ALKERAN 2 mg COMPR. FILM.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Interacțiuni cu
Restricții
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - ALKERAN 2mg
Comprimatele Alkeran sunt indicate pentru tratamentul:
-
mieloamelor multiple;
-
adenocarcinoamelor ovariene în stadiu avansat.
Comprimatele Alkeran pot fi utilizate pentru tratamentul:
-
carcinoamelor mamare: melfalan fie în monoterapie, fie în asociere cu alte medicamente, are efect terapeutic semnificativ la pacienţii suferind de carcinom mamar în stadiu avansat;
-
policitemiei rubra vera.
Deoarece melfalanul este un medicament mielosupresiv, sunt esenţiale hemoleucogramele frecvente efectuate în timpul terapiei, iar administrarea trebuie amânată sau dozele trebuie ajustate dacă este necesar (vezi pct. 4.4).
Evenimente tromboembolice
S-a raportat un risc crescut de tromboembolism venos în cazul asocierii melfalanului cu lenalidomidă și prednison sau în asociere cu talidomidă și prednison sau cu dexametazonă.
Tromboprofilaxia trebuie administrata cel puțin în primele 5 luni de tratament, în special la pacienți cu factori de risc trombotic suplimentari. Decizia de a lua masuri profilactice antitrombotice trebuie sa fie luata după o evaluare atentă a factorilor de risc subiacenți individuali ai pacientului (vezi pct. 4.4 și 4.8).
Daca pacientul prezintă evenimente tromboembolice, tratamentul trebuie întrerupt si trebuie începută terapia anticoagulantă standard. După ce pacientul a fost stabilizat cu tratamentul anticoagulant și toate
complicațiile asociate evenimentului tromboembolic au fost rezolvate, tratamentul cu melfalan în combinație cu lenalidomidă și prednison sau talidomidă și prednison sau dexametazonă poate fi reînceput cu doza inițială, însă numai după efectuarea unei evaluări a riscurilor si beneficiilor.
Pacientul trebuie sa continue terapia cu anticoagulante pe durata tratamentului cu melfalan. Doze
Adulţi
Doza orală uzuală este de 0,15 mg/kg greutate corporală și zi în doze împărţite în 4 zile şi repetate la intervale de 6 săptămâni. S-au folosit totuşi numeroase scheme de administrare şi trebuie să fie
consultată literatura ştiinţifică pentru detalii.
Administrarea de Alkeran oral în asociere cu prednison poate fi mai eficientă decât monoterapia cu Alkeran. Asocierea este de obicei administrată cu intermitenţe.
Prelungirea tratamentului peste un an la pacienţii care răspund la tratament nu pare să îmbunătăţească rezultatele terapeutice.
Adenocarcinom ovarian în stadiu avansat
O schemă de administrare uzuală este de 0,2 mg/kg greutate corporală și zi, administrate oral timp de 5 zile. Aceasta se repetă la intervale de 4-8 săptămâni sau de îndată ce hemoleucograma sângelui periferic a revenit la valori normale.
Carcinom mamar
Melfalanul se administrează oral în doză de 0,15 mg/kg greutate corporală sau 6 mg/m2 aria suprafeţei corporale și zi, timp de 5 zile, repetată la intervale de 6 săptămâni. Doza a fost redusă dacă s-a observat toxicitate la nivelul măduvei osoase.
Policitemie rubra vera
Pentru inducerea remisiunii se administrează doze de 6-10 mg zilnic timp de 5-7 zile, după care se
administrează 2-4 mg pe zi până când se obţine un control satisfăcător asupra bolii. Pentru tratamentul de întreţinere se administrează o doză de 2-6 mg o dată pe săptămână.
Datorită riscului de mielosupresie severă în cazul administrării continue de melfalan, este esenţială efectuarea frecventă a hemoleucogramelor în timpul terapiei, cu ajustarea dozelor sau pauzelor în timpul tratamentului, după cum este cazul, pentru menţinerea controlului hematologic.
Copii și adolescenți
Melfalanul, la nivelul convenţional de administrare a dozelor, este rareori indicat la copii, şi nu există o doză recomandată la copii.
Vârstnici
Deşi melfalanul este utilizat frecvent la nivelul convenţional de administrare a dozelor la persoanele vârstnice, nu există informaţii specifice privind administrarea sa la această grupă de pacienţi.
