La femei adulte:

Puregon este indicat pentru tratamentul infertilităţii la femei în următoarele situaţii clinice:

• Anovulaţie (inclusiv sindromul ovarelor polichistice SOP) la femei care nu au răspuns la tratamentul cu citrat de clomifen.

• Hiperstimularea ovariană controlată pentru inducerea dezvoltării de foliculi multipli în programe de reproducere asistată medical [de exemplu fertilizare in vitro/transfer de embrion (FIV/TE), transfer intrafalopian de gameţi (GIFT) şi injectarea intracitoplasmatică a spermei (ICSI)].

  La bărbaţi adulți:

• Deficit de spermatogeneză datorat hipogonadismului hipogonadotropic.

Tratamentul cu Puregon trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul problemelor de fertilitate.

Prima injecţie cu Puregon trebuie efectuată sub supraveghere medicală directă. Doze

Dozarea la femei

Există mari variaţii inter- şi intra-individuale ale răspunsului ovarelor la gonadotropinele exogene. Acest lucru face imposibilă stabilirea unei scheme uniforme de dozare. De aceea, dozarea trebuie ajustată individual, în funcţie de răspunsul ovarian. Aceasta necesită evaluarea cu ultrasunete a dezvoltării foliculare. Determinarea concomitentă a concentrațiilor plasmatice de estradiol poate fi de asemenea utilă.

Când se utilizează stiloul injector trebuie să se realizeze că stiloul este un dispozitiv de precizie care furnizează cu acurateţe doza pentru care este setat. S-a arătat că în medie este dată de către stilou o cantitate cu 18 % mai mare de FSH comparativ cu o seringă convenţională. Aceasta poate avea importanţă în special când se face schimb între stiloul injector şi o seringă convenţională în cadrul unui ciclu de tratament. În special când se schimbă de la seringă la stilou, pot fi necesare mici ajustări ale dozei pentru a preveni administrarea unei doze prea mari.

Pe baza rezultatelor din studiile clinice comparative, se consideră adecvată administrarea unei doze totale mai mici de Puregon pe o perioadă mai scurtă de tratament decât cea de FSH urinar utilizată uzual, nu numai pentru a optimiza dezvoltarea foliculară, dar şi pentru a reduce riscul unei hiperstimulări ovariene nedorite (vezi pct. 5.1).

Experienţa clinică cu Puregon se bazează pe maximum 3 cicluri de tratament pentru ambele indicaţii. Experienţa de până acum în FIV indică faptul că, în general, rata de succes a tratamentului rămâne stabilă pentru primele patru încercări şi apoi scade treptat.

• Anovulaţia

  O schemă de tratament secvenţial se recomandă să înceapă cu administrarea zilnică de 50 UI Puregon. Doza iniţială se menţine cel puţin 7 zile. Dacă nu există niciun răspuns ovarian, doza zilnică este crescută treptat până când creşterea foliculară şi/sau concentraţiile plasmatice de estradiol indică un răspuns farmacodinamic adecvat. Este considerată optimă o creştere zilnică a concentraţiilor plasmatice de estradiol de 40–100%. Apoi se menţine doza zilnică până când se obţin condiţiile pre-ovulatorii. Condiţiile pre-ovulatorii sunt obţinute atunci când există dovada ultrasonografică a unui folicul dominant de cel puţin 18 mm în diametru şi/sau sunt atinse concentraţii plasmatice de estradiol de 300–900 picograme/ml (1000–3000 pmol/l). De obicei, sunt suficiente 7 până la 14 zile de tratament pentru atingerea acestui stadiu. În acest moment se întrerupe administrarea de Puregon şi ovulaţia poate fi indusă prin administrarea de gonadotropină corionică umană (hCG).

  Doza zilnică trebuie scăzută dacă numărul foliculilor care răspund la tratament este prea mare sau concentraţiile plasmatice de estradiol cresc prea repede, de exemplu mai mult decât dublarea zilnică a concentraţiilor plasmatice de estradiol timp de 2 sau 3 zile consecutive.

