HARMONET 0,075 mg/0,020 mg DRAJ.

Contracepţie orală

Cum se administrează Harmonet

Drajeurile se vor administra zilnic, în ordinea menţionată pe ambalaj, la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi. Se administrează un drajeu în fiecare zi, timp de 21 de zile consecutive, urmate de o perioadă de pauză cu durata de 7 zile. Fiecare ambalaj nou este început în ziua următoare perioadei de pauză. De obicei, în zilele 2-3 după administrarea ultimului drajeu, începe o sângerare de întrerupere care este posibil să nu se oprească înainte de începerea următorului ambalaj.

Cum se iniţiază administrarea Harmonet

În cazul în care nu s-a utilizat nicio metodă contraceptivă hormonală în decursul ultimei luni Administrarea Harmonet trebuie iniţiată în ziua 1 a ciclului menstrual natural (adică în prima zi de sângerare menstruală).

Este permisă începerea utilizării Harmonet în zilele 2-7 ale ciclului menstrual (de exemplu, se începe duminica); însă în acest caz se recomandă utilizarea unei metode contraceptive suplimentare nehormonale (ca prezervative şi spermicide) în timpul primelor 7 zile de utilizare a Harmonet.

Trecerea de la un alt CHC (Contraceptiv Hormonal Combinat)

Administrarea Harmonet va începe de preferinţă în ziua următoare administrării ultimului drajeu activ din ambalajul de CHC precedent, dar nu mai târziu decât ziua care urmează după perioada obişnuită de pauză din CHC precedent.

În cazul trecerii de la un contraceptiv care conţine numai progestogen (pilulă, implant, dispozitiv intrauterin [DIU], injecţie)

• Utilizarea pilulei care conţine numai progestogen poate fi întreruptă în orice zi; utilizarea Harmonet trebuie să înceapă în ziua următoare.

• În cazul îndepărtării unui implant sau DIU care conţin numai progestogen, utilizarea Harmonet trebuie să înceapă în aceeaşi zi.

• În cazul injecţiei care conţine numai progestogen, utilizarea Harmonet trebuie să înceapă în ziua în care este programată următoarea injecţie.

  În oricare dintre aceste situaţii, utilizatoarea va fi sfătuită să folosească o metodă contraceptivă suplimentară nehormonală în timpul primelor 7 zile de utilizare a Harmonet.

  După un avort efectuat în timpul primului trimestru de sarcină

  Utilizarea Harmonet poate începe imediat. Nu sunt necesare măsuri contraceptive suplimentare.

  Post-partum

  Deoarece perioada imediată post-partum este asociată unui risc crescut de tromboembolie, utilizarea Harmonet va începe nu mai devreme de 28 de zile post-partum în cazul femeilor care nu alăptează sau de la un avort în al doilea trimestru de sarcină. Utilizatoarea va fi sfătuită să folosească o metodă contraceptivă suplimentară nehormonală în timpul primelor 7 zile de utilizare a Harmonet. Însă, dacă a avut deja loc un contact sexual, nu se va începe administrarea Harmonet înainte de a exclude prezenţa unei sarcini; în caz contrar, se va aştepta primul ciclu menstrual înainte de a se începe utilizarea Harmonet. Vezi pct. 4.4 şi 4.6.

  Cum se procedează în cazul omiterii unuia sau mai multor drajeuri

  Este posibil ca protecţia contraceptivă să fie redusă în cazul în care se omite administrarea drajeurilor, în special dacă omisiunea extinde perioada de pauză.

• Dacă se omite administrarea unui drajeu, însă utilizatoarea îşi aminteşte de aceasta în următoarele 12 ore după momentul obişnuit de administrare a drajeului omis, acesta se administrează imediat. Drajeurile următoare se iau la ora obişnuită.

• Dacă se omite administrarea unui drajeu, iar utilizatoarea îşi aminteşte de aceasta cu mai mult de 12 ore întârziere, sau dacă se omit două sau mai multe drajeuri, este posibil ca protecţia contraceptivă să fie redusă. Utilizatoarea trebuie să ia ultimul drajeu omis imediat ce îşi aminteşte, chiar dacă aceasta înseamnă să ia două drajeuri în aceeaşi zi. Drajeurile următoare se iau la ora obişnuită. În următoarele 7 zile se va utiliza o metodă contraceptivă suplimentară nehormonală. Dacă utilizatoarea ia ultimul drajeu dintr-un ambalaj înainte de încheierea perioadei de 7 zile în care a fost necesară utilizarea unei metode contraceptive suplimentare nehormonale, trebuie să înceapă un nou ambalaj imediat; în acest caz nu

trebuie să existe o perioadă de pauză între ambalaje. Astfel se previne o pauză prelungită în administrarea drajeurilor, reducând astfel riscul de producere a ovulaţiei. Este puţin probabil să apară o sângerare de întrerupere înainte de administrarea tuturor drajeurilor din ambalajul nou, însă pot apărea sângerări minime (spotting) sau sângerări intercurente în zilele în care se administrează drajeurile. Dacă sângerarea de întrerupere nu apare după terminarea tuturor drajeurilor din ambalajul nou, trebuie exclusă prezenţa unei sarcini înainte de a relua administrarea drajeurilor.

