Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la adulţi, în special la cei supraponderali, atunci când regimul dietetic şi exerciţiile fizice nu mai pot asigura controlul adecvat al nivelului glicemiei.

Glucophage XR poate fi folosit în monoterapie sau în combinaţie cu alte antidiabetice orale sau cu insulină.

La pacienţii adulţi supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 cărora li se administrează metformină ca terapie de primă linie după ce regimul alimentar nu a asigurat un control adecvat al glicemiei, s-a demonstrat o reducere a complicaţiilor diabetului (vezi punctul 5.1).

Doze

Adulţi cu funcţia renală normală (RFG ≥ 90 ml/min)

Administrarea în monoterapie şi în combinaţie cu alte antidiabetice orale

Doza iniţială recomandată de Glucophage XR 500 mg este de un comprimat pe zi, administrat în timpul

meselor de seară sau la sfârşitul acestora.

După 10-15 zile, această doză trebuie ajustată în funcţie de valoarea glicemiei. O creştere treptată a dozei poate îmbunătăţi tolerabilitatea gastro-intestinală. Doza maximă zilnică recomandată este de 4 comprimate/zi.

Creşterea dozelor trebuie să se realizeze cu 500 mg la 10-15 zile, până la maxim 2000 mg o dată pe zi în

timpul cinei.

Dacă nu se realizează controlul glicemiei cu Glucophage XR administrat în doză de 2000 mg pe zi,

trebuie să se ia în considerare administrarea de comprimate Glucophage cu eliberare imediată.

La pacienţii aflaţi deja sub tratament cu metformină comprimate, se recomandă ca doza iniţială de Glucophage XR să fie echivalentă cu doza zilnică de metformină sub formă de comprimate cu eliberare imediată. Pentru pacienţii aflaţi sub tratament cu comprimate de metformină cu eliberare imediată în doze peste 2000 mg/zi, trecerea la Glucophage XR nu este recomandată.

Dacă se intenţionează înlocuirea altui medicament antidiabetic, se va întrerupe administrarea acestuia şi se va începe administrarea de metformină în dozele menţionate mai sus.

Asocierea cu insulină

Asocierea metforminei cu insulină se poate utiliza pentru obţinerea unui control mai bun al glicemiei. Doza uzuală iniţială recomandată de Glucophage XR 500 mg este de un comprimat o dată pe zi, cu masa de seară, în timp ce doza de insulină este ajustată în funcţie de valorile glicemiei.

Pentru pacienții la care se administrează deja metformină concomitent cu insulină, doza de Glucophage XR 500 mg trebuie să fie echivalentă cu doza de metformină cu eliberare imediată până la maximum 1500 mg respectiv până la 2000 mg administrată la cină, în timp ce doza de insulină va fi ajustată în funcție de glicemia a jeun.

Vârstnici

Din cauza posibilităţii ca la vârstnici funcţia renală să fie afectată, doza de metformină va fi ajustată în funcţie de valorile investigaţiilor funcţiei renale.

Este necesară o evaluare periodică a funcţiei renale (vezi pct 4.4).

Insuficiență renală

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni.

Copii şi adolescenţi

În absenţa datelor clinice disponibile, Glucophage XR nu trebuie utilizat la copii.

Mod de administrare:

Comprimatul nu trebuie sfărâmat în gură sau supt. Se va înghiţi cu un pahar cu apă.

Hipersensibilitate la clorhidrat de metformină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Orice tip de acidoză metabolică acută (cum sunt acidoza lactică, cetoacidoză diabetică).

Precomă diabetică.

Insuficienţă renală severă (RFG < 30ml/min).

Afecţiuni acute cu posibilă alterare a funcţiei renale, cum sunt:

-deshidratare,

-infecţii severe,

-şoc.

Afecţiuni care pot determina hipoxie tisulară (în special afecţiuni acute sau agravarea celor cronice), cum sunt:

-insuficienţa cardiacă decompensată,

-insuficienţa respiratorie,

-infarct miocardic recent,

-şoc.

Insuficienţă hepatică, intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism.

Acidoza lactică

Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.

În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea metforminei trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul sănătății.

Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformină. Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică (vezi pct. 4.5).

Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie și hipotermie, urmate de comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să oprească administrarea metforminei și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35), creștere a concentrațiilor plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat.

