CABOMETYX 40 mg COMPR. FILM.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
**: Tratamentul cu medicamentele corespunzătoare DCI-urilor notate cu (**) se efectueaza pe baza protocoalelor terapeutice elaborate de comisiile de specialitate ale Ministerului Sănătății;
Restricţii pe bază de rețetă
Continuare prescriere medic familie
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Protocoale terapeutice
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - CABOMETYX 40mg
Carcinomul cu celule renale (CCR)
CABOMETYX este indicat ca monoterapie pentru carcinomul cu celule renale (CCR) în stadiu avansat
-
ca tratament de primă linie la pacienții adulți netratați anterior, cu risc intermediar sau crescut/nefavorabil (vezi pct. 5.1)
-
la adulți care au urmat anterior o terapie țintită asupra factorului de creștere al endoteliului vascular
(FCEV) (vezi pct. 5.1).
CABOMETYX, în asociere cu nivolumab, este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului cu celule renale în stadiu avansat la adulți (vezi pct. 5.1).
Carcinomul Hepatocelular (CHC)
CABOMETYX este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului hepatocelular (CHC) la adulții care au fost tratați anterior cu sorafenib.
Carcinom tiroidian diferențiat (CTD)
CABOMETYX este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom tiroidian diferențiat (CTD) avansat local sau metastazat, refractari sau neeligibili la terapia cu iod radioactiv (IRA), care au prezentat progresie în cursul terapiilor sistemice administrate anterior.
Tumori neuroendocrine (TNE)
CABOMETYX este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu tumori neuroendocrine extrapancreatice (epTNE) și pancreatice (pTNE) bine diferențiate, inoperabile sau metastazate, care au progresat în urma a cel puțin unei terapii sistemice anterioare, alta decât analogii de somatostatină.
Tratamentul cu CABOMETYX trebuie inițiat de către un medic cu experiență în administrarea
medicamentelor antineoplazice.
Doze
CABOMETYX comprimate și cabozantinib capsule nu sunt bioechivalente și nu trebuie să fie schimbate
între ele (vezi pct. 5.2).
CABOMETYX ca monoterapie
Pentru CCR, CHC, CTD şi TNE, doza recomandată de CABOMETYX este de 60 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil.
CABOMETYX în combinație cu nivolumab în CCR avansat de primă linie
Doza recomandată de CABOMETYX este de 40 mg o dată pe zi în asociere cu nivolumab soluţie injectabilă administrat intravenos fie 240 mg la interval de 2 săptămâni, fie 480 mg la interval de 4 săptămâni sau cu nivolumab soluție injectabilă cu administrare subcutanată fie 600 mg la interval de 2 săptămâni, fie 1200 mg la interval de 4 săptămâni. Tratamentul trebuie să continue până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Nivolumab trebuie continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 de luni la pacienții fără progresia bolii (consultați Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru doza de nivolumab).
Modificarea tratamentului
Abordarea reacțiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară a tratamentului și/sau reducerea dozei (vezi Tabelul 1). Atunci când este necesară reducerea dozei în monoterapie, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi.
Atunci când CABOMETYX se administrează în asociere cu nivolumab, se recomandă reducerea dozei la 20 mg de CABOMETYX o dată pe zi, apoi la 20 mg la două zile (consultați Rezumatul caracteristicilor produsului nivolumab pentru modificarea tratamentului recomandată pentru nivolumab).
Se recomandă întreruperea tratamentului în caz de toxicitate de grad 3 sau mai mare conform clasificării CTCAE sau în caz de toxicitate intolerabilă de grad 2. Se recomandă scăderi ale dozelor pentru evenimente care, dacă persistă, ar putea deveni grave sau intolerabile.
În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la următoarea doză.
Tabelul 1: Modificări recomandate ale dozei de CABOMETYX în caz de apariţia a reacțiilor adverse| Reacția adversă și severitatea | Modificarea tratamentului |
| Reacții adverse de gradul 1 și gradul 2 care sunt tolerabile și ușor de abordat terapeutic | Ajustarea dozei nu este necesară de obicei.Se va adăuga un tratament de susținere, după cum este indicat. |
| Reacții adverse de gradul 2 care sunt intolerabile și nu pot fi ameliorate printr- o reducere a dozei sau tratament de susținere | Se întrerupe tratamentul până când reacţia adversă a fost redusă la gradul ≤ 1.Se adaugă un tratament de susținere, după cum este indicat. Se are în vedere reinițierea tratamentului cu o doză redusă. |
| Reacții adverse de gradul 3 (cu excepția valorilor anormale ale investigaţiilor de laborator, fără relevanță clinică) | Se întrerupe tratamentul până când reacţia adversă a fost redusă la gradul ≤ 1.Se adaugă un tratament de susținere, după cum este indicat. Se reinițiază tratamentul cu o doză redusă. |
| Reacții adverse de gradul 4 (cu excepția valorilor anormale ale investigaţiilor de laborator, fără relevanță clinică) | Se întrerupe tratamentul.Se instituie îngrijiri medicale adecvate.În cazul în care reacția adversă se reduce până la gradul ≤ 1, se reinițiază tratamentul cu o doză redusă.În cazul în care reacția de toxicitate nu se reduce, se opreștedefinitiv administrarea tratamentului. |
| Creșterea valorilor enzimelor hepatice la pacienții cu CCR tratați cu CABOMETYX în asociere cu nivolumab | |
| ALT sau AST > de 3 ori LSN dar ≤10ori LSN fără bilirubină totală simultană≥ 2 ori LSN | Întrerupeți CABOMETYX și nivolumab până când aceste reacții adverse se rezolvă la grad≤1Terapia cu corticosteroizi poate fi luată în considerare dacă se suspectează o reacție imun-mediată (consultați RCP nivolumab).Reinițierea cu un singur medicament sau reinițierea secvențială cu ambele medicamente după recuperare poate fi luată în considerare. Dacă reinițiați cu nivolumab, consultați RCP nivolumab. |
| ALT sau AST > de 10 ori LSN sau > de 3 ori LSN cu bilirubină totală simultană≥ 2 ori LSN | Întrerupeți permanent CABOMETYX și nivolumab.Terapia cu corticosteroizi poate fi luată în considerare dacă se suspectează o reacție imun-mediată (consultați RCP nivolumab). |
Notă: Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse ale Institutului Național Oncologic, versiunea 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v4)
Medicamente administrate concomitent
Medicamentele care sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie administrate concomitent cu precauție și trebuie evitată utilizarea concomitentă pe termen lung a medicamentelor care sunt inductori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Trebuie luată în considerare selectarea unui medicament alternativ, administrat concomitent, care nu are potențial sau are un potențial minim de inducere sau inhibare a CYP3A4.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinib la pacienții vârstnici (cu
vârsta ≥ 65 ani).
Rasa
Nu este necesară ajustarea dozei pe baza apartenenței etnice (vezi pct. 5.2)
Insuficienţă renală
Cabozantinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Cabozantinib nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienți.
Insuficienţă hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child Pugh B) sunt disponibile doar date limitate, nu se pot face recomandări cu privire la doze pentru acești pacienți. Este recomandată monitorizarea îndeaproape a profilului de siguranță general la acești pacienți (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă cardiacă
Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt limitate. Nu se pot face recomandări specifice
privind dozele.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea cabozantinib la copii și adolescenți cu vârsta < 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise în secțiunile 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare cu privire la doze.
Mod de administrare
CABOMETYX este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi și nu trebuie să fie zdrobite. Pacienții trebuie instruiți să nu consume alimente cu cel puțin 2 ore înainte de și timp de o oră după administrarea CABOMETYX.
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Deoarece majoritatea reacțiilor adverse se pot manifesta precoce în cursul tratamentului, medicul trebuie să monitorizeze cu atenție pacientul pe durata primelor opt săptămâni de tratament, pentru a stabili dacă sunt necesare modificări ale dozei., Reacțiile adverse care au un debut în general precoce includ hipocalcemia, hipokaliemia, trombocitopenia, hipertensiunea arterială, sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (SEPP), proteinuria și evenimentele gastro-intestinale (GI) (dureri abdominale, inflamații ale mucoaselor, constipație, diaree, vărsături).
Tratamentul reacțiilor adverse suspectate poate necesita întreruperea temporară sau reducerea dozei în
tratamentul cu cabozantinib (vezi pct. 4.2):
Reduceri ale dozei și întreruperi ale administrării din cauza unui eveniment advers (EA) au fost raportatela 46-67%, respectiv 70-84% dintre pacienții tratați cu cabozantinib în studiile clinice pivot cu monoterapie la pacienții cu CCR (METEOR, CABOSUN), CHC (CELESTIAL), (DTC) (COSMIC-311) și (TNE)
(CABINET). Au fost necesare două reduceri ale dozei la 9,4%-33% dintre pacienți. Timpul median până la
prima reducere a dozei a fost de 38-106 zile, iar până la prima întrerupere a dozei a fost de 28-68 de zile.
Când cabozantinib este administrat în asociere cu nivolumab în CCR avansat, ca tratament de primă linie, reducerea dozei și întreruperea administrării de cabozantinib din cauza unui eveniment advers (EA) au apărut la 54,1% și, respectiv, 73,4% dintre pacienții din studiul clinic (CA2099ER). La 9,4% dintre pacienți au fost necesare două reduceri ale dozei. Timpul median până la prima reducere a dozei a fost de 106 zile, iar până la prima întrerupere a administrării dozei a fost de 68 de zile.
Hepatotoxicitate
La pacienții tratați cu cabozantinib au fost frecvent observate anomalii ale testelor funcției hepatice (creșteri ale alanin aminotransferazei [ALT], aspartat aminotransferazei [AST] și bilirubinei). Se recomandă efectuarea testarii funcției hepatice (ALT, AST și bilirubinei) înainte de inițierea tratamentului cu cabozantinib și monitorizarea atentă în timpul tratamentului. Pentru pacienții cu agravarea testelor funcției hepatice, agravare considerată aferentă tratamentului cu cabozantinib (adică în cazul în care nu este evidentă o altă cauză alternativă), trebuie urmată recomandarea de modificare a dozei din Tabelul 1 (vezi pct. 4.2).
Când cabozantinib este administrat în asociere cu nivolumab, au fost raportate cu frecvență mai ridicată creșteri ale ALT și AST de gradul 3 și 4 în raport cu monoterapia cu cabozantinib la pacienții cu CCR avansat (vezi pct. 4.2 și consultați RCP nivolumab).
Au fost raportate cazuri rare cu ductopenie (sindromul dispariției căilor biliare intrahepatice). Toate cazurile au apărut la pacienți care au primit inhibitori ai punctelor de control imun, fie înainte, fie concomitent cu tratamentul cu cabozantinib.
Cabozantinib este eliminat în principal pe cale hepatică. Se recomandă monitorizarea mai strânsă a profilului de siguranță general la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi și pct. 4.2).
Encefalopatia hepatică
În studiul CHC (CELESTIAL) a fost raportată encefalopatia hepatică mai frecvent la cabozantinib decât la brațul placebo. Cabozantinib a fost asociat cu diaree, vărsături, scăderea poftei de mâncare și anomalii ale electroliților. La pacienții cu CHC cu ficat compromis, aceste efecte non-hepatice pot fi factori de precipitare pentru dezvoltarea encefalopatiei hepatice. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de encefalopatie hepatică.
Perforații și fistule
La utilizarea cabozantinib s-au observat perforații și fistule GI grave, uneori letale. Pacienții diagnosticaţi cu o boală inflamatorie a intestinului (de exemplu boală Crohn, colită ulcerativă, peritonită, diverticulită sau apendicită), cu infiltrate tumorale la nivelul tractului GI sau care prezintă complicații ca urmare a unei intervenții chirurgicale GI anterioare (în special în cazul în care acestea se asociază cu vindecarea tardivă sau incompletă) trebuie evaluați cu atenție înaintea începerii terapiei cu cabozantinib, iar ulterior trebuie monitorizați îndeaproape din punct de vedere al simptomelor legate de perforații și fistule, inclusiv abcese și septicemie. Diareea persistentă sau recurentă în timpul tratamentului poate fi un factor de risc pentru apariția fistulelor anale. Administrarea cabozantinib trebuie întreruptă la pacienții la care apare o perforație GI sau o fistulă care nu poate fi abordată terapeutic adecvat.
Tulburări gastrointestinale (GI)
Diaree, greață/vărsături, scăderea apetitului alimentar și stomatită / durere orală au fost unele dintre evenimentele gastrointestinale cel mai frecvent raportate (vezi pct. 4.8). Trebuie instituit o abordare terapeutică promptă, care include îngrijire de susținere cu antiemetice, antidiareice sau antiacide, pentru a preveni deshidratarea, dezechilibrele electrolitice și pierderea în greutate. Trebuie luată în considerare întreruperea sau reducerea dozei sau întreruperea permanentă a cabozantinib în cazul reacțiilor adverse GI semnificative persistente sau recurente (vezi Tabelul 1).
Evenimente tromboembolice
La utilizarea cabozantinib s-au observat evenimente de tromboembolie venoasă, inclusiv embolie pulmonară tromboembolie arterială, uneori letală. Cabozantinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții care prezintă risc sau au în antecedente astfel de evenimente. În studiul CHC (CELESTIAL), s-a observat tromboză venoasă portală cu cabozantinib, incluzând un eveniment letal. Pacienții cu antecedente de invazie a venei porte apar a fi expuși unui risc mai mare de a dezvolta tromboză venoasă portală. Administrarea cabozantinibtrebuie întreruptă la pacienții la care apare infarct miocardic acut sau orice alte complicații tromboembolice, semnificative din punct de vedere clinic.
În studiul CABINET, frecvența TEV a fost mai mare în cohorta pTNE (19%), comparativ cu cohorta epTNE
(3,8%) la participanții cărora li s-a administrat cabozantinib.
Hemoragie
S-au observat hemoragii severe, uneori letale, la utilizarea cabozantinibi. Pacienții cu antecedente de sângerare severă înaintea inițierii tratamentului trebuie evaluați cu atenție înaintea inițierii terapiei cu cabozantinib. Cabozantinib nu trebuie administrat la pacienți cu hemoragie severă sau cu risc de hemoragie severă.
În studiul CHC (CELESTIAL), evenimentele hemoragice letale au fost raportate la o incidență mai mare cu cabozantinib decât cu placebo. Factorii de risc ce predispun la hemoragie severă la populația cu CHC avansat pot include invazia tumorală a vaselor de sânge majore și prezența cirozei hepatice subiacente care are ca rezultat varicele esofagiene, hipertensiunea portală și trombocitopenia. Studiul CELESTIAL a exclus pacienții cu tratament concomitent cu anticoagulante sau cu antiagregante plachetare. Subiecții cu varice netratate sau tratate incomplet, cu sângerare sau cu risc crescut de sângerare au fost, de asemenea, excluși din acest studiu.
Studiul cabozantinib în asociere cu nivolumab în CCR avansat de primă linie (CA2099ER) a exclus pacienții
cu anticoagulante administrate în doze terapeutice.