Recomandări în cazul apariţiei vărsăturilor şi/sau diareei

Dacă apar vărsături sau diaree în primele 4 ore de la administrarea drajeului, este posibil ca absorbţia să nu se fi făcut complet. În acest caz se recomandă utilizarea drajeurilor dintr-un ambalaj de rezervă. Vezi recomandările de la „Cum se procedează în cazul omiterii unuia sau mai multor drajeuri”.

Cum se poate amâna menstruaţia

Dacă femeia doreşte amânarea menstruaţiei, aceasta trebuie să continue utilizarea drajeurilor din altă cutie de Harmonet fără întrerupere. Amânarea se poate prelungi cât se doreşte, cel mult până la

terminarea tuturor drajeurilor din ambalajul nou. În timpul acestei amânări, pot apărea sângerarea de întrerupere sau sângerarea minimă (spotting). Administrarea regulată a Harmonet se va relua după perioada obişnuită de pauză de 7 zile.

Harmonet nu trebuie utilizat de femei care manifestă oricare dintre următoarele afecţiuni:

• Prezenţa sau riscul de tromboembolism venos (TEV)

  • Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP]).

  • Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum sunt rezistenţa la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de antitrombină III, deficitul de proteina C, deficitul de proteină S.

  • Intervenţie chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4).

  • Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenţei de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4).

• Prezenţa sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)

  • Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecţiune prodromală (de exemplu, angină pectorală).

  • Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident vascular cerebral sau o afecţiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT)).

  • Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici, anticoagulant lupic).

  • Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale.

  • Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenţei de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4) sau a prezenţei unui factor de risc grav, cum ar fi:

    • diabetul zaharat cu simptome vasculare;

    • hipertensiunea arterială severă;

    • dislipoproteinemie severă.

      Boală arterială coronariană

• Valvulopatii cu risc trombogen;

• Tulburări de ritm cardiac cu risc trombogen;

• Cefalee cu simptome neurologice focale, precum aura;

• Hipertensiune arterială necontrolată;

• Carcinom mamar cunoscut sau suspectat sau altă neoplazie dependentă de estrogen, cunoscută sau suspectată;

• Adenom sau carcinom hepatic sau boală hepatică activă până când valorile funcţiilor hepatice nu au revenit la normal;

• Sângerări vaginale nediagnosticate;

• Pancreatită asociată cu hipertrigliceridemie severă (în prezent sau în antecedente);

• Sarcină cunoscută sau suspectată;

• Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.

  Administrarea Harmonet este contraindicată în asociere cu medicamentele care conţin ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir şi dasabuvir, medicamente care conțin glecaprevir/pibrentasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct. 4.5).

Atenţionări

În cazul prezenţei oricăreia dintre afecţiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menţionaţi mai jos, trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Harmonet.

În eventualitatea agravării sau a apariţiei pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecţiuni sau a oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă trebuie oprită utilizarea Harmonet.

Riscul de tromboembolism venos (TEV)

Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat determină creşterea riscului de tromboembolism venos (TEV) comparativ cu situaţiile în care nu se administrează niciun astfel de contraceptiv.

Medicamentele care conţin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai scăzut risc de TEV. Alte medicamente, cum este Harmonet, pot prezenta un nivel de risc de până la două ori mai mare decât acesta. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul dintre cele cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuţie purtată cu femeia respectivă, pentru a se asigura că aceasta înţelege riscul de TEV asociat cu Harmonet, modul în care factorii săi de risc curenţi influenţează acest risc şi că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an de utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci când administrarea CHC este reiniţiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult.

Dintre femeile care nu utilizează un CHC şi nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea

TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcţie de factorii săi de risc coexistenţi (vezi mai jos).

Se estimează¹ că din 10000 femei care utilizează un CHC care conţine gestoden, la un număr cuprins între 9 şi 12 femei va apărea TEV în decurs de un an; aceasta comparativ cu aproximativ 6² femei dintre cele care utilizează un CHC care conţine levonorgestrel.

În ambele cazuri, numărul de apariţii a TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul preconizat la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum.

În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.

