ENTYVIO 300 mg PULB. PT. CONC. PT. SOL. PERF.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
**: Tratamentul cu medicamentele corespunzătoare DCI-urilor notate cu (**) se efectueaza pe baza protocoalelor terapeutice elaborate de comisiile de specialitate ale Ministerului Sănătății;
Restricţii pe bază de rețetă
Continuare prescriere medic familie
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Protocoale terapeutice
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - ENTYVIO 300mg
Colită ulcerativă
Entyvio este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu colită ulcerativă, moderat până la sever activă, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai prezentat răspuns sau au prezentat intoleranță la tratamentul convențional sau la un antagonist al factorului alfa de necroză tumorală (TNFα).
Boala Crohn
Entyvio este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu boala Crohn, moderat până la sever activă, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai prezentat răspuns sau au prezentat intoleranță la tratamentul convențional sau la un antagonist al factorului alfa de necroză tumorală (TNFα).
Pouchită
Entyvio este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu pouchită cronică activă moderată până la severă, cărora li s-a efectuat o proctocolectomie și anastomoză ileo-anală pentru colită ulcerativă și care au prezentat un răspuns inadecvat sau nu mai prezintă răspuns la tratamentul cu antibiotice.
Tratamentul cu Entyvio trebuie inițiat și supravegheat de medici specialiști cu experiență în diagnosticul și tratamentul colitei ulcerative, al bolii Crohn sau al pouchitei (vezi pct. 4.4). Pacienții trebuie să primească prospectul.
Doze
Colită ulcerativă
Schema de administrare recomandată pentru vedolizumab intravenos este 300 mg administrate prin perfuzie intravenoasă în săptămânile 0, 2 și 6 și ulterior o dată la 8 săptămâni.
Tratamentul la pacienții cu colită ulcerativă trebuie oprit dacă nu se observă niciun beneficiu terapeutic până în săptămâna 10 (vezi pct. 5.1).
Unii pacienți care au prezentat o diminuare a răspunsului la tratament pot avea beneficii în urma creșterii frecvenței de administrare la 300 mg vedolizumab intravenos administrat o dată la
4 săptămâni.
La pacienții care au prezentat răspuns la tratamentul cu vedolizumab, se poate reduce doza de corticosteroizi și/sau tratamentul cu corticosteroizi poate fi întrerupt, conform asistenței medicale standard.
Reînceperea tratamentului
Dacă tratamentul este întrerupt și este necesară reînceperea tratamentului cu vedolizumab intravenos, poate fi luată în considerare posibilitatea administrării o dată la 4 săptămâni (vezi pct. 4.8).
Boala Crohn
Schema de administrare recomandată pentru vedolizumab intravenos este 300 mg administrate prin perfuzie intravenoasă în săptămânile 0, 2 și 6 și ulterior o dată la 8 săptămâni.
Pacienții cu boala Crohn care nu au prezentat răspuns la tratament pot avea beneficii în urma unei doze de vedolizumab intravenos în săptămâna 10 (vezi pct. 5.1).
Unii pacienți care au prezentat o diminuare a răspunsului la tratament pot avea beneficii în urma creșterii frecvenței de administrare la vedolizumab intravenos 300 mg administrat o dată la
4 săptămâni.
La pacienții care au prezentat răspuns la tratamentul cu vedolizumab, se poate reduce doza de corticosteroizi și/sau tratamentul cu corticosteroizi poate fi întrerupt, conform asistenței medicale standard.
Reînceperea tratamentului
Dacă tratamentul este întrerupt și este necesară reînceperea tratamentului cu vedolizumab intravenos, poate fi luată în considerare posibilitatea administrării o dată la 4 săptămâni (vezi pct. 4.8).
Pouchită
Schema recomandată de administrare cu vedolizumab în administrare intravenoasă este de 300 mg administrate prin perfuzie intravenoasă în săptămânile 0, 2 și 6 și ulterior o dată la 8 săptămâni.
Tratamentul cu vedolizumab trebuie inițiat în paralel cu tratamentul standard cu antibiotic (de ex. ciprofloxacină administrată timp de patru săptămâni) (vezi pct. 5.1).
Oprirea tratamentului trebuie avută în vedere dacă nu se observă dovezi ale unui beneficiu terapeutic până la 14 săptămâni de tratament cu vedolizumab.
Reluarea tratamentului
Nu sunt disponibile date privind reluarea tratamentului la pacienții cu pouchită. Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici. Datele de farmacocinetică pe grupe de pacienți nu au arătat niciun efect al vârstei (vezi pct. 5.2).
Pacienți cu insuficiență renală sau hepatică
Vedolizumab nu a fost studiat la aceste grupe de pacienți. Nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea vedolizumab la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 17 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Entyvio 300 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă este destinat exclusiv administrării intravenoase. Trebuie reconstituit și ulterior diluat înainte de administrarea intravenoasă.
Entyvio 300 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă se administrează prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute. Pacienții trebuie monitorizați în timpul și după perfuzie (vezi pct. 4.4).
Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Infecții severe active, cum sunt tuberculoza (TBC), sepsisul, cytomegalovirusul, listerioza și infecțiile oportuniste, cum este leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) (vezi pct. 4.4).
Vedolizumab prin perfuzie intravenoasă trebuie administrat în cadrul unei unități medicale ale cărei dotări permit tratamentul reacțiilor acute de hipersensibilitate, incluzând șocul anafilactic, în cazul în care acestea apar. Atunci când se administrează vedolizumab prin perfuzie intravenoasă, trebuie să existe posibilitatea utilizării imediate a monitorizării adecvate și a măsurilor de susținere medicală. Toți pacienții trebuie ținuți continuu sub observație în timpul fiecărei perfuzii. La primele 2 perfuzii, aceștia trebuie ținuți sub observație și timp de aproximativ 2 ore de la finalizarea perfuziei, pentru depistarea semnelor și simptomelor de reacții acute de hipersensibilitate. La toate perfuziile ulterioare, pacienții trebuie ținuți sub observație timp de aproximativ 1 oră de la finalizarea perfuziei.
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.
Reacții legate de perfuzie și reacții de hipersensibilitate
În studiile clinice și în cadrul monitorizării ulterioare introducerii pe piață, au fost raportate reacții legate de perfuzie (RLP) și reacții de hipersensibilitate, majoritatea acestora fiind de intensitate ușoară până la moderată (vezi pct. 4.8). De asemenea, au fost raportate reacții de hipersensibilitate la pacienții care au trecut de la administrarea formei farmaceutice cu utilizare subcutanată la cea cu utilizare intravenoasă.
Dacă apare o RLP, o reacție anafilactică sau altă reacție severă, administrarea Entyvio trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiat tratamentul adecvat (de exemplu epinefrină și antihistaminice) (vezi pct. 4.3).
Dacă apare o RLP ușoară până la moderată, viteza de perfuzare poate fi redusă sau perfuzia poate fi întreruptă și se inițiază tratamentul adecvat. După ce RLP ușoară sau moderată dispare, continuați perfuzia. Medicii trebuie să ia în considerare pretratamentul (de exemplu cu un antihistaminic, hidrocortizon și/sau paracetamol) înainte de următoarea perfuzie la pacienții cu antecedente de RLP la vedolizumab ușoare până la moderate, pentru a reduce la minim riscul de apariție a acestora (vezi
pct. 4.8). Infecții
Vedolizumab este un antagonist al integrinei care prezintă selectivitate intestinală, fără activitate imunosupresoare sistemică identificată (vezi pct. 5.1).