Anevrisme și disecții arteriale
Utilizarea inhibitorilor căii FCEV la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării cabozantinib, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.
Trombocitopenia
În studiul CHC (CELESTIAL), în studiul CTD (COSMIC-311) şi în studiul TNE (CABINET), s-au raportat trombocitopenie și scăderea numărului de trombocite. Nivelul trombocitelor trebuie monitorizat în timpul tratamentului cu cabozantinib și doza trebuie modificată în funcție de severitatea trombocitopeniei (vezi Tabelul 1).
Complicații la nivelul plăgii
S-au observat complicații la nivelul plăgii în cazul utilizării cabozantinib. Tratamentul cu cabozantinib trebuie oprit cu cel puțin 28 zile înaintea unei intervenții chirurgicale programate, inclusiv a unei intervenții chirurgicale dentare sau proceduri dentare invazive, dacă este posibil. Decizia de reluare a terapiei cu cabozantinib după intervenția chirurgicală trebuie să se bazeze pe evaluarea clinică a vindecării adecvate a plăgii. Administrarea cabozantinib trebuie întreruptă la pacienții cu complicații legate de vindecarea plăgii, care necesită intervenție medicală.
Hipertensiune arterială
În cazul utilizării cabozantinib, s-a observat apariția hipertensiunii arteriale, incluzând criză hipertensivă. Tensiunea arterială trebuie să fie bine controlată din punct de vedere terapeutic înaintea inițierii tratamentului cu cabozantinib. După inițierea tratamentului cu cabozantinib, tensiunea arterială trebuie monitorizată din timp și cu regularitate și tratată după cum este necesar cu terapie antihipertensivă adecvată. În cazul în care hipertensiunea arterială persistă, în pofida utilizării de medicamente antihipertensive, administrarea de cabozantinib trebuie întreruptă până când se obține controlul tensiunii arteriale, după care utilizarea de cabozantinib poate fi reluată cu o doză redusă. Administrarea cabozantinib trebuie oprită în cazul în care hipertensiunea arterială rămâne severă și persistentă, în pofida utilizării terapiei antihipertensive și a reducerii dozei de cabozantinib. În caz de criză hipertensivă, administrarea cabozantinib trebuie oprită.
Osteonecroză
S-au fost observat evenimente de osteonecroză de maxilar (ONM) la administrarea cabozantinib. Trebuie efectuată o examinare a cavității orale înaintea inițierii tratamentului cu cabozantinib și periodic în timpul terapiei cu cabozantinib. Pacienții trebuie instruiți cu privire la practica de igienă orală. Tratamentul cu cabozantinib trebuie oprit cu cel puțin 28 de zile înaintea unei intervenții chirurgicale dentare programate sau a unei proceduri dentare invazive, dacă este posibil. Tratamentul trebuie administrat cu precauție la pacienții cărora li se se administrează medicamente asociate cu apariția ONM, cum sunt bifosfonații. La pacienții la care apare ONM trebuie întreruptă administrarea cabozantinib.
Sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară
La utilizarea cabozantinib s-a observat apariția sindromului de eritrodisestezie palmo-plantară (SEPP). Dacă SEPP este sever, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu cabozantinib. Administrarea cabozantinib trebuie reluată cu o doză mai scăzută atunci când SEPP s-a redus până la gradul 1.
Proteinurie
S-a observat proteinurie în cazul utilizării cabozantinib. În timpul tratamentului cu cabozantinib trebuie monitorizată valoarea proteinelor din urină. Administrarea cabozantinibi trebuie întreruptă la pacienţii la care apare sindrom nefrotic.
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă
La utilizarea cabozantinib s-a observat apariția Sindromului de Encefalopatie Posterioară Reversibilă (SEPR). Acest sindrom trebuie avut în vedere la orice pacient care prezintă simptome multiple, inclusiv convulsii, cefalee, tulburări de vedere, confuzie sau funcție mentală modificată. La pacienţii cu SEPR tratamentul cu cabozantinib trebuie oprit.
Prelungirea intervalului QT
Cabozantinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT, la pacienții care utilizează antiaritmice, sau la pacienții cu boli cardiace, bradicardie, sau tulburări electrolitice preexistente relevante. Atunci când se utilizează cabozantinib, în timpul tratamentului trebuie avute în vedere monitorizarea periodică a EKG și a valorilor serice ale electroliților (calciu, potasiu și magneziu).
Disfuncția tiroidiană
Se recomandă măsurarea inițială în laborator a funcției tiroidiene la toți pacienții. Pacienții cu hipotiroidism sau hipertiroidism preexistent trebuie tratați conform practicii medicale standard înainte de începerea tratamentului cu cabozantinib. Toți pacienții trebuie observați îndeaproape pentru a observa semne și simptome de disfuncție tiroidiană în timpul tratamentului cu cabozantinib. Funcția tiroidiană trebuie monitorizată periodic pe tot parcursul tratamentului cu cabozantinib. Pacienții care dezvoltă disfuncție tiroidiană trebuie tratați conform practicii medicale standard.
Anomalii ale testelor biochimice de laborator
Cabozantinib a fost asociat cu o incidență crescută a anomaliilor electrolitice (incluzând hipo- și hiperkaliemia, hipomagneziemia, hipocalcemia, hiponatremia). Hipocalcemia a fost observată în cazul administrării de cabozantinib cu o frecvență mare și/sau cu o severitate crescută (incluzând Gradul 3 și 4) la pacienții cu cancer tiroidian, comparativ cu pacienții cu alte tipuri de cancer. Se recomandă monitorizarea parametrilor biochimici în timpul tratamentului cu cabozantinib și instituirea terapiei de substituție adecvate, în conformitate cu practica clinică standard, dacă este necesar. Cazurile de encefalopatie hepatică la pacienții cu CHC pot fi atribuite dezvoltării tulburărilor electrolitice. Întreruperea sau reducerea dozei sau întreruperea permanentă a cabozantinib trebuie luată în considerare în cazul anomaliilor semnificative persistente sau recurente (vezi Tabelul 1).
Inductori și inhibitori ai CYP3A4
Cabozantinib este un substrat al CYP3A4. Administrarea concomitentă de cabozantinib și un inhibitor puternic al CYP3A4, ketoconazol, a determinat valori plasmatice crescute ale expunerii la cabozantinib. Este necesară precauție la administrarea cabozantinib cu medicamente care sunt inhibitori puternici ai CYP3A4. Administrarea concomitentă de cabozantinib cu inductorul puternic al CYP3A4 rifampicină a determinat o
scădere a expunerii plasmatice la cabozantinib. Prin urmare, administrarea pe termen lung de cabozantinib
concomitent cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Substraturi ale glicoproteinei-P
În cadrul unui sistem de testare bidirecțională, cu utilizare de celule MDCK-MDR1, cabozantinib s-a dovedit un inhibitor (IÎ50 = 7,0 μM), dar nu și un substrat al activităților de transport ale glicoproteinei-P (gp-P). Prin urmare, cabozantinib poate avea potențialul de a determina creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale substraturilor gp-P administrate concomitent. Subiecții trebuie avertizați cu privire la administrarea concomitentă a unui substrat al gp-P (de exemplu fexofenadină, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilat, digoxină, colchicină, maraviroc, posaconazol, ranolazină, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) în timpul tratamentului cu cabozantinib (vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai MRP2
Administrarea de inhibitori ai MRP2 poate determina creșteri ale concentrațiilor plasmatice de cabozantinib. Prin urmare, utilizarea concomitentă a inhibitorilor MRP2 (de exemplu ciclosporină, efavirenz, emtricitabină) trebuie efectuată cu precauție (vezi pct. 4.5).
Excipienți
Lactoză
Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de
malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Sodiu
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține
sodiu”.
Efectul altor medicamente asupra cabozantinib
Inductori și inhibitori ai CYP3A4
Administrarea inhibitorului puternic al CYP3A4 ketoconazol (400 mg pe zi, timp de 27 zile) la voluntari sănătoși a determinat scăderea clearance-ului cabozantinib (cu 29%) și creșterea cu 38% a valorii expunerii plasmatice la cabozantinib (ASC), după administrarea unei doze unice. Prin urmare, administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ritonavir, itraconazol, eritromicină, claritromicină, suc de grepfrut) și cabozantinib trebuie efectuată cu precauție.
Administrarea inductorului puternic al CYP3A4 rifampicină (600 mg pe zi, timp de 31 zile) la voluntari sănătoși a determinat creșterea clearance-ului cabozantinib (de 4,3 ori) și scăderea cu 77% a valorii expunerii plasmatice la cabozantinib (ASC), după administrarea unei doze unice. Prin urmare, administrarea concomitentă pe termen lung de inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau remedii din plante care conțin sunătoare [Hypericum perforatum]) și cabozantinib trebuie evitată.
Medicamente care determină modificarea pH-ului gastric
Administrarea concomitentă a inhibitorului pompei de protoni (IPP) esomeprazol (40 mg pe zi timp de 6 zile) cu o doză unică de 100 mg de cabozantinib la voluntari sănătoși nu a avut efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra expunerii plasmatice (ASC) la cabozantinib. Nu este indicată ajustarea dozei în cazul administrării concomitente de medicamente care determină modificarea pH-ului gastric (adică IPP, antagoniști ai receptorilor H2 și antiacide) și cabozantinib.
Inhibitori ai MRP2
Datele in vitro demonstrează că medicamentul cabozantinib este un substrat al MRP2. Prin urmare, administrarea de inhibitori ai MRP2 poate determina creșteri ale concentrațiilor plasmatice de cabozantinib.
Agenții chelatori ai sărurilor biliare
Agenții chelatori ai sărurilor biliare, cum sunt colestiramina și colestagelul, pot interacționa cu cabozantinibul și pot afecta absorbția (sau reabsorbția), determinând o expunere potențial scăzută (vezi pct. 5.2). Nu se cunoaște semnificația clinică a acestor interacțiuni potențiale.
Efectul cabozantinib asupra altor medicamente
Efectul cabozantinib asupra farmacocineticii steroizilor contraceptivi nu a fost investigat. Deoarece nu se poate garanta că efectul contraceptiv nu va fi modificat, se recomandă utilizarea unei metode contraceptive suplimentare, cum este o metodă de tip barieră.
Efectul cabozantinib asupra farmacocineticii warfarinei nu a fost investigat. Este posibilă apariția unei interacțiuni cu warfarina. În cazul acestei combinații trebuie monitorizate nivelurile INR.
Substraturi ale glicoproteinei-P
În cadrul unui sistem de testare bidirecțională, cu utilizare de celule MDCK-MDR1, cabozantinib s-a dovedit un inhibitor (IÎ50 = 7,0 μM), dar nu și un substrat al activităților de transport ale gp-P. Prin urmare, cabozantinibul poate avea potențialul de a determina creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale substraturilor gp-P administrate concomitent. Subiecții trebuie avertizați cu privire la administrarea concomitentă a unui substrat al gp-P (de exemplu fexofenadină, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilat, digoxină, colchicină, maraviroc, posaconazol, ranolazină, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) în timpul tratamentului cu cabozantinib.
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţie la bărbaţi şi femei
Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande evitarea sarcinii pe perioada tratamentului cu cabozantinib. De asemenea, partenerele pacienților de sex masculin trataţi cu cabozantinib trebuie să evite să rămână gravide. Pacienții de sex masculin și feminin, precum și partenerii acestora, trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 4 luni după încheierea terapiei.
Deoarece contraceptivele orale pot să nu fie considerate „metode contraceptive eficace”, acestea trebuie
utilizate împreună cu o altă metodă, cum este o metodă de tip barieră (vezi pct. 4.5).
Sarcina
Nu s-au efectuat studii la femeile gravide care au utilizat cabozantinib. Studiile la animale au evidenţiat efecte embrio-fetale și teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Cabozantinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu cabozantinib.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă cabozantinib și/ sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Din cauza efectelor dăunătoare potențiale asupra sugarului, mamele trebuie să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului cu cabozantinib și timp de cel puțin 4 luni după încheierea terapiei.
Fertilitatea
Nu există date privind fertilitatea la om. Pe baza constatărilor non-clinice referitoare la siguranță, este posibil ca fertilitatea bărbaților și femeilor să fie compromisă de tratamentul cu cabozantinib (vezi pct. 5.3). Atât bărbaților cât și femeilor trebuie să li se recomande să solicite asistență de specialitate și să ia în considerare măsuri de conservare a fertilității înaintea tratamentului.
Cabozantinib are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Reacții adverse cum sunt oboseala și slăbiciunea au fost asociate cu utilizarea cabozantinib. Prin urmare, trebuie recomandate măsuri de precauție la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
Cabozantinib în monoterapie
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacții adverse grave la populatia cu CCR (incidență > 1%) sunt pneumonia, durerea abdominală, diareea, greața, hipertensiunea arterială, embolismul, hiponatremia, embolia pulmonară, vărsături, deshidratare, oboseală, astenie, scăderea apetitului alimentar, tromboza venoasă profundă, amețeli, hipomagneziemie și sindromul eritrodisesteziei palmo-plantare (SEPP).
Cele mai frecvente reacții adverse grave la pacienții cu CHC (incidență ≥ 1%) sunt encefalopatia hepatică,
astenie, oboseala, SEPP, diaree, hiponatremie, vărsături, dureri abdominale și trombocitopenie.
Cele mai frecvente reacții adverse grave la pacienții cu CTD (incidență ≥ 1%) sunt diaree, revărsat pleural, pneumonie, embolism pulmonar, dispnee, hipertensiune arterială, anemie, tromboză venoasă profundă, hipocalcemie, osteonecroză a maxilarului, durere, SEPP, vărsături și insuficiență renală.
Cele mai frecvente reacții adverse grave la medicament la populația cu TNE (incidență ≥1%) sunt hipertensiunea arterială, oboseala, embolia pulmonară, vărsăturile, diareea, greața și embolism.
Cele mai frecvente reacții adverse de orice grad (rezultate de cel puțin 25% dintre pacienți) la persoanele cu CCR, CHC, DTC și TNE) au fost diaree, oboseală, greață, scăderea apetitului, SEPP și hipertensiune arterială.
