IMJUDO în asociere cu durvalumab este indicat pentru tratamentul de primă linie la pacienții adulți cu carcinom hepatocelular (CHC) în stadiu avansat sau nerezecabil.

IMJUDO în asociere cu durvalumab și chimioterapie cu compuși pe bază de platină este indicat pentru tratamentul de primă linie la pacienții adulți cu carcinom pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) metastazat fără mutații de sensibilizare EGFR sau mutație ALK pozitivă.

Tratamentul trebuie să fie inițiat și monitorizat de un medic cu experiență în tratamentul cancerului. Doze

Doza recomandată de IMJUDO este prezentată în Tabelul 1. IMJUDO se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră.

Pentru informații suplimentare privind administrarea IMJUDO în asociere cu alte medicamente, consultați rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru medicamente.

Tabelul 1: Doza recomandată de IMJUDO

a Pentru IMJUDO, pacienților cu CHC și greutate corporală de 40 kg sau mai mică trebuie să li se administreze o doză stabilită în funcție de greutatea corporală, echivalentă cu IMJUDO 4 mg/kg până când greutatea corporală este mai mare de 40 kg. Pentru durvalumab, pacienților cu greutate corporală de 30 kg sau mai mică trebuie să li se administreze o doză stabilită în funcție de greutatea corporală, echivalentă cu durvalumab 20 mg/kg până când greutatea corporală este mai mare de 30 kg.

b Pentru IMJUDO, pacienților cu NSCLC metastazat cu o greutate corporală de 34 kg sau mai puțin trebuie să li se administreze o doză stabilită în funcție de greutate, echivalentă cu 1 mg/kg corp de IMJUDO, până când greutatea crește la mai mult de 34 kg. Pentru durvalumab, pacienților cu greutate corporală de 30 kg sau mai puțin trebuie să li se administreze doze stabilite în funcție de greutate, echivalente cu durvalumab 20 mg/kg corp, până când greutatea crește mai mult de 30 kg.

c Luați în considerare tratamentul de menținere cu pemetrexed la pacienții cu tumori non-scuamoase care au

urmat tratament cu pemetrexed și carboplatină/cisplatină în etapa de chimioterapie cu compuși pe bază de platină.

d În cazul întârzierii/întârzierilor în administrarea dozei, a cincea doză de IMJUDO poate fi administrată după săptămâna 16, împreună cu durvalumab.

e Dacă pacienții primesc mai puțin de 4 cicluri de chimioterapie cu compuși pe bază de platină, ciclurile rămase de IMJUDO (până la 5 în total) împreună cu durvalumab trebuie administrate după faza de chimioterapie cu compuși pe bază de platină.

Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei în timpul tratamentului cu IMJUDO în asociere cu durvalumab. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcție de siguranța individuală și tolerabilitate.

Recomandările pentru tratamentul reacțiilor adverse mediate imun sunt descrise în Tabelul 2 (consultați pct. 4.4 pentru recomandări suplimentare de tratament, monitorizare și evaluare a informației). Se recomandă, de asemenea, consultarea RCP pentru durvalumab.

Tabelul 2. Modificările terapeutice recomandate pentru IMJUDO în asociere cu durvalumab

• 3 x LSN

• 2,5 - ≤ 5 x valoarea inițială și ≤ 20 x LSN

• 7 x valoarea inițială sau

  • 20 x LSN

• 1,5-3 x (LSN sau valoare inițială)

• 3 x valoare inițială sau

• 3-6 x LSN; Grad 4 cu creatinină serică > 6 x LSN

a Terminologia criteriilor pentru reacții adverse (CTCAE) versiunea 4.03. ALT: alanin aminotransferază; AST: aspartat aminotransferază; LSN: limita superioară a valorilor normale.

b După întrerupere, tratamentul cu IMJUDO și/sau durvalumab poate fi reluat în decurs de 12 săptămâni dacă reacțiile adverse s-au ameliorat la ≤ Grad 1 și doza de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent/zi. Tratamentul cu IMJUDO și durvalumab trebuie oprit definitiv în cazul reacțiilor adverse recurente de Gradul 3, după caz.

c Pentru pacienții cu etiologie alternativă, se urmează recomandările pentru creșterile AST sau ALT fără creșteri concomitente ale bilirubinei.

d În cazul în care AST și ALT sunt mai mici sau egale cu LSN la momentul inițial la pacienții cu afectare hepatică, se întrerupe sau se oprește definitiv tratamentul cu durvalumab pe baza recomandărilor pentru hepatită fără afectare hepatică.

e Se oprește definitiv administrarea IMJUDO la Grad 3; însă, tratamentul cu durvalumab poate fi reluat odată ce evenimentul advers s-a remis.

f Se oprește definitiv tratamentul cu IMJUDO și durvalumab dacă reacția adversă nu se ameliorează ≤ Grad 1 în decurs de 30 de zile sau dacă există semne de insuficiență respiratorie.

g Include trombocitopenie mediată imun, pancreatită, cistită neinfecțioasă, artrită mediată imun, uveită și polimialgie reumatică.

h Cu excepția modificărilor de laborator de Gradul 4, când decizia de întrerupere a tratamentului trebuie să se bazeze pe semnele/simptomele clinice asociate și pe evaluarea clinică.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani) (vezi pct. 4.4).

Insuficiență renală

Nu se recomandă ajustarea dozei de IMJUDO la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a trage concluzii cu privire la acest grup de pacienți (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu se recomandă ajustarea dozei de IMJUDO la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. IMJUDO nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea IMJUDO la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite cu privire la CHC și NSCLC. Nu sunt disponibile date. În afara indicațiilor sale autorizate, IMJUDO în asociere cu durvalumab a fost studiat la copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani cu neuroblastom, tumoră solidă și sarcom, totuși rezultatele studiului nu au condus la concluzia că beneficiile unei astfel de utilizări depășesc riscurile. Datele disponibile până în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și 5.2.

Mod de administrare

IMJUDO se administrează intravenos, sub formă de perfuzie intravenoasă după diluare, în interval de 1 oră (vezi pct. 6.6).

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

IMJUDO în asociere cu durvalumab

În cazul CHC nerezecabil sau avansat, când IMJUDO este administrat în asociere cu durvalumab, se administrează IMJUDO ca perfuzie intravenoasă separată înainte de durvalumab, în aceeași zi. A se vedea RCP pentru informații despre administrarea durvalumab.