  Deoarece foliculii de peste 14 mm pot duce la sarcină, prezenţa unor foliculi pre-ovulatorii multipli care depăşesc 14 mm semnalează riscul unei sarcini multiple. În acest caz, administrarea de hCG trebuie întreruptă, iar sarcina trebuie evitată pentru a preveni o sarcină multiplă.

• Hiperstimularea ovariană controlată în programe de reproducere asistate medical

Sunt utilizate diferite protocoale de stimulare. Este recomandată o doză iniţială de 100–225 UI cel puţin în primele 4 zile. După aceea, doza trebuie ajustată individual, în funcţie de răspunsul ovarian. În studiile clinice s-a arătat că sunt suficiente doze de întreţinere cuprinse între

75-375 UI pentru şase până la douăsprezece zile, cu toate că poate fi necesar şi un tratament mai îndelungat.

Puregon poate fi administrat fie singur, fie în asociere cu un agonist sau antagonist GnRH pentru a preveni luteinizarea prematură. Când se foloseşte un agonist GnRH, poate fi necesară o doză totală mai mare de Puregon pentru a obţine un răspuns folicular adecvat.

Răspunsul ovarian este monitorizat prin evaluare cu ultrasunete. Determinarea concomitentă a concentrațiilor plasmatice de estradiol poate fi de asemenea utilă. Atunci când evaluarea cu ultrasunete indică prezenţa a cel puţin trei foliculi de 16–20 mm şi există dovada unui răspuns bun al estradiolului (concentraţii plasmatice de aproximativ 300-400 pg/ml (1000-1300 pmol/l) pentru fiecare folicul cu un diametru mai mare de 18 mm), faza finală de maturare a foliculilor este indusă prin administrarea de hCG. Recuperarea ovocitului se realizează 34-35 ore mai târziu.

Dozarea la bărbaţi

Puregon trebuie administrat în doză de 450 UI/săptămână, preferabil fracţionat în 3 doze a 150 UI, concomitent cu hCG. Tratamentul cu Puregon şi hCG trebuie continuat timp de cel puţin 3-4 luni înainte de a se aştepta ameliorarea spermatogenezei. Pentru a evalua răspunsul, este recomandată analiza lichidului seminal la 4-6 luni după începerea tratamentului.În cazul în care, după această perioadă, pacientul nu a răspuns la tratament, se poate continua terapia combinată; experienţa clinică curentă indică faptul că pentru obtinerea spermatogenezei poate fi necesară continuarea acestui tratament până la 18 luni sau mai mult.

Copii și adolescenți

Puregon nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicația aprobată. Mod de administrare

Puregon soluţie injectabilă în cartuşe a fost creat pentru a fi folosit în Puregon Pen, şi trebuie administrat subcutanat. Locul de injectare trebuie alternat pentru a preveni lipoatrofia.

Utilizând stiloul injector, injectarea Puregon poate fi efectuată de către pacient, cu condiţia să primească instrucţiunile necesare de la medic. Înainte de a utiliza stiloul injector, trebuie citite cu atenție instrucțiunile de utilizare.

Pentru bărbaţi şi femei

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

• Tumori ale ovarului, sânului, uterului, testiculului, hipofizei sau hipotalamusului.

• Insuficienţă ovariană primară.

  Adiţional pentru femei

• Hemoragii vaginale nediagnosticate

• Chisturi ovariene sau ovare mărite, fără legătură cu sindromul ovarelor polichistice (SOP).

• Malformaţii ale organelor sexuale, incompatibile cu sarcina.

• Fibroame uterine incompatibile cu sarcina.

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Reacții de hipersensibilitate la antibiotice

• Puregon poate să conţină urme de streptomicină şi/sau neomicină. Aceste antibiotice pot provoca reacţii de hipersensibilitate la persoanele sensibile.