Medicii trebuie să cunoască posibilitatea riscului crescut de infecții oportuniste sau de infecții pentru care intestinul constituie o barieră defensivă (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu vedolizumab nu trebuie inițiat la pacienții cu infecții active, severe până când infecțiile nu sunt ținute sub control, iar medicii trebuie să ia în considerare posibilitatea opririi tratamentului la pacienții care prezintă o infecție severă în timpul tratamentului de lungă durată cu vedolizumab. Este necesară prudență atunci când se ia în considerare utilizarea vedolizumab la pacienții cu o infecție cronică severă controlată sau cu antecedente de infecții severe recurente. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea infecțiilor înainte, în timpul și după tratament.
Vedolizumab este contraindicat la pacienții cu tuberculoză activă (vezi pct. 4.3). Înainte de începerea tratamentului cu vedolizumab, pacienții trebuie examinați pentru depistarea tuberculozei, în conformitate cu practica locală. Dacă este diagnosticată o tuberculoză latentă, înainte de începerea administrării vedolizumab trebuie inițiat tratamentul anti-tuberculoză adecvat, în conformitate cu recomandările locale. La pacienții diagnosticați cu TBC în perioada în care urmează tratament cu vedolizumab, tratamentul cu vedolizumab trebuie întrerupt până la rezolvarea infecției TBC.
Unii antagoniști ai integrinei și unele medicamente imunosupresoare sistemice au fost asociate cu leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP), care este o infecție oportunistă rară și adesea cu rezultat letal, determinată de virusul John Cunningham (JC). Prin legarea de integrina α4β7 exprimată pe limfocitele din homingul intestinal, vedolizumab exercită un efect imunosupresor specific intestinului. Cu toate că nu s-a observat niciun efect imunosupresor sistemic la subiecții sănătoși, efectele asupra funcționării sistemice a sistemului imunitar la pacienții cu boală inflamatorie intestinală nu sunt cunoscute.
Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să monitorizeze pacienții care urmează tratament cu vedolizumab pentru depistarea debutului sau agravării oricăror semne și simptome neurologice și, în cazul apariției acestora, să ia în considerare posibilitatea trimiterii pacientului la neurologie. Dacă se
suspectează prezența LMP, tratamentul cu vedolizumab trebuie întrerupt; dacă se confirmă, tratamentul trebuie oprit definitiv.
Patologii maligne
Riscul de patologii maligne este crescut la pacienții cu colită ulcerativă și boală Crohn. Medicamentele imunomodulatoare pot crește riscul de apariție a patologiilor maligne (vezi pct. 4.8).
Utilizarea anterioară și concomitentă de medicamente biologice
Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice cu vedolizumab pentru pacienții tratați anterior cu natalizumab sau rituximab. Este necesară prudență atunci când se evaluează posibilitatea utilizării vedolizumab la acești pacienți.
Pacienții expuși anterior la natalizumab ar trebui în mod normal să aștepte o perioadă de cel puțin 12 săptămâni înainte de a începe tratamentul cu vedolizumab, dacă starea clinică a pacientului nu indică altfel.
Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice privind utilizarea concomitentă de vedolizumab și imunosupresoare biologice. Prin urmare, nu este recomandată utilizarea vedolizumab la
acești pacienți. Vaccinuri vii și orale
În cadrul unui studiu controlat cu placebo, efectuat cu voluntari sănătoși, o doză unică de 750 mg vedolizumab nu a redus ratele de imunizare protectoare față de virusul hepatitei B la subiecții care au fost vaccinați intramuscular cu 3 doze de antigen de suprafață recombinant al hepatitei B. Subiecții expuși la vedolizumab au prezentat rate de seroconversie mai scăzute după ce li s-a administrat un vaccin holeric oral inactivat. Impactul asupra altor vaccinuri orale și nazale nu este cunoscut. Se recomandă ca, înainte de începerea tratamentului cu vedolizumab, toți pacienții să fie aduși la zi cu toate imunizările, în conformitate cu îndrumările actuale de imunizare. Pacienților cărora li se administrează tratament cu vedolizumab li se pot administra în continuare vaccinuri inactivate. Nu sunt disponibile date privind transmiterea secundară a infecției prin vaccinuri vii la pacienții cărora li se administrează vedolizumab. Administrarea vaccinului antigripal trebuie să se efectueze prin injectare, conform practicii clinice de rutină. Alte vaccinuri vii pot fi administrate concomitent cu vedolizumab numai dacă beneficiile depășesc în mod clar riscurile.
Inducerea remisiei în boala Crohn
Inducerea remisiei în boala Crohn poate dura până la 14 săptămâni la unii pacienți. Motivele acesteia nu sunt complet cunoscute și ar putea avea legătură cu mecanismul de acțiune. Acest lucru trebuie luat în considerare mai ales la pacienții cu boală activă severă la momentul inițial, care nu au fost tratați anterior cu antagoniști TNFα (vezi și pct. 5.1).
Analizele exploratorii efectuate pe subgrupuri, provenite din studii clinice la boala Crohn, sugerează că vedolizumab, administrat la pacienți fără tratament concomitent cu corticosteroizi, poate fi mai puțin eficace pentru inducerea remisiei în boala Crohn decât la pacienții cărora li se administrau deja corticosteroizi concomitent (indiferent de imunomodulatoarele administrate concomitent, vezi
pct. 5.1).
Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.
Vedolizumab a fost studiat la pacienți adulți cu colită ulcerativă și boala Crohn cu administrarea concomitentă de corticosteroizi, imunomodulatoare (azatioprină, 6-mercaptopurină și metotrexat) și aminosalicilați. Datele de farmacocinetică pe grupe de pacienți sugerează că administrarea
concomitentă a acestor medicamente nu a avut un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici ai vedolizumab.
La pacienții adulți cu pouchită, vedolizumabul a fost administrat concomitent cu antibiotice (vezi pct. 5.2).
Efectul vedolizumabului asupra parametrilor farmacocinetici ai medicamentelor administrate concomitent în mod frecvent nu a fost studiat.
Vaccinări
Vaccinurile vii, în mod particular vaccinurile vii orale, trebuie utilizate cu prudență în asociere cu vedolizumab (vezi pct. 4.4).
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă de contracepție adecvată pentru a preveni apariția sarcinii și să continue să utilizeze metoda respectivă timp de cel puțin 18 săptămâni de la ultimul tratament.
Sarcina
Datele provenite din utilizarea vedolizumab la femeile gravide sunt limitate.
În cadrul unui studiu prospectiv observațional de mică anvergură, rata malformațiilor congenitale majore a fost de 7,4% la 99 femei cu colită ulcerativă sau boala Crohn tratate cu vedolizumab și de 5,6% la 76 femei cu colită ulcerativă sau boala Crohn tratate cu alte medicamente biologice (riscul relativ ajustat (RR) 1,07, interval de încredere (IÎ) 95%: 0,33; 3,52).
Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea vedolizumab în timpul sarcinii, exceptând cazul în care beneficiile depășesc în mod clar orice risc potențial atât pentru mamă, cât și pentru făt.
Alăptarea
Vedolizumabul a fost detectat în laptele uman. Nu se cunosc efectele vedolizumabului asupra sugarilor alăptați și efectele asupra producției de lapte. În cadrul unui studiu efectuat la femei care alăptează, orientat doar asupra laptelui, care a evaluat concentrația de vedolizumab din laptele matern al femeilor care alăptau și care aveau colită ulcerativă sau boala Crohn și cărora li s-a administrat vedolizumab, concentrația de vedolizumab din laptele matern uman a fost de aproximativ 0,4%-2,2% din concentrația serică maternă obținută în studiile anterioare efectuate cu vedolizumab. Doza medie zilnică estimată de vedolizumab ingerată de sugar a fost de 0,02 mg/kg și zi, ceea ce înseamnă aproximativ 21% din doza medie zilnică maternă ajustată în funcție de greutatea corporală.
Utilizarea vedolizumabului la femeile care alăptează trebuie să țină seama de beneficiul tratamentului pentru mamă și de posibilele riscuri pentru sugar.
Fertilitatea
Nu există date privind efectele vedolizumab asupra fertilității umane. Efectele asupra fertilității masculine și feminine nu au fost evaluate în mod formal în studii la animale (vezi pct. 5.3).
Vedolizumab are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, deoarece la un număr mic de pacienți a fost raportată amețeala.
Rezumatul profilului de siguranță
Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt infecțiile (de exemplu rinofaringită, infecție la nivelul tractului respirator superior, bronșită, gripă și sinuzită), cefaleea, greața, pirexia, oboseala, tusea, artralgia.
De asemenea, la pacienții tratați cu vedolizumab au fost raportate reacții asociate perfuziei (cu simptome cum sunt dispnee, bronhospasm, urticarie, hiperemie, erupție cutanată tranzitorie și creșterea tensiunii arteriale și a frecvenței cardiace).
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Următoarea listă a reacțiilor adverse se bazează pe experiența dobândită din studiile clinice și după punerea pe piață a medicamentului, iar reacțiile sunt prezentate pe aparate, sisteme și organe. În cadrul fiecărei categorii de aparate, sisteme și organe, reacțiile adverse sunt prezentate pe următoarele categorii de frecvențe: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente
(≥ 1/1 000 și < 1/100), foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 1. Reacții adverse
| Aparate, sisteme și organe | Frecvență | Reacție (reacții) adversă (adverse) |
| Infecții și infestări | Foarte frecvente | Rinofaringită |
| Frecvente | Pneumonie,Infecție cu Clostridium difficile, Bronșită,Gastroenterită,Infecție la nivelul tractului respirator superior,Gripă, Sinuzită, Faringită,Herpes zoster | |
| Mai puțin frecvente | Infecție la nivelul tractului respirator,Candidoză vulvovaginală, Candidoză bucală | |
| Tulburări ale sistemului imunitar | Foarte rare | Reacție anafilactică, Șoc anafilactic |
| Tulburări ale sistemului nervos | Foarte frecvente | Cefalee |
| Frecvente | Parestezii | |
| Tulburări oculare | Mai puțin frecvente | Vedere încețoșată |
| Tulburări vasculare | Frecvente | Hipertensiune arterială |
| Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale | Frecvente | Durere orofaringiană, Congestie nazală, tuse |
| Cu frecvență necunoscută | Boală pulmonară interstițială |
| Aparate, sisteme și organe | Frecvență | Reacție (reacții) adversă (adverse) |
| Tulburări gastro-intestinale | Frecvente | Abces anal, Fisură anală, Greață, Dispepsie, Constipație,Distensie abdominală, Flatulență, Hemoroizi,Hemoragie rectală* |
| Tulburări hepatobiliare | Frecvente | Creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice |
| Foarte rare | Hepatită | |
| Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat | Frecvente | Erupție cutanată tranzitorie, Prurit,Eczemă, Eritem,Transpirații nocturne, Acnee |
| Mai puțin frecvente | Foliculită | |
| Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv | Foarte frecvente | Artralgie |
| Frecvente | Spasme musculare, Dureri de spate, Slăbiciune musculară, Oboseală,Dureri la nivelul extremităților | |
| Tulburări generale și la nivelul locului de administrare | Frecvente | Pirexie,Reacție legate de perfuzie (astenie* și disconfort toracic*), Reacție la locul administrării perfuziei (incluzând: durere la locul administrării perfuziei șiiritație la locul administrării perfuziei) |
| Mai puțin frecvente | Frisoane, Senzație de frig | |
| *Raportată în studiul EARNEST asociat pouchitei | ||
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Reacții legate de perfuzie
În cadrul studiilor controlate GEMINI 1 și 2 (colită ulcerativă și boala Crohn), 4% dintre pacienții tratați cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă și 3% dintre pacienții tratați cu placebo au prezentat o reacție adversă definită de investigator ca fiind o reacție legată de perfuzie (RLP) (vezi pct. 4.4).
Niciun termen preferențial individual raportat ca RLP nu a survenit cu o incidență de peste 1%. Majoritatea RLP au fost de intensitate ușoară sau moderată și < 1% au determinat întreruperea tratamentului de studiu. RLP observate au dispărut în general fără intervenție sau cu o intervenție minimă după perfuzie. Majoritatea reacțiilor legate de perfuzie au apărut în primele 2 ore.
Dintre pacienții care au prezentat reacții legate de perfuzie, cei cărora li s-a administrat vedolizumab prin perfuzie intravenoasă au prezentat mai multe reacții legate de perfuzie în primele 2 ore, comparativ cu pacienții tratați cu placebo care au prezentat reacții legate de perfuzie. Majoritatea reacțiilor legate de perfuzie nu au fost grave și au apărut în timpul perfuziei sau în prima oră după finalizarea perfuziei.
A fost raportată o reacție adversă RLP gravă la un pacient cu boala Crohn în timpul celei de-a doua perfuzii (simptomele raportate au fost dispnee, bronhospasm, urticarie, eritem facial, erupție cutanată
tranzitorie și creșterea tensiunii arteriale și a frecvenței cardiace), care s-a rezolvat cu succes prin întreruperea perfuziei și tratament cu antihistaminice și hidrocortizon intravenos. La pacienții cărora li s-a administrat vedolizumab prin perfuzie intravenoasă în săptămânile 0 și 2, urmat de placebo, nu s-a observat nicio creștere a incidenței RLP la reînceperea tratamentului cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă după pierderea răspunsului la tratament.
În cadrul studiului controlat EARNEST (pouchită), efectuat cu vedolizumab administrat intravenos, au fost raportate reacții de hipersensibilitate, incluzând RLP, la 3 din 51 subiecți (5,9%) din grupul cu vedolizumab și la 2 din 51 subiecți (3,9%) din grupul cu placebo. Termenii preferați individuali au inclus ulcerații bucale, edem, edem periferic, disconfort toracic, astenie, leziune renală acută, tulburare obstructivă la nivelul căilor respiratorii și hiperemie. Toate evenimentele au fost raportate cu intensitate ușoară până la moderată, niciunul nu a fost considerat grav și niciunul nu a determinat oprirea studiului.
