În tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la adulţi, ca terapie de substituţie pentru tratamentul anterior cu metformină şi glibenclamidă la pacienţii la care glicemia este stabilă şi bine controlată.

Administrare orală

Medicamentul este destinat adulţilor.

Recomandări generale:

Ca la toate medicamentele hipoglicemiante, doza trebuie individualizată în funcţie de răspunsul metabolic al fiecărui pacient (glicemie, HbA1c).

Glucovance 500 mg/5 mg poate fi utilizat preferenţial la pacienţii care nu sunt controlaţi corespunzător cu

Glucovance 500 mg/2,5 mg.

Adulţi cu funcţia renală normală (RFG ≥ 90 ml/min)

Iniţierea tratamentului:

Tratamentului trebuie inițiat cu o doză a medicamentului asociat echivalentă cu dozele anterioare individuale de metformină şi glibenclamidă; doza va fi crescută treptat în funcţie de rezultatele de laborator ale parametrilor glicemici.

Ajustarea dozei:

Doza trebuie ajustată la fiecare 2 săptămâni sau mai mult, prin adăugarea unui comprimat filmat, în funcţie

de valorile glicemiei.

O creştere treptată a dozei poate îmbunătăţi toleranţa gastro-intestinală şi preveni apariţia hipoglicemiei.

Doza maximă recomandată:

• Doza maximă recomandată este de 6 comprimate filmate Glucovance 500 mg/2,5 mg zilnic.

  Utilizarea în asociere cu insulina

  Nu sunt disponibile date clinice despre utilizarea concomitentă a acestui medicament împreună cu insulina.

  Insuficiență renală

  RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici,

  funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni.

  Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformină să fie împărțită în 2-3 doze pe zi. Înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformină la pacienții cu RFG < 60 ml/min, trebuie evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4.4).

  Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de Glucovance, în locul combinației în doză fixă trebuie

  utilizate monocomponentele individuale.

  RFGml/min	Metformină	Glibenclamidă
  60-89	Doza maximă zilnică este de 3000mg.Poate fi avută în vedere reducerea dozei în asociere cu diminuarea funcției renale.	Nu este necesară reducerea dozei.
  45-59	Doza maximă zilnică este de 2000mg.Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă.	Doza maximă zilnică este de 10,5 mg.
  30-44	Doza maximă zilnică este de 1000mg.Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă.	Doza maximă zilnică este de 10,5 mg.Iniţierea terapiei nu este recomandată datorită riscului de hipoglicemie.
  <30	Metformina/glibenclamida este contraindicată.

  Persoane în vârstă

  Administrarea de Glucovance trebuie ajustată în funcţie de parametrii funcţiei renale (se începe cu un comprimat filmat Glucovance 500 mg/2,5 mg); sunt necesare verificări periodice ale funcţiei renale (vezi pct. 4.4).

  Pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste: dozele iniţiale şi de întreţinere pentru glibenclamidă trebuie ajustate cu atenţie, pentru a reduce riscul de hipoglicemie.Tratamentul trebuie început cu cea mai mică doză disponibilă, care se creşte treptat, dacă este necesar (vezi pct. 4.4).

  Copii şi adolescenţi

  Nu este recomandată utilizarea Glucovance la copii (vezi pct. 5.1). Mod de administrare

  Schema terapeutică depinde de doza zilnică individuală administrată, astfel:

  • o dată pe zi, la micul dejun, pentru dozajul de 1 comprimat filmat pe zi,

  • de două ori pe zi, dimineaţa şi seara, pentru dozajul de 2–4 comprimate filmate pe zi,

  • de trei ori pe zi, dimineaţa, la prânz şi seara, pentru dozajul de 3, 5 sau 6 comprimate filmate pe zi.

Comprimatele filmate trebuie administrate asociat cu mesele.