  Evaluarea infertilității înainte de începerea tratamentului

• Înainte de începerea tratamentului, după caz,trebuie evaluată infertilitatea cuplului. În special, pacienții trebuie evaluați pentru hipotiroidism, insuficiență corticosuprarenaliană,

  hiperprolactinemie și tumori hipofizare sau hipotalamice, și trebuie administrat tratament adecvat.

  La femei

  Sindromul de hiperstimulare ovariană (SHSO)

  SHSO este un eveniment medical diferit de mărirea necomplicată a ovarelor în volum. Semnele şi simptomele clinice ale SHSO uşor şi moderat sunt durere abdominală, greaţă, diaree, mărire uşoară până la moderată în volum a ovarelor şi chisturi ovariene. SHSO sever poate pune viaţa în pericol. Semnele clinice şi simptomele SHSO sever sunt chisturi ovariene mari, durere abdominală acută, ascită, pleurezie, hidrotorax, dispnee, oligurie, anomalii hematologice şi creştere ponderală. În cazuri rare, tromboembolismul venos sau arterial poate surveni în asociere cu SHSO. Anomalii tranzitorii ale testelor funcţionale hepatice sugestive pentru disfuncţia hepatică, cu sau fără modificări morfologice la biopsia hepatică, au fost de asemenea raportate în asociere cu SHSO.

  SHSO poate fi cauzat de administrarea gonadotropinei corionice umane (hCG) şi de sarcină (hCG endogen). SHSO precoce apare de regulă în primele 10 zile de la administrarea hCG şi poate fi asociat cu un răspuns ovarian excesiv la stimularea gonadotropinică. SHSO tardiv apare la peste 10 zile după administrarea hCG, ca o consecinţă a schimbărilor hormonale din sarcină. Din cauza riscului de apariţie a SHSO, pacienții trebuie monitorizați timp de cel puţin două săptămâni după administrarea hCG.

  Femeile cu factori de risc cunoscuţi pentru un răspuns ovarian mare pot fi predispuse, în mod special, la apariţia SHSO în timpul sau după tratamentul cu Puregon. Pentru femeile la care se efectuează primul ciclu de stimulare ovariană, pentru care factorii de risc sunt numai parțial cunoscuţi, se recomandă monitorizarea atentă pentru semne și simptome precoce de SHSO.

  Urmăriți practica clinică curentă pentru reducerea riscului de SHSO în timpul Tehnicilor de Reproducere Asistată (TRA). Complianţa faţă de doza de Puregon şi schema de tratament recomandate şi monitorizarea atentă a răspunsului ovarian sunt importante pentru a reduce riscul de SHSO. Pentru a monitoriza riscul de SHSO, trebuie efectuate evaluări ecografice ale dezvoltării foliculare înainte de tratament şi la intervale regulate în timpul tratamentului; determinarea concomitentă a concentraţiilor plasmatice de estradiol poate fi de asemenea utilă. În TRA există un risc crescut de SHSO atunci când sunt 18 sau mai mulţi foliculi cu diametrul de 11 mm sau mai mare.

  În cazul în care se dezvoltă SHSO, abordarea terapeutică standard și adecvată a SHSO trebuie implementată și urmată.

  Sarcini multiple

  Sarcinile şi naşterile multiple au fost raportate în cazul tuturor tratamentelor cu gonadotropine, inclusiv Puregon. Sarcinile multiple, în special de rang înalt duc la creşterea riscului de complicații nedorite materne (complicații ale sarcinii și nașterii) şi perinatale (greutate mică la naștere). Pentru femei cu anovulație cărora li se induce ovulația, monitorizarea dezvoltării foliculare cu ecografie transvaginală poate ajuta în a determina dacă se poate continua sau nu ciclul de tratament, în scopul de a reduce riscul de sarcini multiple. Determinarea concomitentă a concentrațiilor plasmatice de estradiol poate fi de asemenea utilă. Înainte de începerea tratamentului pacienții trebuie avertizaţi cu privire la riscul potenţial de sarcini multiple.