Lista reacţiilor adverse
Reacțiile adverse raportate provenite din baza de date care include pacienții tratați cu cabozantinib în monoterapie pentru indicațiile CCR, CHC, CTD şi TNE (n=1355) sau raportate ulterior punerii pe piață sunt prezentate în Tabelul 2. Reacțiile adverse sunt prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe și în funcție de categoria de frecvență. Frecvențele se bazează pe toate gradele și sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 2: Reacții adverse la medicament (RAM) raportate in studiile clinice sau ulterior introducerii pe piață la pacienții tratați cu cabozantinib în monoterapie| Infecții și infestări | |
| Frecvente | abces, pneumonie |
| Tulburări hematologice și limfatice | |
| Foarte frecvente | anemie, trombocitopenie |
| Frecvente | neutropenie, limfopenie |
| Tulburări endocrine | |
| Foarte frecvente | hipotiroidism* |
| Tulburări metabolice și de nutriție | |
| Foarte frecvente | scădere a apetitului alimentar, hipomagneziemie, hipokaliemie,hipoalbuminemie, hipocalcemie |
| Frecvente | deshidratare, hipofosfatemie, hiponatremie, , hiperkaliemie, hiperbilirubinemie,hiperglicemie, hipoglicemie |
| Tulburări ale sistemului nervos | |
| Foarte frecvente | disgeuzie, cefalee, amețeală |
| Frecvente | neuropatie perifericăa |
| Mai puțin frecvente | convulsie, accident vascular cerebral, sindrom de encefalopatie posterioarăreversibilă |
| Tulburări acustice şi vestibulare | |
| Frecvente | tinitus |
| Tulburări cardiace | |
| Mai puțin frecvente | infarct miocardic acut |
| Tulburări vasculare | |
| Foarte frecvente | hipertensiune arterială, hemoragieb* |
| Frecvente | tromboză venoasăc, hipotensiune arterială, embolism |
| Mai puțin frecvente | criză hipertensivă, tromboză arterială, embolism arterial |
| Cu frecvență necunoscută | anevrisme și disecții arteriale |
| Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale | |
| Foarte frecvente | disfonie, dispnee, tuse |
| Frecvente | embolie pulmonară, rinită alergică |
| Mai puțin frecvente | pneumotorax |
| Tulburări gastrointestinale | |
| Foarte frecvente | diaree*, greaţă, vărsături, stomatită, constipaţie, durere abdominală, dispepsie |
| Frecvente | perforație gastrointestinalăg, pancreatită, fistulă*, boală de reflux gastro- esofagian, hemoroizi, durere orală, xerostomie, disfagie, flatulenţă |
| Mai puțin frecvente | glosodinie |
| Tulburări hepatobiliare | |
| Frecvente | encefalopatie hepatică* |
| Mai puțin frecvente | hepatită colestatică |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | |
| Foarte frecvente | sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară, erupție cutanată tranzitorief |
| Frecvente | prurit, alopecie, xerodermie, schimbarea culorii părului, hiperkeratoză, eritem |
| Afecţiuni musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | |
| Foarte frecvente | durere la nivelul extremităților, artralgie |
| Frecvente | spasme musculare |
| Mai puțin frecvente | osteonecroză de maxilar |
| Cu frecvențănecunoscută | vasculită cutanată |
| Tulburări renale și ale căilor urinare | |
| Frecvente | proteinurie |
| Tulburări generale și la nivelul locului de administrare | |
| Foarte frecvente | oboseală, inflamație a mucoaselor, astenie, edem periferic |
| Investigații diagnosticed | |
| Foarte frecvente | scădere a greutății corporale, valori crescute ale concentraţiilor plasmatice aleALT, AST, creştere a valorii fosfatazei alcaline în sânge |
| Frecvente | valori crescute ale concentraţiilor plasmatice ale GGT, valori crescute ale creatininemiei, valori crescute ale amilazemiei, ale lipazei serice, valori crescute ale colesterolemiei, valori crescute ale trigliceridemiei, scădere a numărului decelule albe din sânge |
| Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate | |
| Mai puțin frecvente | complicații ale plăgilor chirurgicalee |
* Vezi pct. 4.8 Descrierea reacțiilor adverse selectate pentru caracterizare ulterioară. a incluzând polineuropatie; neuropatia periferică este în principal senzitivă bIncluzând epistaxisul ca cea mai frecvent raportată reacție adversă
cToate tipurile de tromboze venoase, incluzând tromboză venoasă profundă
d Pe baza reacțiilor adverse raportate
eVindecare întârziată, complicații la locul de incizie și dehiscență la nivelul rănilor
f Erupția cutanată este un termen compozit care include dermatită, dermatită acneiformă, dermatită buloasă, erupție cutanată exfoliativă, erupție eritematoasă, erupție foliculară, erupție maculară, erupție maculo-papulară, erupție papulară, erupție pruriginoasă și erupție indusă de medicament
gAu fost raportate cazuri letale.
Cabozantinib în combinație cu nivolumab în CCR avansat de primă linie
Rezumatul profilului de siguranță
Atunci când cabozantinib este administrat în asociere cu nivolumab, se va consulta RCP nivolumab înainte de inițierea tratamentului. Pentru informații suplimentare despre profilul de siguranță al nivolumab în monoterapie, vă rugăm să consultați RCP nivolumab.
În setul de date provenit din administrarea cabozantinib în doză de 40 mg o dată pe zi în asociere cu nivolumab 240 mg la fiecare două săptămâni în CCR (n = 320), cu o perioadă de monitorizare minimă de 16 luni, cele mai frecvente reacții adverse grave la medicament (incidență ≥1%) sunt diaree, pneumonită, embolie pulmonară, pneumonie, hiponatremie, febră, insuficiență suprarenală, vărsături, deshidratare.
Cele mai frecvente reacții adverse (≥25%) au fost diaree, oboseală, sindrom de eritrodisestezie palmo- plantară, stomatită, dureri musculo-scheletice, hipertensiune arterială, erupții cutanate tranzitorii, hipotiroidie, scăderea poftei de mâncare, greață, dureri abdominale. Majoritatea reacțiilor adverse au fost ușoare până la moderate (gradul 1 sau 2).
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Reacțiile adverse identificate în studiul clinic al cabozantinib în asociere cu nivolumab sunt enumerate în Tabelul 3, în funcție de clasa MedDRA pe aparate, sisteme si organe și categorii de frecvență. Frecvențele se bazează pe toate clasele și sunt definite ca: foarte frecvente (≥1 / 10), frecvente (≥1 / 100 la <1/10); mai puțin frecvente (≥1 / 1.000 până la <1/100); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 3: Reacții adverse pentru cabozantinib în asociere cu nivolumab| Infecții și infestări | |
| Foarte frecvente | Infecții ale tractului respirator superior |
| Frecvente | pneumonie |
| Tulburări hematologice şi limfatice | |
| Frecvente | eozinofilie |
| Tulburări ale sistemului imunitar | |
| Frecvente | hipersensibilitate (inclusiv reacție anafilactică) |
| Mai puțin frecvente | reacție de hipersensibilitate legată de administrarea perfuziei |
| Tulburări endocrine | |
| Foarte frecvente | hipotiroidism, hipertiroidism |
| Frecvente | insuficiență suprarenală |
| Mai puțin frecvente | hipofizită, tiroidită |
| Tulburări metabolice și de nutriție | |
| Foarte frecvente | scăderea apetitului alimentar |
| Frecvente | deshidratare |
| Tulburări ale sistemului nervos | |
| Foarte frecvente | disgeuzie, amețeli, cefalee |
| Frecvente | neuropatie periferică |
| Mai puțin frecvente | encefalită autoimună, sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic |
| Tulburări acustice şi vestibulare | |
| Frecvente | tinitus |
| Tulburări oculare | |
| Frecvente | xeroftalmie, vedere încețoșată |
| Mai puțin frecvente | uveită |
| Tulburări cardiace | |
| Frecvente | fibrilație atrială, tahicardie |
| Mai puțin frecvente | miocardită |
| Tulburări vasculare | |
| Foarte frecvente | Hipertensiune arterială |
| Frecvente | trombozăa |
| Mai puțin frecvente | Embolism arterial |
| Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale | |
| Foarte frecvente | disfonie, dispnee, tuse |
| Frecvente | pneumonită, embolie pulmonară, epistaxis, efuziune pleurală |
| Mai puțin frecvente | pneumotorax |
| Tulburări gastrointestinale | |
| Foarte frecvente | diaree, vărsături, greață, constipație, stomatită, dureri abdominale, dispepsie |
| Frecvente | colită, gastrită, dureri orale, xerostomie, hemoroizi |
| Mai puțin frecvente | pancreatită, perforație a intestinului subțireb, glosodinie |
| Tulburări hepatobiliare | |
| Frecvente | hepatită |
| Cu frecvență necunoscută | Ductopenie (sindromul dispariției căilor biliare intrahepatice)c |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | |
| Foarte frecvente | sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară, erupții cutanate tranzitoriid, prurit |
| Frecvente | alopecie, xerodermie, eritem, schimbarea culorii părului |
| Mai puțin frecvente | psoriazis, urticarie |
| Cu frecvență necunoscută | vasculită cutanată |
| Afecţiuni musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | |
| Foarte frecvente | dureri musculo-scheletalee, artralgie, spasme musculare |
| Frecvente | artrită |
| Mai puțin frecvente | miopatie, osteonecroză de maxilar, fistulă |
| Tulburări renale şi ale căilor urinare | |
| Foarte frecvente | proteinurie |
| Frecvente | insuficiență renală, leziuni renale acute |
| Mai puțin frecvente | nefrită |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | |
| Foarte frecvente | fatigabilitate, pirexie, edem |
| Frecvente | durere, durere toracică |
| Investigaţii diagnosticef | |
| Foarte frecvente | creșterea valorii ALT, creșterea valorii AST, hipofosfatemie, hipocalcemie, hipomagnezemie, hiponatremie, hiperglicemie, limfopenie, creșterea valorii fosfatazei alcaline, creșterea valorii lipazei, creșterea valorii amilazei, trombocitopenie, creșterea valorii creatininei, anemie, leucopenie, hiperpotasemie, neutropenie, hipercalcemie, hipoglicemie, hipopotasemie, creșterea valorii bilirubinei totale, hipermagnezemie, hipernatremie, scădereîn greutate |
| Frecvente | creșterea colesterolului din sânge, hipertrigliceridemie |
Este posibil ca frecvențele reacțiilor adverse prezentate în tabelul 3 să nu fie atribuite pe deplin doar cabozantinib, dar pot fi contribuții ale afecțiunii de fond sau ale tratamentului în asociere cu nivolumab.
-
Tromboza reprezintă un termen compus care include tromboza venei portale, tromboza venei pulmonare, tromboza pulmonară, tromboza aortică, tromboza arterială, tromboza venoasă profundă, tromboza venoasă pelvină, tromboza venei cave, tromboza venoasă, tromboza venoasă la nivelul membrelor
-
Au fost raportate cazuri letale
-
Cu expunere anterioară sau concomitentă la inhibitorul punctului de control imun
-
Erupțiile cutanate tranzitorii reprezintă un termen compus care include dermatită, dermatită acneiformă, dermatită buloasă, erupție exfoliativă, erupție cutanată eritematoasă, erupție cutanată foliculară, erupție cutanată maculară, erupție cutanată maculo-papulară, erupție cutanată papulară, erupție cutanată pruriginoasă și erupție medicamentoasă
-
Durerea musculo-scheletală este un termen compus care include dureri de spate, dureri osoase, dureri toracice musculo-scheletale, disconfort musculo-scheletal, mialgie, dureri la nivelul gâtului, dureri la nivelul extremităților, dureri de coloană vertebrală
-
Frecvențele termenilor care redau rezultatele de laborator reflectă proporția pacienților care au prezentat o agravare față de valoarea inițială a parametrilor de laborator, cu excepția scăderii greutății, a creșterii valorii colesterolemiei și a hipertrigliceridemiei
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Datele pentru următoarele reacții provin de la pacienți cărora li s-a administrat CABOMETYX 60 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în monoterapie, în studiile pivot CCR după ce au urmat anterior o terapie țintită asupra FCEV, de la pacienți cu CCR netratați anterior, de la pacienti cu CHC după o schemă de terapie sistemică administrată anterior, de la pacienții cu CTD refractari sau neeligibili la terapia cu iod radioactiv (IRA) care au prezentat progresie în cursul terapiilor sistemice administrate anterior, în TNE progresiv după terapie sistemică anterioară sau la pacienții cărora li s-a administrat CABOMETYX 40 mg o dată pe zi, pe cale orală, în combinație cu nivolumab în CCR avansat de primă linie (vezi pct. 5.1).
Perforație gastro-intestinală (GI) (vezi pct.4.4)
În studiul CCR (METEOR), perforațiile GI au fost raportate la 0,9% (3/331) dintre pacienții din studiul CCR tratați cu cabozantinib. Evenimentele au fost de gradul 2 sau 3. Timpul median până la debut a fost de 10,0 săptămâni.
În studiul CCR (CABOSUN) la pacienții netratați anterior, perforațiile GI au fost raportate la 2,6% (2/78) dintre pacienții tratați cu cabozantinib. Evenimentele au fost de gradul 4 și 5.
În studiul CHC (CELESTIAL), perforațiile GI au fost raportate la 0,9% dintre pacienții tratați cu cabozantinib (4/467). Toate evenimentele au fost de grad 3 sau 4. Timpul mediu până la debut a fost de 5,9 săptămâni.
În studiul pentru indicația CTD (COSMIC-311), perforațiile GI gradul 4 au fost raportate la un pacient
(0,6%) dintre pacienții tratați cu cabozantinib și au apărut după 14 săptămâni de tratament.
În studiul TNE (CABINET), perforațiile gastrointestinale au fost raportate la 1,3% dintre pacienții tratați cu cabozantinib (3/227). Evenimentele au fost de gradul 3, 4 și 5. Timpul median până la debut a fost de 21,6 săptămâni.
Incidența perforațiilor GI a fost de 1,3% (4/320) pacienți tratați în combinație cu nivolumab în CCR avansat în tratamentul de primă linie (CA2099ER). Un eveniment a fost de gradul 3, două evenimente au fost de gradul 4 și un eveniment a fost de gradul 5 (letal).
În programul clinic cu cabozantinib s-au produs perforații letale.
Encefalopatie hepatică (vezi pct.4.4)
În studiul CHC (CELESTIAL), encefalopatia hepatică (encefalopatia hepatică, encefalopatia, encefalopatia hiperamonemică) a fost raportată la 5,6% dintre pacienții tratați cu cabozantinib (26/467); evenimentele cu gradul 3-4 în 2,8% și un eveniment de gradul 5 (0,2%). Timpul mediu până la debut a fost de 5,9 săptămâni. În studiul TNE (CABINET), encefalopatia hepatică a fost raportată la 0,9% dintre pacienții tratați cu cabozantinib (2/227); a existat un eveniment de gradul 3 (0,4%) pentru care timpul median până la debut a fost de 14,3 săptămâni.
Nu au fost raportate cazuri de encefalopatie hepatică în studiile CCR (METEOR, CABOSUN și CA2099ER) și în studiul CTD (COSMIC-311).
Diaree (vezi pct.4.4)
În studiul la CCR (METEOR), a fost raportată diareea la 74% dintre pacienții cu CCR tratați cu cabozantinib
(245/331); evenimente de grad 3-4 la 11%. Timpul mediu până la debut a fost de 4,9 săptămâni.
În studiul CCR (CABOSUN) cu pacienți netratați anterior, a fost raportată diaree la 73% dintre pacienții tratați cu cabozantinib (57/78), iar evenimentele de grad 3-4 la 10%.