1 Aceste incidenţe au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizând nivelurile de risc relativ pentru diferite produse, comparate cu CHC care conţin levonorgestrel

2 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin levonorgestrel comparativ cu riscul în cazul neutilizării, de 2,3-3,6

CHC care conține Gestoden

(9-12 evenimente)

CHC care conțin

levonorgestrel

(5-7 evenimente)

Persoane care nu utilizează CHC (2 evenimente)

Număr de evenimente de TEV la 10000 femei în decurs de un an

Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi arterele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.

Nu există un consens cu privire la faptul că apariţia acestor evenimente ar fi asociată cu utilizarea CHC.

Factori de risc de TEV

Riscul de complicaţii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creşte substanţial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli (vezi tabelul).

Harmonet este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezenţa unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depăşesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).

Tabel: Factori de risc de TEV

Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea ce priveşte debutul sau progresia trombozei venoase.

Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii şi în special în perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informaţii privind „Sarcina şi alăptarea” vezi pct. 4.6).

Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)

În eventualitatea apariţiei simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că iau un CHC.

Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:

• umflare unilaterală a membrului inferior şi/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a membrului inferior;

• durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimţită numai în ortostatism sau în timpul mersului;

• senzaţie crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroşirea sau decolorarea tegumentului de la nivelul membrului inferior.

  Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:

• debut brusc al senzaţiei de lipsă de aer sau al unei respiraţii rapide;

• tuse bruscă, care poate fi însoţită de hemoptizie;

• durere toracică ascuţită;

• vertij sau ameţeală severe;

• ritm cardiac rapid sau neregulat.

  Unele dintre aceste simptome (de exemplu, „senzaţia de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice şi pot fi interpretate greşit ca aparţinând unor evenimente mai frecvente sau mai puţin severe (de exemplu, infecţii de tract respirator).

  Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare şi decolorare uşoară spre albastru a unei extremităţi.

  Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la înceţoşarea nedureroasă a vederii, care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.

  Studiile epidemiologice au arătat că în cazul utilizatoarelor de contraceptive având un conţinut scăzut de estrogen (<0,05 mg etinilestradiol), incidenţa tromboemboliei venoase este de 20-40 de cazuri la 100000 femei/an; riscul estimat variază în funcţie de concentraţia progestogenului. Acesta este comparabil cu incidenţa de 5-10 cazuri la 100000 femei/an, înregistrată pentru neutilizatoare.

  Un număr de studii epidemiologice au arătat că în cazul utilizatoarelor de CHC având în compoziţie etinilestradiol (în caz particular 0,03 mg) şi un progestogen precum gestodenul, riscul de apariţie a evenimentelor trombotice şi tromboembolice este mai ridicat decât în cazul utilizatoarelor de CHC având în compoziţie mai puţin de 50 mcg etinilestradiol şi progestogenul levonorgestrel. Cu toate

  acestea, datele obţinute în cadrul altor studii nu au evidenţiat acest risc crescut.

  În privinţa CHC care conţin gestoden asociat cu 20 mcg etinilestradiol (precum Harmonet), nu există suficiente date pentru a trage concluzii privind riscul comparativ de apariţie a evenimentelor trombotice şi tromboembolice venoase.

  În privinţa contraceptivelor orale combinate care conţin 30 mcg etinilestradiol asociat cu desogestrel sau gestoden, comparativ cu cele care conţin mai puţin de 50 mcg de etinilestradiol şi levonorgestrel, riscul relativ general de apariţie a evenimentelor trombotice şi tromboembolice venoase a fost estimat între 1,5 şi 2,0.

  Incidenţa evenimentelor trombotice şi tromboembolice venoase în cazul utilizării CHC având în

  compoziţie levonorgestrel asociat cu mai puţin de 50 mcg etinilestradiol este de aproximativ 20 de cazuri la 100000 paciente/ani de utilizare.

  În privinţa CHC care conţin 30 mcg etinilestradiol asociat cu desogestrel sau gestoden, incidenţa este de aproximativ 30-40 de cazuri la 100000 paciente/ani de utilizare, ceea ce înseamnă 10-20 de cazuri în plus la 100000 paciente/ani de utilizare.

  Riscul de tromboembolism arterial (TEA)

  Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.

  Factori de risc de TEA

  Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Harmonet este contraindicat dacă o femeie prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezenţa unui

  risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depăşesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).

  Tabel: Factori de risc de TEA

  Factor de risc	Observaţie
  Înaintarea în vârstă	În special vârsta peste 35 ani
  Fumatul	Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani carecontinuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistenţă să utilizeze o metodă contraceptivă diferită.
  Hipertensiunea arterială
  Obezitate (indice de masă corporală peste 30 kg/m2)	Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.Deosebit de important la femeile cu factori de risc suplimentari.
  Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de exemplu, tromboembolism arterial prezent vreodată la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinţi, în special la ovârstă relativ tânără, înainte de vârsta de 50 ani).	Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui CHC.
  Migrenă	O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom alunui eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un motiv pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia.
  Alte afecţiuni medicale asociate cu evenimente adverse de naturăvasculară	Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia valvulară şi fibrilaţia atrială, dislipoproteinemia şilupusul eritematos sistemic.