Insuficienţă renală
Clearance-ul melfalanului, deşi variabil, poate fi redus în cazul insuficienţei renale (vezi pct. 4.4).
Deşi datele farmacocinetice disponibile nu justifică recomandarea absolută de reducere a dozelor
administrate de Alkeran comprimate la pacienţii care suferă de insuficienţă renală, este prudent să se folosească iniţial doze reduse până când se stabileşte toleranţa.
Mod de administrare
Administrarea orală la adulţi. Absorbţia Alkeran după administrarea orală este variabilă. Poate fi necesară creşterea atentă a dozei până când se observă mielosupresia, pentru a asigura atingerea concentrațiilor cu potenţial terapeutic.
-
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
-
Alăptarea.
Melfalan este un medicament activ citotoxic care trebuie prescris numai de către medicii specializaţi în administrarea acestor medicamente.
Imunizarea prin utilizarea unui vaccin viu atenuat poate determina infecţii la gazdele a căror imunitate a fost compromisă. De aceea, nu se recomandă imunizările cu vaccinuri vii atenuate.
Monitorizarea
Deoarece Alkeran este un medicament mielosupresiv puternic, este esenţială o monitorizare atentă a hemoleucogramelor pentru a evita mielosupresia şi riscul de aplazie ireversibilă a măduvei osoase hematogene.
Valorile hemoleucogramelor pot continua să scadă după oprirea tratamentului, aşadar la primul semn de scădere anormal de mare a numărului de leucocite sau trombocite, tratamentul trebuie întrerupt temporar.
Alkeran trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care au efectuat recent radioterapie sau chimioterapie, avându-se în vedere riscul de toxicitate crescută la nivelul măduvei osoase.
Manipularea în siguranţă a comprimatelor Alkeran (vezi pct. 6.6)
Manipularea formulelor de melfalan trebuie să respecte instrucţiunile privind manipularea medicamentelor citotoxice, conform recomandărilor şi/sau regulamentelor locale în vigoare.
Insuficienţă renală
Clearance-ul melfalanului poate fi redus la pacienţii care suferă de insuficienţă renală şi care pot suferi, de asemenea, de supresie medulară uremică. În acest caz poate fi necesară reducerea dozelor (vezi pct. 4.2), iar pacienţii trebuie să fie supravegheaţi cu atenţie.
Mutagenitate
La pacienţii trataţi cu acest medicament au fost observate aberaţii cromozomiale.
Carcinogenitate (Al doilea cancer primar)
Leucemia mieloidă acută (LMA) şi sindromul mielodisplazic (SMD)
S-a reportat că melfalanul, la fel ca alte medicamente alchilante, determină creşterea riscului de
leucemie în special la pacienţii vârstnici, după o asociere prelungită de terapie şi radioterapie. Există rapoarte privind cazuri de leucemie acută în urma tratamentului cu melfalan în cazul bolilor cum sunt amiloidoza, melanomul malign, mielomul multiplu, macroglobulinemia, sindromul de aglutinare la rece şi cancerul ovarian.
O comparaţie efectuată între paciente suferind de cancer ovarian cărora li s-au administrat
medicamente alchilante şi cele cărora nu li s-a administrat, a arătat că administrarea agenților alkilanți a crescut semnificativ riscul incidenţei leucemiei acute.
Înainte de administrarea melfalanului, trebuie pus în balanţă riscul leucemogen (LMA şi SMD) cu posibilul beneficiu terapeutic dacă se ia în considerare utilizarea melfalanului în asociere cu
talidomida şi prednisonul. Prin urmare, înainte şi după tratament, medicii trebuie să monitorizeze în permanenţă pacientul, efectuând analizele uzuale, pentru a asigura depistarea precoce a cancerului şi începerea tratamentului, dacă este necesar.
Înainte de începerea tratamentului, riscul leucemic (LMA și SMD) trebuie să fie evaluat prin comparație cu beneficiul terapeutic potențial, în special dacă se ia în considerare utilizarea
melfalanului în combinație cu talidomida și lenalidomida și prednisonul, întrucât s-a demonstrat faptul că aceste combinații cresc riscul leucemic. De aceea, înainte de tratament, în timpul tratamentului și după tratament, medicii trebuie să examineze permanent pacientul prin mijloacele de apreciere uzuale, pentru a asigura detectarea precoce a cancerului și a iniția tratamentul dacă este necesar.