În studiul CHC (CELESTIAL), diareea a fost raportată la 54% dintre pacienții tratați cu cabozantinib (251/467); evenimente de gradul 3-4 la 9,9%. Timpul mediu până la debutul tuturor evenimentelor a fost de 4,1 săptămâni. Diareea a determinat modificări ale dozei, întreruperi și discontinuări la 84/467 (18%), 69/467 (15%) și 5/467 (1%), respectiv, din subiecți.
În studiul CTD (COSMIC-311), diareea a fost raportată la 62% dintre pacienții tratați cu cabozantinib (105/170); evenimentele de Grad 3-4 au fost raportate la 7,6% dintre pacienți. Diareea a dus la reducerea dozei sau întreruperea administrării la 24/170 (14%) și, respectiv, la 36/170 (21%) dintre subiecți.
În studiul TNE (CABINET), diareea a fost raportată la 63% dintre pacienții tratați cu cabozantinib (144/227); evenimente de gradul 3 la 8,4%, niciun eveniment de gradul 4. Timpul median până la debutul evenimentelor de gradul 3 a fost de 5,1 săptămâni.
Incidența diareei a fost raportată la 64,7% (207/320) dintre pacienții tratați în combinație cu nivolumab în CCR avansat în tratamentul de primă linie (CA2099ER); evenimente de grad 3-4 în 8,4% (27/320). Timpul median până la debutul tuturor evenimentelor a fost de 12,9 săptămâni. Întârzierea administrării dozei sau reducerea dozei a apărut la 26,3% (84/320) și respectiv întreruperea tratamentului s-a făcut la 2,2% (7/320) dintre pacienții cu diaree.
Fistule (vezi pct.4.4)
În studiul CCR (METEOR), fistulele au fost raportate la 1,2% (4/331) dintre pacienții tratați cu cabozantinib, acest procent incluzând fistule anale la 0,6% (2/331) dintre pacienții tratați cu cabozantinib. Un eveniment a fost de gradul 3; celelalte au fost de gradul 2. Timpul median până la debut a fost de 30,3 săptămâni.
În studiul CCR (CABOSUN) la pacienții netratați anterior nu au fost raportate cazuri de fistule.
În studiul HCC (CELESTIAL), fistulele au fost raportate la 1,5% (7/467) dintre pacienții cu HCC. Timpul mediu până la debut a fost de 14 săptămâni.
În studiul CTD (COSMIC-311), fistulele (două fistule anale și o fistula faringiană) au fost raportate la 1,8%
(3/170) dintre pacienții tratați cu cabozantinib.
În studiul TNE (CABINET), fistulele (două fistule anale și una biliară) au fost raportate la 1,3% (3/227) dintre pacienții tratați cu cabozantinib. Evenimentele de fistulă anală au fost de gradul 1 și 3, iar fistula biliară a fost de gradul 2. Timpul median până la debut a fost de 19,3 săptămâni.
Incidența fistulei a fost raportată la 0,9% (3/320) dintre pacienții tratați în combinație cu nivolumab în CCR avansat în tratamentul de primă linie (CA2099ER), iar severitatea a fost de gradul 1.
Fistulele letale au apărut în programul clinic cu cabozantinib.
Hemoragie (vezi pct.4.4)
În studiul CCR (METEOR), incidența evenimentelor hemoragice severe (gradul ≥ 3) a fost de 2,1% (7/331)
la pacienții din studiul CCR tratați cu cabozantinib. Timpul median până la debut a fost de 20,9 săptămâni.
În studiul CCR (CABOSUN) la pacienții netratați anterior, incidența evenimentelor hemoragice severe (grad
≥ 3) a fost de 5,1% (4/78) la pacienții cu CCR tratați cu cabozantinib.
În studiul CHC (CELESTIAL), incidența evenimentelor hemoragice severe (grad ≥ 3) a fost de 7,3% la pacienții tratați cu cabozantinib (34/467). Timpul mediu până la debut a fost de 9,1 săptămâni.
În studiul TNE (CABINET), incidența evenimentelor hemoragice severe (gradul ≥ 3) a fost de 1,8% la pacienții tratați cu cabozantinib (4/227). Timpul median până la debut a fost de 14,1 săptămâni.
Incidența hemoragiei ≥ grad 3 a fost la 1,9% (6/320) dintre pacienții tratați în asociere cu nivolumab în CCR
avansat în tratamentul de primă linie (CA2099ER).
În studiul CTD (COSMIC-311), incidența evenimentelor hemoragice severe (grad ≥ 3) a fost de 2,4% la pacienții tratați cu cabozantinib (4/170). Timpul median până la debut a fost de 11,5 săptămâni.
În programul clinic cu cabozantinib s-au produs hemoragii letale.
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) (vezi pct.4.4)
În studiile METEOR, CABOSUN, CA2099ER, CELESTIAL, nu a fost raportat niciun caz de SEPR, însă SEPR a fost raportat la un pacient în studiul CTD (COSMIC-311) și un pacient în studiul TNE (CABINET). SEPR a fost rar raportat în alte studii clinice (la 2/4872 pacienți; 0.04%).
Creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice atunci când cabozantinib este combinat cu nivolumab pentru tratamentul CCR
Într-un studiu clinic efectuat pe pacienți cu CCR netratați anterior care au primit cabozantinib în asociere cu nivolumab, au fost observate cu incidență mai mare creșteri de grad 3 și 4 ale valorilor ALT (10,1%) și ale valorilor AST (8,2%), față de monoterapia cu cabozantinib la pacienții cu CCR avansat (valoarea ALT a crescut cu 3,6% și valoarea AST a crescut cu 3,3% în studiul METEOR). La pacienții cu creșteri de grad ≥2 ale valorilor ALT sau AST (n=85): intervalul median până la debut a fost de 10,1 săptămâni (interval: 2,0 până la 106,6 săptămâni). La pacienții cu ALT sau AST crescut de grad≥ 2 rezoluția până la gradele 0-1 a survenit la 91% dintre pacienți cu intervalul median până la rezoluție de 2,29 săptămâni (interval: 0,4 până la 108,1 săptămâni).
În rândul celor 45 pacienți cu creșteri de grad ≥2 ale valorilor ALT sau AST pentru care s-a reluat administrarea în monoterapie fie cu cabozantinib (n = 10), fie cu nivolumab (n = 10) sau pentru care s-a reluat administrarea ambelor medicamente (n=25), recurența creșterilor de grad ≥2 ale valorilor ALT sau AST a fost observată la 4 pacienți cărora li s-a administrat cabozantinib, la 3 pacienți cărora li s-a administrat nivolumab și la 8 pacienți care au primit atât cabozantinib, cât și nivolumab.
Hipotiroidism
În studiul CCR (METEOR), incidența hipotiroidismului a fost de 21% (68/331).
În studiul CCR cu pacienți netratați anterior (CABOSUN), incidența hipotiroidismului a fost de 23% (18/78) la pacienții CCR tratați cu cabozantinib.
În studiul HCC (CELESTIAL), incidența hipotiroidismului a fost de 8,1% (38/467) la pacienții tratați cu cabozantinib și evenimentele de gradul 3 la 0,4% (2/467).
În studiul CTD (COSMIC-311), incidența hipotiroidismului a fost de 2,4% (4/170), toate evenimentele fiind de gradul 1-2, fără a necesita modificarea tratamentului.
În studiul TNE (CABINET), incidența hipotiroidismului a fost de 26% (59/227) la pacienții tratați cu cabozantinib, toți fiind de gradul 1-2.
În combinație cu nivolumab în CCR avansat în tratamentul de primă linie (CA2099ER), incidența hipotiroidismului a fost de 35,6% (114/320) dintre pacienții tratați.
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1)În studiul ADVL1211, un studiu de creștere limitată a dozei de cabozantinib la copii și adolescenți cu tumori solide recurente sau refractare, inclusiv tumori ale SNC, următoarele evenimente precum creșterea aspartat aminotransferazei (AST) (foarte frecvent, 76,9%), creșterea alanin aminotransferazei (ALT) (foarte frecvent, 71,8%), scăderea numărului de limfocite (foarte frecvent, 48,7%), scăderea numărului de neutrofile (foarte frecvent, 35,9%), creșterea lipazei (foarte frecvent, 33,3%) au fost observate cu o frecvență mai mare la toți subiecții pentru toate grupurile în tratament incluse în populația de siguranță (N=39), comparativ cu adulții. Ratele crescute pentru aceşti Termeni Preferenţiali (TP) se referă la orice grad, precum și la gradul 3/4 al acestor RA (reacții adverse). Reacțiile adverse raportate sunt în concordanță calitativ cu profilul de siguranță recunoscut pentru cabozantinib la populațiile adulte. Cu toate acestea, numărul mic de subiecți împiedică o evaluare concludentă a tendințelor și frecvențelor și o comparație ulterioară cu profilul de siguranță recunoscut al cabozantinibului.
În studiul ADVL1622 efectuat cu cabozantinib la copii și adulți tineri cu următoarea stratificare în funcție de tumorile solide: sarcom Ewing, rabdomiosarcom, sarcoame ale țesuturilor moi non-rabdomiosarcom (NRSTS), osteosarcom, tumora Wilms și alte tumori solide rare (cohortă nestatistică), profilul de siguranță al copiilor și adulților tineri tratați cu cabozantinib din toate straturile a fost comparabil cu cel observat la adulții tratați cu cabozantinib.
Lărgirea liniei epifizare a fost observată la copiii cu cartilaje de creștere deschise atunci când au fost tratați cu
cabozantinib.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul
sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
Nu există niciun tratament specific în caz de supradozaj cu cabozantinib, iar simptomele posibile ale supradozajului nu au fost stabilite.
În cazul în care se suspectează supradozajul, trebuie întreruptă administrarea cabozantinib și trebuie instituit tratament de susținere. Parametrii clinici, metabolici de laborator trebuie monitorizați cel puțin săptămânal sau de câte ori se consideră adecvat din punct de vedere clinic, pentru a fi observate orice tendințe posibile de modificare. Reacțiile adverse asociate supradozajului trebuie tratate simptomatic.
Proprietăți farmacologice - CABOMETYX 40mg
Grupa farmacoterapeutică: medicament antineoplazic, inhibitor de protein-kinază, codul ATC: L01EX07.
Mecanism de acţiune
Cabozantinib este o moleculă mică, care inhibă receptorii multipli ai tirozin-kinazei (RTK) implicați în creșterea tumorală și angiogeneză, remodelarea osoasă patologică, rezistența la medicament și progresia metastatică a cancerului. Cabozantinib a fost evaluat din punct de vedere al activității sale inhibitorii față de o multitudine de kinaze și a fost identificat ca inhibitor al receptorilor MET (proteina receptoare a factorului de creștere al hepatocitelor) și al FCEV (factorul de creştere al endoteliului vascular ). În plus, cabozantinib inhibă și alte tirozin-kinaze, inclusiv receptorul GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, receptorul factorului celulelor stem (KIT), TRKP, tirozin-kinaza-3 similară Fms (FLT3) și TIE-2.
Efecte farmacodinamice
Cabozantinib a demonstrat o inhibare dependentă de doză a creșterii tumorale, regresiei tumorale și/sau a inhibat metastazele într-o varietate largă de modele tumorale în experiența preclinică.
Electrofiziologie cardiacă
O creștere față de momentul de referință a intervalului QT corectat după metoda Fridericia (QTcF) de
10 – 15 ms în Ziua 29 (dar nu în Ziua 1) în urma inițierii tratamentului cu cabozantinib (la o doză de
140 mg o dată pe zi) a fost observată într-un studiu clinic controlat, efectuat la pacienți cu cancer tiroidian medular. Acest efect nu a fost asociat cu o modificare în morfologia formei undei cardiace sau noi ritmuri. Niciunul dintre subiecții tratați cu cabozantinib în acest studiu și niciunul dintre subiecții tratați cu cabozantinib în studiile CCR, CHC sau TNE (la o doză de 60 mg) nu a prezentat un QTcF confirmat
> 500 ms.
Eficacitate și siguranță clinică
Carcinomul cu celule renale
Studiu randomizat la pacienții cu CCR care au urmat anterior o terapie țintită asupra FCEV (METEOR) Siguranța și eficacitatea CABOMETYX în tratamentul carcinomului celular renal după ce au urmat anterior o terapie țintită asupra FCEV au fost evaluate într-un studiu de faza 3 randomizat, deschis, multicentric (METEOR). Pacienții (N = 658) cu CCR avansat, cu o componentă celulară netă, trataţi anterior cu cel puțin 1 inhibitor tirozin-kinazic al receptorului VEGF (VEGFR TKI) au fost randomizați (1:1) pentru a li se administra cabozantinib (N = 330) sau everolimus (N = 328). Au fost acceptați pacienții cu alte tratamente anterioare, inclusiv citokine și anticorpi care au țintit VEGF, receptorul 1 al morții celulare programate (PD- 1) sau liganzii acestuia. Au fost acceptați pacienți cu metastaze cerebrale tratate. Supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost evaluată de un comitet independent de evaluare radiologică în regim orb, iar analiza primară a fost efectuată în rândul primilor 375 de subiecți randomizați. Criteriile finale secundare de eficacitate au fost rata de răspuns obiectiv (RRO) și supraviețuirea globală (SG). Evaluările tumorale au fost efectuate la interval de 8 săptămâni în primele 12 luni, iar apoi la interval de 12 săptămâni.
Caracteristicile demografice și de boală la momentul de referință au fost similare între grupurile de tratament cu cabozantinib și everolimus. Majoritatea pacienților au fost bărbați (75%), cu o medie de vârstă de 62 ani. Șaptezeci și unu la sută (71%) au utilizat anterior doar un VEGFR TKI; 41% dintre pacienți au fost tratați cu sunitinib, ca singur VEGFR TKI administrat anterior. Potrivit criteriilor Centrului oncologic Memorial Sloan Kettering (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), pentru categoria de prognostic de risc, 46% dintre pacienţi au fost în grupul favorabil (0 factori de risc), 42% au fost în grupul intermediar (1 factor de risc) și 13% au fost în grupul nefavorabil (2 sau 3 factori de risc). Cincizeci și patru la sută (54%) dintre pacienți au avut 3 sau mai multe organe cu boală metastatică, inclusiv plămâni (63%), ganglioni limfatici (62%), ficat (29%) și os (22%). Durata mediană a tratamentului a fost de 7,6 luni (interval 0,3 – 20,5) pentru pacienții tratați cu cabozantinib și de 4,4 luni (interval 0,21 – 18,9) pentru pacienții tratați cu everolimus.
A fost demonstrată o îmbunătățire semnificativă statistic în SFP pentru cabozantinib, comparativ cu everolimus (Figura 1 și Tabelul 4). Odată cu analiza SFP a fost efectuată și o analiză intermediară planificată privind SG, aceasta neatingând limita intermediară pentru semnificație statistică (202 evenimente, IR = 0,68 [0,51, 0,90], p = 0,006). În cadrul unei analize intermediare ulterioare neplanificate privind SG a fost demonstrată o îmbunătățire semnificativă statistic pentru pacienții randomizați în grupul de tratament cu cabozantinib, comparativ cu cei din grupul tratat cu everolimus (320 evenimente, mediană de 21,4 luni, față de 16,5 luni; IR = 0,66 [0,53, 0,83], p = 0,0003; Figura 2). Au fost observate rezultate comparabile pentru SG în cadrul unei analize de urmărire (descriptivă) a 430 de evenimente.