Infecții
În cadrul studiilor controlate cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă GEMINI 1 și 2 (colită ulcerativă și boala Crohn), incidența infecțiilor a fost de 0,85 per an-pacient la pacienții tratați cu vedolizumab și de 0,70 per an-pacient la pacienții tratați cu placebo. Infecțiile au constat în principal din rinofaringită, infecție a tractului respirator superior, sinuzită și infecții ale tractului urinar.
Majoritatea pacienților au continuat tratamentul cu vedolizumab după ce infecția a fost tratată.
În cadrul studiilor controlate cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă GEMINI 1 și 2, incidența infecțiilor grave a fost de 0,07 per an-pacient la pacienții tratați cu vedolizumab și de 0,06 per
an-pacient la pacienții tratați cu placebo. În timp, nu a existat nicio creștere semnificativă a incidenței infecțiilor grave.
În cadrul studiului controlat EARNEST (pouchită), efectuat cu vedolizumab administrat intravenos, doar 1 din 51 subiecți (2,0%) din grupul cu vedolizumab a prezentat o infecție gravă de gastroenterită. Subiectul a fost spitalizat pentru monitorizare, s-a recuperat în urma evenimentului și a finalizat studiul.
În cadrul studiilor controlate și deschise (colită ulcerativă și boala Crohn), efectuate cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă la adulți, au fost raportate infecții grave care au inclus tuberculoză, sepsie (unele cazuri cu rezultat letal), sepsie cu salmonella, meningită cu listeria și colită cu cytomegalovirus.
În cadrul studiilor clinice cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă (colită ulcerativă și boala Crohn), rata infecțiilor la pacienții tratați cu vedolizumab cu IMC de 30 kg/m2 și peste a fost mai mare decât la cei cu IMC sub 30 kg/m2.
În cadrul studiilor clinice cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă (colită ulcerativă și boala Crohn), a fost raportată o incidență ușor crescută de infecții grave la pacienții tratați cu vedolizumab care au fost supuși anterior unui tratament cu un antagonist TNFα în comparație cu pacienții care nu au mai urmat un tratament anterior cu un antagonist TNFα.
Patologii maligne
Global, rezultatele de la programul clinic până în prezent nu sugerează un risc crescut de patologii maligne la tratamentul cu vedolizumab; cu toate acestea, numărul de patologii maligne a fost redus, iar expunerea pe termen lung a fost limitată. Evaluările de siguranță pe termen lung sunt în curs de desfășurare.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
Proprietăți farmacologice - ENTYVIO 300mg
Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, anticorpi monoclonali, codul ATC: L04AG05. Mecanism de acțiune
Vedolizumab este un material biologic imunosupresor care prezintă selectivitate intestinală. Este un anticorp monoclonal umanizat care se leagă specific de integrina α4β7, care se exprimă preferențial pe limfocitele T ajutătoare din homingul intestinal. Prin legarea de α4β7 pe anumite limfocite, vedolizumab inhibă aderența acestor celule la molecula 1 de aderență celulară la adresina de la nivelul mucoasei (MAdCAM-1), dar nu și la molecula 1 de aderență celulară vasculară (VCAM-1).
MadCAM-1 se exprimă în principal pe celulele endoteliale intestinale și joacă un rol critic în homingul limfocitelor T la țesuturile de la nivelul tractului gastro-intestinal. Vedolizumab nu se leagă de integrinele α4β1 și αEβ7 și nu inhibă funcționarea acestora.
Integrina α4β7 se exprimă pe un subset discret de limfocite T ajutătoare de memorie, care migrează preferențial în tractul gastro-intestinal (GI) și determină inflamația caracteristică colitei ulcerative și bolii Crohn, ambele fiind boli inflamatorii cronice ale tractului GI mediate imunologic. Vedolizumab reduce inflamația gastro-intestinală la pacienții cu CU, BC și pouchită. Inhibarea interacțiunii α4β7 cu MAdCAM-1 cu vedolizumab previne transmigrarea limfocitelor T helper cu memorie din homingul intestinal prin endoteliul vascular în țesutul parenchimatos la primatele non-umane și a indus o creștere reversibilă de 3 ori a acestor celule în sângele periferic. Precursorul murinic al vedolizumabului a ameliorat inflamația gastro-intestinală la maimuțele tamarin cu creastă albă care sufereau de un model de colită ulcerativă.
La subiecții sănătoși, la pacienții cu colită ulcerativă sau la pacienții cu boala Crohn, vedolizumab nu crește nivelul neutrofilelor, bazofilelor, eozinofilelor, limfocitelor B helper și T citotoxice, limfocitelor T helper cu memorie totale, monocitelor sau celulelor natural killer, fără leucocitoză observată în sângele periferic.
Vedolizumab nu a afectat răspunsul imun și inflamația la nivelul sistemului nervos central în encefalomielita autoimună experimentală la primatele non-umane, un model de scleroză multiplă. Vedolizumab nu a afectat răspunsurile imune la testul de provocare cu antigeni în derm și mușchi (vezi pct. 4.4).
Imunogenitate
În timpul tratamentului cu vedolizumab se pot dezvolta anticorpi împotriva vedolizumabului, majoritatea acestora fiind neutralizanți. Formarea anticorpilor anti-vedolizumab este asociată cu creșterea clearance-ului vedolizumabului și cu scăderea incidenței remisiei clinice.
La subiecții cu anticorpi anti-vedolizumab sunt raportate reacții asociate perfuziei după administrarea perfuziei cu vedolizumab.
Efecte farmacodinamice
În cadrul studiilor clinice efectuate cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă în doze de la 0,2 la 10 mg/kg, s-a observat la pacienți o saturație > 95% a receptorilor α4β7 pe subseturile de limfocite circulante implicate în răspunsul imun intestinal.
Vedolizumab nu a afectat migrația a CD4+ și CD8+ în SNC, după cum s-a demonstrat prin lipsa modificărilor proporției CD4+/CD8+ în lichidul cefalorahidian înainte și după administrarea vedolizumab la voluntari umani sănătoși. Aceste date sunt în concordanță cu investigațiile efectuate la primate non-umane care nu au detectat efecte asupra răspunsului imun al SNC.
Eficacitate și siguranță clinică
Colită ulcerativă
Eficacitatea și siguranța vedolizumab prin perfuzie intravenoasă în tratamentul pacienților adulți cu colită ulcerativă moderat până la sever activă (scor Mayo 6-12 cu subscor endoscopic ≥ 2) au fost demonstrate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a evaluat criteriile finale de eficacitate în săptămâna 6 și în săptămâna 52 (GEMINI 1). Pacienții înscriși au eșuat la cel puțin un tratament convențional, incluzând corticosteroizi, imunomodulatoare și/sau antagonistul TNFα infliximab (incluzând non-responsivii primari). A fost permisă administrarea concomitentă a unor doze stabile, administrate pe cale orală, de aminosalicilați, corticosteroizi și/sau imunomodulatoare.
