% dintre cazurile de supradozaj cu metformin (vezi pct. 4.4). Acidoza lactică este o urgență medicală și trebuie tratată într-un spital. Metformin este dializabil, cu un clearance de până la 170 ml/min în condiții hemodinamice favorabile. Prin urmare, hemodializa poate fi utilă pentru eliminarea metforminului acumulat în cazul pacienților la care se suspectează supradozajul cu metformin.