IMJUDO în asociere cu durvalumab și chimioterapie cu compuși pe bază de platină

În cazul NSCLC, când IMJUDO se administrează în asociere cu durvalumab și chimioterapie cu compuși pe bază de platină, în ziua administrării IMJUDO este administrat primul, urmat de durvalumab și apoi chimioterapia cu compuși pe bază de platină.

Când IMJUDO este administrat ca a cincea doză în săptămâna 16, în asociere cu durvalumab și terapie de menținere cu pemetrexed, în ziua administrării IMJUDO este administrat primul, urmat de durvalumab și apoi pemetrexed ca terapie de menținere.

IMJUDO, durvalumab și chimioterapia cu compuși pe bază de platină se administrează ca perfuzii intravenoase separate. IMJUDO și durvalumab se administrează fiecare timp de 1 oră. Pentru chimioterapia cu compuși pe bază de platină, a se vedea RCP pentru modul de administrare. Pentru terapia de menținere cu pemetrexed, a se vedea RCP pentru modul de administrare. Trebuie utilizate pungi de perfuzie și filtre separate pentru fiecare perfuzie.

În timpul ciclului 1, administrarea de IMJUDO va fi urmată de administrarea de durvalumab, care va începe la aproximativ 1 oră (maxim 2 ore) după finalizarea perfuziei cu IMJUDO. Perfuzia cu chimioterapie cu compuși pe bază de platină trebuie să înceapă la aproximativ 1 oră (maxim 2 ore) după finalizarea perfuziei cu durvalumab. Dacă nu sunt probleme clinice semnificative în timpul ciclului 1, pe baza deciziei medicului, ciclurile ulterioare cu durvalumab pot fi administrate imediat după IMJUDO, iar perioada de timp dintre finalizarea perfuziei cu durvalumab și începerea chimioterapiei poate fi redusă la 30 de minute.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1.

Consultați pct. 4.2, Tabelul 2 pentru recomandări privind modificarea tratamentului. Pentru reacțiile adverse suspectate mediate imun, trebuie realizată o evaluare adecvată pentru confirmarea etiologiei sau pentru excluderea etiologiilor alternative. Pe baza severității reacției adverse, administrarea IMJUDO în asociere cu durvalumab trebuie amânată și e necesară administrarea de corticosteroizi. După ameliorarea până la Grad ≤ 1, trebuie inițiată reducerea treptată a dozei de corticosteroid și terapia continuată timp de cel puțin 1 lună. Se ia în considerare creșterea dozei de corticosteroizi și/sau utilizarea de imunosupresoare sistemice suplimentare dacă reacția se înrăutățește sau nu se ameliorează.

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Pneumonită mediată imun

La pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab, sau cu durvalumab și chimioterapie, a apărut pneumonită sau boală pulmonară interstițială mediată imun, definită prin necesitatea utilizării de corticosteroizi sistemici și fără o etiologie alternativă clară (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de pneumonită. Suspiciunea de pneumonită trebuie confirmată prin examene imagistice și trebuie excluse alte etiologii infecțioase, precum și cele asociate cu alte boli, și tratată conform recomandărilor de la pct. 4.2. În cazul evenimentelor de Grad 2, o doză inițială de prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent trebuie inițiată, urmată de reducerea treptată a dozei. În cazul evenimentelor de Grad 3 sau 4, o doză inițială de metilprednisolon 2-

4 mg/kg/zi sau echivalent trebuie inițiată, urmată de reducerea treptată a dozei. Hepatită mediată imun

La pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab, sau cu durvalumab și chimioterapie, a apărut hepatită mediată imun, definită prin necesitatea utilizării de corticosteroizi sistemici și fără o etiologie alternativă clară (vezi pct. 4.8). Se monitorizează nivelul de alanin aminotransferază, aspartat aminotransferază, bilirubină totală și fosfatază alcalină înainte de inițierea tratamentului și înainte de fiecare perfuzie ulterior. Trebuie avută în vedere monitorizarea suplimentară în funcție de evaluarea clinică. Hepatita mediată imun trebuie tratată conform recomandărilor de la pct. 4.2. Trebuie administrat tratament cu corticosteroizi cu o doză inițială de prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducerea treptată a dozei pentru toate gradele de severitate.

Colită mediată imun

La pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab, sau cu durvalumab și chimioterapie, a apărut colită sau diaree mediată imun, definită prin necesitatea utilizării de corticosteroizi sistemici și fără o etiologie alternativă clară (vezi pct. 4.8). Au fost raportate cazuri de perforație a intestinului subțire și a intestinului gros la pacienții care au fost tratați cu tremelimumab în asociere cu durvalumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de colită/diaree și perforație intestinală și tratați conform recomandărilor de la pct. 4.2. Trebuie administrat tratament cu corticosteroizi cu o doză inițială de prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducerea treptată a dozei pentru Gradele 2-4. Dacă suspectați apariția perforației intestinale de ORICE grad, consultați imediat un medic chirurg.

Endocrinopatii mediate imun

Hipotiroidism, hipertiroidism și tiroidită mediată imun

La pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab, sau cu durvalumab și chimioterapie, au apărut hipotiroidism, hipertiroidism și tiroidită mediată imun, iar hipotiroidismul poate urma hipertiroidismului (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru valori modificate ale funcției tiroidiene înainte de tratament și periodic în timpul tratamentului și după cum este indicat pe baza evaluării clinice. Hipotiroidismul, hipertiroidismul și tiroidita mediate imun trebuie tratate conform recomandărilor de la pct. 4.2. În cazul hipotiroidismului mediat imun, se inițiază terapia de substituție cu hormoni tiroidieni așa cum este indicat clinic pentru Gradele 2-4. În cazul hipertiroidismului mediat imun/ tiroiditei, se poate iniția tratament simptomatic pentru Gradele 2-4.

Insuficiență corticosuprarenală mediată imun

La pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab, sau cu durvalumab și chimioterapie, a apărut insuficiența corticosuprarenală mediată imun (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome clinice de insuficiență corticosuprarenală. În cazul simptomelor de insuficiență corticosuprarenală pacienții trebuie să fie tratați conform recomandărilor de la pct. 4.2. Trebuie administrat tratament cu corticosteroizi cu o doză inițială de prednison 1-

2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducerea treptată a dozei și terapie de substituție hormonală așa cum este indicat clinic pentru Gradele 2-4.