Pentru evaluarea criteriilor finale din săptămâna 6, 374 pacienți au fost randomizați în mod dublu-orb (3:2) pentru a primi vedolizumab 300 mg sau placebo în săptămâna 0 și în săptămâna 2. Criteriul final principal l-a constituit proporția de pacienți cu răspuns clinic (definit ca o reducere a scorului Mayo complet cu ≥ 3 puncte și ≥ 30% din valoarea de la momentul inițial, însoțită de o reducere a subscorului sângerărilor rectale cu ≥ 1 punct sau un subscor absolut al sângerărilor rectale ≤ 1 punct) în săptămâna 6. Tabelul 2 prezintă rezultatele criteriilor finale principale și secundare evaluate.
Tabelul 2. Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 6 a studiului GEMINI 1
| Placebo | Vedolizumab IV | |
| Criteriu final | n = 149 | n = 225 |
| Răspuns clinic | 26% | 47%* |
| Remisie clinic㧠| 5% | 17%† |
| Vindecarea mucoasei¶ | 25% | 41%‡ |
*p < 0,0001
†p ≤ 0,001
‡p < 0,05
§Remisie clinică: scor Mayo complet ≤ 2 puncte și niciun subscor individual > 1 punct
¶Vindecarea mucoasei: subscor Mayo endoscopic ≤ 1 punct
Efectul benefic al vedolizumab asupra răspunsului clinic, remisiei și vindecării mucoasei a fost observat atât la pacienții care nu au fost expuși anterior la un antagonist TNFα, cât și la cei care au prezentat anterior eșec la tratamentul cu un antagonist TNFα.
În studiul GEMINI 1, 2 cohorte de pacienți au primit vedolizumab în săptămâna 0 și în
săptămâna 2: pacienții din cohorta 1 au fost randomizați pentru a primi fie vedolizumab 300 mg, fie placebo în regim dublu-orb, iar pacienții din cohorta 2 au fost tratați cu vedolizumab 300 mg în regim deschis. Pentru evaluarea eficacității în săptămâna 52, 373 pacienți din cohortele 1 și 2 care au fost tratați cu vedolizumab și au prezentat un răspuns clinic în săptămâna 6 au fost randomizați în mod dublu-orb (1:1:1) la unul dintre următoarele regimuri de tratament începând cu săptămâna 6: vedolizumab 300 mg o dată la 8 săptămâni, vedolizumab 300 mg o dată la 4 săptămâni sau placebo o dată la 4 săptămâni. Începând cu săptămâna 6, pacienților care au prezentat un răspuns clinic și cărora li s-au administrat corticosteroizi li s-a cerut să înceapă un regim de reducere a dozei de corticosteroizi. Criteriul final principal l-a constituit proporția de pacienți în remisie clinică în săptămâna 52. Tabelul 3 prezintă rezultatele criteriilor finale principale și secundare evaluate.
Tabelul 3. Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 52 a studiului GEMINI 1
| Placebo | Vedolizumab IV o dată la8 săptămâni | Vedolizumab IVo dată la 4 săptămâni | |
| Criteriu final | n = 26* | n = 122 | n = 125 |
| Remisie clinică | 16% | 42%† | 45%† |
| Răspuns clinic de durat㶠| 24% | 57%† | 52%† |
| Vindecarea mucoasei | 20% | 52%† | 56%† |
| Remisie clinică de durată# | 9% | 20%§ | 24%‡ |
| Remisie clinică fără corticosteroizi♠ | 14% | 31%§ | 45%† |
*Grupa cu placebo include subiecții care au primit vedolizumab în săptămâna 0 și în săptămâna 2 și au fost randomizați pentru a primi placebo din săptămâna 6 până în săptămâna 52.
†p < 0,0001
‡p < 0,001
§p < 0,05
¶Răspuns clinic de durată: răspuns clinic în săptămânile 6 și 52
#Remisie clinică de durată: remisie clinică în săptămânile 6 și 52
♠Remisie clinică fără corticosteroizi: pacienți care utilizau corticosteroizi orali la momentul inițial, care au întrerupt administrarea de corticosteroizi începând cu săptămâna 6 și s-au aflat în remisie clinică în săptămâna 52. Numerele pacienților au fost n = 72 pentru placebo, n = 70 pentru vedolizumab o dată la 8 săptămâni și n = 73 pentru vedolizumab o dată la 4 săptămâni
Analizele exploratorii furnizează date suplimentare privind principalele subgrupe de pacienți studiate. Aproximativ o treime dintre pacienți au prezentat anterior eșec la tratamentul cu un antagonist TNFα. Dintre acești pacienți, 37% primeau vedolizumab o dată la 8 săptămâni, 35% primeau vedolizumab o dată la 4 săptămâni și 5% primeau placebo și au ajuns la remisie clinică în săptămâna 52. S-au observat îmbunătățiri ale răspunsului clinic de durată (47%, 43%, 16%), vindecării mucoasei (42%,
48%, 8%), remisiei clinice de durată (21%, 13%, 3%) și remisiei clinice fără corticosteroizi (23%, 32%, 4%) la grupele de pacienți care au prezentat anterior eșec la tratamentul cu un antagonist TNFα și care au fost tratați cu vedolizumab o dată la 8 săptămâni, vedolizumab o dată la 4 săptămâni, respectiv placebo.
Pacienții care nu au prezentat răspuns în săptămâna 6 au rămas în studiu și au primit vedolizumab o dată la 4 săptămâni. Răspunsul clinic cu utilizarea scorurilor Mayo parțiale a fost atins în săptămâna 10 și în săptămâna 14 prin proporții mai mari de pacienți cărora li s-a administrat vedolizumab (32%, respectiv 39%), comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (15%, respectiv 21%).
Pacienților care au pierdut răspunsul la vedolizumab când au fost tratați o dată la 8 săptămâni li s-a permis să intre într-un studiu extins în regim deschis și li s-a administrat vedolizumab o dată la 4 săptămâni. La acești pacienți, remisia clinică a fost atinsă la 25% dintre pacienți în săptămâna 28 și în săptămâna 52.
Pacienților care au prezentat un răspuns clinic după ce au primit vedolizumab în săptămânile 0 și 2 și care au fost randomizați apoi la placebo (timp de 6-52 săptămâni) și au pierdut răspunsul li s-a permis să intre în studiul extins în regim deschis și li s-a administrat vedolizumab o dată la 4 săptămâni. La acești pacienți, remisia clinică a fost atinsă la 45% dintre pacienți până în Săptămâna 28 și la 36% dintre pacienți până în Săptămâna 52.
În acest studiu extins în regim deschis, beneficiile tratamentului cu vedolizumab, evaluate prin scorul Mayo parțial, remisia clinică și răspunsul clinic au fost prezente timp de până la 196 săptămâni.
Calitatea vieții legată de starea de sănătate (HRQOL) a fost evaluată prin Chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ), un instrument specific bolii, și prin SF-36 și EQ-5D, care sunt valori generice. Analiza exploratorie a arătat că ameliorările semnificative din punct de vedere clinic au fost observate la grupele cu vedolizumab, iar ameliorările au fost semnificativ mai mari comparativ cu grupa cu placebo în săptămâna 6 și în săptămâna 52 la scorurile EQ-5D și EQ-5D VAS, toate
subscalele IBDQ (simptome intestinale, funcționare sistemică, funcționare emoțională și funcționare socială) și la toate subscalele SF-36, incluzând Rezumatul componentei fizice (PCS) și Rezumatul componentei psihice (MCS).