Analizele exploratorii ale SFP și SG în populația ITT au produs, de asemenea, rezultate concordante favorabile cabozantinib, comparativ cu everolimus în diferite subgrupuri în funcție de vârstă (< 65 ani față de
≥ 65 ani), sex, grupul de risc MSKCC (favorabil, intermediar, nefavorabil), statusul ECOG (0 față de 1), timpul de la diagnosticare până la randomizare (< 1 an față de ≥ 1an), statusul MET al tumorii (crescut comparativ cu scăzut comparativ cu necunoscut), metastaze la nivelul osului (absență față de prezență), metastaze viscerale (absență față de prezență), metastaze viscerale și osoase (absență față de prezență), numărul VEGFR-TKI utilizate anterior (1 față de ≥ 2), durata primului tratament cu VEGFR-TKI (≤ 6 luni față de > 6 luni).
Constatările privind rata de răspuns obiectiv sunt rezumate în Tabelul 5.
CABOMETYX
Everolimus
1 .0
0 .9
0 .8
0 .7
0 .6
0 .5
0 .4
0 .3
0 .2
0 .1
0 .0
Probabilitatea supraviețuirii fără progresie Figura 1: Curba Kaplan Meier pentru timpul de supraviețuire fără progresia bolii, conform comitetului independent de evaluare radiologică la subiecții cu carcinom celular renal după ce au urmat anterior o terapie țintită asupra FCEV (primii 375 pacienţi randomizați) (METEOR)| 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | |
| Număr de subiecți cu risc: | Luni | ||||||
| CABOMETYX | 187 | 152 | 92 | 68 | 20 | 6 | 2 |
| Everolimus | 188 | 99 | 46 | 29 | 10 | 2 | 0 |
| Populația analizei primare SFP | Populația în intenție de tratament | |||
| Criteriul principal de evaluare | CABOMETYX | Everolimus | CABOMETYX | Everolimus |
| N = 187 | N = 188 | N = 330 | N = 328 | |
| Mediana SFP (IÎ95%), luni | 7,4 (5,6, 9,1) | 3,8 (3,7, 5,4) | 7,4 (6,6, 9,1) | 3,9 (3,7, 5,1) |
| IR (IÎ 95%),valoarea p1 | 0,58 (0,45, 0,74), p < 0,0001 | 0,51 (0,41, 0,62), p < 0,0001 | ||
1 test stratificat log-rank
1 .0
0 .9
0 .8
0 .7
0 .6
0 .5
0 .4
0 .3
0 .2
0 .1
0 .0
CABOMETYX
Everolimus
Probabilitatea supraviețuirii globale Figura 2: Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii globale la pacienții cu carcinom celular renal după ce au urmat anterior o terapie țintită asupra FCEV (METEOR)| 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 |
| Număr de subiecți cu risc: | Luni | |||||||||
| CABOMETYX 330 | 318 | 296 | 264 | 239 | 178 | 105 | 41 | 6 | 3 | 0 |
| Everolimus 328 | 307 | 262 | 229 | 202 | 141 | 82 | 32 | 8 | 1 | 0 |
| RRO la populația în intenție detratament pentru analiza primară (CRI) | RRO la populația în intenție detratament conform evaluării investigatorului | |||
| Criteriul principal de evaluare | CABOMETYX | Everolimus | CABOMETYX | Everolimus |
| N = 330 | N = 328 | N = 330 | N = 328 | |
| RRO (numairăspunsuri parțiale) (IÎ 95%) | 17% (13%, 22%) | 3% (2%, 6%) | 24% (19%, 29%) | 4% (2%, 7%) |
| valoarea p1 | p < 0,0001 | p < 0,0001 | ||
| Răspuns parțial | 17% | 3% | 24% | 4% |
| Valoarea mediană a timpului până la primul răspuns, luni(IÎ 95%) | 1,91 (1,6, 11,0) | 2,14 (1,9, 9,2) | 1,91 (1,3, 9,8) | 3,50 (1,8, 5,6) |
| Boală stabilă drept cel mai bun răspuns | 65% | 62% | 63% | 63% |
| Boală progresivădrept cel mai bunrăspuns | 12% | 27% | 9% | 27% |
1 testul chi-pătrat
Studiu randomizat cu privire la pacienții cu carcinom cu celule renale netratați anterior (CABOSUN)
Siguranța și eficacitatea CABOMETYX în tratamentul carcinomului celular renal la pacienții netratați anterior au fost evaluate într-un studiu randomizat, deschis, multicentric (CABOSUN). Au fost randomizați (1:1) pacienții (N=157) netratați anterior cu CCR în stadiu avansat local sau metastatic cu o componentă celulară
clară, urmând să li se administreze cabozantinib (N=79) sau sunitinib (N=78). Pacienții aveau boală cu risc intermediar sau crescut/nefavorabil,conform definirii în categoriile de grupuri de risc a Consorțiului Internațional al Bazei de Date pentru CCR Metastatic (IMDC). Pacienții au fost clasificați după grupul de risc IMDC și prezența metastazelor osoase (da/nu). Aproximativ 75% dintre pacienți au prezentat o nefrectomie înainte de debutul tratamentului.
Pentru boala cu risc intermediar, au fost îndepliniți unul sau doi dintre următorii factori de risc, în timp ce pentru boala cu risc crescut/nefavorabil au fost îndepliniți trei sau mai mulți factori: timpul de la diagnosticarea CCR până la tratamentul sistemic <1 an, Hgb <LIN, calcemie corectată > LSVN, KPS<80%, numărul neutrofilelor> LSVN și numărul trombocitelor> LSVN.
Obiectivul primar a fost SFP. Obiectivele secundare de eficacitate au fost rata de răspuns obiectiv (RRO) și supraviețuirea globală (SG). Evaluările tumorale au fost efectuate la fiecare 12 săptămâni.
Caracteristicile de bază demografice și ale bolii au fost similare între brațele cabozantinib și sunitinib. Majoritatea pacienților au fost bărbați (78%) cu o vârstă mediană de 62 de ani. Distribuția pacienților după grupurile de risc IMDC a fost de 81% intermediar (1-2 factori de risc) și 19% crescut/nefavorabil (≥3 factori de risc). Majoritatea pacienților (87%) au avut statut de performanță ECOG de 0 sau 1; 13% aveau un statut de performanță ECOG de 2. Treizeci și șase la sută (36%) dintre pacienți aveau metastaze osoase.
O creștere semnificativă statistic a SFP, evaluată retrospectiv de către un Comitet independent de radiologie (IRC), a fost demonstrată pentru cabozantinib comparativ cu sunitinib (Figura 3 și Tabelul 6). A existat o consistență între rezultatele analizei investigatorului și analiza IRS au SFP.
Pacienții cu statut pozitiv și negativ al TEP au prezentat un efect favorabil al cabozantinib comparativ cu sunitinib, cu o activitate mai mare la pacienții cu statut pozitiv al TEP în comparație cu pacienții cu statut negativ al TEP (RR = 0,32 (0,16, 0,63) vs 0,67 (0,37, 1,23)).
Tratamentul cu cabozantinib a fost asociat cu o tendință de supraviețuire mai lungă în comparație cu sunitinib
(Tabelul 6). Studiul nu a fost alimentat pentru analiza OS și datele sunt imature.
Rezultatele cu privire la rata de răspuns obiectiv (RRO) sunt prezentate în tabelul 6.
Figura 3: Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii fără progresie după IRC la subiecții fără tratament anterior Probabilitatea supraviețuirii fără progresieCABOMETYX
Sunitinib
Luni Număr de subiecți cu risc:CABOMETYX
Sunitinib
Tabelul 6: Rezultatele privind eficacitatea la subiecții cu CCR netratați anterior (populație ITT, CABOSUN)| CABOMETYX (N=79) | Sunitinib (N=78) | |
| Supraviețuire fără progresie (SFP) în funcție de IRC a | ||
| SFP mediană în luni (95% IÎ) | 8.6 (6.2, 14.0) | 5.3 (3.0, 8.2) |
| Raport de risc (95% IÎ); stratificat b,c | 0.48 (0.32, 0.73) | |
| Valoare p logaritmică pe două fețe: stratificată b | p=0.0005 | |
| Supraviețuire fără progresie (SFP) în funcție de Investigatori | ||
| SFP mediană în luni (95% IÎ) | 8.3 (6.5, 12.4) | 5.4 (3.4, 8.2) |
| Raport de risc (95% IÎ); stratificat b,c | 0.56 (0.37, 0.83) | |
| Valoare p logaritmică pe două fețe: stratificată b | p=0.0042 | |
| Supraviețuire globală | ||
| SG mediană în luni (95% IÎ) | 30.3 (14.6, NE) | 21.0 (16.3, 27.0) |
| Raport de risc (95% IÎ); stratificat b,c | 0.74 (0.47, 1.14) | |
| Rata obiectivă de răspuns n (%) în funcție de IRC | ||
| Răspunsuri complete | 0 | 0 |
| Răspunsuri parțiale | 16 (20) | 7 (9) |
| RRO (doar răspunsuri parțiale) | 16 (20) | 7 (9) |
| Boală stabilă | 43 (54) | 30 (38) |
| Boală progresivă | 14 (18) | 23 (29) |
| Rata obiectivă de răspuns n (%) în funcție de investigatori | ||
| Răspunsuri complete | 1 (1) | 0 |
| Răspunsuri parțiale | 25 (32) | 9 (12) |
| RRO (doar răspunsuri parțiale) | 26 (33) | 9 (12) |
| Boală stabilă | 34 (43) | 29 (37) |
| Boală progresivă | 14 (18) | 19 (24) |
a în conformitate cu cenzura UE
b Factorii de stratificare pe IxRS cuprind categorii de risc IMDC (risc intermediar, risc crescut/nefavorabil și metastaze osoase (da, nu)
c Estimată folosind modelul de risc proporțional Cox ajustat pentru factorii de stratificare pe IxRS. Rata de risc <1 indică supraviețuirea fără progresie în favoarea cabozantinib
Studiu randomizat de fază 3 cabozantinib în asociere cu nivolumab vs. sunitinib (CA2099ER)
Siguranța și eficacitatea cabozantinib 40 mg pe zi pe cale orală în asociere cu nivolumab 240 mg intravenos la fiecare 2 săptămâni pentru tratamentul de primă linie al CCR avansat/metastatic au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA2099ER). Studiul a inclus pacienți (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu CCR avansat sau metastatic cu componentă cu celule clare, scor de performanță Karnofsky (KPS) > 70% și boala măsurabilă conform criteriilor RECIST v1.1 indiferent de statusul PD-L1 sau de grupul de risc IMDC. Studiul a exclus pacienții cu boli autoimune sau alte afecțiuni medicale care necesită imunosupresie sistemică, pacienții care au primit tratament anterior cu un anticorp anti-PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 sau anti- CTLA-4, pacienții cu hipertensiune arterială controlată necorespunzător în ciuda terapiei antihipertensive, metastaze cerebrale active și pe cei cu insuficiență suprarenală necontrolată. Pacienții au fost stratificați în funcție de scorul prognostic IMDC, expresia PD-L1 la nivelul tumorii și de regiunea geografică.
Un total de 651 de pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie cabozantinib 40 mg o dată pe zi pe cale orală în asociere cu nivolumab 240 mg (n = 323) administrat intravenos la fiecare 2 săptămâni sau sunitinib (n = 328) 50 mg zilnic, administrat oral timp de 4 săptămâni, urmate de 2 săptămâni fără tratament. Tratamentul a continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, cu administrarea nivolumab până la 24 de luni. Continuarea tratamentului după progresia inițială a bolii evaluată de investigator şi definită conform criteriilor RECIST versiunea 1.1 a fost permisă dacă pacientul a prezentat un beneficiu clinic și a tolerat medicamentul de studiu, conform determinării făcute de către investigator. Prima evaluare a tumorii, după evaluarea inițială, a fost efectuată la 12 săptămâni (± 7 zile) după randomizare. Evaluări ulterioare ale tumorii au fost efectuate la fiecare 6 săptămâni (± 7 zile) până în săptămâna 60, apoi la fiecare 12 săptămâni (± 14 zile) până la progresia radiologică, confirmată de analiză centrală independentă în orb (BICR). Obiectivul primar de eficacitate evaluat a fost SFP, conform determinării de către un BICR. Obiectivele suplimentare de eficacitate au inclus SG și RRO ca parametri secundari cheie.
Caracteristicile initiale au fost în general echilibrate între cele două grupuri. Vârsta mediană a fost de 61 de ani (interval: 28-90), cu 38,4% dintre pacienți având vârsta ≥ 65 ani și 9,5% dintre pacienți având vârsta ≥ 75 ani. Majoritatea pacienților au fost de sex masculin (73,9%) și caucazieni (81,9%). Opt la sută dintre pacienți au fost asiatici, 23,2% și 76,5% dintre pacienți au avut un scor inițial de performanță KPS de 70 până la 80% și, respectiv, de 90 până la 100%. Distribuția pacienților pe categorii de risc IMDC a fost de 22,6% cu prognostic favorabil, 57,6% cu prognostic intermediar și 19,7% cu prognostic nefavorabil. În ceea ce privește expresia tumorală PD-L1, 72,5% dintre pacienți au avut expresie a PD-L1 <1% sau nedeterminată, iar 24,9% dintre pacienți au avut expresie PD-L1 ≥ 1%. 11,5% dintre pacienți au avut tumori cu caracteristici sarcomatoide. Durata mediană a tratamentului a fost de 14,26 luni (interval: 0,2 27,3 luni) la pacienții tratați cu terapie asociată cabozantinib cu nivolumab și de 9,23 luni (interval: 0,8-27,6 luni) la pacienții tratați cu sunitinib.
Studiul a demonstrat un beneficiu semnificativ statistic a SFP, SG și RRO la pacienții randomizați la
cabozantinib în asociere cu nivolumab comparativ cu sunitinib.
Rezultatele privind eficacitatea din analiza primară (perioadă minimă de monitorizare de 10,6 luni; perioadă mediană de monitorizare de 18,1 luni) sunt prezentate în Tabelul 7.