Diabet zaharat de tip 1 mediat imun

La pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab, sau cu durvalumab și chimioterapie, a apărut diabet zaharat de tip 1 mediat imun, care se poate prezenta mai întâi ca cetoacidoză diabetică care poate fi letală dacă nu este detectată la timp (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome clinice de diabet zaharat de tip 1. În cazul diabetului zaharat de tip 1 simptomatic, pacienții trebuie tratați conform recomandărilor de la pct. 4.2. Se poate iniția tratamentul cu insulină, așa cum este indicat clinic pentru Gradele 2-4.

Hipofizită/hipopituitarism mediat imun

La pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab, sau cu durvalumab și chimioterapie, a apărut hipofizită sau hipopituitarism mediat imun (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome clinice de hipofizită sau hipopituitarism. În cazul hipofizitei sau hipopituitarismului simptomatic, pacienții trebuie tratați conform recomandărilor de la pct. 4.2. Trebuie administrat tratament cu corticosteroizi cu o doză inițială de prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducerea treptată a dozei și terapie de substituție hormonală așa cum este indicat clinic pentru Gradele 2-4.

Nefrită mediată imun

La pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab, sau cu durvalumab și chimioterapie, a apărut nefrită mediată imun, definită prin necesitatea utilizării de corticosteroizi sistemici și fără o etiologie alternativă clară (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru modificarea funcției renale înainte de tratament și periodic în timpul tratamentului și tratați conform recomandărilor de la pct. 4.2. Trebuie administrat tratament cu corticosteroizi cu o doză inițială de prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducerea treptată a dozei pentru Gradele 2-4.

Erupție cutanată mediată imun

La pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab, sau cu durvalumab și chimioterapie, au apărut erupții cutanate sau dermatită mediată imun (inclusiv pemfigoid), definite prin necesitatea utilizării de corticosteroizi sistemici și fără o etiologie alternativă clară, (vezi pct. 4.8). Au fost raportate evenimente asociate sindromului Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică la

pacienții tratați cu inhibitori PD-1 și CTLA-4. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de erupție cutanată sau dermatită și trebuie tratați conform recomandărilor de la pct. 4.2. Trebuie administrat tratament cu corticosteroizi cu o doză inițială de prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducerea treptată a dozei pentru Gradul 2 > 1 săptămână sau pentru Gradele 3 și 4.

Miocardită mediată imun

La pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab, sau cu durvalumab și chimioterapie, a apărut miocardita mediată imun, care poate fi letală (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de miocardită mediată imun și tratați conform recomandărilor de la pct. 4.2. Trebuie administrat tratament cu corticosteroizi cu o doză inițială de prednison 2-

4 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducerea treptată a dozei pentru Gradele 2-4. Dacă nu apare o îmbunătățire în decurs de 2 până la 3 zile, în ciuda administrării corticosteroizilor, se începe prompt terapia imunosupresoare suplimentară. La atingerea rezoluției (Gradul 0), trebuie inițiată reducerea treptată a dozei de corticosteroid și administrarea trebuie continuată cel puțin o lună.

Pancreatită mediată imun

La pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab și chimioterapie, a apărut pancreatită mediată imun (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de pancreatită mediată imun și tratați conform recomandărilor de la pct. 4.2.

Alte reacții adverse mediate imun

Având în vedere mecanismul de acțiune al tremelimumab în asociere cu durvalumab, sau cu durvalumab și chimioterapie, pot apărea alte reacții adverse mediate imun. La pacienții tratați cu tremelimumab în asociere cu durvalumab au fost observate următoarele reacții adverse mediate imun: miastenia gravis, mielită transversă, miozită, polimiozită, rabdomioliză, meningită, encefalită, sindrom Guillain-Barré, trombocitopenie imună, cistită neinfecțioasă, artrită mediată imun, uveită și polimialgie reumatică (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru identificarea semnelor și simptomelor și tratați conform recomandărilor de la pct. 4.2. Trebuie administrat tratament cu corticosteroizi cu o doză inițială de prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducerea treptată a dozei pentru Gradele 2-4.

Reacții asociate administrării perfuziei

Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome ale reacțiilor asociate administrării perfuziei. Au fost raportate reacții severe asociate perfuziei la pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab (vezi pct. 4.8). Reacțiile asociate administrării perfuziei trebuie tratate conform recomandărilor de la pct. 4.2. Pentru Gradele 1 și 2 de severitate, se poate lua în considerare pre-medicația ca profilaxie a reacțiilor ulterioare asociate administrării în perfuzie. Pentru Gradele 3 și 4, gestionați reacțiile severe asociate administrării în perfuzie conform standardului instituțional, ghidurilor de practică clinică adecvate și/sau ghidurilor societății.

Precauție specifică bolii

NSCLC metastazat

Sunt disponibile date limitate la pacienţii vârstnici (≥ 75 ani) trataţi cu tremelimumab în asociere cu durvalumab şi chimioterapie pe bază de platină (vezi pct. 5.1). Se recomandă evaluarea atentă a potențialului beneficiu/risc al acestei scheme de tratament pentru fiecare pacient în parte.

Pacienți excluși din studiile clinice

CHC în stadiu avansat sau nerezecabil

Au fost excluși din studiile clinice pacienții cu următoarele: scor Child-Pugh B sau C, tromboză de venă portă, transplant hepatic, hipertensiune arterială necontrolată, metastaze cerebrale prezente sau în istoric, compresie medulară, infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și C, hemoragie gastrointestinală (GI) activă sau documentată anterior în interval de 12 luni, ascită care a necesitat intervenție non-farmacologică în interval de 6 luni, encefalopatie hepatică în interval de 12 luni înainte de începerea tratamentului, tulburări autoimune sau inflamatorii active sau documentate anterior. În absența datelor, tremelimumab trebuie utilizat cu prudență la aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului potențial beneficiu/risc la nivel individual.