Boala Crohn
Eficacitatea și siguranța vedolizumab prin perfuzie intravenoasă în tratamentul pacienților adulți cu boala Crohn moderat până la sever activă (scorul indicelui de activitate al bolii Crohn [CDAI]
220-450) au fost evaluate în 2 studii (GEMINI 2 și 3). Pacienții înscriși au eșuat la cel puțin un tratament convențional, incluzând corticosteroizi, imunomodulatoare și/sau antagoniști TNFα (incluzând non-responsivii primari). A fost permisă administrarea concomitentă a unor doze stabile, administrate pe cale orală, de corticosteroizi, imunomodulatoare și antibiotice.
Studiul GEMINI 2 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat criterii finale de eficacitate în săptămâna 6 și în săptămâna 52. Pacienții (n = 368) au fost randomizați în mod dublu-orb (3:2) pentru a primi 2 doze de vedolizumab 300 mg sau placebo în săptămâna 0 și în săptămâna 2. Cele 2 criterii finale principale le-au constituit proporția de pacienți în remisie clinică (definită ca scor CDAI ≤ 150 puncte) în săptămâna 6 și proporția de pacienți cu răspuns clinic îmbunătățit (definit ca o reducere ≥ 100 puncte a scorului CDAI față de momentul inițial) în săptămâna 6 (vezi Tabelul 4).
Studiul GEMINI 2 a constat din 2 cohorte de pacienți care au primit vedolizumab în săptămânile 0 și 2: pacienții din cohorta 1 au fost randomizați pentru a primi fie vedolizumab 300 mg, fie placebo în regim dublu-orb, iar pacienții din cohorta 2 au fost tratați cu vedolizumab 300 mg în regim deschis. Pentru evaluarea eficacității în săptămâna 52, 461 pacienți din cohortele 1 și 2 care au fost tratați cu vedolizumab și au prezentat un răspuns clinic (definit ca o reducere ≥ 70 puncte a scorului CDAI față de momentul inițial) în săptămâna 6 au fost randomizați în mod dublu-orb (1:1:1) la unul dintre următoarele regimuri de tratament începând cu săptămâna 6: vedolizumab 300 mg o dată la
8 săptămâni, vedolizumab 300 mg o dată la 4 săptămâni sau placebo o dată la 4 săptămâni. Pacienților care au prezentat un răspuns clinic în săptămâna 6 li s-a cerut să înceapă reducerea dozei de corticosteroizi. Criteriul final principal l-a constituit proporția de pacienți în remisie clinică în săptămâna 52 (vezi Tabelul 5).
Studiul GEMINI 3 a fost un al doilea studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a evaluat eficacitatea în săptămâna 6 și în săptămâna 10 la subgrupa de pacienți definită ca prezentând eșec la cel puțin 1 tratament convențional și la un tratament cu un antagonist TNFα (incluzând non-responsivi primari), precum și la toate grupele de pacienți, care au inclus și pacienți care au eșuat la cel puțin 1 tratament convențional și nu au urmat anterior tratament cu un antagonist TNFα. Pacienții (n = 416), care au inclus aproximativ 75% pacienți cu eșec la tratamentul la un antagonist TNFα, au fost randomizați în mod dublu-orb (1:1) pentru a primi vedolizumab 300 mg sau placebo în săptămânile 0, 2 și 6. Criteriul final principal l-a constituit proporția de pacienți în remisie clinică în săptămâna 6 la subgrupa de pacienți cu eșec la tratamentul cu un antagonist TNFα. După cum se observă în Tabelul 4, deși criteriul final principal nu a fost îndeplinit, analizele exploratorii arată că s-au observat rezultate semnificative din punct de vedere clinic.
Tabelul 4. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiile GEMINI 2 și 3 în săptămâna 6 și în săptămâna 10
| Criteriu final al studiului | Placebo | Vedolizumab IV |
| Studiul GEMINI 2 | ||
| Remisie clinică, săptămâna 6 | ||
| Global | 7% (n = 148) | 15%* (n = 220) |
| Eșec la antagonist (antagoniști) TNFα | 4% (n = 70) | 11% (n = 105) |
| Fără tratament anterior cu antagonist (antagoniști) | 9% (n = 76) | 17% (n = 109) |
| TNFα | ||
| Răspuns clinic îmbunătățit, săptămâna 6 | ||
| Global | 26% (n = 148) | 31%† (n = 220) |
| Eșec la antagonist (antagoniști) TNFα | 23% (n = 70) | 24% (n = 105) |
| Fără tratament anterior cu antagonist (antagoniști) | 30% (n = 76) | 42% (n = 109) |
| TNFα | ||
| Modificare a PCR serică de la momentul inițial până în săptămâna 6, medie≠ (mcg/ml) | ||
| Global‡ | -0,5 (n = 147) | -0,9 (n = 220) |
Studiul GEMINI 3
Remisie clinică, săptămâna 6
Global‡ 12% (n = 207) 19% (n = 209)
Eșec la antagonist (antagoniști) TNFα¶ 12% (n = 157) 15%§ (n = 158)
Fără tratament anterior cu antagonist (antagoniști) TNFα
12% (n = 50) 31% (n = 51)
| Remisie clinică, săptămâna 10 | ||
| Global | 13% (n = 207) | 29% (n = 209) |
| Eșec la antagonist (antagoniști) TNFα¶,‡ | 12% (n = 157) | 27% (n = 158) |
| Fără tratament anterior cu antagonist (antagoniști) | 16% (n = 50) | 35% (n = 51) |
| TNFα | ||
| Remisie clinică susținută#¶ | ||
| Global | 8% (n = 207) | 15% (n = 209) |
| Eșec la antagonist (antagoniști) TNFα¶,‡ | 8% (n = 157) | 12% (n = 158) |
| Fără tratament anterior cu antagonist (antagoniști) | 8% (n = 50) | 26% (n = 51) |
| TNFα | ||
| Răspuns clinic îmbunătățit, săptămâna 6 | ||
| Global^ | 23% (n = 207) | 39% (n = 209) |
| Eșec la antagonist (antagoniști) TNFα‡ | 22% (n = 157) | 39% (n = 158) |
| Fără tratament anterior cu antagonist (antagoniști) | 24% (n = 50) | 39% (n = 51) |
| TNFα^ | ||
*p < 0,05
†nesemnificativ din punct de vedere statistic
‡criteriul final secundar va fi privit ca exploratoriu în cadrul procedurii de testare statistică specificate în prealabil
§nesemnificativ din punct de vedere statistic, prin urmare celelalte criterii finale nu au fost testate statistic
¶n = 157 pentru placebo și n = 158 pentru vedolizumab
#Remisie clinică susținută: remisie clinică în săptămânile 6 și 10
^Criteriu final exploratoriu
Tabelul 5. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul GEMINI 2 în săptămâna 52| Placebo | Vedolizumab IVo dată la 8 săptămâni | Vedolizumab IV o dată la4 săptămâni | |
| n = 153* | n = 154 | n = 154 | |
| Remisie clinică | 22% | 39%† | 36%‡ |
| Răspuns clinic îmbunătățit | 30% | 44%‡ | 45%‡ |
| Remisie clinică fără corticosteroizi§ | 16% | 32%‡ | 29%‡ |
| Remisie clinică de durat㶠| 14% | 21% | 16% |
*Grupa cu placebo include subiecții care au primit vedolizumab în săptămâna 0 și în săptămâna 2 și au fost randomizați pentru a primi placebo din săptămâna 6 până în săptămâna 52.