  La femeile la care se efectuează Tehnici de Reproducere Asistată (TRA), riscul de sarcină multiplă este legat în principal de numărul de embrioni transferaţi. Atunci când este utilizat pentru un ciclu de inducere a ovulației, ajustarea adecvată a dozei de FSH ar trebui să împiedice dezvoltarea foliculilor multipli.

  Sarcină ectopică

  Femeile infertile care urmează TRA au o incidenţă crescută a sarcinilor ectopice. De aceea, este importantă confirmarea ecografică precoce a faptului că sarcina este intrauterină.

  Avort spontan

  La femeile care urmează tehnici de reproducere asistată rata de pierdere a sarcinii este mai mare decât la populaţia normală.

  Complicații vasculare

  Evenimente tromboembolice, atât în asociere cu precum și separat de SHSO, au fost raportate după tratamentul cu gonadotropine, inclusiv Puregon. Tromboza intravasculară, care poate proveni din vasele venoase sau arteriale, poate duce la reducerea fluxului de sânge către organele vitale sau extremități. La femeile cu factori de risc general recunoscuţi pentru evenimente tromboembolice cum sunt antecedentele heredocolaterale sau personale, obezitatea severă sau trombofilia, tratamentul cu gonadotropine, inclusiv Puregon, poate creşte suplimentar acest risc. La aceste femei, beneficiile administrării gonadotropinelor, inclusiv Puregon, trebuie considerate în raport cu riscurile. Trebuie remarcat, cu toate acestea, că sarcina în sine asociază de asemenea un risc crescut de tromboză.

  Malformații congenitale

  Incidenţa malformaţiilor congenitale după TRA poate fi uşor mai crescută decât după concepţia naturală. Se consideră că aceasta s-ar datora diferenţelor caracteristicilor parentale (ex. vârsta mamei, caracteristicile spermei) şi sarcinilor multiple.

  Torsiune ovariană

  Torsiunea ovariană a fost raportată după tratamentul cu gonadotropine, inclusiv Puregon. Torsiunea ovariană poate fi asociată cu alţi factori de risc cum ar fi SHSO, sarcină, intervenţii chirurgicale abdominale anterioare, torsiune ovariană în antecedente, chist ovarian și ovare polichistice anterioare sau actuale. Deteriorarea ovarului datorată aportului redus de sânge poate fi redusă prin diagnosticare precoce şi detorsiune imediată.

  Neoplasm ovarian și alte neoplasme ale sistemului de reproducere

  Au fost raportate tumori atât benigne cât şi maligne, apărute la nivelul ovarelor sau al altor organe ale aparatului reproducator la femei care au urmat mai multe regimuri terapeutice pentru tratamentul infertilității. Nu s-a stabilit dacă tratamentul cu gonodotropine creşte riscul de apariție al acestor tumori la femeile infertile.

  Alte afecțiuni medicale

  Afecțiunile medicale care contraindică sarcina trebuie să fie, de asemenea, evaluate înainte de începerea tratamentului cu Puregon.

  La bărbaţi

  Insuficiență testiculară primară

  Concentraţiile crescute de FSH endogen la bărbați indică o insuficienţă testiculară primară. Aceşti pacienţi nu răspund la tratamentul cu Puregon/hCG.

  Alcool benzilic

  Alcoolul bezilic poate determina reacții anafilactoide.

  Cantități mari de alcool benzilic pot provoca acidoză metabolică. Trebuie luate precauții speciale la prescrierea Puregon la femei gravide sau care alăptează și pacienților cu afecțiuni ale ficatului sau rinichilor.

  Sodiu

  Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per injecție, adică practic „nu conţine sodiu”.

Utilizarea concomitentă de Puregon şi citrat de clomifen poate creşte răspunsul folicular. După desensibilizarea hipofizară indusă printr-un agonist GnRH, poate fi necesară o doză mai mare de Puregon pentru a obţine un răspuns folicular adecvat.