NSCLC metastazat

Au fost excluși din studiile clinice pacienții cu următoarele: boală autoimună activă sau diagnosticată anterior; metastaze cerebrale active și/sau fără tratament; antecedente de imunodeficiență; administrarea de imunosupresoare sistemice într-un interval de 14 zile înainte de inițierea tremelimumab sau durvalumab, cu excepția dozelor fiziologice de corticosteroizi sistemici (≤ 10 mg/zi prednison sau echivalent); afecțiuni intercurente care nu răspund la tratament; tuberculoză activă sau hepatită cu virusul hepatitic B sau C, sau infecție HIV, sau pacienți vaccinați cu vaccin cu virus viu atenuat într-un interval de 30 de zile înainte sau după inițierea tremelimumab sau durvalumab. În absența datelor, tremelimumab trebuie utilizat cu prudență la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a potențialului beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Conținut de sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

Utilizarea corticosteroizilor sistemici sau a imunosupresoarelor înainte de inițierea tratamentului cu tremelimumab, cu excepția dozelor fiziologice de corticosteroizi sistemici (≤ 10 mg/zi prednison sau echivalent), nu este recomandată, din cauza interferenței potențiale cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea tremelimumab. Cu toate acestea, corticosteroizii sistemici sau alte imunosupresoare pot fi utilizate după inițierea tratamentului cu tremelimumab pentru a trata reacțiile adverse mediate imun (vezi pct. 4.4).

Nu au fost efectuate studii formale de farmacocinetică (FC) cu tremelimumab de evaluare a interacțiunilor medicamentoase. Deoarece căile principale de eliminare a tremelimumab sunt catabolismul proteic prin sistemul reticuloendotelial și dispoziția mediată de țintă, nu sunt anticipate interacțiuni medicamentoase metabolice. FC interacțiunilor medicamentoase între tremelimumab în asociere cu durvalumab și chimioterapie cu compuși pe bază de platină au fost evaluate în studiul POSEIDON și nu au fost observate interacțiuni FC semnificative clinic între tremelimumab, durvalumab, nab-paclitaxel, gemcitabină, pemetrexed, carboplatină sau cisplatină, administrate concomitent.

Femei cu potențial fertil/Contracepție

Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu tremelimumab și timp de cel puțin 3 luni după ultima doză de tremelimumab.

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind utilizarea tremelimumab la gravide. Având în vedere mecanismul de acțiune și transferul prin placentă al IgG2, tremelimumab are risc de afectare a menținerii sarcinii și poate provoca leziuni fetale atunci când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale nu

indică efecte nocive directe sau indirecte asupra toxicității reproducerii (vezi pct. 5.3). IMJUDO nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de cel puțin 3 luni după administrarea ultimei doze.

Alăptarea

Nu sunt disponibile date privind prezența tremelimumab în laptele uman, absorbția și efectele asupra sugarului alăptat sau efectele asupra producerii de lapte. Se cunoaște că IgG2 umană este excretată în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc pentru copilul alăptat. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu IMJUDO și timp de cel puțin 3 luni după administrarea ultimei doze.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectele potențiale ale tremelimumab asupra fertilității la om sau la animale. Cu toate acestea, în studiile de toxicitate cu doze repetate s-a observat infiltrarea celulelor mononucleare la nivelul prostatei și a uterului (vezi pct. 5.3). Relevanța clinică a acestor observații pentru fertilitate nu este cunoscută.

Tremelimumab nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Rezumatul profilului de siguranță

IMJUDO în asociere cu durvalumab

Siguranța administrării tremelimumab 300 mg ca doză unică în asociere cu durvalumab se bazează pe datele cumulate de la 462 de pacienți cu CHC (grup CHC) din studiul HIMALAYA și un alt studiu la pacienți cu CHC, studiul 22. Cele mai frecvente (> 10%) reacții adverse au fost erupții cutanate tranzitorii (32,5%), prurit (25,5%), diaree (25,3%), dureri abdominale (19,7%), valoare serică a aspartat aminotransferazei crescută/valoare serică a alanin aminotransferazei crescută (18,0%), pirexie (13,9%), hipotiroidism (13,0%), tuse/tuse productivă (10,8%) și edem periferic (10,4%) (vezi Tabelul

3).

Cele mai frecvente (> 3%) reacții adverse (NCI CTCAE de Grad ≥ 3) au fost valoare serică a aspartat aminotransferazei crescută/valoare serică a alanin aminotransferazei crescută (8,9%), lipazemie crescută (7,1%), amilazemie crescută (4,3%), și diaree (3,9%).

Cele mai frecvente (> 2%) reacții adverse grave au fost colită (2,6%), diaree (2,4%) și pneumonie (2,2%).

Frecvența întreruperii tratamentului din cauza reacțiilor adverse a avut loc la 6,5% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse care au condus la întreruperea tratamentului au fost hepatita (1,5%) și valoare serică a aspartat aminotransferazei crescută/ valoare serică a alanin aminotransferazei crescută (1,3%).

IMJUDO în asociere cu durvalumab și chimioterapie

Siguranța administrării tremelimumab în asociere cu durvalumab și chimioterapie se bazează pe datele de la 330 de pacienți cu NSCLC metastazat. Cele mai frecvente (> 10%) reacții adverse au fost anemie (49,7%), greață (41,5%), neutropenie (41,2%), fatigabilitate (36,1%), scăderea apetitului (28,2%),

erupții cutanate tranzitorii (25,8%), trombocitopenie (24,5%), diaree (21,5%), leucopenie (19,4%), constipație (19,1%), vărsături (18,2%), valoare serică a aspartat aminotransferazei crescută/valoare

serică a alanin aminotransferazei crescută (17,6%), febră (16,1%), infecții ale căilor respiratorii superioare (15,5%), pneumonie (14,8%), hipotiroidism (13,3%), artralgie (12,4%), tuse/tuse

productivă (12,1%) și prurit (10,9%).

Cele mai frecvente (> 3%) reacții adverse severe (NCI CTCAE de Grad ≥ 3) au fost neutropenie (23,9%), anemie (20,6%), pneumonie (9,4%), trombocitopenie (8,2%), leucopenie (5,5%),

fatigabilitate (5,2%), lipază crescută (3,9%), amilază crescută (3,6%)

Cele mai frecvente (> 2%) reacții adverse grave au fost pneumonie (11,5%), anemie (5,5%), trombocitopenie (3%), colită (2,4%), diaree (2,4%), febră (2,4%) și neutropenie febrilă (2,1%).

Administrarea de tremelimumab a fost oprită din cauza reacțiilor adverse la 4,5% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse care au condus la oprirea tratamentului au fost pneumonie (1,2%) și colită (0,9%).