Frecvenţa administrării trebuie ajustată în funcţie de obiceiurile alimentare ale fiecărui pacient. Totuşi, administrarea fiecărui comprimat trebuie urmată de o masă bogată cu un conţinut suficient de mare în carbohidraţi, pentru a preveni apariţia episoadelor hipoglicemice.

În cazul administrării cu chelatori ai acizilor biliari, se recomadă ca administrarea Glucovance să se facă cu cel puțin 4 ore înainte de administrarea chelatorilor de acizi biliari pentru a reduce riscul absorbției scăzute (vezi pct. 4.5).

• hipersensibilitate la metformină, glibenclamidă sau alţi derivaţi de sulfoniluree şi sulfonamide sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1;

• diabet zaharat de tip 1 (insulino-dependent), pre-comă diabetică;

• orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoza lactică, cetoacidoză diabetică);

• insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min);

• afecţiuni acute în care este posibilă afectarea funcţiei renale, cum sunt: deshidratare, infecţii severe, colaps circulator sau șoc;

• afecţiuni ce pot determina hipoxie tisulară (în special afecţiuni acute sau agravarea celor cronice), cum sunt insuficienţă cardiacă decompensată sau insuficiență respiratorie, infarct miocardic recent, șoc;

• insuficienţă hepatică, intoxicaţie acută cu alcool etilic, alcoolism;

• porfirie;

• alăptare;

• asocierea cu miconazol (vezi pct. 4.5).

Acidoză lactică

Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină survine la

deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.

În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea

metforminei trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul sănătății.

Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu antihipertensivele,

diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformină. Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient

controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică (vezi pct. 4.5).

Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie și hipotermie, urmate de

comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să oprească administrarea metforminei și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului

sanguin (< 7,35), creștere a concentrațiilor plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat.

Pacienți cu boli mitocondriale cunoscute sau suspectate:

La pacienții cu boli mitocondriale cunoscute, de exemplu encefalopatie mitocondrială cu acidoză lactică și episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral (sindrom MELAS) și diabet zaharat matern ereditar și surditate (MIDD), metformina nu este recomandată, din cauza riscului de exacerbare a acidozei lactice și a complicațiilor neurologice care pot duce la agravarea bolii.

În cazul unor semne și simptome care sugerează sindrom MELAS sau MIDD după administrarea de metformină, tratamentul cu metformină trebuie oprit imediat și trebuie efectuată cu promptitudine o evaluare în scop de diagnostic.

Hipoglicemia

Deoarece conţine o sulfoniluree, Glucovance expune pacientul la riscul apariţiei unor episoade

hipoglicemice.

După începerea tratamentului, o creştere progresivă a dozei poate preveni instalarea hipoglicemiei.

Acest tratament trebuie prescris doar dacă pacientul respectă un program riguros al meselor (inclusiv micul

dejun). Este important ca aportul de carbohidraţi să fie regulat deoarece riscul de hipoglicemie creşte în cazul întârzierii mesei sau a unui aport insuficient sau neechilibrat de carbohidraţi. Hipoglicemia este mai probabil să apară în cazul unei diete hipocalorice, după exerciţii fizice prelungite sau intense, după consumul de

alcool etilic sau în timpul administrării unei combinaţii de medicamente hipoglicemiante.

Diagnostic:

Simptomele hipoglicemiei sunt: cefalee, foame, greaţă, vărsături, astenie fizică marcată, insomnii, nelinişte, agresivitate, reacţii necontrolate şi tulburări de concentrare, depresie, confuzie, dificultăţi în vorbire, tulburări ale vederii, tremurături, paralizie şi parestezie, ameţeală, delir, convulsii, somnolenţă, pierderea conştienţei, tulburări ale respiraţiei şi bradicardie. Datorită hipoglicemiei pot apărea: transpiraţie, anxietate, tahicardie,

hipertensiune arterială, palpitaţii, angină pectorală şi aritmie. Ultimele simptome pot fi absente atunci când hipoglicemia se dezvoltă lent, în cazul neuropatiei autonome sau atunci când pacienţilor li se administrează medicamente cu acţiune beta-blocantă, clonidină, rezerpină, guanetidină sau simpatomimetice.