†p < 0,001
‡p < 0,05
§Remisie clinică fără corticosteroizi: pacienți care utilizau corticosteroizi orali la momentul inițial, care au întrerupt administrarea de corticosteroizi începând cu săptămâna 6 și s-au aflat în remisie clinică în săptămâna 52. Numerele pacienților au fost n = 82 pentru placebo, n = 82 pentru vedolizumab o dată la 8 săptămâni și n = 80 pentru vedolizumab o dată la 4 săptămâni
¶Remisie clinică de durată: Remisia clinică la ≥ 80% dintre vizitele de studiu, incluzând vizita finală (săptămâna 52)
Analizele exploratorii au examinat efectele corticosteroizilor și imunomodulatoarelor administrate concomitent asupra inducerii remisiei cu vedolizumab. Tratamentul asociat, cel mai demn de remarcat cu corticosteroizi administrați concomitent, a părut a fi mai eficace în inducerea remisiei în boala Crohn decât vedolizumab administrat în monoterapie sau concomitent cu imunomodulatoare, care a indicat o diferență mai mică față de placebo în ceea ce privește rata de remisie. Rata de remisie clinică în studiul GEMINI 2 în săptămâna 6 a fost de 10% (diferență față de placebo 2%, IÎ 95%: -6, 10) în cazul administrării fără corticosteroizi, comparativ cu 20% (diferență față de placebo 14%, IÎ 95%: -1, 29) în cazul administrării concomitente de corticosteroizi. În studiul GEMINI 3, în săptămânile 6 și 10, ratele respective de remisie clinică au fost 18% (diferență față de placebo 3%, IÎ 95%: -7, 13),
respectiv 22% (diferență față de placebo 8%, IÎ 95%: -3, 19) în cazul administrării fără corticosteroizi,
comparativ cu 20% (diferență față de placebo 11%, IÎ 95%: 2, 20), respectiv 35% (diferență față de placebo 23%, IÎ 95%: 12, 33) în cazul administrării concomitente de corticosteroizi. Aceste efecte s-au observat indiferent dacă s-au administrat sau nu concomitent și imunomodulatoare.
Analizele exploratorii furnizează date suplimentare privind principalele subgrupe de pacienți studiate. În studiul GEMINI 2, aproximativ jumătate dintre pacienți au prezentat anterior eșec la tratamentul cu un antagonist TNFα. Dintre acești pacienți, 28% primeau vedolizumab o dată la 8 săptămâni, 27% primeau vedolizumab o dată la 4 săptămâni și 13% primeau placebo și au ajuns la remisie clinică în săptămâna 52. Răspunsul clinic îmbunătățit a fost atins la 29%, 38%, respectiv 21%, iar remisia clinică fără corticosteroizi a fost atinsă la 24%, 16%, respectiv 0%.
Pacienții care nu au prezentat răspuns în săptămâna 6 în studiul GEMINI 2 au fost reținuți în studiu și au primit vedolizumab o dată la 4 săptămâni. Răspunsul clinic îmbunătățit s-a observat în
săptămâna 10 și în săptămâna 14 pentru proporții mai mari de pacienți cărora li s-a administrat vedolizumab – 16%, respectiv 22%, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo – 7%, respectiv 12%. Nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere clinic în ceea ce privește remisia clinică între grupele de tratament la aceste momente. Analizele remisiei clinice în
săptămâna 52 la pacienții care au fost non-responsivi în săptămâna 6 dar au prezentat răspuns în săptămâna 10 sau în săptămâna 14 arată că pacienții cu BC non-responsivi pot avea beneficii în urma unei doze de vedolizumab în săptămâna 10.
Pacienților care au pierdut răspunsul la vedolizumab când au fost tratați o dată la 8 săptămâni în studiul GEMINI 2 li s-a permis să intre într-un studiu extins în regim deschis și li s-a administrat vedolizumab o dată la 4 săptămâni. La acești pacienți, remisia clinică a fost atinsă la 23%
dintre pacienți în săptămâna 28 și la 32% dintre pacienți în săptămâna 52.
Pacienților care au prezentat un răspuns clinic după ce au primit vedolizumab în săptămânile 0 și 2 și care au fost randomizați apoi la placebo (timp de 6-52 săptămâni) și au pierdut răspunsul li s-a permis să intre în studiul extins în regim deschis și li s-a administrat vedolizumab o dată la 4 săptămâni. La acești pacienți, remisia clinică a fost atinsă la 46% dintre pacienți până în săptămâna 28 și la 41% dintre pacienți până în săptămâna 52.
În acest studiu extins deschis, remisia clinică și răspunsul clinic au fost observate la pacienți timp de până la 196 săptămâni.
Analiza exploratorie a arătat că ameliorările semnificative din punct de vedere clinic au fost observate la grupele cu vedolizumab o dată la 4 săptămâni și o dată la 8 săptămâni în studiul GEMINI 2, iar ameliorările au fost semnificativ mai mari comparativ cu grupa cu placebo de la momentul inițial până în săptămâna 52 la scorurile EQ-5D și EQ-5D VAS, scorul IBDQ total și subscalele IBDQ de simptome intestinale și funcționare sistemică.
Pouchită
Eficacitatea și siguranța vedolizumabului administrat intravenos în tratamentul pacienților adulți cu pouchită cronică au fost demonstrate în cadrul unui studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat eficacitatea în săptămâna 14 și săptămâna 34 (EARNEST). Pacienții înrolați fuseseră supuși proctocolectomiei și anastomozei anale cu pungă ileală (AAPI) pentru colită ulcerativă cu cel puțin un an anterior randomizării și dezvoltaseră pouchită cronică activă (definită ca dependentă de antibiotice (recidivantă) sau refractară la antibiotice), cu un scor al indicelui modificat de activitate a bolii în pouchită (IABPm) la momentul inițial ≥ 5 și un subscor endoscopic ≥ 2. Tuturor pacienților li s-a administrat concomitent tratament cu antibiotic cu ciprofloxacină 500 mg de două ori pe zi de la începutul tratamentului până în săptămâna 4. Pacienților li s-au administrat scheme suplimentare de antibiotice în timpul studiului, după necesități, inclusiv pentru acutizări ale pouchitei.
Pacienții (n = 102) au fost randomizați (1:1) pentru a li se administra vedolizumab 300 mg intravenos sau placebo intravenos în săptămânile 0, 2 și 6 și ulterior o dată la 8 săptămâni, până în săptămâna 30. Criteriul final principal a fost reprezentat de remisia clinică (definită printr-un scor IABPm < 5 și o reducere a scorului IABPm total de ≥ 2 puncte față de momentul inițial) în săptămâna 14. Tabelul 6 prezintă rezultatele criteriilor finale principale și secundare în săptămâna 14, iar Tabelul 7 prezintă rezultatele criteriilor finale secundare în săptămâna 34.