Administrarea de tremelimumab a fost întreruptă din cauza reacțiilor adverse la 40,6% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse care au condus la întreruperea tratamentului au fost neutropenie (13,6%), trombocitopenie (5,8%), leucopenie (4,5%), diaree (3,0%), pneumonie (2,7%), valoare serică a aspartat aminotransferazei crescută/valoare serică a alanin aminotransferazei crescută (2,4%), fatigabilitate (2,4%), lipază crescută (2,4%), colită (2,1%), hepatită (2,1%) și erupție cutanată

tranzitorie (2,1%).

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Tabelul 3 prezintă, dacă nu se specifică altfel, incidența reacțiilor adverse la pacienții tratați cu tremelimumab 300 mg în asociere cu durvalumab în grupul de 462 pacienți cu CHC și IMJUDO în asociere cu durvalumab și chimioterapie cu compuși pe bază de platină în studiul POSEIDON, în care 330 pacienţi au primit tremelimumab. În studiul POSEIDON, pacienții au fost expuși la tremelimumab pe o perioadă medie de 20 de săptămâni.

Reacțiile adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe, conform MedDRA. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme, organe, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenței. Categoria de frecvență corespunzătoare pentru fiecare reacție adversă este definită ca fiind: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 3. Reacții adverse la pacienții tratați cu tremelimumab în asociere cu durvalumab

a Include laringită, rinofaringită, faringită, rinită, sinuzită, tonsilită, traheobronșită și infecție a tractului respirator superior.

^b Include pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii, pneumonie și pneumonie bacteriană.

c Include parodontită, pulpită dentară, abces dentar și infecție dentară.

d Reacția adversă se aplică numai reacțiilor adverse datorate chimioterapiei din studiul Poseidon.

e Include neutropenie și scăderea numărului de neutrofile.

f Include scăderea numărului de trombocite și trombocitopenie.

g Include leucopenie și scăderea numărului de celule albe sanguine.

h Raportat în studii în afara grupului cu CHC. Frecvența se bazează pe studiul POSEIDON.

i Include concentrație sanguină crescută a hormonului de stimulare tiroidiană, hipotiroidism și hipotiroidism mediat imun.

j Include concentrație sanguină scăzută a hormonului de stimulare tiroidiană sanguin și hipertiroidism.

k Include tiroidită autoimună, tiroidită mediată imun, tiroidită și tiroidită subacută.

l Raportat în studii în afara grupului cu CHC. Frecvența se bazează pe setul de date ale pacienților tratați cu tremelimumab în asociere cu durvalumab.

m Include neuropatie periferică, parestezie și neuropatie senzorială periferică.

n Include encefalită și encefalită autoimună.

o Raportat în studii în afara studiului POSEIDON. Frecvența se bazează pe setul de date ale pacienților tratați cu tremelimumab în asociere cu durvalumab.

p Raportat în studiile efectuate în afara studiului POSEIDON și a grupării HCC. Frecvența se bazează pe un set comun de date provenite de la pacienții tratați cu tremelimumab în asociere cu durvalumab.

q Raportat în studiile efectuate în afara studiului POSEIDON și a grupării HCC.

r Include miocardită autoimună.

s Include pneumonită mediată imun și pneumonită.

t Include inflamația mucoaselor și stomatită.

u Include durere abdominală, durere abdominală inferioară, durere abdominală superioară și durere în flancuri.

v Include colită, enterită și enterocolită.

w Include pancreatită autoimună, pancreatită și pancreatită acută.

x Include valoare serică a aspartat aminotransferazei crescută/ valoare serică a alanin aminotransferazei crescută, valori serice ale enzimelor hepatice crescute și valori serice ale transaminazelor crescute.

y Include hepatită autoimună, hepatită, leziune hepatocelulară, hepatotoxicitate, hepatită acută și hepatită mediată imun.

z Include eczemă, eritem, erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată maculară, erupție cutanată maculo- papulară, erupție cutanată papulară, erupție cutanată pruriginoasă și erupție cutanată pustulară.

aa Include dermatită și dermatită mediată imun.

bb Include rabdomioliză, miozită și polimiozită.

cc Reacția adversă nu a fost observată în studiul POSEIDON dar a fost raportată la pacienții tratați cu tremelimumab în asociere cu durvalumab în studiile efectuate în afara studiului POSEIDON.

dd Include nefrită autoimună și nefrită mediată imun.

ee Include edem periferic și acumulare de lichide în periferie.

ff Include reacție asociată cu administrarea perfuziei și urticarie.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Tremelimumab este asociat cu reacții adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacțiile severe, s-au remis după inițierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării tremelimumab. Datele pentru următoarele reacții adverse mediate imun se bazează pe informațiile colectate de la 2280 de pacienți din 9 studii asupra mai multor tipuri de tumori, tratați cu tremelimumab 75 mg la intervale de 4 săptămâni sau 1 mg/kg corp la intervale de 4 săptămâni în asociere cu durvalumab 1500 mg la intervale de 4 săptămâni, 20 mg/kg corp la intervale de 4 săptămâni sau 10 mg/kg corp la intervale de 2 săptămâni. Acest set combinat de date privind siguranța exclude studiul POSEIDON (și pacienții tratați cu tremelimumab în asociere cu durvalumab și chimioterapie cu compuși pe bază de platină). Detaliile despre reacțiile adverse semnificative la tremelimumab administrat în asociere cu durvalumab și chimioterapie cu compuși pe bază de platină sunt prezentate dacă au fost observate diferențe semnificative clinic, în comparație cu tremelimumab în asociere cu durvalumab.

Datele de mai jos reflectă, de asemenea, informațiile privind reacțiile adverse semnificative pentru tremelimumab 300 mg în asociere cu durvalumab în grupul de pacienți cu CHC (n=462).

Recomandările de tratament în cazul acestor reacții adverse sunt prezentate la pct. 4.4.

Pneumonită mediată imun

În baza de date combinate privind siguranța administrării tremelimumab în asociere cu durvalumab (n=2280), pneumonita mediată imun a apărut la 86 de pacienți (3,8%), și a inclus pneumonita mediată imun de Grad 3 la 30 de pacienți (1,3%), pneumonita mediată imun de Grad 4 la 1 pacient (< 0,1%) și pneumonita mediată imun de Grad 5 (letal) la 7 pacienți (0,3%). Timpul median până la debut a fost de 57 zile (interval: 8 - 912 zile). Toți pacienții au primit corticosteroizi sistemici și 79 din cei 86 pacienți au primit tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison/zi sau echivalent). Șapte pacienți sau primit de asemenea și alte imunosupresoare. Tratamentul a fost întrerupt la 39 de pacienți. Remisia reacției adverse s-a obținut la 51 pacienți.