Tratamentul hipoglicemiei:

Simptomele de hipoglicemie moderată, fără pierderea conştienţei sau prezenţa unor manifestări neurologice trebuie corectate prin administrarea imediată de zahăr. Trebuie asigurate ajustarea dozajului şi/sau modificări ale programului meselor.

De asemenea, sunt posibile reacţii hipoglicemice severe: comă, convulsii şi alte semne neurologice, constituind o urgenţă medicală şi necesitând tratament imediat cu glucoză intravenos din momentul în care cauza este diagnosticată sau suspectată, înainte de internarea de urgenţă a pacientului.

Este importantă selectarea cu grijă a pacienţilor şi a dozării acestui medicament, precum şi acordarea

instruirii adecvate a pacienţilor, pentru a reduce riscul apariţiei episoadelor de hipoglicemie.

Dacă pacientul are episoade de hipoglicemie repetate care sunt severe sau care sunt asociate cu pierdere de cunoştinţă, trebuie luate în considerare alte variante de tratament decât Glucovance.

Factorii ce favorizează hipoglicemia:

• administrarea concomitentă a alcoolului, în special asociată cu dietă restrictivă,

• refuzul sau (mai frecvent la vârstnici) incapacitatea pacientului de a coopera,

• malnutriţia, mesele neregulate sau omise, perioadele de post sau modificarea dietei,

• raportul inadecvat între exerciţiile fizice şi aportul de carbohidraţi,

• insuficienţa renală,

• insuficienţa hepatică severă,

• supradozajul de Glucovance,

• anumite tulburări endocrine: insuficienţă tiroidiană, insuficienţă hipofizară sau a glandei

  corticosuprarenale,

• administrarea concomitentă a unor medicamente (vezi pct. 4.5).

Pacienţi vârstnici

Vârsta de 65 ani şi mai mare a fost identificată ca factor de risc pentru hipoglicemie la pacienţii trataţi cu

sulfoniluree. La vârstnici, hipoglicemia poate fi dificil de recunoscut. Dozele iniţiale şi de întreţinere pentru glibenclamidă trebuie ajustate cu atenţie, pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.2).

Insuficienţa renală şi hepatică

Farmacocinetica şi/sau farmacodinamia medicamentului Glucovance pot fi modificate la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală severă. Dacă la aceşti pacienţi apare hipoglicemie, ea poate fi prelungită şi trebuie iniţiat un tratament corespunzător.

Informaţii pentru pacient

Trebuie explicate pacientului şi familiei acestuia riscul apariţiei hipoglicemiei, simptomele şi tratamentul

acesteia, ca şi afecţiunile predispozante. De asemenea, trebuie luat în considerare riscul unei acidoze lactice în prezenţa unor semne nespecifice cum sunt: crampe musculare asociate cu simptome digestive, dureri

abdominale şi astenie marcată, dispnee cauzată de acidoza lactică, hipotermie şi comă.

În particular, pacientul trebuie informat despre importanţa respectării dietei, a urmării unui program de exerciţii fizice regulate şi a controlului periodic al glicemiei.

Dezechilibrul glicemiei

În cazul intervenţiilor chirurgicale sau în caz de decompensare diabetică, trebuie avută în vedere înlocuirea temporară acestui tratament cu insulină.

Simptomele hiperglicemiei sunt: poliurie, polidipsie şi xerodermie.

Funcția cardiacă

Pacienții cu insuficiență cardiacă au un risc mai crescut de hipoxie și insuficiență renală. Glucovance poate fi administrat pacienților cu insuficiență cardiacă cronică stabilă, cu monitorizarea regulată a funcției cardiace și renale.

Este contraindicată administrarea de Glucovance la pacienții cu insuficiență cardiacă acută și instabilă (vezi

pct.4.3).