Pacienți cu boli mitocondriale cunoscute sau suspectate

La pacienții cu boli mitocondriale cunoscute, de exemplu encefalopatie mitocondrială cu acidoză lactică și episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral (sindrom MELAS) și diabet zaharat matern ereditar și surditate (MIDD), metformina nu este recomandată, din cauza riscului de exacerbare a acidozei lactice și a complicațiilor neurologice care pot duce la agravarea bolii.

În cazul unor semne și simptome care sugerează sindrom MELAS sau MIDD după administrarea de metformină, tratamentul cu metformină trebuie oprit imediat și trebuie efectuată cu promptitudine o evaluare în scop de diagnostic.

Funcţia renală

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea, vezi pct. 4.3.

Funcția cardiacă

Pacienții cu insuficiență cardiacă au un risc mai crescut de hipoxie și insuficiență renală. Metformina poate fi administrată pacienților cu insuficiență cardiacă cronică stabilă, cu monitorizarea regulată a funcției cardiace și renale.

Este contraindicată administrarea de metformină la pacienții cu insuficiență cardiacă acută și instabilă (vezi

pct.4.3).

Administrarea de substanţe de contrast iodate:

Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.5.

Intervenţie chirurgicală

Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.

Alte precauţii

Toţi pacienţii trebuie să-şi respecte regimul alimentar, cu distribuirea eşalonată a carbohidraţilor pe toată

perioada zilei.

Pacienţii supraponderali trebuie să-şi continue regimul alimentar hipocaloric.

Testele uzuale de laborator pentru monitorizarea diabetului trebuie efectuate periodic.

Metformina poate reduce nivelurile serice de vitamina B12. Riscul de niveluri serice scăzute de vitamina B12 crește odată cu creșterea dozei de metformină, durata tratamentului și/sau la pacienții cu factori de risc cunoscuți de a provoca deficit de vitamina B12. În caz de suspiciune de deficit de vitamina B12 (cum ar fi anemie sau neuropatie), nivelurile serice de vitamina B12 trebuie să fie monitorizate. Monitorizarea periodică a vitaminei B12 ar putea fi necesară la pacienții cu factori de risc pentru deficitul de vitamina B12. Terapia cu metformină trebuie continuată atât timp cât este tolerată și nu contraindicată și tratamentul corectiv adecvat pentru deficiența de vitamina B12, este administrat în conformitate cu orientările clinice actuale.

Metformina nu determină singură hipoglicemie, este necesară totuşi precauţie în cazurile în care se asociază cu insulină sau alte antidiabetice orale (de exemplu derivaţi de sulfoniluree sau meglitinide).

Invelișul comprimatelor poate fi prezent în materiile fecale. Pacienții trebuie atenționați că acest lucru este normal.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”.

Utilizarea concomitentă nu este recomandată

Alcool

Intoxicaţia cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică mai ales în caz de: repaus alimentar, malnutriţie sau insuficienţă hepatică.

Substanţe de contrast iodate

Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.4.

Asocieri ce necesită prudenţă la utilizare

Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La inițierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformină, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale.

Medicamente cu activitate hiperglicemiantă intrinsecă (de exemplu glucocorticoizi (administraţi sistemic

sau local), şi simpatomimetice).

Poate fi necesară o monitorizare mai frecventă a glicemiei, în special la începutul tratamentului. Dacă este cazul, se va ajusta doza de metformină în timpul tratamentului cu medicamentul respectiv şi după întreruperea lui.

Transportori de cationi organici (OCT)

Metformina este un substrat pentru ambii transportatori OCT1 și OCT2. Administrarea concomitentă de metformină cu

• Inhibitori ai OCT1 (cum este verapamilul) pot reduce eficacitatea metforminei.

• Inductori ai OCT1 (cum este rifampicina) pot crește absorbția gastro-intestinală și eficacitatea

  metforminei.

• Inhibitori ai OCT2 (cum sunt cimetidina, dolutegravirul, ranolazina, trimetoprimul, vandetanibul, isavuconazolul) pot reduce eliminarea renală a metforminei și astfel conduc la o creștere a concentrației plasmatice de metformină.

• Inhibitori pentru ambii OCT1 şi OCT2 (cum sunt crizotinibul, olaparibul) pot afecta eficacitatea și

eliminarea renală a metforminei.

Prin urmare, se recomandă precauție atunci când aceste medicamente sunt coadministrate cu metformină, în special la pacienţii cu insuficienţă renală, deoarece concentraţia plasmatică de metformină poate creşte. Dacă este necesar, poate fi luată în considerare ajustarea dozei de metformină, deoarece inhibitorii/inductorii de OCT pot afecta eficacitatea metforminei..

