PROTHROMPLEX TOTAL 600 UI PULB.+SOLV. PT. SOL. INJ.

Tratamentul hemoragiilor şi profilaxia perioperatorie a hemoragiilor în deficitul dobândit de factori de coagulare ai complexului protrombinic, cum este deficitul determinat de tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K sau în cazul supradozajului cu antagonişti ai vitaminei K, când este necesară corecţia rapidă a deficitului.

Tratamentul şi profilaxia perioperatorie a hemoragiei în deficitul congenital de factori de coagulare dependenţi de vitamina K, când nu este disponibil un concentrat purificat de factori de coagulare specifici.

Prothromplex TOTAL 600 UI este indicat la adulţi. Nu sunt disponibile suficiente date pentru a recomanda utilizarea Prothromplex TOTAL 600 UI la copii şi adolescenţi.

Doze

Cu excepţia tratamentului hemoragiilor şi a profilaxiei perioperatorii a hemoragiilor în decursul tratamentului cu antagonişti ai vitaminei K, mai jos sunt prezentate numai recomandări generale referitoare la doze.

Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul tulburărilor de coagulare.

Dozele şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea tulburării de coagulare, de localizarea şi gravitatea hemoragiei şi de starea clinică a pacientului.

Dozele şi frecvenţa administrării trebuie calculate pentru fiecare pacient în mod individual. Intervalele dintre administrarea dozelor trebuie ajustate în funcţie de timpii de înjumătăţire plasmatică diferiţi ai factorilor de coagulare din complexul protrombinic (vezi pct. 5.2).

Dozele individuale necesare pot fi identificate numai pe baza determinărilor regulate ale valorilor plasmatice individuale ale factorilor de coagulare de interes sau pe baza analizei globale a parametrilor complexului protrombinic (de exemplu, valoarea timpului Quick, INR, timpul de protrombină) şi a monitorizării continue a stării clinice a pacientului.

În cazul intervenţiilor chirurgicale majore, este esenţială monitorizarea exactă a terapiei de substituţie prin analize de coagulare (analize specifice ale factorilor de coagulare şi/sau teste globale ale valorilor complexului protrombinic).

Hemoragia şi profilaxia perioperatorie a hemoragiei în decursul tratamentului cu antagonişti ai vitaminei K:

În hemoragiile severe sau înaintea intervenţiilor chirurgicale cu risc mare de sângerare, ţinta terapiei este obţinerea unor valori normale (valoarea timpului Quick de 100%, INR 1,0).

Se aplică următoarea regulă empirică: 1 UI de factor IX/kg corp creşte valoarea timpului Quick cu aproximativ 1%.

Dacă administrarea Prothromplex TOTAL 600 UI se bazează pe măsurarea valorii INR, doza va depinde de valoarea INR înainte de tratament şi de valoarea ţintă a acestuia.

Trebuie respectate recomandările referitoare la doze din tabelul de mai jos, conform metodei enunţate de Makris şi colab. 20011.

Corecţia incapacităţii de hemostază indusă de tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K persistă aproximativ 6 – 8 ore. Totuşi, efectele vitaminei K, dacă se administrează concomitent, sunt obţinute de regulă în 4 – 6 ore. Astfel, de regulă, nu este necesară repetarea tratamentului cu protrombină umană atunci când a fost administrată vitamina K.

Deoarece aceste recomandări sunt empirice iar recuperarea şi durata efectului pot varia, este obligatorie monitorizarea valorii INR în timpul tratamentului

Hemoragia şi profilaxia perioperatorie a hemoragiei în deficitul congenital al unuia dintre factorii de coagulare dependenţi de vitamina K, atunci când nu este disponibil un medicament care conţine factorul de coagulare respectiv:

Calcularea dozei pentru tratament se bazează pe constatarea empirică a faptului că 1 UI de factor IX pe kg corp creşte activitatea factorului IX cu aproximativ 0,015 UI/ml şi 1 UI de factor VII pe kg corp creşte activitatea factorului VII cu aproximativ 0,024 UI/ml. O UI de factor II sau X pe kg corp creşte activitatea plasmatică a factorului II sau X cu aproximativ 0,021 UI/ml2.

Doza administrată corespunzător fiecărui factor de coagulare specific este exprimată în unităţi internaţionale (UI), în conformitate cu standardul OMS pentru factorul respectiv. Activitatea plasmatică a unui factor de coagulare specific este exprimată în procente (comparativ cu plasma umană normală) sau în Unităţi Internaţionale (comparativ cu standardul internaţional pentru concentrate de factori de coagulare specifici).

O Unitate Internaţională (UI) de activitate a factorului de coagulare corespunde cantităţii dintr-un mililitru de plasmă umană normală.

De exemplu, calcularea dozei necesare de factor X se bazează pe constatarea empirică a faptului că 1 Unitate Internaţională (UI) de factor X per kg corp creşte activitatea plasmatică a factorului X cu 0,017 UI/ml. Doza necesară este determinată folosind următoarea formulă:

Unităţi necesare = greutate corporală (kg) x creşterea dorită de factor X (UI/ml) x 60

unde 60 (ml/kg) reprezintă reciproca recuperării estimate.