Tabelul 7: Rezultatele privind eficacitatea (CA2099ER)| cabozantinib + nivolumab(n = 323) | sunitinib(n = 328) | |
| PFS per BICR | ||
| Evenimente | 144 (44.6%) | 191 (58.2%) |
| Riscul relativ a | 0.51 | |
| 95% IÎ | (0.41, 0.64) | |
| valoarea pb,c | < 0.0001 | |
| Valoarea mediană (95% IÎ)d | 16.59 (12.45, 24.94) | 8.31 (6.97, 9.69) |
| SG | ||
| Evenimente | 67 (20.7%) | 99 (30.2%) |
| Riscul relativ a | 0.60 | |
| 98.89% IÎ | (0.40, 0.89) | |
| Valoarea pb,c,e | 0.0010 | |
| Valoarea mediană (95% IÎ) | N.E. | N.E. (22.6, N.E.) |
| Rata (95% IÎ) | ||
| La 6 luni | 93.1 (89.7, 95.4) | 86.2 (81.9,89.5) |
| RRO per BICR(CR + PR) | 180 (55.7%) | 89 (27.1%) |
| (IÎ 95%)f | (50.1, 61.2) | (22.4, 32.3) |
| Diferența între RRO (95% IÎ)g | 28.6 (21.7, 35.6) | |
| valoarea ph | < 0.0001 | |
| Răspuns complet (RC) | 26 (8.0%) | 15 (4.6%) |
| Răspuns parțial (RP) | 154 (47.7%) | 74 (22.6%) |
| Boala stabilă (BS) | 104 (32.2%) | 138 (42.1%) |
| Durata mediană arăspunsuluid | ||
| Luni (interval) | 20.17 (17.31, N.E.) | 11.47 (8.31, 18.43) |
| Intervalul median până laobținerea răspunsului | ||
| Luni (interval) | 2.83 (1.0-19.4) | 4.17 (1.7-12.3) |
a Model stratificat de riscuri proporționale Cox. Riscul relativ este al cabozantinib și nivolumab raportat la sunitinib.
b Valori p pe 2 fețe din testul de log-rang regulat stratificat.
c Test log-rank stratificat în funcție de scorul de prognostic de risc IMDC (0, 1-2, 3-6), expresia PD-L1 la nivelul tumorii (≥1% comparativ cu <1% sau nedeterminată) și regiunea geografică (SUA/Canada/Europa de vest/Europa de nord, restul lumii) conform datelor înregistrate în IRT.
d Pe baza estimărilor Kaplan-Meier.
e Nivelul pentru semnificația statistică este valoarea p <0,0111.
f IÎ bazat pe metoda Clopper și Pearson.
g Diferența ajustată în funcție de stratificare între rata de răspuns obiectiv (cabozantinib + nivolumab -
Sunitinib), pe baza testului DerSimonian și Laird
h Valoarea p pe 2 fețe dintr-un test CMH. NE = care nu poate fi estimat
Analiza primară a SFP a inclus cenzurare pentru noul tratament anti-cancer (Tabelul 7). Rezultatele pentru
SFP cu și fără cenzurare pentru noul tratament anti-cancer au fost constante.
Beneficiul privind SFP a fost observat în brațul de tratament cu cabozantinib în combinație cu nivolumab comparativ cu sunitinib, indiferent de expresia tumorală a PD L1. SFP mediană pentru expresia tumorală a PD L1 ≥ 1% a fost 13,08 pentru tratamenul cu cabozantinib în asociere cu nivolumab și de 4,67 luni în brațul de tratament cu sunitinib (RR = 0,45; IÎ 95%: 0,29, 0,68). Pentru o expresie tumorală a PD L1 <1%, SFP mediană
a fost de 19,84 luni pentru tratamentul cu cabozantinib în combinație cu nivolumab și de 9,26 luni în brațul de tratament cu sunitinib (RR = 0,50; IÎ 95%: 0,38, 0,65).
Beneficiul SFP a fost observat în brațul de tratament cu cabozantinib în combinație cu nivolumab vs. sunitinib, indiferent de categoria de risc (IMDC). SFP mediană pentru grupul cu prognostic favorabil nu a fost atins pentru tratamentul cu cabozantinib în asociere cu nivolumab și a fost de 12,81 luni în brațul de tratament cu sunitinib (RR = 0,60; IÎ 95%: 0,37, 0,98). SFP mediană pentru grupul cu prognostic intermediar a fost de 17,71 luni pentru tratamentul cu cabozantinib în asociere cu nivolumab și de 8,38 luni în brațul de tratament cu sunitinib (RR = 0,54; IÎ 95%: 0,41, 0,73). SFP mediană pentru grupul cu prognostic scăzut a fost de 12,29 luni pentru tratamentul cu cabozantinib în asociere cu nivolumab și de 4,21 luni în brațul de tratament cu sunitinib (HR = 0,36; IÎ 95%: 0,23, 0,58).
O analiză actualizată a SFP și SG a fost efectuată atunci când toți pacienții fuseseră monitorizati pe o perioadă minimă de 16 luni și o perioadă mediană de 23,5 luni (vezi figurile 4 și 5). Riscul relativ SFP a fost de 0,52 (IÎ 95%: 0,43; 0,64). Riscul relativ pentru SG a fost de 0,66(IÎ 95%: 0,50; 0,87). Datele actualizate de eficacitate (SFP și SG) în subgrupurile pentru categoriile de prognostic IMDC și nivelurile expresiei PD-L1 au confirmat rezultatele originale. Odată cu analiza actualizată, SFP mediană este atinsă pentru grupul cu prognostic favorabil.
Supraviețuire fără progresie conform evaluării BICR (luni)
ărul de subiecți la risc
Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii
Figura 4: Curbele Kaplan Meier ale SFP (CA2099ER)| bozantinib + nivolumab | |||||||||||
| 323 | 280 | 236 | 201 | 166 | 145 | 102 | 56 | 26 | 5 | 2 | 0 |
| Suntinib | |||||||||||
| 328 | 230 | 160 | 122 | 87 | 61 | 37 | 17 | 7 | 2 | 1 | 0 |
Num
Ca
Cabozantinib + nivolumab (evenimente: 175/323), valoarea mediană și IÎ 95.0%: 16.95 (12.58, 19.38)
Sunitinib (evenimente: 206/328), valoarea mediană și IÎ 95.0%:8.31 (6.93, 9.69)
Probabilitatea de supraviețuire
Figura 5: Curbele Kaplan Meier pentru SG (CA2099ER)Supraviețuirea generală (luni)
Numărul de subiecți expuși riscului
| Cabozantinib + nivolumab | |||||||||||
| 323 | 308 | 295 | 283 | 269 | 255 | 220 | 147 | 84 | 40 | 10 | 0 |
| Sunitinib | |||||||||||
| 328 | 295 | 272 | 254 | 236 | 217 | 189 | 118 | 62 | 22 | 4 | 0 |
Cabozantinib + nivolumab (evenimente: 86/323), valoarea mediană și IÎ 95.0%: NE Sunitinib (evenimente: 116/328), valoarea mediană și IÎ 95.0%: 29.47 (28.35, NE)
Carcinom hepatocelular
Studiu controlat la pacienții cărora li s-a administrat sorafenib (CELESTIAL)
Siguranța și eficacitatea CABOMETYX au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază 3 (CELESTIAL). Pacienții (N = 707) cu CHC care nu au fost supuși tratamentului curativ și care au primit anterior sorafenib pentru boală avansată au fost randomizați (2: 1) pentru a primi cabozantinib (N = 470) sau placebo (N = 237). Pacienții ar fi putut primi o altă terapie sistemică anterioară pentru boala avansată în plus față de sorafenib. Randomizarea a fost stratificată prin etiologia bolii (HBV [cu sau fără VHC], VHC [fără HBV] sau altele), regiunea geografică (Asia, alte regiuni) și prezența extinderii extrahepatice a bolii și/sau a invaziilor macrovasculare (Da, Nu).
Criteriul de evaluare principal al eficacității a fost supraviețuirea globală (SG). Criteriile de evaluare secundare ale eficacității au fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) și rata de răspuns obiectiv (RRO), așa cum a evaluat investigatorul folosind Criteriile de evaluare a răspunsului la tumori solide (RECIST) 1.1. Evaluările tumorii au fost efectuate la fiecare 8 săptămâni. Subiecții au continuat tratamentul în studiu orb după progresia bolii confimate radiologic în timp ce au beneficiat de beneficii clinice sau până la necesitatea unei terapii locale anticanceroase sistemice sau hepatice direcționate. Trecerea de la placebo la cabozantinib nu a fost permisă în timpul fazei de tratament orb.
Caracteristicile demografice și bolile inițiale au fost similare între brațele cabozantinib și placebo și sunt prezentate mai jos pentru toți cei 707 de pacienți randomizați:
Majoritatea pacienților (82%) au fost bărbați: vârsta medie a fost de 64 de ani.
Majoritatea pacienților (56%) au fost caucazieniși 34% din pacienți au fost asiatici
Cinzeci și trei la sută (53%) din pacienți au avut o stare de performanță ECOG (PS) 0 și 47% au avut ECOG
PS 1.
Aproape toți pacienții (99%) au fost Child Pugh A și 1% au fost Child Pugh B
Etiologia pentru CHC a inclus 38% virusul hepatitei B (HBV), 21% virusul hepatitei C (HCV), altul 40% (nici HBV, nici HCV).
Șaptezeci și opt la sută (78%) au prezentat invazie macroscopică vasculară și/sau răspândirea tumorilor extrahepatice:
41% au avut niveluri ale alfa-fetoproteinei (AFP) ≥400 μg / L.
44% au fost tratați prin proceduri de embolizare transarterială sau chemoinfuzie loco-regionale 37% au fost tratați cu radioterapie înainte de tratamentul cu cabozantinib:
Durata mediană a tratamentului cu sorafenib a fost de 5,32 luni
La șaptezeci și doi la sută (72%) dintre pacienți s-a administrat 1 (una) și la 28% s-au administrat anterior 2 scheme de tratament sistemic pentru boala avansată.
A fost demonstrată o îmbunătățire semnificativă statistic a SG pentru cabozantinib comparativ cu placebo (Tabelul 8 și Figura 6).
Rezultatele SFP și RRO sunt prezentate în tabelul 8.
Tabelul 8: Rezultatele eficacității în CHC (populație ITT, CELESTIAL)| CABOMETYX (N=470) | Placebo (N=237) | |
| Supraviețuirea Globală | ||
| SG mediană în luni (95% IÎ) | 10.2 (9.1, 12.0) | 8.0 (6.8, 9.4) |
| Raport de risc (95% IÎ); stratificat 1,2 | 0.76 (0.63, 0.92) | |
| Valoare p 1 | p=0.0049 | |
| Supraviețuire fără progresie (SFP)3 | ||
| SFP medie în luni (95% IÎ) | 5.2 (4.0, 5.5) | 1.9 (1.9, 1.9) |
| HR (95% IÎ)1 | 0.44 (0.36, 0.52) | |
| Valoare p 1 | p<0.0001 | |
| Reluarea estimărilor Kaplan-Meier aprocentului de subiecți fără evenimente la 3 luni | ||
| % (95% IÎ) | 67.0% (62.2%, 71.3%) | 33.3% (27.1%, 39.7%) |
| Rata obiectivă de răspuns n (%)3 | ||
| Răspunsuri complete (RC) | 0 | 0 |
| Răspunsuri parțiale (PR) | 18 (4) | 1 (0.4) |
| RRO (RC+RP) | 18 (4) | 1 (0.4) |
| Valoare p1,4 | p=0.0086 | |
| Boală stabilă | 282 (60) | 78 (33) |
| Boală în progresie | 98 (21) | 131 (55) |
1 Valoare p logaritmică pe două fețe: stratificată cu etiologie a bolii (VHB [cu sau fără VHC], VHC [fără HBV] sau Altele), regiunea geografică (Asia, Alte regiuni) și prezența extinderii extrahepatice a bolii și/sau invazia macrovasculară (Da, Nu) ca factori de stratificare (pentru datele IVRS)
2 estimările folosind modelul de risc proporțional-Cox
3 conform evaluării efectuate de investigator pe RECIST 1.1
4 Testul Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) stratificat
Figura 6: Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii globale (CELESTIAL)CABOMETYX
Placebo
Probabilitatea de supraviețuire Luni Număr de pacienți cu risc:CABOMETYX
Placebo
Figure 7: Curba Kaplan Meier pentru supraviețuirea fără progresie (CELESTIAL) Probabilitatea de supraviețuire fără progresieCABOMETYX
Placebo
Număr de pacienți cu risc:CABOMETYX
Placebo
LuniIncidența terapiei non-radioterapie sistemice și a terapiei sistemice anticanceroase non-protocol direcționate pe ficat (NPACT) a fost de 26% în brațul cu cabozantinib și 33% în brațul placebo. Subiecții la care se administrează aceste terapii au trebuit să întrerupă tratamentul de studiu. O analiză exploratorie a SG utilizată pentru NPACT a susținut analiza primară: HR, ajustat pentru factorii de stratificare (pe IxRS), a fost 0,66 (IÎ 95%: 0,52, 0,84; valoarea logaritmică stratificată p = 0,0005). Estimările Kaplan-Meier pentru durata mediană
a SG au fost de 11,1 luni în brațul cabozantinib comparativ cu 6,9 luni în brațul placebo, o diferență estimată
la mediane de 4,2 luni.
Calitatea vieții specifice non-boală (CV) a fost evaluată utilizând EuroQoL EQ-5D-5L. Un efect negativ al cabozantinib comparativ cu placebo asupra scorului indexului utilității EQ-5D a fost observat în primele săptămâni de tratament. După această perioadă sunt disponibile numai date limitate privind calitatea vieții.
Carcinom tiroidian diferențiat (CTD)
Studiu placebo controlat efectuat la pacienți adulți tratați anterior cu terapie sistemică și refractari sau neeligibili la terapia cu iod radioactiv (IRA) (COSMIC-311)
Siguranța și eficacitatea CABOMETYX au fost evaluate în COSMIC-311, un studiu randomizat (2:1), dublu orb, controlat placebo, multicentric, efectuat la pacienți adulți cu cancer tiroidian diferențiat în stadiul avansat local sau metastazat, care au prezentat progresie după două terapii anterioare țintite asupra FCEV (incluzând, dar nu limitat la, lenvatinib sau sorafenib), refractari sau neeligibili la terapia cu iod radioactiv (IRA). Pacienții cu boală evaluabilă și progresie documentată radiografic conform RECIST 1.1 de către Investigator, în cursul sau după terapia țintită FCEV cu ITK, au fost randomizați (N=258) pentru administrarea orală de cabozantinib 60 mg o dată pe zi (N=170) sau placebo (N=88).
Randomizarea a fost stratificată în funcție de administrarea anterioară de lenvatinib (da versus nu) și vârstă (≤ 65 ani versus > 65 ani). Pacienților eligibili randomizați la administrarea de placebo li s-a permis să treacă în grupul de tratament cu cabozantinib după confirmarea progresiei bolii de către o comisie de evaluare radiologică independent, în regim orb (BIRC). Subiecții au continuat studiul cu tratament în regim orb atât timp cât au prezentat beneficiu clinic sau până când a apărut toxicitate inacceptabilă. Criteriul principal de evaluare a inclus supraviețuirea fără progresie (SFP) la populația în intenție de tratament, rata de răspuns obiectiv (RRO) la primii 100 de pacienți randomizați, așa cum au fost evaluați de către BIRC conform RECIST 1.1. Evaluarea tumorală a fost efectuată la interval de 8 săptămâni după randomizare în cursul primelor 12 luni ale studiului și ulterior la interval de 12 săptămâni. Supraviețuirea generală (SG) a fost criteriu de evaluare adițional.