Funcţia renală

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea, vezi pct. 4.2. Metformina este contraindicată la pacienții cu RFG < 30 ml/min și administrarea acesteia trebuie întreruptă temporar în

prezența afecțiunilor care influențează funcția renală, vezi pct. 4.3.

Administrarea de substanţe de contrast iodate

Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea Glucovance trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie

reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.5.

Utilizarea concomitentă a glibenclamidei cu alte medicamente

Utilizarea concomitentă a glibenclamidei cu alcool etilic, fenilbutazonă sau danazol nu este recomandată

(vezi pct. 4.5).

Intervenţie chirurgicală

Administrarea Glucovance trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.

Alte precauţii

Toţi pacienţii trebuie să continue dieta, cu o distribuţie regulată a aportului de carbohidraţi pe parcursul zilei. Pacienţii supraponderali trebuie să continue dieta hipocalorică.

În timpul tratamentului cu Glucovance este necesară efectuarea, în mod regulat, de exerciţii fizice. Testele de laborator uzuale pentru monitorizarea diabetului zaharat trebuie efectuate periodic (glicemie, HbA1c).

Metformina poate reduce nivelurile serice de vitamina B12. Riscul unor niveluri serice scăzute de vitamina B12 crește odată cu creșterea dozei de metformină, durata tratamentului și/sau la pacienții cu factori de risc cunoscuți de a provoca deficit de vitamina B12. În cazul suspiciunii de deficit de vitamina B12 (cum ar fi anemie sau neuropatie), nivelurile serice de vitamina B12 trebuie să fie monitorizate. Monitorizarea

periodică a vitaminei B12 ar putea fi necesară la pacienții cu factori de risc pentru deficitul de vitamina B12. Terapia cu metformină trebuie continuată atât timp cât este tolerată și nu contraindicată și tratamentul corectiv adecvat pentru deficitul de vitamina B12, este administrat în conformitate cu orientările clinice actuale.

Tratamentul pacienţilor cu deficit de G6PD cu medicamente din clasa derivaţilor de sulfoniluree poate

determina anemie hemolitică. Deoarece glibenclamida aparţine clasei chimice a derivaţilor de sulfoniluree,

se recomandă prudenţă la utilizarea Glucovance la pacienţii cu deficit de G6PD şi se poate lua în considerare alternativa utilizării unor medicamente hipoglicemiante ce nu aparţin acestei clase.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu conţine sodiu.

Asocieri contraindicate

Legate de glibenclamidă

Miconazolul (administrat sistemic sau ca gel oromucozal):

Creşte efectul hipoglicemiant, cu apariţia posibilă a fenomenelor de hipoglicemie, ce pot merge până la comă

(vezi pct. 4.3).

Asocieri nerecomandate

Legate de sulfoniluree

Alcoolul etilic :

Efecte de tip disulfiram (intoleranţă la alcool) pentru clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă. Creşterea răspunsului hipoglicemic (prin inhibiţia reacţiilor de compensare), care poate facilita apariţia comei hipoglicemice (vezi pct. 4.4).

Se recomandă evitarea consumului de alcool etilic sau de medicamente ce conţin alcool etilic.

Fenilbutazona (administrare sistemică):

Creşte efectul hipoglicemiant al derivaţilor de sulfoniluree (prin deplasarea derivaţilor de sulfoniluree de pe situsurile de legare de pe proteine şi/sau scăderea eliminării lor).

Se recomandă utilizarea altui antiinflamator cu interacţiuni mai puţine sau prevenirea pacienţilor şi începerea automonitorizării glicemiei; dacă este cazul, se ajustează doza de antidiabetic pe parcursul tratamentului cu

antiinflamator şi după terminarea acestuia.

Legate de toate medicamentele antidiabetice

Danazol:

În cazul în care asocierea nu poate fi evitată, se previne pacientul şi se începe automonitorizarea glicemiei. Dacă este posibil, se ajustează doza de antidiabetic în timpul tratamentului cu danazol şi după terminarea acestuia.