Dacă valoarea recuperării individuale se cunoaște, aceasta trebuie utilizată pentru calcul.

Doza unică maximă:

Pentru a corecta valoarea INR nu este nevoie să se depăşească doza de 50 UI/kg. Dacă din cauza severităţii hemoragiei este necesară o doză mai mare, medicul trebuie să evalueze raportul risc/beneficiu. 1 1. Makris M, Watson HG: The Management of Coumarin-Induced Over-Anticoagulation Br. J.Haematol. 2001; 114: 271-280

2Ostermann H, Haertel S, Knaub S, Kalina U, Jung K, Pabinger I. Pharmacokinetics of Beriplex P/N prothrombin complex concentrate in healthy volunteers. ThrombHaemost. 2007;98(4):790-797.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Prothromplex TOTAL 600 UI la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite prin studii clinice.

Mod de administrare

Administrare intravenoasă

Phrotomplex TOTAL 600 UI trebuie administrat lent, pe cale intravenoasă. Se recomandă să nu se administreze mai mult de 2 ml per minut (60 UI/min).

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Alergie cunoscută la heparină sau antecedente cunoscute de trombocitopenie indusă de heparină.

Trasabilitate

Pentru a îmbunătăți trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Trebuie solicitat sfatului unui specialist cu experienţă în tratamentul tulburărilor de coagulare.

La pacienţii cu deficit dobândit de factori de coagulare dependenţi de vitamina K (de exemplu deficit indus de tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K), Prothromplex TOTAL 600 UI trebuie utilizat numai atunci când este necesară corecţia rapidă a valorilor complexului protrombinic, de exemplu în hemoragii severe sau în intervenţiile chirurgicale de urgenţă. În alte cazuri, reducerea dozei antagoniştilor vitaminei K şi/sau administrarea de vitamină K este, de obicei, suficientă.

Pacienţii trataţi cu antagonişti ai vitaminei K pot avea o stare de fond de hipercoagulabilitate, iar administrarea complexului de protrombină umană o poate exacerba.

În deficitul congenital al unuia dintre factorii de coagulare dependenţi de vitamina K trebuie utilizat, atunci când este disponibil, un medicament care conţine factorul de coagulare respectiv.

După administrarea Prothromplex TOTAL 600 UI au fost raportate reacţii de hipersensibilitate de tip alergic, inclusiv reacţii anafilactice şi şoc anafilactic.

Dacă apar reacţii de tip alergic sau anafilactic, injectarea/perfuzarea trebuie întreruptă imediat. În cazul şocului, trebuie instituit tratamentul medical standard pentru şoc.

Tromboembolism, CID, fibrinoliză

Atunci când pacienţii cu deficit congenital sau dobândit sunt trataţi cu concentrate de complex de protrombină umană, inclusiv cu Prothromplex TOTAL 600 UI, există risc de tromboză şi coagulare intravasculară diseminată (CID), în special la administrarea repetată.

La administrarea de Prothromplex TOTAL 600 UI au fost raportate reacţii tromboembolice arteriale şi venoase, inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, embolism pulmonar, precum şi CID.

Riscul poate fi mai mare în tratamentul deficitului izolat de factor VII, deoarece ceilalţi factori de coagulare dependenţi de vitamina K, cu timpi de înjumătăţire plasmatică mai mari, se pot acumula la valori considerabil mai mari decât cele normale.

Pacienţii cărora li se administrează concentrate de complex de protrombină umană trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia semnelor şi simptomelor de coagulare intravasculară sau tromboză.

Din cauza riscului de complicaţii tromboembolice, este necesară o monitorizare deosebit de atentă la administrarea concentratului de complex de protrombină la:

• pacienţi cu boală coronariană ischemică în antecedente;

• pacienţi cu afecţiuni hepatice;

• pacienţi aflaţi pre- sau post-operator;

• nou-născuţi sau

• alţi pacienţi cu risc de evenimente tromboembolice sau coagulare vasculară diseminată.

În fiecare dintre aceste situaţii, trebuie puse în balanţă potenţialele beneficii ale tratamentului cu riscul apariţiei acestor complicaţii.

Siguranţa virală

Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor care pot fi transmise prin medicamente preparate din sânge sau plasmă umană includ selectarea donatorilor, testarea donărilor individuale şi a rezervelor de plasmă pentru markeri specifici de infecţie şi parcurgerea unor etape de fabricaţie eficace pentru inactivarea/îndepărtarea virusurilor. Cu toate acestea, atunci când se administrează un medicament preparat din sânge sau plasmă umană, nu poate fi eliminat în totalitate riscul apariţiei bolilor infecţioase prin transmiterea de microorganisme infecţioase. De asemenea, acest considerent este valabil şi pentru virusuri necunoscute sau nou apărute sau alte microorganisme patogene.