În grupul de pacienți cu CHC (n=462), pneumonita mediată imun a apărut la 6 (1,3%) pacienți, inclusiv de Gradul 3 la 1 (0,2%) pacient și Gradul 5 (letal) la 1 (0,2%) pacient. Timpul median până la debut a fost de 29 de zile (interval: 5-774 zile). Toți pacienții au fost tratați cu corticosteroizi sistemici, iar la 5 dintre cei 6 pacienți s-a administrat tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison sau echivalent pe zi). Un pacient a utilizat și alte imunosupresoare. Tratamentul a fost oprit permanent la 2 pacienți. Remisia reacției adverse s-a obținut la 3 pacienți.

Hepatită mediată imun

În baza de date combinate privind siguranța administrării tremelimumab în asociere cu durvalumab (n=2280), hepatita mediată imun a apărut la 80 pacienți (3,5%), și a inclus hepatita mediată imun de Grad 3 la 48 pacienți (2,1%), hepatita mediată imun de Grad 4 la 8 pacienți (0,4%) și hepatita mediată imun de Grad 5 (letal) la 2 pacienți (< 0,1%). Timpul median până la debut a fost de 36 zile (interval:

1 - 533 zile). Toți pacienții au primit tratament cu corticosteroizi sistemici iar 68 din 80 pacienți au primit tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison/zi sau echivalent). Opt pacienți au primit de asemenea și alte imunosupresoare. Tratamentul a fost întrerupt la 27 pacienți.

Remisia reacției adverse s-a obținut la 47 pacienți.

În grupul de pacienți cu CHC (n=462), hepatita mediată imun a apărut la 34 (7,4%) pacienți, inclusiv de Gradul 3 la 20 (4,3%) de pacienți, Gradul 4 la 1 (0,2%) pacient și Gradul 5 (letal) la 3 (0,6%) pacienți. Timpul median până la debut a fost de 29 de zile (interval: 13-313 zile). Toți pacienții au fost tratați cu corticosteroizi sistemici, iar la 32 dintre cei 34 pacienți s-a administrat tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison sau echivalent pe zi). Nouă pacienți au utilizat și alte imunosupresoare. Tratamentul a fost oprit permanent la 10 pacienți. Remisia reacției adverse s-a obținut la 13 pacienți.

Colită mediată imun

În baza de date combinate de siguranță pentru tremelimumab în asociere cu durvalumab (n=2280), colita sau diareea mediată imun au apărut la 167 pacienți (7,3%), inclusiv de Grad 3 la 76 pacienți (3,3%) și Grad 4 la 3 pacienți (0,1%). Timpul median până la debut a fost de 57 de zile (interval: 3 - 906 zile). Toți pacienții au fost tratați cu corticosteroizi sistemici și 151 din 167 pacienți au primit tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison/zi sau echivalent). Douăzeci și doi pacienți au primit de asemenea și alte imunosupresoare. Tratamentul a fost întrerupt la 54 pacienți. Remisia reacției adverse s-a obținut la 141 pacienți.

În lotul de pacienți cu CHC (n=462), colita mediată imun sau diareea au apărut la 31 (6,7%) pacienți, inclusiv de Gradul 3 la 17 (3,7%) pacienți. Timpul median până la debut a fost de 23 de zile (interval: 2-479 de zile). Toți pacienții au fost tratați cu corticosteroizi sistemici, iar la 28 dintre cei 31 pacienți s-a administrat tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison sau echivalent pe zi). Patru pacienți au utilizat și alte imunosupresoare. Tratamentul a fost oprit permanent la 5 pacienți. Remisia reacției adverse s-a obținut la 29 pacienți.

Perforația intestinală a fost observată la pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab (rar) în studiile din afara grupului de pacienți cu CHC.

Endocrinopatii mediate imun

Hipotiroidism mediat imun

În baza de date combinate privind siguranța administrării tremelimumab în asociere cu durvalumab (n=2280), hipotiroidismul mediat imun a apărut la 209 pacienți (9,2%), care include și hipotiroidism mediat imun de Grad 3 la 6 pacienți (0,3%). Timpul median până la debut a fost de 85 zile (interval: 1

- 624 zile). Treisprezece pacienți au fost tratați cu corticosteroizi sistemici și 8 din 13 pacienți au primit tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison/zi sau echivalent). Tratamentul a fost întrerupt la 3 pacienți. Remisia reacției adverse s-a obținut la 52 pacienți.

Hipotiroidismul mediat imun a fost precedat de hipertiroidism mediat imun la 25 pacienți sau tiroidită mediată imun la 2 pacienți.

În grupul de pacienți cu CHC (n=462), hipotiroidismul mediat imun a apărut la 46 (10,0%) pacienți. Timpul median până la debut a fost de 85 de zile (interval: 26-763 zile). Un pacient a fost tratat cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison sau echivalent pe zi). Toți pacienții au necesitat alte terapii, inclusiv terapie de substituție hormonală. Rezoluția a fost observată la 6 pacienți. Hipotiroidismul mediat imun a fost precedat de hipertiroidism mediat imun la 4 pacienți.

Hipertiroidism mediat imun

În baza de date combinate privind siguranța administrării tremelimumab în asociere cu durvalumab (n=2280), hipertiroidismul mediat imun a apărut la 62 pacienți (2,7%), care include și hipertiroidism mediat imun de Grad 3 la 5 pacienți (0,2%). Timpul median până la debut a fost de 33 de zile (interval: 4 - 176 zile). Optsprezece pacienți au fost tratați cu corticosteroizi sistemici și 11 din 18 pacienți au primit tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison/zi sau

echivalent). Cincizeci și trei pacienți au avut nevoie un alt tratament (tiamazol, carbimazol, propiltiouracil, perclorat, blocant al canalelor de calciu sau beta-blocant). Un pacient a întrerupt tratamentul din cauza hipertiroidismului. Remisia reacției adverse s-a obținut la 47 de pacienți.