Legate de metformină

Alcool etilic

Intoxicaţia cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus alimentar, malnutriţie sau insuficienţă hepatică.

Substanțe de contrast iodate

Administrarea Glucovance trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.4.

Asocieri ce necesită precauţie

Legate de toate medicamentele antidiabetice

Clorpromazina:

La doze mari (100 mg clorpromazină pe zi), determină creşterea glicemiei (prin scăderea eliberării de insulină).

Precauţii de utilizare: se previne pacientul şi se începe automonitorizarea glicemiei. Dacă este posibil se ajustează doza de antidiabetic pe parcursul tratamentului cu neuroleptic şi după terminarea acestuia.

Corticosteroizi (glucocorticoizi) şi tetracosactid (administrare sistemică şi locală):

Creşterea glicemiei, asociată uneori cu cetoză (glucocorticoizii scad toleranţa la carbohidraţi).

Precauţii de utilizare: se previne pacientul şi se începe automonitorizarea glicemiei. Dacă este posibil se ajustează doza de antidiabetic în timpul tratamentului cu corticosteroizi şi după terminarea acestuia.

Agonişti β2:

Creşterea nivelului glicemiei datorită agoniştilor β2

Precauţii de utilizare: se previne pacientul şi se începe automonitorizarea glicemiei. Dacă este posibil se trece la tratament cu insulină.

Legate de metformină

Unele medicamente pot produce reacții adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenaza (COX) II, inhibitori ai ECA,

antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La iniţierea

administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformină, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale.

Transportori de cationi organici (OCT)

Metformina este un substrat pentru ambii transportatori OCT1 și OCT2 Administrarea concomitentă de metformină cu

• Inhibitori ai OCT1 (cum este verapamilul) pot reduce eficacitatea metforminei.

• Inductori ai OCT1 (cum este rifampicina), pot crește absorbția gastro-intestinală și eficacitatea

  metforminei.

• Inhibitori ai OCT2 (cum sunt cimetidina, dolutegravirul, ranolazina, trimetoprimul, vandetanibul, isavuconazolul) pot reduce eliminarea renală a metforminei și, prin urmare, să conducă la o creștere a concentrației plasmatice de metformină.

• Inhibitori pentru ambii OCT1 şi OCT2 (cum sunt crizotinibul, olaparibul) pot afecta eficacitatea și

eliminarea renală a metforminei.

Prin urmare se recomandă precauție, atunci când aceste medicamente sunt coadministrate cu metformină, în special la pacienţii cu insuficienţă renală, deoarece concentraţia plasmatică de metformină poate creşte. Dacă este necesar, poate fi luată în considerare ajustarea dozei de metformină, deoarece inhibitorii/inductorii de OCT pot afecta eficacitatea metforminei.

Legate de glibenclamidă

Beta-blocante:

Toate beta-blocantele maschează unele din simptomele hipoglicemiei: palpitaţiile şi tahicardia.

Cele mai multe beta-blocante neselective cresc incidenţa şi severitatea stărilor de hipoglicemie.

Pacientul trebuie prevenit şi începută automonitorizarea glicemiei, mai ales la începutul tratamentului.

Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (de exemplu captopril, enalapril):

IECA pot scădea nivelul glicemiei. Dacă este necesar, în timpul sau după întreruperea tratamentului cu

IECA, se va ajusta doza de Glucovance.

Fluconazol:

Creşterea timpului de înjumătăţire a derivaţilor de sulfoniluree, cu eventuala apariţie a manifestărilor

hipoglicemice.

Se previne pacientul şi se începe automonitorizarea glicemiei şi, dacă este posibil, se ajustează tratamentul cu antidiabetice în timpul administrării de fluconazol şi după întreruperea acestuia.