Analiza primară a SFP a inclus 187 de pacienți randomizați, 125 în grupul de tratament cu cabozantinib și 62 în grupul cu administrare de placebo. La momentul inițial, caracterisiticile demografice și ale bolii au fost similare, în general, în ambele grupuri ale studiului. Vârsta mediană a fost de 66 ani (interval 32 până la 85 ani), 51% aveau ≥ 65 ani, 13% aveau ≥ 75 ani. Majoritatea pacienților era de rasă caucaziană (70%), 18% erau asiatici și 55% erau femei. Din punct de vedere histologic, 55% aveau diagnostic confirmat de carcinom tiroidian papilar, 48% aveau diagnostic confirmat de carcinom tiroidian folicular, incluzând 17% pacienți cu cancer tiroidian cu celule Hürthle. Metastazele au fost prezente la 95% dintre pacienți: la nivel pulmonar la 68%, la nivelul ganglionilor limfatici la 67%, la nivel osos la 29%, la nivel pleural la 18% și la nivel hepatic la 15%. Cinci pacienți nu au urmat anterior IRA, deoarece nu erau eligibili, 63% au fost tratați anterior cu lenvatinib, 60% au fost tratați anterior cu sorafenib și 23% au fost tratați anterior atât cu sorafenib cât și cu lenvatinib. La momentul inițial statusul de performanță ECOG era 0 (48%) sau 1 (52%).
Durata mediană de tratament a fost de 4,4 luni în brațul cu administrare de cabozantinib și de 2,3 luni în
brațul cu administrare de placebo.
Rezultatele analizei primare (cu data limită de colectare a datelor 19 August 2020 și urmărire mediană timp de 6,2 luni pentru SFP) și analizele actualizate (cu data limită de colectare a datelor 08 Februarie 2021 și urmărire mediană timp de 10,1 luni pentru SFP) sunt prezentate în Tabelul 9. Studiul nu a demonstrat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic pentru RRO la pacienții randomizați în grupul de tratament cu cabozantinib (n=67), comparativ cu placebo (n=33): 15% versus 0%. Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic pentru SFP (urmărire mediană timp de 6,2 luni) la pacienții randomizați în grupul de tratament cu cabozantinib (n=125), comparativ cu placebo (n=62).
O analiză actualizată pentru SFP și SG (urmărire mediană timp de 10,1 luni) a inclus 258 pacienți randomizați - 170 în grupul de tratament cu cabozantinib și 88 în grupul cu administrare de placebo.
Analiza pentru supraviețuirea generală nu a fost concludentă, deoarece subiecților din grupul cu administrare de placebo cu progresie confirmată a bolii li s-a permis să treacă în grupul de tratament cu cabozantinib.
Tabelul 9:Rezultate de eficacitate în studiul COSMIC-311| Analiza primară 1 (ITT) | Analiză actualizată2 (ITT complet) | |||
| CABOMETYX (n=125) | Placebo (n=62) | CABOMETYX (n=170) | Placebo (n=88) | |
| Supraviețuire fără progresie* | ||||
| Număr de evenimente,(%) | 31 (25) | 43 (69) | 62 (36) | 69 (78) |
| Progresie a bolii | 25 (20) | 41 (66) | 50 (29) | 65 (74) |
| Deces | 6 (4.8) | 2 (3.2) | 12 (7.1) | 4 (4.5) |
| SFP Mediană în luni (IÎ96%) | NE (5.7, NE) | 1.9 (1.8, 3.6) | 11.0 (7.4, 13.8) | 1.9 (1.9, 3.7) |
| Hazard Ratio (96% CI)3 | 0.22 (0.13, 0.36) | 0.22 (0.15, 0.32) | ||
| p-valoare4 | < 0.0001 | |||
| Supraviețuire generală | ||||
| Evenimente, n (%) | 17 (14) | 14 (23) | 37 (22) | 21 (24) |
| Hazard Ratio3 (95% IÎ) | 0.54 (0.27, 1.11) | 0.76 (0.45, 1.31) | ||
| Analiza primară 1 | ||||
| Rata de răspuns obiectiv (RRO)5 | ||||
| CABOMETYX (n=67) | Placebo (n=33) | |||
| Răspuns general, (%) | 10 (15) | 0 (0) | ||
| Răspuns complet | 0 | 0 | ||
| Răspuns parțial | 10 (15) | 0 | ||
| Boală stabilă | 46 (69) | 14 (42) | ||
| Progresie a bolii | 4 (6) | 18 (55) | ||
* Analiza primară pentru SFP a inclus cenzurare pentru noile tipuri de tratamente anticanceroase. Rezultatele pentru SFP cu sau fără
cenzurare pentru noile tipuri de tratamente anticanceroase au fost consistente. IÎ, interval de încredere; NE, non - evaluabil
1 Data limită de colectare a datelor pentru analiza primară 19 August 2020.
2 Data limită de colectare a datelor pentru analiza secundară 08 February 2021.
3 Estimată prin modelul de risc proporțional-Cox.
4 Log-rank test stratificat prin utilizarea anterioară de lenvatinib (da vs. nu) și vârstă (≤ 65 ani vs. > 65 ani) ca factori de stratificare (per IXRS data).
5 Bazat pe primii 100 pacienți incluși în studiu, cu urmărire mediană timp de 8.9 luni, n=67 în grupul CABOMETYX și n=33 în grupul placebo. Îmbunătățirea din punct de vedere statistic pentru RRO nu a fost semnificativă.
Figura 8: Curba Kaplan Meier pentru supraviețuirea fără progresie în COSMIC-311 (analiză actualizată [Data limită de colectare a datelor: 08 Februarie 2021], N=258)CABOMETYX
Placebo
Număr de pacienți cu risc:CABOMETYX
Placebo
LuniProbabilitatea de supraviețuire
Tumori neuroendocrine (TNE)
Studiu controlat cu placebo la pacienți adulți cu epTNE și pTNE avansate local sau metastazate care au progresat după terapia anterioară (CABINET)
Siguranța și eficacitatea CABOMETYX au fost evaluate în CABINET, un studiu de fază 3, multicentric, randomizat (2:1), dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la pacienți adulți cu pTNE (cabozantinib: N = 64; placebo: N = 31) și epTNE (cabozantinib: N = 134; placebo: N = 69) bine diferențiate, avansate local sau metastazate, care au progresat după tratamentul aprobat anterior.
Pacienții cu epTNE și pTNE au fost repartizați în două cohorte separate, care au fost randomizate și analizate
independent.
Pacienții au continuat tratamentul în regim orb până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau retragerea consimțământului. Pacienților eligibili randomizați pentru a li se administra placebo li s-a permis să treacă la tratamentul cu cabozantinib în regim deschis la confirmarea progresiei bolii prin evaluare centrală în timp real. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) în populația ITT, evaluată de un comitet independent de evaluare în regim orb (BIRC) utilizând Criteriile de Evaluare a Răspunsului în Tumorile Solide (RECIST) 1.1 cu factori de stratificare la randomizare după cum urmează:
-
epNET: utilizare concomitentă de analogi de somatostatină (SSA) și localizarea tumorii primare (gastrointestinală/ necunoscută vs. Altă localizare în afara intestinului mijlociu/gastrointestinală/plămân/)
-
pTNE: SSA concomitent și sunitinib anterior
Evaluările tumorale au fost efectuate la interval de 12 săptămâni după inițierea tratamentului din studiu, până la progresia bolii. Supraviețuirea generală (SG) a fost un criteriu de evaluare secundar.
Cohorta epTNE
Majoritatea pacienților, 51,7%, au fost de sex feminin. Vârsta mediană a fost de 66 de ani. Majoritatea pacienților, 83,7%, au fost de origine caucaziană. În plus, 39,9% dintre pacienți au avut un status de performanță ECOG de 0, în timp ce 59,1% au avut un status de performanță de 1. Locul de origine al tumorilor primare a fost cel mai frecvent intestinul subțire cu 32,5%, urmat de plămâni cu 19,2%, alte localizări cu 17,2% și localizări necunoscute cu 11,8%. Majoritatea pacienților aveau o tumoră nefuncțională, reprezentând 53,7% din cazuri, în timp ce 32,5% aveau o tumoră funcțională. Pentru 13,8% dintre pacienți, statusul funcțional a fost necunoscut. Cel mai frecvent grad tumoral a fost gradul 2, observat la 66% dintre pacienți, și gradul 1 la 25,6% dintre pacienți. Majoritatea pacienților, 69%, au utilizat concomitent SSA, iar 92,6% utilizaseră anterior
SSA. 45,3% dintre pacienți au avut un singur tratament anterior, altul decât SSA. Majoritatea tumorilor au fost bine diferențiate, reprezentând 93,6% din cazuri, în timp ce 6,4% nu au fost specificate. Cele mai frecvente localizări ale metastazelor au fost ficatul, afectat în 89,7% din cazuri, ganglionii limfatici în 70% din cazuri, oasele în 49,3% din cazuri, alte localizări în 35% din cazuri și plămânii în 21,2% din cazuri.
Tabel 10: Rezultate privind eficacitatea în cohortele epTNE din studiul CABINET
| Criteriul principal de evaluare | Cabozantinib (N=134) | Placebo (N=69) |
| Supravieţuire fără progresie | ||
| Număr de evenimente, n (%) | 71 (53) | 40 (58) |
| Progresie documentată, n (%) | 53 (40) | 35 (51) |
| Deces | 18 (13) | 5 (7,2) |
| SFP mediană în luni (Iî 95%) | 8,5 (7,5; 12,5) | 4,0 (3,0; 5.7) |
| Hazard ratio2 (IÎ 95%) | 0,38 (0,25; 0,58) | |
Perioada mediană de urmărire a fost de 23 de luni pentru ambele grupuri de tratament. Conform evaluărilor BIRC privind progresia și răspunsul, cu o dată limită de 24 august 2023.
1Bazat pe estimările Kaplan-Meier
2 Estimat, folosind modelul de risc proporțional Cox. Studiul CABINET a fost oprit pentru eficacitate la momentul unei analize intermediare planificate doar pentru inutilitate. Eroarea de tip I nu a fost controlată formal, iar valorile p nu sunt prezentate. Intervalul de încredere de 95% prezentat este descriptiv și nu implică atingerea semnificației statistice.
Figura 9: epTNE: Curba Kaplan Meier pentru supraviețuirea fără progresie (Data limită de colectare a datelor: 24 August 2023, N=203)A fost efectuată o analiză exploratorie actualizată a SG (DCO: septembrie 2024) cu 126 de evenimente SG, arătând: SG mediană a fost de 21,95 luni în brațul cu cabozantinib și de 22,47 luni în brațul placebo, cu un hazard ratio (HR) de 1,04 (IÎ 95%: 0,71; 1,52). Până la momentul analizei, 28 (41%) pacienți au trecut de la placebo la cabozantinib.
Cohorta pTNE
Majoritatea pacienților, 57,9%, au fost bărbați. Vârsta mediană a fost de 59,5 ani în brațul cu administrare de cabozantinib și de 64 de ani în brațul placebo. Majoritatea pacienților, 83,2%, au fost caucazieni. În plus, 52,6% dintre pacienți au avut un status de performanță ECOG de 0, în timp ce 46,3% au avut un status de performanță de 1.
Majoritatea pacienților aveau o tumoră nefuncțională, reprezentând 73,7% din cazuri, în timp ce 16,8% aveau o tumoră funcțională. Pentru 9,5% dintre pacienți, statusul funcțional era necunoscut. Cel mai frecvent grad tumoral a fost gradul 2, observat la 61,1% dintre pacienți; gradul 1 a fost observat la 22,1%, gradul 3 la 11,6% dintre pacienți și a fost necunoscut la 5,3% dintre pacienți. Majoritatea pacienților, 54,7%, au utilizat
concomitent SSA, iar 97,9% au utilizat anterior SSA. 28,4% dintre pacienți au avut un singur tratament anterior, altul decât SSA. Majoritatea tumorilor au fost bine diferențiate, reprezentând 97,9% din cazuri, în timp ce 2,1% nu au fost specificate. Cele mai frecvente localizări ale metastazelor au fost ficatul, afectat în 96,8% din cazuri, ganglionii limfatici în 48,4% din cazuri, osul în 27,4% din cazuri, alte localizării în 13,7% din cazuri.
Tabel 11: Rezultate privind eficacitatea în cohortele pTNE din studiul CABINET| Criteriul principal de evaluare | Cabozantinib (N=64) | Placebo (N=31) |
| Supravieţuire fără progresie | ||
| Număr de evenimente, n (%) | 32 (50) | 25 (81) |
| Progresie documentată, n (%) | 25 (39) | 21 (68) |
| Deces | 7 (11) | 4 (13) |
| SFP mediană în luni (Iî 95%) | 13,8 (8,9; 17,0) | 4,5 (3,0; 5,8) |
| Hazard ratio2 (IÎ 95%) | 0,23 (0,12; 0,42) | |
Perioada mediană de urmărire a fost de 23 de luni (pentru cabozantinib) şi 25 de luni (pentru placebo). Conform evaluărilor BIRC privind progresia și răspunsul, cu o dată limită de 24 august 2023.
1Bazat pe estimările Kaplan-Meier
2 Estimat folosind modelul de risc proporțional Cox. Studiul CABINET a fost oprit pentru eficacitate la momentul unei analize intermediare planificate doar pentru inutilitate. Eroarea de tip I nu a fost controlată formal, iar valorile p nu sunt prezentate. Intervalul de încredere de 95% prezentat este descriptiv și nu implică atingerea semnificației statistice.
Figura 10: pTNE: Curba Kaplan Meier pentru supraviețuirea fără progresie (Data limită de colectare a datelor: 24 August 2023, N=95)O analiză exploratorie actualizată a SG (Data limită de colectare a datelor: septembrie 2024) bazată pe 46 de evenimente SG, a fost realizată și a evidențiat: estimarea mediană a SG conform Kaplan-Meier a fost de 40,08 luni în brațul tratat cu cabozantinib și de 31,11 luni în brațul tratat cu placebo, cu un RR de 1,11 (0,59; 2,09). Până la momentul analizei, 14 (45%) pacienți au trecut de la placebo la cabozantinib.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a amânat obligaţia de depunere a rezultatelor unor studii efectuate cu CABOMETYX la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul tumorilor maligne solide (vezi pct 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
ADVL 1211
Un studiu de fază 1 (ADVL1211) cu cabozantinib la copii și adolescenți cu tumori solide a fost efectuat de Children Oncology Group (COG). Pacienții eligibili au avut vârste cuprinse între ≥2 ani și ≤18 ani. Acest studiu a înrolat pacienți care au primit 3 valori ale dozei: 30 mg/ m², 40 mg/ m² și 55 mg/ m² o dată pe zi, într- o schemă de tratament continuu (doza săptămânală fiind determinată în funcție de ASC și rotunjită la valori de 20 mg). Doza de Cabozantinib a fost stabilită în funcție de aria suprafeței corporale (ASC) conform unei nomograme de stabilire a dozelor.