În grupul de pacienți cu CHC (n=462), hipertiroidismul mediat imun a apărut la 21 (4,5%) pacienți, inclusiv de Gradul 3 la 1 (0,2%) pacient. Timpul median până la debut a fost de 30 de zile (interval: 13-60 zile). Patru pacienți au fost tratați cu corticosteroizi sistemici și la toți cei patru pacienți s-a administrat tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison sau echivalent pe zi). Douăzeci de pacienți au necesitat un alt tratament (tiamazol, carbimazol, propiltiouracil, perclorat, blocant al canalelor de calciu sau beta-blocant). Un pacient a oprit permanent tratamentul din cauza hipertiroidismului. Remisia reacției adverse s-a obținut la 17 pacienți.

Tiroidită mediată imun

În baza de date combinate privind siguranța administrării tremelimumab în asociere cu durvalumab (n=2280), tiroidita mediată imun a apărut la 15 pacienți (0,7%), care include și tiroidită mediată imun de Grad 3 la 1 pacient (< 0,1%). Timpul median până la debut a fost de 57 zile (interval: 22 - 141 zile). Cinci pacienți au fost tratați cu corticosteroizi sistemici și 2 din 5 pacienți au primit tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison/zi sau echivalent). Treisprezece pacienți au avut nevoie de alt tratament, care include terapie de substituție hormonală, tiamazol, carbimazol, propiltiouracil, perclorat, blocante ale canalelor de calciu sau beta-blocante. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza tiroiditei mediate imun. Remisia reacției adverse s-a obținut la 5 pacienți.

În grupul de pacienți cu CHC (n=462), tiroidita mediată imun a apărut la 6 (1,3%) pacienți. Timpul median până la debut a fost de 56 de zile (interval: 7-84 zile). Doi pacienți au fost tratați cu corticosteroizi sistemici, iar la 1 dintre cei 2 pacienți s-a administrat tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison sau echivalent pe zi). Toți pacienții au necesitat alte terapii, inclusiv terapie de substituție hormonală. Remisia reacției adverse s-a obținut la 2 pacienți.

Insuficiență corticosuprarenală mediată imun

În baza de date combinate privind siguranța administrării tremelimumab în asociere cu durvalumab (n=2280), insuficiența corticosuprarenală mediată imun a apărut la 33 pacienți (1,4%), și include insuficiență corticosuprarenală mediată imun de Grad 3 la 16 pacienți (0,7%) și insuficiență corticosuprarenală mediată imun de Grad 4 la 1 pacient (< 0,1%). Timpul median până la debut a fost de 105 zile (interval: 20 - 428 zile). Treizeci și doi pacienți au primit corticosteroizi sistemici și 10 din 32 pacienți au primit tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison/zi sau echivalent). Tratamentul a fost întrerupt la un pacient. Remisia reacției adverse s-a obținut la 11 pacienți.

În grupul de pacienți cu CHC (n=462), insuficiența corticosuprarenală mediată imun a apărut la 6 (1,3%) pacienți, inclusiv de Gradul 3 la 1 (0,2%) pacient. Timpul median până la debut a fost de 64 de zile (interval: 43-504 zile). Toți pacienții au fost tratați cu corticosteroizi sistemici, iar la 1 dintre cei 6 pacienți s-a administrat tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison sau echivalent pe zi). Remisia reacției adverse s-a obținut la 2 pacienți.

Diabet zaharat de tip 1 mediat imun

În baza de date combinate privind siguranță administrării tremelimumab în asociere cu durvalumab (n=2280), diabetul zaharat de tip 1 mediat imun a apărut la 6 pacienți (0,3%), și include diabetul zaharat de tip 1 mediat imun de Grad 3 la 1 pacient (< 0,1%) și diabetul zaharat de tip 1 mediat imun de Grad 4 la 2 pacienți (< 0,1%). Timpul median până la debut a fost de 58 zile (interval: 7 - 220 zile). Toți pacienții au avut nevoie de administrare de insulină. Tratamentul a fost întrerupt la un pacient.

Remisia reacției adverse s-a obținut la 1 pacient.

Diabetul zaharat de tip 1 mediat imun a fost observat la pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab (mai puțin frecvent) în studiile din afara grupului cu CHC.

Hipofizită/hipopituitarism mediat imun

În baza de date combinate privind siguranța administrării tremelimumab în asociere cu durvalumab (n=2280), hipofizita/hipopituitarismul mediat imun a apărut la 16 pacienți (0,7%), și include hipofizita/hipopituitarismul mediat imun de Grad 3 la 8 pacienți (0,4%). Timpul median până la debut a fost de 123 zile (interval: 63 - 388 zile). Toți pacienții au fost tratați cu corticosteroizi sistemici și 8 din 16 pacienți au primit tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison/zi sau echivalent). Patru pacienți au avut, de asemenea, nevoie de tratament hormonal. Tratamentul a fost întrerupt la 2 pacienți. Remisia reacției adverse s-a obținut la 7 pacienți.

În grupul de pacienți cu CHC (n=462), hipofizita/hipopituitarismul mediat imun a apărut la 5 (1,1%) pacienți. Timpul median până la apariția evenimentelor a fost de 149 de zile (interval: 27-242 zile). Patru pacienți au fost tratați cu corticosteroizi sistemici, iar la 1 dintre cei 4 pacienți s-a administrat tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison sau echivalent pe zi). Trei pacienți au necesitat, de asemenea, terapie hormonală. Remisia reacției adverse s-a obținut la 2 pacienți.

Nefrita mediată imun

În baza de date combinate privind siguranța administrării tremelimumab în asociere cu durvalumab (n=2280), nefrita mediată imun a apărut la 9 pacienți (0,4%), și include nefrita mediată imun de Grad 3 la 1 pacient (< 0,1%). Timpul median până la debut a fost de 79 de zile (interval: 39 - 183 zile). Toți pacienții au fost tratați cu corticosteroizi sistemici și 7 pacienți au primit tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison/zi sau echivalent). Tratamentul a fost întrerupt la 3 pacienți. Remisia reacției adverse s-a obținut la 5 pacienți.

În grupul de pacienți cu CHC (n=462), nefrita mediată imun a apărut la 4 (0,9%) pacienți, inclusiv de Gradul 3 la 2 (0,4%) pacienți. Timpul median până la debut a fost de 53 de zile (interval: 26-242 zile). Toți pacienții au fost tratați cu corticosteroizi sistemici, iar la 3 dintre cei 4 pacienți s-a administrat tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison sau echivalent pe zi).