Bosentan

Risc de scădere a efectului hipoglicemiant al glibenclamidei deoarece bosentan reduce concentraţia

plasmatică a glibenclamidei. La pacienţii trataţi concomitent cu glibenclamidă şi bosentan, a fost raportat un risc accentuat de creştere a valorilor enzimelor hepatice.

Se previne pacientul, se începe monitorizarea glicemiei şi a valorilor enzimelor hepatice şi se ajustează dozajul tratamentului antidiabetic, dacă este necesar.

Chelatori ai acizilor biliari:

Când se administrează concomitent, concentrația plasmatică de glibenclamidă este redusă ceea ce poate

conduce la un efect hipoglicemic redus. Acest efect nu a fost observat dacă glibenclamida este administrată cu o anumită perioadă de timp înainte de administrarea celuilalt medicament. Se recomandă ca Glucovance să fie administrat cu cel puțin 4 ore înainte de chelatori ai acizilor biliari.

Alte interacţiuni: asocieri ce trebuie luate în considerare:

Legate de glibenclamidă

Desmopresină:

Scăderea efectului antidiuretic.

Sarcina

Nu sunt disponibile date clinice sau preclinice referitoare la sarcini expuse terapiei cu Glucovance. Riscuri legate de diabetul zaharat

Când nu poate fi menţinut sub control, diabetul (gestaţional sau permanent), duce la creşterea incidenţei

anomaliilor congenitale şi a mortalităţii perinatale. Diabetul zaharat trebuie ţinut sub control pe toată durata sarcinii pentru a reduce riscul apariţiei anomaliilor congenitale.

Riscuri legate de metformină (vezi pct.5.3)

Studiile efectuate la animale nu au demonstrat existenţa unor efecte nocive asupra sarcinii, dezvoltării embrionare sau fetale, nașterii sau dezvoltării postnatale.

Datele limitate privind utilizarea de metformină la femeile gravide nu au evidenţiat un risc crescut de apariție

a anomaliilor congenitale.

Riscuri legate de glibenclamidă (vezi pct.5.3)

Studiile efectuate la animale nu au demonstrat existenţa unui risc teratogen.

În absenţa efectului teratogen la animale, nu sunt de aşteptat malformaţii fetale la om deoarece, până în prezent, substanţele care produc malformaţii la om s-au dovedit teratogene şi la 2 specii în studiile bine controlate la animale.

În practica clinică, nu există în prezent date relevante pe care să se bazeze o evaluarea a potenţialelor malformaţii sau fetotoxicităţii datorate glibenclamidei administrate în timpul sarcinii.

Abordare terapeutică

Controlul adecvat al glicemiei permite o dezvoltare normală a sarcinii la această categorie de paciente.

Glucovance nu trebuie utilizat în tratamentul diabetului pe perioada sarcinii.

Este foarte important ca pentru menţinerea glicemiei normale să fie utilizată insulina. În cazul diabetului gestaţional se recomandă trecerea de la antidiabeticele orale la insulină imediat ce femeia intenţionează să rămână gravidă sau în cazul în care ea a utilizat antidiabetice orale la începutul sarcinii. De asemenea, se recomandă monitorizarea glicemiei neonatale.

Alăptarea

Metformina este eliminată în laptele matern. Nu au putut fi observate reacţii adverse la nou-născuţi/copii

alăptaţi de mame aflate sub tratament cu metformină. Cu toate acestea, la om, în absenţa datelor privitoare la trecerea glibenclamidei în laptele matern şi ţinând cont de riscurile hipoglicemiei la nou-născut, acest

medicament este contraindicat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Nu s-a observat afectarea fertilităţii la şobolani masculi sau femele, în cazul administrării de metformină în doze de până la 600 mg/kg/zi, care reprezintă de aproximativ trei ori doza maximă recomandată la om pe

baza comparării ariilor de suprafaţă corporală.