Tumori solide
Utilizarea unor agenți alchilanți a fost legată de apariţia unui al doilea cancer primar În special, melfalanul în asociere cu lenalidomidă și prednison și, într-o mai mică măsură, talidomidă și
prednison, a fost asociat cu creșterea riscului de apariţie a tumorilor solide la pacienții vârstnici nou diagnosticați cu mielom multiplu.
La iniţierea tratamentului cu melfan trebuie evaluate caracteristicile pacientului (de exemplu vârstă, etnie), indicația primară și modalitățile de tratament (de exemplu radioterapie, transplant), precum și factorii de risc din mediu (de exemplu, utilizarea tutunului).
Contracepția
Datorită unui risc crescut de apariţie a tromboembolismului venos la pacientele cărora li se
administrează melfalan în asociere cu lenalidomidă și prednison sau în asociere cu talidomidă și prednison sau cu dexametazonă, nu se recomandă contraceptive hormonale combinate . Dacă o
pacientă utilizează în prezent contraceptive hormonale combinate, aceasta trebuie să treacă pe o altă metodă contraceptivă sigură (adică pilule numai cu progesteron, pentru inhibarea ovulației, precum desogestrel, metoda tip barieră, etc.). Riscul apariţiei tromboembolismului venos se menține timp de 4-6 săptămâni după întreruperea administrării contraceptivelor hormonale combinate.
Imunizările cu vaccinuri vii atenuate
Nu se recomandă imunizările cu vaccinuri vii atenuate la persoanele a căror imunitate este compromisă. (vezi pct. 4.4).
Acidul nalidixic
Acidul nalidixic asociat cu o doză mare de melfalan administrat intravenos a determinat decesul la copii și adolescenți, din cauza unei enterocolite hemoragice.
Busulfan
La copii și adolescenți, s-a raportat că, în cazul utilizării combinației Busulfan-Melfalan,
administrarea melfalanului la mai puțin de 24 ore de la administrarea ultimei doze orale de busulfan poate influența apariția reacțiilor toxice.
Ciclosporină
S-au descris cazuri de insuficienţă renală la pacienţii la care s-a administrat terapie de salvare cu celule stem hematopoietice, condiţionaţi de o doză mare de melfalan administrat intravenos şi cărora li s-a
administrat ulterior ciclosporină pentru a preveni boala grefă contra gazdă.
Asocierea unei doze mari de melfalan cu ciclosporină poate produce toxicitate renală, deşi melfalanul în monoterapie nu are efect nefrotoxic.
Fertilitatea
Melfalanul determină inhibarea funcţiei ovariene la femei în perioada de pre-menopauză, ducând la amenoree la un număr semnificativ de paciente.
Anumite studii efectuate la animale au relevat faptul că melfalanul poate avea reacţii adverse asupra spermatogenezei (vezi pct. 5.3). De aceea, este posibil ca melfalanul să producă sterilitate temporară sau permanentă la pacienţii de sex masculin. Este recomandat ca bărbaţii care urmează tratamentul cu Alkeran să nu procreeze în timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni după terminarea acestuia şi să efectueze un consult cu privire la conservarea spermei înainte de tratament, din cauza posibilităţii de
apariţie a infertilităţii ireversibile ca urmare a tratamentului cu Alkeran.
Sarcina
Potenţialul teratogen al Alkeran nu a fost studiat. Datorită proprietăţilor mutagene şi similarităţii structurale cu alţi compuşi teratogeni cunoscuţi, este posibil ca melfalan să determine apariţia unor malformaţii congenitale la nou-născuţii pacienţilor trataţi cu acest medicament.
Similar tuturor chimioterapiilor citotoxice, este necesară luarea unor măsuri contraceptive adecvate atunci când unuia dintre pacienţi i se administrează melfalan.
Utilizarea melfalanului trebuie evitată pe cât posibil în timpul sarcinii, mai ales în timpul primului trimestru. Pentru fiecare caz individual trebuie pus în balanţă riscul potenţial asupra fătului cu beneficiul pentru mamă.
Alăptarea
Mamele cărora li se administrează melfalan nu trebuie să alăpteze.