Tabelul 6. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul EARNEST în săptămâna 14
Diferență
| Criteriu final | Placebo n = 51 | Vedolizumab i.v. n = 51 | vedolizumab-placebo (IÎ 95%) [puncte procentuale] |
| Remisie clinică* | 9,8% | 31,4%† | 21,6 (4,9; 37,5) |
| Remisie IABP‡ | 9,8% | 35,3% | 25,5 (8,0; 41,4) |
| Răspuns clinic§ | 33,3% | 62,7% | 29,4 (8,0; 47,6) |
*Remisia clinică se definește printr-un scor IABPm < 5 și o reducere a scorului IABPm total de ≥ 2 puncte față de momentul inițial
†p < 0,05
‡Remisia IABP se definește printr-un scor IABP < 7 și o reducere a scorului IABP de ≥ 3 puncte față de momentul inițial
§Răspunsul clinic se definește printr-o reducere a scorului IABPm de ≥ 2 puncte față de momentul inițial
Tabelul 7. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul EARNEST în
săptămâna 34
Diferență
| Criteriu final | Placebo n = 51 | Vedolizumab i.v. n = 51 | vedolizumab-placebo (IÎ 95%) [puncte procentuale] |
| Remisie clinică* | 17,6% | 35,3% | 17,6 (0,3; 35,1) |
| Remisie IABP‡ | 17,6% | 37,3% | 19,6 (1,9; 37,0) |
| Răspuns clinic§ | 29,4% | 51,0% | 21,6 (1,9; 39,8) |
*Remisia clinică se definește printr-un scor IABPm < 5 și o reducere a scorului IABPm total de ≥ 2 puncte față de momentul inițial
‡Remisia IABP se definește printr-un scor IABP < 7 și o reducere a scorului IABP de ≥ 3 puncte față de momentul inițial
§Răspunsul clinic se definește printr-o reducere a scorului IABPm de ≥ 2 puncte față de momentul inițial
La aproximativ două treimi dintre pacienți se administrase anterior (pentru CU sau pouchită) tratament cu un antagonist TNF α (33 în grupul de tratament cu vedolizumab și 31 în grupul cu placebo). Dintre acești pacienți, 33,3% din grupul cu vedolizumab au atins remisia clinică în săptămâna 14 comparativ cu 9,7% din grupul cu placebo.
Copii și adolescenți
Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu vedolizumab la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în colita ulcerativă, boala Crohn și pouchită (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
Parametrii farmacocinetici la doze unice și multiple de vedolizumab au fost studiați la subiecți sănătoși și la pacienți cu colită ulcerativă sau boala Crohn moderat până la sever activă. Parametrii farmacocinetici ai vedolizumabului nu au fost studiați la pacienți cu pouchită, însă se anticipează a fi similari celor observați la pacienții cu colită ulcerativă moderat până la sever activă sau cu boala Crohn.
La pacienții cărora li s-au administrat 300 mg vedolizumab prin perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în săptămânile 0 și 2, concentrațiile medii serice minime în săptămâna 6 au fost 27,9 µg/ml (AS ± 15,51) în colita ulcerativă și 26,8 µg/ml (AS ± 17,45) în boala Crohn. În cadrul studiilor cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă, începând cu săptămâna 6, pacienților li s-au administrat
300 mg vedolizumab prin perfuzie intravenoasă o dată la 8 sau la 4 săptămâni. La pacienții cu colită ulcerativă, concentrațiile medii serice minime la starea de echilibru au fost 11,2 µg/ml (AS ± 7,24), respectiv 38,3 µg/ml (AS ± 24,43). La pacienții cu boala Crohn, concentrațiile medii serice minime la starea de echilibru au fost 13,0 µg/ml (AS ± 9,08), respectiv 34,8 µg/ml (AS ± 22,55).
Distribuție
Analizele de farmacocinetică pe grupe de pacienți arată că volumul de distribuție al vedolizumab este de aproximativ 5 litri. Legarea vedolizumab de proteinele plasmatice nu a fost evaluată. Vedolizumab este un anticorp monoclonal terapeutic și nu este de așteptat să se lege de proteinele plasmatice.
Vedolizumab nu traversează bariera hematoencefalică după administrarea intravenoasă. Vedolizumab 450 mg administrat intravenos nu a fost detectat în lichidul cefalorahidian al subiecților sănătoși.
Eliminare
Datele de farmacocinetică pe grupe de pacienți care se bazează pe date privind administrarea intravenoasă și subcutanată, arată că clearance-ul vedolizumabului este de aproximativ 0,162 l/zi (pe
calea de eliminare liniară) și timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 26 zile. Calea exactă de eliminare a vedolizumab este necunoscută. Analizele de farmacocinetică pe grupe
de pacienți sugerează că dacă un nivel redus al albuminei, greutatea corporală crescută și tratamentul anterior cu medicamente anti-TNF pot crește clearance-ul vedolizumabului, amplitudinea efectelor acestora nu se consideră relevantă din punct de vedere clinic.
Linearitate
Vedolizumab a prezentat parametri farmacocinetici lineari la concentrații serice de peste 1 µg/ml. Grupe speciale de pacienți
Vârsta nu influențează clearance-ul vedolizumabului la pacienții cu colită ulcerativă și boala Crohn, pe baza analizelor de farmacocinetică efectuate pe grupe de pacienți. Nu se anticipează ca vârsta să influențeze clearance-ul vedolizumabului la pacienții cu pouchită. Nu s-au efectuat studii formale în scopul examinării efectelor insuficienței renale sau hepatice asupra parametrilor farmacocinetici ai vedolizumab.
Date preclinice de siguranță
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.
Nu s-au efectuat studii de lungă durată cu vedolizumab la animale pentru evaluarea potențialului carcinogen al acestuia, deoarece nu există modele de răspuns farmacologic la anticorpi monoclonali. La o specie care prezintă răspuns farmacologic (macac cu coadă lungă), nu au existat dovezi de hiperplazie celulară sau de imunomodulare sistemică potențial asociată cu oncogeneză, în cadrul unor studii de toxicologie cu durata de 13, respectiv 26 săptămâni. Mai mult, nu au fost observate efecte ale vedolizumab asupra ratei de proliferare sau citotoxicității unei linii de celule tumorale umane care exprimă integrina α4β7 in vitro.
Nu s-au efectuat studii specifice de fertilitate la animale cu vedolizumab. Nu se poate trage o concluzie definitivă privind organele de reproducere masculine la macacul cu coadă lungă în cadrul studiului de toxicitate după doze repetate. Luând în considerare lipsa legării vedolizumabului de țesutul reproducător masculin la maimuță și om și fertilitatea masculină intactă observată la șoarece fără integrina β7, nu este de așteptat ca vedolizumab să afecteze fertilitatea masculină.
Administrarea de vedolizumab la femelele gestante de macac cu coadă lungă în timpul majorității perioadelor de gestație nu a condus la dovezi de efecte asupra teratogenității, dezvoltării prenatale sau postnatale a puilor cu vârsta de până la 6 luni. Au fost detectate concentrații scăzute (< 300 µg/l) de vedolizumab în ziua 28 post-partum în laptele a 3 din 11 femele de macac cu coadă lungă tratate cu doze de 100 mg/kg vedolizumab administrate o dată la 2 săptămâni, dar nu au fost detectate la niciunul dintre animalele care au primit 10 mg/kg.