Fertilitatea şobolanilor masculi sau femele nu a fost afectată de administrarea orală de glibenclamidă la doze

de 100 şi 300 mg/kg/zi.

Pacienţii trebuie preveniţi în legătură cu simptomele hipoglicemiei şi trebuie sfătuiţi să fie precauţi când

conduc vehicule sau folosesc utilaje.

La începerea tratamentului, cele mai frecvente reacţii adverse sunt greaţă, vomă, diaree, durere abdominală şi pierderea apetitului, care dispar spontan în majoritatea cazurilor.

Pentru prevenirea lor se recomandă administrarea Glucovance în 2 sau 3 prize zilnice şi creşterea treptată a dozelor.

Tulburări vizuale trecătoare pot apărea la începutul tratamentului datorită scăderii glicemiei.

Următoarele reacţii adverse pot apărea sub tratamentul cu Glucovance.

Frecvenţa de apariţie este definită după cum urmează: foarte frecvente ≥1/10; frecvente ≥1/100 - <1/10; mai

puţin frecvente ≥1/1000 - <1/100; rare ≥1/10000 - <1/1000; foarte rare < 1/10000.

Tulburări hematologice şi limfatice:

Acestea sunt reversibile dacă se întrerupe tratamentul.

Rare: Leucopenie, trombocitopenie.

Foarte rare: Agranulocitoză, anemie hemolitică, aplazie medulară şi pancitopenie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie:

Hipoglicemie (vezi pct.4.4)

Frecvente: Reducerea/deficitul de vitamina B12 (vezi pct. 4.4).

Mai puțin frecvente: Crize de porfirie hepatică şi porfirie cutanată.

Foarte rare: Acidoză lactică (vezi pct. 4.4).

În caz de ingestie de alcool etilic poate apărea reacţie de tip disulfiram.

Tulburări ale sistemului nervos:

Frecvente: Modificări de gust.

Tulburări oculare:

Pot apărea tulburări tranzitorii de vedere, în special la începutul tratamentului datorită scăderii glicemiei.

Tulburări gastro-intestinale:

Foarte frecvente: Tulburări gastro-intestinale precum: greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale şi

pierderea apetitului. Aceste efecte secundare pot apărea frecvent la începutul tratamentului şi pot dispărea

spontan în timpul tratamentului în majoritatea cazurilor. Pentru a preveni aceste efecte secundare, se

recomandă administrarea Glucovance în 2-3 prize pe zi.

Creşterea treptată a dozei va îmbunătăţi tolerabilitatea digestivă.

Afecțiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Poate apărea o reacţie de hipersensibilitate încrucişată între sulfonamide şi derivaţii lor.

Rare: Reacţii cutanate ca prurit, urticarie, rash maculopapular.

Foarte rare: Angeită alergică cutanată şi viscerală, eritem multiform, dermatită exfoliantă, fotosensibilizare, urticarie ce poate evolua spre colaps. Pot apărea reacţii încrucişate la sulfonamide şi derivaţi.

Tulburări hepatobiliare:

Foarte rare: Modificări ale funcţiei hepatice sau hepatită necesitând întreruperea tratamentului.

Investigatii diagnostice:

Mai puțin frecvente: În general o creştere moderată a ureei şi creatininei serice.

Foarte rare: Hiponatremie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Dozele foarte mari pot grăbi apariţia hipoglicemiei datorată prezenţei derivaţilor de sulfoniluree (vezi pct. 4.4.).

Dozele foarte mari sau existenţa concomitentă a factorilor de risc pot determina acidoză lactică datorită prezenţei metforminei (vezi pct. 4.4.). Acidoza lactică este o urgenţă medicală şi trebuie tratată în spital. Cel mai eficace tratament constă în eliminarea lactatului şi a metforminei prin hemodializă.

Clearance-ul plasmatic al glibenclamidei poate fi prelungit la bolnavii cu afecţiuni hepatice. Deoarece

glibenclamida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, ea nu poate fi eliminată prin dializă.