Obiectivul a fost definirea toxicităților limitatoare de doză (TLD), determinarea dozei recomandate în faza 2 (RP2D), pentru a obține date preliminare de farmacocinetică la copii și pentru a explora eficacitatea în tumorile solide. Au fost înrolați patruzeci și unu de pacienți, dintre care 36 au fost pe deplin evaluabili. Pacienții au avut o varietate de tumori solide: MTC (n=5), osteosarcom (n=2), EWS (n=4), rabdomiosarcom (RMS) (n=2), alt sarcom de țesut moale (STS) (n=4) ), tumora Wilms (WT) (n=2), hepatoblastom (n=2), HCC (n=2), RCC (n=3), tumori ale sistemului nervos central (SNC) (n=9) și altele ( n=6).
Din cei 36 de subiecți din populația evaluabilă, patru subiecți (11,1%) au avut cel mai bun rezultat general al RP și opt subiecți (22,2%) au avut BS (care a durat cel puțin 6 cicluri). Din cei 12 subiecți cu PR sau SD mai mare sau egal cu 6 cicluri, 10 subiecți au fost în grupurile cu cabozantinib 40 mg/ m² sau 55 mg/ m² (șapte și, respectiv, trei).
Pe baza analizei centrale, au fost observate răspunsuri parțiale la 2/5 pacienți cu MTC, un pacient cu tumoră Wilms și un pacient cu sarcom cu celule clare.
ADVL 1622
ADVL1622 a evaluat activitatea cabozantinib în anumite tumori solide pediatrice. Acest studiu de fază 2, multicentric, deschis, în două etape, a inclus următoarea stratificare pentru tumorile solide: grupul non- osteosarcom (care include sarcom Ewing, rabdomiosarcom (RMS), sarcoame ale țesuturilor moi non- rabdomiosarcom (NRSTS) și tumoră Wilms), grupul de osteosarcom și grupurile de tumori solide rare (care includ carcinomul medular tiroidian (MTC), carcinom cu celule renale (RCC), carcinom hepatocelular (HCC), hepatoblastom, carcinom adrenocortical și alte tumori solide). Cabozantinib a fost administrat oral o dată pe zi, pe o schemă de tratament continuu de cicluri de 28 de zile, la o doză de 40 mg/ m²/zi (doză săptămânală cumulată de 280 mg/ m² folosind o nomogramă de stabilire a dozelor). Subiecții aveau vârsta ≥2 și ≤30 de ani la momentul intrării în studiu pentru toate straturile, cu excepția limitei superioare de vârstă de ≤18 ani pentru MTC, RCC și HCC.
Pentru grupurile non-osteosarcom și tumori rare, obiectivul principal a fost rata de răspuns obiectiv (ORR). Pentru grupul de osteosarcom, a fost utilizat un design în două etape care a inclus două criterii de răspuns obiectiv (CR + PR)) pe baza criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) versiunea 1.1 și succesul tratamentului, așa cum este definit în SD, pentru ≥4 luni. A fost evaluată PC cabozantinib la copii și adolescenți (vă rugăm să consultați pct. 5.2).
Rezumatul rezultatelor eficacităţii
În ziua limită de primire a datelor (30 iunie 2021), 108/109 subiecți primiseră cel puțin o doză de cabozantinib. Fiecare cohortă statistică din grupurile non-osteosarcom a inclus 13 subiecți. Nu au fost observate răspunsuri în aceste cohorte statistice. Grupul de osteosarcom a inclus în total 29 de subiecți, dintre care 17 copii (cu vârsta cuprinsă între 9 și 17 ani) și 12 adulți (cu vârsta cuprinsă între 18 și 22 de ani).
În stratul de osteosarcom, toți subiecții au primit anterior terapie sistemică. A fost observat un PR la un adult
și un copil. Rata de control a bolii (RCB) a fost de 34,5% (IÎ 95%: 17,9, 54,3).
Absorbţie
Ca urmare a administrării de cabozantinib pe cale orală, concentrațiile plasmatice maxime de cabozantinib sunt atinse la 3 până la 4 ore după administrarea dozei. Profilurile concentrație plasmatică – timp arată o a doua valoare maximă a absorbției, la aproximativ 24 ore după administrare, ceea ce sugerează o posibilă recirculare a cabozantinibîn sistemul entero-hepatic.
Administrarea repetată zilnică de doze de cabozantinib de 140 mg, timp de 19 zile a determinat o acumulare medie a cabozantinib (pe baza ASC) de aproximativ 4-5 ori mai mare comparativ cu administrarea unei doze unice; starea de echilibru se atinge aproximativ în Ziua 15.
La voluntarii sănătoși la care s-a administrat pe cale orală o doză unică de cabozantinib de 140 mg, ingerarea unei mese cu conținut crescut de grăsimi a crescut moderat valorile Cmax și ASC (41% și respectiv 57%), față de condițiile de repaus alimentar. Nu există date cu privire la efectul exact al alimentelor consumate după o oră de la administrarea cabozantinib.
Nu a putut fi demonstrată bioechivalența între capsula de cabozantinib și forma farmaceutică de comprimat, în urma administrării unei doze unice de 140 mg la subiecți sănătoși. A fost observată o creștere de 19% a valorilor Cmax ale cabozantinib în cazul administrării formei farmaceutice de comprimat, comparativ cu administrarea sub formă de capsulă. A fost observată o diferență mai mică de 10% a valorilor ASC ale cabozantinib în cazul administrării formei farmaceutice de comprimat, comparativ cu administrarea sub formă de capsulă.
Distribuţie
In vitro, în plasma umană, cabozantinib se leagă în mare măsură de proteine plasmatice (≥ 99,7%). Pe baza modelului farmacocinetic populațional (FC), volumul de distribuție a compartimentului central (Vc/F) a fost estimat la 212 L.
Metabolizare
Cabozantinib a fost metabolizat in vivo. În plasmă au fost prezenți patru metaboliți, la expuneri (ASC) mai mari de 10% față de cea a medicamentului sub formă nemodificată: XL184-N-oxid, compusul de scindare XL184 amidă, XL184 mono-hidroxi-sulfat și sulfatul compus de scindare 6-desmetil amidă. Cei doi metaboliți neconjugați (XL184-N-oxid și compusul de scindare XL 184 amidă), care dețin <1% din potența de inhibare specifică a kinazei a cabozantinib sub formă nemodificată, reprezintă fiecare <10% din expunerea plasmatică totală asociată medicamentului.
Cabozantinib este un substrat pentru metabolizarea CYP3A4 in vitro, având în vedere că un anticorp de neutralizare pentru CYP3A4 a inhibat formarea metabolitului XL184 N-oxid cu > 80% la incubarea enzimelor microzomale hepatice umane (HLM) catalizată cu NADPH; în schimb anticorpii de neutralizare pentru CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 și CYP2E1 nu au avut niciun efect asupra formării de metaboliți ai cabozantinib. Un anticorp de neutralizare pentru CYP2C9 a evidențiat un efect minim asupra formării metaboliților cabozantinib (adică o scădere de < 20%).
Eliminare
În cursul unei analize FC populaționale pentru cabozantinib, folosind date obținute de la 1883 pacienți și 140 de voluntari sănătoși, ca urmare a administrării orale a unor doze de la 20 la 140 mg, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al cabozantinib a fost de aproximativ 110 ore. Valoarea medie a clearance-ului (Cl/F) la starea de echilibru a fost estimată la 2,48 l/oră. După o perioadă de colectare de date cu durata de 48 zile, după administrarea unei doze unice de cabozantinib marcat cu C14 la voluntari sănătoși, a fost recuperat un procent de aproximativ 81% din doza radioactivă totală administrată, 54% în materiile fecale şi 27% în urină.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Intr-un studiu la pacienți cu insuficiență renală în care s-a administrat o doză unică de cabozantinib de 60 mg, rapoartele mediei geometrice a celor mai mici pătrate pentru parametrii totali ai cabozantinib din plasmă, Cmax și ASC0-inf au fost cu 19% și 30% mai mari la subiecții cu insuficiență renală ușoară (IÎ 90% pentru Cmax între 91,60% și 155,51%; ASC0-inf între 98,79% și 171,26%) și cu 2% și 6-7% mai mari (IÎ 90% pentru Cmax între 78,64% și 133,52%; ASC0-inf între 79,61% și 140,11%), pentru subiecții cu insuficiență renală moderată, față de subiecții cu funcție renală normală. Media geometrică a celor mai mici pătrate pentru AUC0-inf plasmatică nelegată de cabozantinib a fost cu 0,2% mai mare la subiecții cu insuficiență renală ușoară (IÎ 90% 55,9% până la 180%) și cu 17% mai mare (IÎ 90% 65,1% până la 209,7%) la subiecții
cu insuficiență renală moderată comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Nu s-au efectuat studii la subiecți cu insuficiență renală severă.
Insuficienţă hepatică
Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale integrate a cabozantinib la subiecții sănătoși și la pacienții cu cancer (inclusiv CHC), nu s-a observat o diferență semnificativă clinic în expunerea medie plasmatică a cabozantinib la subiecții cu funcție hepatică normală (n = 1425) și insuficiență hepatică ușoară. Există date limitate la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (n = 15) în conformitate cu criteriile NCI- ODWG (Grupul de lucru pentru Institutul Național pentru Cancer - Disfuncție de organe). Farmacocinetica cabozantinib nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
Rasa
O analiză FC populațională nu a identificat diferențe relevante clinic în parametrii farmacocinetici ai
cabozantinib în funcție de rasă.
Copii și adolescenți
Datele obținute pe simulări de modele populaționale farmacocientice dezvoltate la subiecți sănătoși precum și la pacienți adulți cu diferite tipuri de afecțiuni maligne au arătat că la pacienții adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, doza de cabozantinib 40 mg administrată o dată pe zi la pacienți cu greutatea < 40 kg sau doza de cabozantinib 60 mg administrată o dată pe zi la pacienți cu greutatea≥ 40 kg au dus la expuneri plasmatice similare cu cele obținute la adulții tratați cu doza de cabozantinib 60 mg administrată o dată pe zi (vezi secțiunea 4.2).
În cele două studii clinice efectuate de COG la copii și adolescenți cu tumori solide (ADVL1211 și ADVL1622), doza de cabozantinib a fost stabilită pe baza ariei suprafeței corporale (ASC) conform unei nomograme de stabilire a dozei, folosind comprimatele disponibile de 20 mg și 60 mg destinate adulților. Printre cei 55 de pacienți vârsta medie a fost de 13 ani (cuprinsă între: 4 până la 18 ani). O analiză a PC populației a fost realizată folosind datele de PC colectate în ambele studii. PC cabozantinib a fost descrisă în mod adecvat printr-un model cu două compartimente cu procese de eliminare de ordinul întâi și procese de absorbție de ordinul întâi. Nu au existat dovezi că vârsta, sexul, etnicitatea rasei și tipul de tumoră ar fi afectat PC cabozantinib la pacienții copii și adolescenți. Numai ASC s-a dovedit a fi un predictor semnificativ al PC cabozantinib. Nu a fost observată nicio dependență de doză în modelul dezvoltat pentru cele trei valori ale dozei testate (30, 40 și 55 mg/m²). Expunerile la copii și adolescenți în urma administrării unei doze determinate pe baza ASC de 40 mg/m² sunt similare expunerilor la adulți cu o doză fixă de 60 mg o dată pe zi.
Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale, la valori de expunere similare cu
cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost următoarele:
În studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, efectuate la șobolani și câini, organele la care s-a manifestat toxicitatea au fost tractul GI, măduva osoasă, țesuturile limfoide, rinichii, glandele suprarenale și țesuturile aparatului reproducător. Valorile fără efecte adverse observabile (no observed adverse effect level, NOAEL) pentru aceste constatări s-au situat sub valorile de expunere clinică la om, la doza terapeutică țintă.
Cabozantinib nu a prezentat potențial mutagen sau clastogen în cadrul unei baterii standard de teste de genotoxicitate. Potențialul carcinogen al cabozantinib a fost evaluat la două specii: șoarecele transgenic rasH2 și șobolanii Sprague-Dawley. În cadrul unui studiu de carcinogenitate la șobolani de 2 ani, constatările neoplazice legate de cabozantinib au constat într-o incidență crescută a feocromocitomului benign, singur sau în combinație cu feocromocitom malign/feocromocitom malign complex al suprarenalei medulare la ambele sexe la expuneri cu mult sub expunerea dorită la om. Relevanța clinică a leziunilor neoplazice observate la șobolani este incertă, însă este probabil ca aceasta să fie scăzută.
Cabozantinib nu a fost carcinogen în modelul rasH2 la șoarece, la o expunere puțin mai mare decât expunerea terapeutică la om.
Studiile privind fertilitatea efectuate la șobolani au evidențiat fertilitate redusă a femelelor și masculilor. Mai mult, s-a observat hipospermatogeneză la câini, la valori ale expunerii situate sub valorile de expunere clinică la om, la doza terapeutică țintă.
S-au efectuat studii privind dezvoltarea embrio-fetală la șobolani și iepuri. La șobolani, cabozantinib a determinat pierderi post-implantare, edem fetal, palatoschizis/cheiloschizis, aplazie dermică și anomalii sau dezvoltare incompletă a cozilor. La iepuri, cabozantinib a determinat modificări ale țesuturilor fetale moi (dimensiuni scăzute ale splinei, lob pulmonar intermediar de dimensiuni scăzute sau absent) și o incidență crescută a malformațiilor fetale totale. Valorile NOAEL pentru constatările referitoare la toxicitatea embrio- fetală și teratogenitate s-au situat sub valorile de expunere clinică la om, la doza terapeutică țintă.
La șobolanii cu vârstă mică (caracteristici comparabile cu cele ale adolescenților și copiilor cu vârsta > 2 ani) la care s-a administrat cabozantinib s-a înregistrat o creștere a valorilor parametrilor NAN, o scădere a hematopoiezei, aparat reproducător puberal/imatur la femele (fără întârziere a deschiderii vaginale), anomalii dentare, conținut și densitate minerale osoase reduse, pigmentare a ficatului și hiperplazie limfoidă a ganglionilor limfatici. Constatările privind uterul/ovarele și scăderea hematopoiezei au părut a fi tranzitorii, însă efectele asupra parametrilor osoși și pigmentarea ficatului au fost persistente. În evaluările efectuate la șobolani cu vârstă mică (caracteristici comparabile cu cele ale copiilor cu vârsta < 2 ani) s-au făcut constatări similare asociate cu tratamentul, cu constatări adiționale pentru sistemul reproducător masculin (degenerare și/sau atrofie a tubilor seminiferi la nivelul testiculelor, reducere a cantității de spermă la nivelul lumenului epididimal) și aceştia au părut să aibă o sensibilitate mai pronunțată la toxicitatea asociată cu cabozantinib, la valori de doză comparabile.