  Simptome de TEA

  În eventualitatea apariţiei de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că iau un CHC.

  Simptomele de accident cerebrovascular pot include:

• amorţire sau slăbiciune bruscă la nivelul feţei, braţului sau piciorului, în special pe o parte a corpului;

• apariţia bruscă de probleme la mers, ameţeală, pierderea echilibrului sau coordonării;

• apariţia bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înţelegere;

• apariţia bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;

• cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută;

• pierderea cunoştinţei sau leşin, cu sau fără convulsii.

  Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT). Simptomele infarctului miocaridc (IM) pot include:

• durere, disconfort, presiune, greutate, senzaţie de constricţie sau de plenitudine la nivelul toracelui, braţului sau sub stern;

• senzaţie de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braţ, stomac;

• senzaţie de suprasaţietate, indigestie sau sufocare;

• transpiraţie, greaţă, vărsături sau ameţeală;

• slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer;

• ritm cardiac rapid sau neregulat.

Consult medical/examene medicale

Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Harmonet, trebuie efectuată o anamneză completă (incluzând antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezenţa unei sarcini. Trebuie măsurată tensiunea arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi

atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă atenţia femeii asupra informaţiilor despre tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul Harmonet comparativ cu al altor CHC, simptomele de TEV şi TEA, factorii de risc cunoscuţi şi ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze.

De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile

terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.

Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecţie împotriva infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.

Fumatul creşte riscul de reacţii adverse cardiovasculare severe datorate utilizării CHC. Acest risc creşte cu vârsta şi cu numărul de ţigarete (în studiile epidemiologice, fumatul a 15 sau mai multe

ţigarete pe zi a fost asociat cu un risc semnificativ crescut) şi este accentuat la femeile cu vârste peste 35 de ani. Femeilor care utilizează CHC ar trebui să li se recomande ferm să nu fumeze.

Pentru alţi factori de risc reprezentând contraindicaţii pentru utilizarea CHC, consultaţi pct. 4.3. Leziuni oculare

În timpul utilizării CHC, s-au raportat cazuri de tromboză vasculară retiniană, care poate duce la pierderea parţială sau totală a vederii. În cazul apariţiei unor semne şi simptome ca modificări ale acuităţii vizuale, instalarea proptozei sau diplopiei, a edemului papilar sau a leziunilor vasculare retiniene, se va întrerupe utilizarea CHC, cu evaluarea imediată a cauzei.

Tensiunea arterială

La femeile care iau CHC s-au raportat creşteri ale tensiunii arteriale.

În cazul femeilor cu hipertensiune arterială, cu antecedente de hipertensiune arterială sau cu afecţiuni asociate cu hipertensiunea (inclusiv anumite boli renale), este preferabil să se indice o altă metodă

contraceptivă. Dacă se utilizează CHC în astfel de cazuri, se recomandă monitorizarea cu atenţie; dacă

apare o creştere semnificativă a tensiunii arteriale, se va întrerupe utilizarea CHC.

Hipertensiunea arterială determinată de CHC este în general reversibilă după oprirea administrării CHC şi nu pare să existe vreo diferenţă privind apariţia hipertensiunii arteriale la femeile care au utilizat CHC şi cele care nu le-au utilizat niciodată.

Utilizarea CHC este contraindicată la femeile cu hipertensiune arterială necontrolată. Vezi pct. 4.3. Cancere ale organelor de reproducere

Cancer cervical

Cel mai important factor de risc pentru cancerul cervical este infecţia persistentă cu virusul papiloma uman.

Unele studii sugerează că utilizarea CHC poate fi asociată unui risc crescut de neoplazii cervicale intraepiteliale sau de cancer cervical invaziv, la unele grupe de femei.

De exemplu, rezultatele unei metaanalize a 24 de studii epidemiologice au indicat faptul că riscul

relativ al cancerului cervical invaziv creşte odată cu creşterea duratei administrării în cazul femeilor în timpul utilizării contraceptivelor orale. Riscul relativ la femeile care au utilizat CHC pe o perioadă de 5 ani sau mai mare, comparativ cu cele care nu le-au utilizat niciodată a fost de 1,90 (95% interval de încredere 1,69-2,13). Riscul relativ a scăzut după întreruperea folosirii şi nu a fost semnificativ diferit, la 10 ani, faţă de cel al femeilor care nu le-au utilizat niciodată.