Tratamentul a fost oprit permanent la 2 pacienți. Remisia reacției adverse s-a obținut la 3 pacienți.

Erupție cutanată mediată imun

În baza de date combinate privind siguranța administrării tremelimumab în asociere cu durvalumab (n=2280), erupția cutanată sau dermatita mediată imun (inclusiv pemfigoid) a apărut la 112 pacienți (4,9%), și include erupția cutanată sau dermatita mediată imun (inclusiv pemfigoid) de Grad 3 la 17 pacienți (0,7%). Timpul median până la debut a fost de 35 zile (interval: 1 - 778 zile). Toți pacienții au fost tratați cu corticosteroizi sistemici și 57 pacienți din 112 au primit tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison/zi sau echivalent). Tratamentul a fost întrerupt la 10 pacienți. Remisia reacției adverse s-a obținut la 65 pacienți.

În grupul de pacienți cu CHC (n=462), au apărut erupții cutanate sau dermatite mediate imun (inclusiv pemfigoid) la 26 (5,6%) pacienți, inclusiv de Gradul 3 la 9 (1,9%) pacienți și de Gradul 4 la 1 (0,2%) pacient. Timpul median până la debut a fost de 25 de zile (interval: 2-933 zile). Toți pacienții au fost tratați cu corticosteroizi sistemici, iar la 14 dintre cei 26 de pacienți s-a administrat tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison sau echivalent pe zi). Un pacient a utilizat alte imunosupresoare. Tratamentul a fost oprit permanent la 3 pacienți. Remisia reacției adverse s-a obținut la 19 pacienți.

Reacții adverse datorate perfuziei

În baza de date combinate privind siguranța administrării tremelimumab în asociere cu durvalumab (n=2280), reacțiile adverse datorate perfuziei au apărut la 45 pacienți (2,0%), și includ reacțiile adverse datorate perfuziei de Grad 3 la 2 pacienți (< 0,1%). Nu au fost reacții adverse datorate perfuziei de Grad 4 sau 5.

Modificări ale (valorilor) analizelor de laborator

La pacienții tratați cu tremelimumab în asociere cu durvalumab și chimioterapie cu compuși pe bază de platină în studiul POSEIDON (n=330), procentul de pacienți care au prezentat modificarea valorilor analizelor de laborator de la momentul inițial la modificări de Grad 3 sau 4 ale analizelor de laborator a fost după cum urmează: 6,2% au avut alanin aminotransferaza crescută, 5,2% au avut aspartat aminotransferaza crescută, 4,0% au avut creatinina serică crescută, 9,4% au avut amilaza serică crescută și 13,6% au avut lipaza serică crescută. Procentul de pacienți care a prezentat modificarea TSH din momentul inițial la valori ale TSH ≤ LSN până la > LSN a fost de 24,8% și procentul de pacienți care a prezentat modificarea TSH din momentul inițial la valori ale TSH ≥ LIN până la < LIN a fost de 32,9%.

Efecte asupra clasei de inhibitori ai punctelor de control imunitar

În cursul tratamentului cu alți inhibitori ai punctelor de control imunitar s-au raportat cazuri cu următoarele reacții adverse, care ar putea apărea și în cursul tratamentului cu tremelimumab: insuficiență pancreatică exocrină.

Imunogenitate

Ca în cazul tuturor terapiilor care conțin proteine, există un potențial de imunogenitate. Imunogenitatea tremelimumab se bazează pe datele cumulate de la 2075 pacienți care au fost tratați cu tremelimumab 75 mg sau 1 mg/kg corp și care au putut fi evaluați pentru prezența anticorpilor anti- medicament (AAM). Două sute cincizeci și doi de pacienți (12,1%) au avut titru pozitiv pentru AAM apăruți în timpul tratamentului. Anticorpii neutralizanți anti-tremelimumab au fost detectați la 10,0% (208/2075) dintre pacienți. Prezența AAM nu a avut niciun impact asupra farmacocineticii tremelimumab și nu a existat niciun efect aparent asupra siguranței.

În studiul HIMALAYA, dintre cei 182 pacienți care au fost tratați cu tremelimumab 300 mg în doză unică în asociere cu durvalumab și care au putut fi evaluați pentru prezența AAM anti-tremelimumab, 20 (11,0%) dintre pacienți au avut titru pozitiv AAM apăruți în timpul tratamentului. Anticorpii neutralizanți anti-tremelimumab au fost detectați la 4,4% (8/182) dintre pacienți. Prezența AAM nu a avut niciun efect aparent asupra farmacocineticii sau a siguranței.

În studiul POSEIDON, dintre cei 278 pacienți care au fost tratați cu tremelimumab 75 mg în asociere cu durvalumab 1500 mg la interval de 3 săptămâni și chimioterapie cu compuși pe bază de platină și la care a fost pusă în evidență prezența AAM anti-tremelimumab, 38 (13,7%) dintre pacienți au avut titru pozitiv AAM apăruți în timpul tratamentului. Anticorpii neutralizanți anti-tremelimumab au fost detectați la 11,2% (31/278) dintre pacienți. Prezența AAM nu a avut niciun efect aparent în ce privește farmacocinetica sau siguranța.

Vârstnici

Datele de la pacienții cu CHC cu vârsta de 75 de ani sau peste sunt limitate.

În studiul POSEIDON la pacienți tratați cu tremelimumab în asociere cu durvalumab și chimioterapie cu compuși pe bază de platină, au fost raportate unele diferențe în profilul de siguranță între pacienții vârstnici (≥ 65 de ani) și mai tineri. Datele privind siguranța provenind de la pacienții cu vârsta de 75 de ani și peste sunt limitate la un total de 74 pacienți. A fost observată o frecvență mai mare a reacțiilor adverse grave și întreruperea oricărui tratament din studiu din cauza reacțiilor adverse la 35 de pacienți cu vârsta de 75 de ani și peste, tratați cu tremelimumab în asociere cu durvalumab și chimioterapie cu compuși pe bază de platină (45,7% și, respectiv, 28,6%) față de 39 pacienți cu vârsta de 75 de ani și peste, la care s-a administrat numai chimioterapie cu compuși pe bază de platină (35,9% și, respectiv, 20,5%).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din

domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu sunt disponibile date privind supradozajul cu tremelimumab. În caz de supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea semnelor sau simptomelor reacţiilor adverse şi trebuie instituit imediat tratament simptomatic corespunzător.