Fertilitatea

Puregon este utilizat în tratamentul femeilor supuse inducerii ovariene sau hiperstimulării ovariene controlate în cadrul programelor de reproducere asistată. La bărbaţi Puregon este utilizat în tratamentul deficitului de spermatogeneză datorat hipogonadismului hipogonadotropic. Pentru doze şi mod de administrare vezi pct. 4.2

Sarcina

Utilizarea Puregon în timpul sarcinii nu este indicată. În caz de expunere accidentală în timpul sarcinii, datele clinice nu sunt suficiente pentru a exclude un efect teratogen al FSH recombinat. Cu toate acestea, până în prezent nu a fost raportat niciun efect malformativ specific. Nu s-au observat efecte teratogene în studii pe animale.

Alăptarea

Nu există informaţii disponibile din studii clinice sau pe animale privind excreţia de folitropină beta în lapte. Este puţin probabil ca folitropină beta să fie excretată în laptele uman datorită greutăţii sale moleculare mari. Dacă folitropină beta ar fi excretată în laptele uman, aceasta ar fi distrusă în tractul gastrointestinal al copilului. Folitropină beta poate afecta producerea de lapte.

Puregon nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Utilizarea clinică de Puregon pe cale intramusculară sau subcutanată poate duce la reacţii locale la locul injectării (3% din toţi pacienţii trataţi). Majoritatea acestor reacţii locale sunt uşoare şi tranzitorii. Reacţii de hipersensibilitate generalizată -au fost observate mai puţin frecvent (aproximativ 0,2% din toţi pacienţii trataţi cu folitropină beta). După punerea pe piață au fost raportate cazuri de reacții anafilactice (inclusiv cele care au necesitat spitalizare).

Tratament la femei:

La aproximativ 4% dintre femeile tratate cu folitropină beta în cadrul studiilor clinice, au fost raportate semne şi simptome în legătură cu sindromul de hiperstimulare ovariană (SHSO) (vezi pct. 4.4).

Reacțiile adverse asociate cu acest sindrom includ durere pelvină şi/sau congestie, durere abdominală şi/sau distensie, acuze la nivelul sânului sau mărire ovariană.

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse la folitropină beta, raportate în studiile clinice și supravegherea după punerea pe piață la femei, conform clasificării pe aparate, sisteme și organe şi în funcție de frecvenţă; frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

1. Acuzele la nivelul sânului includ sensibilitate, durere şi/sau angorjare şi mamelon dureros.

2. Reacţiile locale la nivelul locului de injectare includ hematom, durere, roşeaţă, edem şi prurit.

3. Reacţia de hipersensibilitate generalizată include eritem, urticarie, erupţie cutanată şi prurit.

În plus, au fost raportate sarcină ectopică, avort şi sarcini multiple. Acestea au fost considerate a avea legătură cu TRA sau sarcina ulterioară.

În cazuri rare, tromboembolismul a fost asociat cu tratamentul cu folitropină beta/hCG ca şi în tratamentul cu alte gonadotropine.

Tratament la bărbaţi:

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse cu folitropină beta, raportate în studiile clinice cu bărbaţi (30 pacienți dozați) și supravegherea după punerea pe piață, conform clasificării pe aparate, sisteme și organe şi în funcție de frecvenţă; frecvente (≥ 1/100 și < 1/10) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

1. Reacţiile adverse raportate numai o dată sunt enumerate ca frecvente pentru că un singur raport ridică frecvenţa peste 1%.

2. Reacţiile locale la locul injectării includ induraţie şi durere.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu sunt disponibile date despre toxicitatea acută a Puregon la om, dar în studiile la animale s-a arătat că toxicitatea acută a Puregon şi a preparatelor gonadotropinice urinare a fost foarte mică. O doză prea mare de FSH poate duce la hiperstimularea ovarelor (vezi pct. 4.4).