Cu toate acestea, există în continuare controverse cu privire la gradul în care acest fenomen poate fi atribuit diferenţelor de comportament sexual sau altor factori. În cazurile cu sângerări genitale anormale nediagnosticate, sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic.

Cancer de sân

Factorii de risc identificaţi pentru dezvoltarea cancerului de sân includ vârsta înaintată, antecedentele familiale, obezitatea, nuliparitatea şi prima sarcina la termen la vârstă înaintată.

O metaanaliză a 54 de studii epidemiologice a raportat că există o creştere uşoară a riscului relativ (1,24) de dezvoltare a cancerului de sân diagnosticat la femeile care utilizează CHC, comparativ cu cele care nu le-au utilizat niciodată. Riscul crescut dispare treptat în decursul a 10 ani de la încetarea utilizării CHC. Aceste studii nu oferă dovezi în sprijinul cauzalităţii. Modelul observat pentru

creşterea riscului se poate explica prin diagnosticarea timpurie a cancerului de sân la utilizatoarele de CHC (datorită unei monitorizări clinice mai regulate), efectelor biologice ale CHC, sau printr-o

combinaţie a celor două cauze. Deoarece cancerul de sân este rar la femeile cu vârsta sub 40 de ani, numărul mare de astfel de cazuri diagnosticate în rândul utilizatoarelor curente sau recente de CHC este mic faţă de incidenţa generală a bolii. Diagnosticarea cancerului de sân la femeile care au utilizat CHC la un moment dat tinde să fie făcută în stadii mai puţin avansate clinic decât la femeile care nu le-au utilizat niciodată.

Neoplazii/Boli hepatice

În cazuri foarte rare adenoamele hepatice şi în cazuri extrem de rare carcinomul hepatocelular au fost asociate cu utilizarea CHC. Riscul de apariţie pare să crească odată cu durata utilizării CHC. Ruptura adenoamelor hepatice poate cauza decesul prin hemoragie intraabdominală.

Femeile cu antecedente de colestază asociată utilizării CHC şi femeile care dezvoltă colestază în timpul sarcinii sunt mai predispuse la dezvoltarea colestazei în timpul utilizării CHC. Aceste paciente vor fi monitorizate cu atenţie în timpul utilizării CHC, iar dacă reapare colestaza, utilizarea CHC va fi întreruptă.

În timpul utilizării CHC, s-au raportat cazuri de lezare hepatocelulară. Întreruperea utilizării medicamentului în cazul identificării precoce a lezării hepatocelulare datorată medicamentului poate reduce severitatea hepatotoxicităţii. În cazul diagnosticului de lezare hepatocelulară, pacientele ar trebui să întrerupă administrarea CHC, să utilizeze o formă de contracepţie nehormonală şi să se adreseze medicului.

Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizării CHC până la

revenirea la normal a funcţiei hepatice.

Migrenă/Cefalee

Apariţia sau agravarea migrenei sau dezvoltarea unui nou pattern de cefalee, care este recurentă, persistentă sau severă, necesită întreruperea administrării CHC şi evaluarea cauzei.

Femeile care suferă de migrenă (în special migrenă cu aură) şi care iau CHC pot prezenta un risc crescut de accident vascular cerebral. Vezi pct. 4.3.

Tulburări ale sistemului imunitar

Angioedem

Estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele angioedemului ereditar sau dobândit.

Acest medicament conţine lactoză şi zahăr. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, intoleranţă la fructoză, deficit de lactază Lapp, sindrom de malabsorbţie la glucoză- galactoză sau insuficienţă de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Precauţii

Efectele asupra metabolizării glucidelor şi lipidelor

În timpul utilizării CHC, au fost raportate cazuri de intoleranţă la glucoză. Femeile cu toleranţă redusă la glucoză sau cu diabet zaharat care utilizează CHC trebuie monitorizate cu atenţie. Vezi pct. 4.3.

Un procent scăzut de femei dezvoltă modificări ale profilului lipidic în timpul utilizării CHC. La femeile cu dislipidemii necontrolate, trebuie luată în considerare utilizarea metodelor contraceptive non-hormonale. Hipertrigliceridemia persistentă poate apărea la un mic procent dintre utilizatoarele de CHC. Creşterea concentraţiei plasmatice a trigliceridelor la utilizatoarele de CHC poate conduce la pancreatită şi alte complicaţii.

Estrogenii cresc concentraţia serică a lipoproteinelor de înaltă densitate (HDL colesterol), în timp ce o reducere a HDL colesterol a fost raportată ca urmare a utilizării multora dintre progestogeni. Unii progestogeni pot creşte nivelul lipoproteinelor de joasă densitate (LDL) şi pot face controlul hiperlipidemiilor mai dificil. Efectul net al unui CHC depinde de echilibrul atins între dozele de

estrogen şi progestogen şi de natura şi cantitatea absolută de progestogeni utilizaţi în contraceptiv. În alegerea unui CHC, se va lua în considerare cantitatea ambilor hormoni din compoziţie.