Măsurile luate sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate cum sunt HIV, HBV şi HCV, precum şi pentru virusul necapsulat al hepatitei A (HAV).

Măsurile luate pot avea valoare limitată împotriva virusurilor necapsulate, cum este parvovirusul B19. Infecţia cu parvovirus B19 poate fi gravă la gravide (infecţii fetale) şi la persoanele cu imunodeficienţă sau cu eritropoieză crescută (de exemplu, anemie hemolitică).

Atunci când un medicament preparat din sânge sau plasmă umană se administrează în mod regulat/repetat, trebuie luată în considerare vaccinarea corespunzătoare (pentru hepatita A şi B).

Sodiu

Acest medicament conţine sodiu 81,7 mg per flacon sau 0,14 mg sodiu per Unitate Internațională, echivalent cu 4,1% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult.

Heparină

Heparina poate determina apariţia unor reacţii alergice şi reducerea numărului de celule sanguine, ceea ce poate afecta sistemul de coagulare. Pacienţii care au în antecedente reacţii alergice induse de heparină trebuie să evite utilizarea medicamentelor care conţin heparină.

Copii şi adolescenţi

Nu există date suficiente pentru a recomanda administrarea de Prothromplex TOTAL 600 UI la copii.

Medicamentele care conţin complex de protrombină umană neutralizează efectul tratamentului cu antagonişti ai vitaminei K. Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

Interferenţa cu testele de laborator:

La pacienţii trataţi cu doze mari de complex de protrombină umană, la efectuarea testelor de coagulare sensibile la heparină trebuie să se ţină cont de cantitatea de heparină din compoziţia medicamentului administrat.

Efectele Prothromplex TOTAL 600 UI asupra fertilităţii nu au fost stabilite în studii clinice controlate. Nu a fost stabilită siguranţa utilizării complexului de protombină umană în timpul sarcinii şi alăptării.

Nu există date adecvate privind utilizarea Prothromplex TOTAL 600 UI la gravide sau femei care alăptează.

Studiile la animale nu sunt adecvate pentru a evalua siguranţa în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală, naşterea sau dezvoltarea post-natală. De aceea, Prothromplex TOTAL 600 UI nu trebuie utilizat în timpul sarcinii sau alăptării, cu excepţia cazurilor în care este absolut indicat.

Pentru informaţii referitoare la riscul infecţiei cu parvovirus B19 la gravide, vezi pct. 4.4.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Rezumatul profilului de siguranţă

Terapia de substituţie cu concentrate de complex de protrombină umană, inclusiv terapia cu Prothromplex TOTAL 600 UI, poate determina apariţia anticorpilor în circulaţie, inhibând unul sau mai mulţi factori ai complexului de protrombină umană. În cazul apariţiei acestor inhibitori, răspunsul clinic va fi unul nesatisfăcător.

După administrarea complexului de protrombină umană există riscul apariţiei evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.4).

Pentru siguranţa în ceea ce priveşte microorganismele transmisibile, vezi pct. 4.4.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Infarctul miocardic acut, tromboza venoasă şi febra, prezentate în lista tabelară a reacţiilor adverse de mai jos, au fost raportate într-un studiu clinic efectuat cu Prothromplex TOTAL 600 UI la pacienţi cu deficit dobândit de factori de coagulare ai complexului protrombinic (II, VII, IX, X) (n=61) la care s-a efectuat schimbarea de la un tratament cu anticoagulante administrate oral. Celelalte reacţii adverse incluse în tabel au fost raportate numai din experienţa după punerea pe piaţă şi categoria de frecvenţă a fost atribuită prin statistici bazate pe presupunerea că fiecare reacţie adversă ar fi putut apărea în studiul clinic care a inclus 61 de pacienţi.

Reacțiile adverse la tratamentul cu Prothromplex TOTAL 600 UI sunt clasificate cu ajutorul Clasificării pe aparate, sisteme și organe MedDRA (versiunea 15.1). În fiecare categorie de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității. Categoriile de frecvență sunt definite ca foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1.000 și

<1/100), rare (≥1/10.000 și <1/1.000), foarte rare (<1/10.000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

* Dezvoltaţi la pacienţi cu deficit congenital de factori de coagulare.

**Raportate pe baza studiului clinic.

Reacţii pe clase

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: angioedem, parestezii

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: reacţii la nivelul locului de administrare Tulburări ale sistemului nervos: letargie

Tulburări psihice: agitaţie

Copii şi adolescenţi

Pentru informaţii referitoare la copii şi adolescenţi, vezi enunţul de la pct. 4.2.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Utilizarea unor doze mai mari decât cele recomandate de medicamente care conţin complex de protrombină umană a fost asociată cu cazuri de infarct miocardic, coagulare intravasculară diseminată, tromboză venoasă şi embolism pulmonar. De aceea, în cazul supradozajului, creşte riscul apariţiei complicaţiilor tromboembolice sau a coagulării intravasculare diseminate.