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Pentru acest medicament nu există informaţii clinice moderne care ar putea fi utilizate pentru a determina frecvenţa reacţiilor adverse. Apariţia reacţiilor adverse poate varia în funcţie de indicaţii şi de doza administrată şi, de asemenea, dacă sunt administrate în asociere cu alte medicamente.
Pentru clasificarea frecvenţei a fost utilizată următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
| Sistemul din organism | Frecvenţa | Reacţii adverse |
| Tumori benigne, maligne şi nespecificate(incluzând chisturi şi polipi) | Cu frecvență necunoscută | Leucemie mieloidă acută secundară şi sindrom mielodisplazic (vezi pct. 4.4) |
| Tulburări hematologice şi limfatice | Foarte frecvente | Supresie a măduvei hematogene care duce laleucopenie, trombocitopenie şi anemie |
| Rare | anemie hemolitică | |
| Tulburări ale sistemului imunitar | Rare | hipersensibilitate1 (vezi Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat) |
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | Rare | Boală pulmonară interstiţială şi fibroză pulmonară (inclusiv rapoarte de deces) |
| Tulburări gastro- intestinale | Foarte frecvente | greaţă2, vărsături2 şi diaree; stomatită la doze mari |
| Rare | stomatită la doze uzuale | |
| Tulburări hepatobiliare | Rare | tulburări hepatice variind de la disfuncţii subclinicepână la manifestări clinice, cum sunt hepatita şi icterul |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | Foarte frecvente | alopecie la doze mari |
| Frecvente | alopecie la doze uzuale | |
| Rare | erupție cutanată maculo-papulară şi prurit (vezi Tulburări ale sistemului imunitar) |
| Tulburări renale şi ale căilor urinare | Frecvente | creşterea ureei sanguine3 |
| Tulburări ale aparatului genital şi sânului | Cu frecvență necunoscută | azoospermie, amenoree |
| Tulburări vasculare4 | Cu frecvență necunoscută | tromboză venoasă profundă şi embolism pulmonar |
| Tulburări generale şi la nivelul locului deadministrare | Foarte frecvente | pirexie |
-
S-au raportat rar reacţii alergice la melfalan, cum sunt urticaria, erupţia cutanată tranzitorie,
edemul şi şocul anafilactic în urma administrării dozei iniţiale sau a dozelor ulterioare, în special după administrarea intravenoasă. S-au raportat rar cazuri de stop cardiac în asociere cu aceste
reacţii.
-
S-au raportat tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţa şi vărsăturile la până la 30% din pacienţii cărora li s-au administrat pe cale orală doze uzuale de melfalan.
-
A fost observată creșterea temporară semnificativă a ureei sanguine în stadiile incipiente ale tratamentului cu melfalan la pacienții cu mielom care au afectare renală.
-
Reacțiile adverse importante clinic, asociate cu utilizarea melfalanului în combinație cu
talidomida și prednisonul sau dexametazona și, în mai mică măsură, cu utilizarea melfalanului în combinație cu lenalidomida și prednisonul, includ: tromboză venoasă profundă și embolism pulmonar (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Simptome şi semne
Tulburările gastro-intestinale, inclusiv greaţă, vărsături şi diaree sunt de obicei primele semne ale supradozajului acute pe cale orală.
Efectul toxic principal este supresia măduvei osoase, ducând la leucopenie, trombocitopenie şi anemie.
Tratament
Dacă este necesar, trebuie aplicate măsuri generale de susţinere a funcțiilor vitale şi transfuzii de sânge sau de trombocite şi trebuie avută în vedere spitalizarea, administrarea de medicamente antiinfecţioase şi utilizarea factorilor de creştere hematologici.
Nu există un antidot specific. Hemoleucograma trebuie monitorizată atent timp de cel puţin 4 săptămâni după supradozaj, până când există dovezi ale recuperării.
Proprietăți farmacologice - ALKERAN 2mg
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice şi imunomodulatoare, antineoplazice, agenţi alchilanţi, analogi ai derivaților de azot muștar, codul ATC: L01AA03.
Mecanism de acţiune
Melfalanul este un agent alchilant bifuncţional. Formarea structurilor de intermediari de carbon din fiecare din cele două grupări bis-2-cloroetil, face posibilă alchilarea prin legături covalente cu 7-azot a guaninei la ADN, formând legături încrucişate între două lanţuri de ADN, împiedicând astfel replicarea celulelor.