Femeile aflate sub tratament pentru hiperlipidemie vor fi monitorizate atent în cazul în care aleg să utilizeze CHC.

Sângerări genitale

Este posibil ca la unele femei să nu apară sângerarea de întrerupere în perioada de pauză. Dacă

înaintea primei sângerări de întrerupere care nu se produce nu s-au respectat indicaţiile de administrare sau dacă în condiţiile unei administrări corecte nu se produc două sângerări de întrerupere consecutive, ar trebui întreruptă administrarea drajeurilor şi folosită o metodă contraceptivă suplimentară nehormonală, până la excludea prezenţei unei sarcini.

La pacientele care iau CHC pot apărea sângerări intercurente sau sângerări minime (spotting), în special în primele trei luni de utilizare. În cazurile în care acestea persistă sau se repetă, ar trebui luate în considerare cauze nehormonale şi lua măsuri adecvate de diagnostic, pentru a exclude o sarcină, infecţie, malignitate sau alte afecţiuni. Dacă este exclusă patologia, continuarea utilizării CHC sau

alegerea unei alte formulări ar putea rezolva această problemă.

Unele femei pot prezenta amenoree post-pilulă (posibil cu anovulaţie) sau oligomenoree, în special la cele la care aceste tulburări au existat şi în antecedente.

Depresie

Femeile cu istoric de depresie, care utilizează CHC, ar trebui monitorizate cu atenţie, iar în cazul reapariţiei depresiei severe ar trebui întreruptă utilizarea medicamentului. Pacientele la care apare

depresia severă în timpul utilizării CHC ar trebui să oprească utilizarea medicamentului şi să folosească o metodă contraceptivă alternativă în încercarea de a determina dacă simptomatologia se datorează medicamentului.

Stările depresive și depresia sunt reacții adverse bine cunoscute ale utilizării contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.8). Depresia poate fi gravă și este un factor de risc bine cunoscut pentru comportament suicidar și suicid. Femeile trebuie sfătuite să se adreseze medicului în caz de schimbări de dispoziție și de simptome depresive, inclusiv la scurt timp după inițierea tratamentului.

Altele

Pacientele vor fi atenţionate că acest medicament nu conferă protecţie împotriva infectării cu HIV (SIDA) sau a altor boli cu transmitere sexuală.

Diareea şi/sau vărsăturile pot reduce absorbţia hormonilor, ceea ce determină concentraţii serice scăzute ale medicamentului. Vezi pct. 4.2 şi 4.5.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea CHC au fost stabilite pentru femeile de vârstă fertilă. Utilizarea acestor medicamente nu este indicată înaintea apariţiei menarhei.

Utilizarea de către vârstnici

Utilizarea CHC nu este indicată la femeile aflate în postmenopauză.

Interacţiunile dintre etinilestradiol şi alte substanţe pot determina concentraţii serice scăzute sau respectiv crescute ale etinilestradiolului.

Concentraţiile serice scăzute ale etinilestradiolului pot determina creşterea incidenţei sângerărilor intercurente, neregularităţi ale ciclului menstrual şi pot reduce eficacitatea CHC.

În timpul utilizării simultane a medicamentelor care conţin etinilestradiol cu substanţe care pot scădea concentraţia plasmatică a etinilestradiolului, se recomandă utilizarea unei metode contraceptive suplimentare nehormonale (ca prezervative şi spermicide) în paralel cu utilizarea regulată a Harmonet. Dacă utilizarea acestor substanţe este îndelungată, nu se recomandă utilizarea CHC ca metodă contraceptivă primară.

După întreruperea utilizării substanţelor care pot determina concentraţii scăzute ale etinilestradiolului, se recomandă utilizarea unei metode contraceptive suplimentare nehormonale, timp de cel puţin 7 zile.

De asemenea, se recomandă utilizarea unei metode contraceptive suplimentare nehormonale în cazul administrării de substanţe care pot induce sinteza enzimelor microzomale hepatice având ca rezultat determinarea de concentraţii serice scăzute ale etinilestradiolului. Uneori poate dura câteva săptămâni până la revenirea la normal a nivelului enzimelor, în funcţie de doza şi de perioada de administrare, ca şi de rata de eliminare a substanţei care a generat acest proces.