Sarcina

Hiperglicemia necontrolată în faza periconcepțională și în timpul sarcinii se asociază cu un risc crescut de anomalii congenitale, pierderea sarcinii, hipertensiune arterială indusă de sarcină, preeclampsie şi mortalitate perinatală. Este important să se mențină nivelurile de glucoză din sânge cât mai aproape de normal pe parcursul sarcinii, pentru a reduce riscul de reacții adverse legate de hiperglicemie pentru mamă și copilul ei.

Metformina traversează placenta cu niveluri care pot fi la fel de mari ca și concentrația maternală.

Un număr crescut de date privind femeile gravide (peste 1000 de rezultate prezentate) dintr-un studiu de cohortă bazat pe registre și pe date publicate (meta-analize, studii clinice și registre) nu indică un risc crescut de anomalii congenitale și nici de toxicitate feto/neonatală după expunerea la metformină în faza periconcepțională și/sau în timpul sarcinii.

Dovezile privind efectul metforminei pe termen lung asupra greutății copiilor expuși pe durata sarcinii sunt limitate și neconcludente. Metformina nu pare să afecteze dezvoltarea socială și motorie până la vârsta de 4 ani la copiii expuși în timpul sarcinii deși datele disponibile pe termen lung sunt limitate.

Dacă este clinic necesar, utilizarea metforminei poate fi luată în considerare la femeile gravide și în faza periconcepțională în asociere sau ca alternativă la insulină.

Alăptarea

Metformina se excretă în laptele matern. Nu se observă reacţii adverse la nou-născuţii/copii alăptaţi. Totuşi, deoarece sunt disponibile numai date limitate, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu metformină.

Decizia întreruperii alăptării sau a tratamentului cu metformină trebuie să aibă în vedere beneficiul alăptării şi potenţialul risc de apariţie a reacţiilor adverse la copil.

Fertilitate

Nu s-a observat afectarea fertilităţii la şobolani masculi sau femele, în cazul administrării de metformină în doze de până la 600 mg/kg/zi, care reprezintă de aproximativ trei ori doza maximă recomandată la om pe baza comparării ariilor de suprafaţă corporală.

Metformina utilizată în monoterapie nu determină hipoglicemie şi, de aceea, nu are efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a hipoglicemiei în cazul asocierii metforminei cu alte medicamente antidiabetice (de exemplu sulfoniluree, insulină sau meglitinide).

La inițierea tratamentului, cele mai frecvente reacţii adverse sunt greaţă, vărsături, diaree, durere

abdominală şi pierderea apetitului, care dispar spontan în majoritatea cazurilor.

Următoarele reacţii adverse pot să apară în timpul tratamentului cu metformină.

Frecvenţele de apariţie sunt definite după cum urmează: foarte frecvente: ≥1/10; frecvente: ≥1/100 -

<1/10; mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 - <1/100; rare: ≥1/10000 - <1/1000; foarte rare: < 1/10000 .

Tulburări metabolice şi de nutriţie:

Frecvente

• Reducerea/deficitul de vitamina B12 (vezi pct. 4.4)

  Foarte rare

• Acidoza lactică (vezi punctul 4.4.)

  Tulburări ale sistemului nervos:

  Frecvente

• Modificarea gustului

  Tulburări gastro-intestinale:

  Foarte frecvente

• Tulburări gastro-intestinale cum ar fi greaţa, vărsăturile, diareea, durerile abdominale şi scăderea apetitului. Aceste reacţii adverse apar cel mai adesea la începutul tratamentului şi în majoritatea cazurilor se rezolvă spontan.

  Tulburări hepatobiliare:

  Foarte rare

• Cazuri izolate de valori anormale ale testelor funcţiei hepatice şi de hepatită remise la

  întreruperea terapiei cu metformină

  Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

  Foarte rare

• Reacţii cutanate cum sunt eritem, prurit, urticarie

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro .

Hipoglicemia nu a fost observată la doze de metformină de până la 85 g, dar în asemenea situaţii s-au raportat cazuri de acidoză lactică.

Administrarea de doze mari de metformină sau coexistenţa unor factori de risc, poate duce la acidoză lactică. Aceasta constituie o urgenţă medicală şi trebuie tratată în spital.

Cea mai eficientă metodă de eliminare a lactatului şi a metforminei este hemodializa.