Absorbţie
Absorbţia melfalanului administrat pe cale orală este foarte variabilă în funcţie atât de timp, cât şi de prima apariţie a medicamentului în plasmă şi de concentraţia plasmatică maximă.
În studiile cu privire la biodisponibilitatea absolută a melfalanului media biodisponibilităţii absolute a variat de la 56 la 85%.
Poate fi utilizată administrarea intravenoasă pentru a evita variabilitatea absorbţiei asociate cu tratamentul mieloablativ.
Într-un studiu la 18 pacienţi cărora li s-au administrat 0,2–0,25 mg/kg de melfalan, pe cale orală, s-a atins concentraţia plasmatică maximă (între 87 şi 350 ng/ml) într-o perioadă de 0,5–2,0 ore.
Administrarea comprimatelor de melfalan imediat după masă a întârziat atingerea concentraţiei
plasmatice maxime şi a redus aria de sub curbele concentraţie plasmatică-timp cu un procent cuprins între 39% şi 54%.
Distribuţie
Melfalanul penetrează în mod limitat bariera hematoencefalică. Mai mulţi investigatori au recoltat probe de lichid cefalorahidian şi nu au depistat o cantitate măsurabilă de medicament. S-au observat concentraţii scăzute (~10% din concentrația plasmatică) în cadrul unui singur studiu cu doze mari
efectuat la copii și adolescenți.
Eliminare
La 13 pacienţi cărora li s-au administrat 0,6 mg/kg de melfalan pe cale orală, timpul mediu terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 90 ± 57 min, 11% din medicament fiind recuperat în urină în decurs de 24 ore.
La 18 pacienţi cărora li s-au administrat 0,2–0,25 mg/kg de melfalan pe cale orală, timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare a fost de 1,12 ± 0,15 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Clearance-ul melfalanului poate fi redus în cazul insuficienţei renale (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Vârstnici
Nu s-a stabilit nicio legătură între vârstă şi clearance-ul melfalanului sau cu timpul terminal de înjumătăţire prin eliminare al melfalanului (vezi pct. 4.2)
Date preclinice de siguranţă
Mutageneză
Melfalanul este mutagenic la animale. Studii de fertilitate
La șoarece, melfalanul administrat intraperitoneal în doză de 7,5 mg/kg a prezentat efecte ce pot fi
considerate citotoxice asupra funcției de reproducere, la nivelul anumitor stadii ale celulelor germinale masculine, și a indus mutații dominante letale și translocări moștenite în celulele germinale post- meiotice, în special în spermatidele din stadiile medii și tardive.
A fost efectuat un studiu pentru a măsura capacitatea totală de acțiune asupra funcției de reproducere a melfalanului la femelele de șoarece. Femelele au primit o doză intraperitoneală unică de 7,5 mg/kg melfalan și au fost apoi ținute în același spațiu locativ cu un mascul netratat pe cea mai mare parte din
durata fertilă a vieții lor (minimum 347 zile post-tratament). S-a produs o reducere pronunțată a mărimii puilor în primul interval post-tratament, urmată de o recuperare aproape completă. După aceea, a avut loc o reducere treptată a mărimii puilor. Aceasta s-a produs simultan cu o reducere a
proporției femelelor productive, constatare asociată cu scăderea indusă a numărului de foliculi mici (vezi pct. 4.6).
Proprietăți farmaceutice - ALKERAN 2mg
Nucleu
Celuloză microcristalină Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu
Film
Opandry White YS-1-18097A: hipromeloză, dioxid de titan (E 171), macrogol
Cutie cu un flacon din sticlă brună prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii a 25 comprimate filmate
Cutie cu un flacon din sticlă brună prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii a 50 comprimate filmate
şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipularea în siguranţă a comprimatelor Alkeran
Manipularea și eliminarea comprimatelor filmate de melfalan trebuie să respecte normele privind
manipularea medicamentelor citotoxice, în conformitate cu recomandările şi/sau reglementările locale în vigoare.
Nu există riscuri în ceea ce priveşte manipularea comprimatelor de melfalan cu condiţia ca învelişul exterior al comprimatului să fie intact. Comprimatele de melfalan nu trebuie divizate.