Exemple de substanţe care pot determina concentraţii serice scăzute ale etinilestradiolului:

• orice substanţă care scade durata tranzitului gastrointestinal şi implicit absorbţia etinilestradiolului;

• substanţe care induc sinteza enzimelor microzomale hepatice, ca rifampicină, rifabutină, barbiturice, primidonă, fenilbutazonă, fenitoină, dexametazonă, griseofulvină, topiramat, unii inhibitori ai proteazelor, modafinil;

• Hypericum perforatum (sunătoare) şi ritonavir* (posibil prin inducţia sintezei enzimelor microzomale hepatice).

  Exemple de substanţe care pot determina concentraţii serice crescute ale etinilstradiolului:

• Atorvastatină;

• inhibitorii competitivi ai sulfatării la nivelul peretelui gastrointestinal, ca acid ascorbic (vitamina C) şi paracetamol (acetaminofen);

• substanţe care inhibă izoenzima 3A4 a citocromului P450, ca indinavir, fluconazol şi

  troleandomicină*.

  Troleandomicina poate creşte riscul de colestază intrahepatică în timpul administrării concomitente de CHC.

  Etinilestradiolul poate interacţiona cu metabolizarea altor medicamente prin inhibarea sintezei enzimelor microzomale hepatice sau prin inducerea proceselor de conjugare hepatică, în special a glucuronidării. Astfel, concentraţiile plasmatice şi tisulare pot fi crescute (de exemplu în cazul utilizării de ciclosporină, teofilină, corticosteroizi) sau scăzute (de exemplu lamotrigină).

  La pacientele tratate cu flunarizină s-a raportat faptul că utilizarea de contraceptive orale determină creşterea riscului de galactoree.

  Pentru a identifica posibilele interacţiuni ar trebui consultate prospectele medicamentelor utilizate concomitent.

  *Deşi ritonavirul este un inhibitor al enzimei 3A4 a citocromului P450, s-a demonstrat că tratamentul cu ritonavir scade concentraţiile serice ale etinilestradiolului. Vezi mai sus.

  Interferenţa cu rezultatele testelor de laborator şi alte teste diagnostice

  Utilizarea CHC poate determina anumite modificări fiziologice care se pot reflecta în rezultatele unor teste de laborator, care includ:

• parametrii biochimici ai funcţiei hepatice (inclusiv o scădere a nivelurilor bilirubinei şi fosfatazei alcaline), ai funcţiei tiroidiene (T3 total şi T4 total, datorită creşterii TBG,

  scăderea captării mediate de răşini a T3 libere), ai funcţiei glandelor suprarenale (creşterea nivelului plasmatic al cortizolului, creşterea nivelului globulinei de legare a cortizolului, scăderea dehidroepiandrosteronului sulfat (DHEAS)) şi ai funcţiei renale (creşterea nivelului plasmatic al creatininei şi a clearance-ului creatininei);

• nivelurile plasmatice ale proteinelor purtătoare, precum globulina care leagă corticosteroizii şi ale fracţiunilor lipidice/lipoproteice;

• parametrii metabolizării carbohidraţilor;

• parametrii coagulării şi fibrinolizei;

• scăderea nivelurilor serice de folaţi.

Interacţiuni farmacodinamice

În cadrul studiilor clinice efectuate la pacienți tratați pentru infecții cu virusul hepatitei C (VHC) cu medicamente care conțin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir, împreună cu sau fără ribavirin, creșteri ale valorilor transaminazelor (ALAT) de peste 5 ori limita superioară a normalului (LSN) au

apărut semnificativ mai frecvent la femeile care utilizau medicamente care conțin etinilestradiol, cum sunt contraceptive hormonale combinate (CHC). În plus, și la pacienții la care se administrează glecaprevir/pibrentasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, au fost observate creșteri ale ALAT la femeile care utilizează medicamente care conțin etinilestradiol, cum sunt CHC (vezi pct. 4.3).

Drept urmare, femeile care utilizează Harmonet trebuie să utilizeze altă metodă contraceptivă (de exemplu, contracepţie exclusiv pe bază de progestogen sau metode non-hormonale) înainte de a începe tratamentul cu aceste regimuri terapeutice combinate. Administrarea Harmonet poate fi reluată la 2 săptămâni după încheierea tratamentului cu aceste regimuri terapeutice combinate.

Sarcina

În cazul apariţiei unei sarcini în timpul tratamentului cu un CHC, utilizarea ar trebui întreruptă. Nu

există dovezi concludente că estrogenul şi progestogenul din componenţa CHC vor afecta dezvoltarea fătului în cazurile în care concepţia se produce în mod accidental în timpul utilizării CHC. Vezi pct. 4.3.

Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Harmonet în perioada post partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Alăptarea

În laptele matern s-au identificat concentraţii reduse de steroizi contraceptivi şi/sau metaboliţi ai acestora şi s-au raportat un număr de reacţii adverse la sugari, inclusiv icter şi mărirea în volum a sânilor. CHC pot afecta lactaţia prin faptul că pot reduce cantitatea şi schimba compoziţia laptelui matern.

În general, nu se recomandă utilizarea CHC până la ablactarea completă.

Nu au fost raportate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Reacţiile adverse sunt prezentate în tabel în funcţie de categoriile de frecvenţă: Foarte frecvente: ≥1/10

Frecvente: ≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100

Rare: ≥1/10000 şi <1/1000

Foarte rare: <1/10000

Cu frecvenţă necunoscută: nu se poate estima pe baza datelor disponibile

Utilizarea CHC a fost asociată cu un risc crescut de:

• Evenimente trombotice şi tromboembolice arteriale şi venoase incluzând infarct miocardic, accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitoriu, tromboză venoasă şi embolie pulmonară;

• Neoplazii cervicale intraepiteliale şi cancer cervical;

• Diagnostic de cancer de sân;

• Tumori hepatice benigne (ca hiperplazie nodulară focală, adenom hepatic).

Clasificarea pe aparate, organe şi sisteme Reacţie adversă Infecţii şi infestări

Frecvente Vaginită, inclusiv candidoză vaginală

Neoplasme benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Foarte rare Carcinom hepatocelular

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare Reacţii anafilactice/anafilactoide, inclusiv cazuri foarte rare de urticarie, angioedem şi

reacţii severe însoţite de simptome respiratorii şi circulatorii

Foarte rare

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Exacerbarea lupusului eritematos sistemic Exarcerbarea simptomelor de angioedem ereditar și dobândit

Mai puţin frecvente Modificări ale apetitului (creştere sau scădere)

Rare Intoleranţa la glucoză

Foarte rare Exacerbarea porfiriei

Tulburări psihice

Frecvente Modificări ale dispoziţiei, inclusiv depresie; modificări ale libidoului

Clasificarea pe aparate, organe şi sisteme Reacţie adversă

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente Cefalee, inclusiv migrene

Frecvente Nervozitate; ameţeli

Foarte rare Exacerbarea coreei

Tulburări oculare

Rare Intoleranţă la lentilele de contact

Foarte rare Nevrită optică*, tromboză vasculară retiniană

Tulburări vasculare

Rare Tromboembolism venos, tromboembolism arterial

Foarte rare Agravarea varicelor

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente Greaţă; vărsături; durere abdominală

Mai puţin frecvente Crampe abdominale; flatulenţă

Foarte rare Pancreatită; colită ischemică

Cu frecvenţă necunoscută Boală inflamatorie intestinală (boală Crohn, colită ulcerativă)

Tulburări hepatobiliare

Rare Icter colestatic

Foarte rare Afecţiuni ale vezicii biliare, inclusiv calculi biliari**

Cu frecvenţă necunoscută Lezare hepatocelulară (ca hepatită, anomalii ale funcţiei hepatice)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente Acnee

Mai puţin frecvente Erupţii cutanate tranzitorii; cloasmă (melasmă) care poate fi persistentă; hirsutism; alopecie

Rare Eritem nodos

Foarte rare Eritem polimorf

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Foarte rare Sindrom hemolitic uremic

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Foarte frecvente Sângerări intercurente/spotting (sângerări minime)

Frecvente Dureri la nivelul sânilor, tensiune, creştere în volum, secreţii; dismenoree; modificări ale fluxului menstrual; modificări ale ectropionului cervical şi secreţiei cervicale; amenoree

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente Retenţie de lichide/edem

Investigaţii diagnostice

Frecvente Modificări în greutate (creştere sau scădere)

Mai puţin frecvente Creşterea tensiunii arteriale, modificări ale nivelurilor serice ale lipidelor, inclusiv

Clasificarea pe aparate, organe şi sisteme Reacţie adversă

hipertrigliceridemie

Rare Scăderea valorilor serice ale folaţilor***

*Nevrita optică poate conduce la pierderea parţială sau totală a vederii.

**CHC pot agrava o afecţiune preexistentă a vezicii biliare şi pot accelera apariţia acestei afecţiuni la femei asimptomatice până la momentul respectiv.

***Terapia cu CHC poate scădea nivelurile serice ale folaţilor. Acest lucru poate avea semnificaţie clinică în cazul femeilor care rămân însărcinate la scurt timp de la întreruperea CHC.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478 - RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Simptomele supradozajului cu contraceptive orale la adulţi şi copii pot include greaţă, vărsături, tensiune la nivelul sânilor, ameţeli, durere abdominală, somnolenţă/oboseală; în cazul femeilor pot apărea sângerări intercurente. Nu există un antidot specific, iar tratamentul supradozajului, dacă este cazul, va fi simptomatic.