Hipercolesterolemia

Atoris este indicat ca adjuvant al regimului alimentar pentru scăderea valorilor crescute ale colesterolului

total, LDL–colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei–B şi trigliceridelor, la pacienţi adulţi, copii şi

Anexa 2

adolescenţi cu vârsta de 10 ani sau mai mare cu hipercolesterolemie primară, inclusiv hipercolesterolemie familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă (cum sunt tipul IIa şi IIb clasificarea Frederickson), atunci când răspunsul la regimul alimentar şi alte măsuri non-farmacologice sunt neadecvate.

De asemenea, Atoris este indicat în scăderea colesterolului total şi LDL-colesterolului, la pacienţii adulţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu alte alte măsuri terapeutice care reduc valoarea lipidelor (de exemplu LDL afereza) sau când astfel de tratamente nu sunt disponibile.

Prevenirea bolii cardiovasculare

Pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi la care se estimează prezenţa unui risc crescut de apariţie a primului eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant la corectarea altor factori de risc.

Doze

Înainte de administrarea Atoris, pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar standard de scădere a

colesterolului, regim alimentar ce trebuie continuat în timpul tratamentului cu Atoris.

Dozele se stabilesc individual, corespunzător valorilor iniţiale ale LDL-colesterolului, obiectivului terapiei,

precum şi răspunsului fiecărui pacient.

Doza iniţială uzuală este de 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie făcută la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg o dată pe zi.

Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemie combinată (mixtă)

La majoritatea pacienţilor, doza adecvată este de 10 mg Atoris pe zi. Răspunsul terapeutic se observă în primele 2 săptămâni, iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în decurs de 4 săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.

Hipercolesterolemia familială heterozigotă

Doza iniţială este de 10 mg Atoris pe zi. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare 4 săptămâni, până la doza de 40 mg pe zi. După aceea, fie se creşte doza până la doza maximă de 80 mg pe zi sau, la doza de 40 mg atorvastatină o dată pe zi, se administrează suplimentar un chelator de acizi biliari.

Hipercolesterolemia familială homozigotă

Datele disponibile sunt limitate (vezi pct. 5.1)

Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este cuprinsă între 10 mg şi 80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie să fie administrată ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu LDL afereza), sau atunci când astfel de tratamente nu sunt disponibile.

Prevenirea bolii cardiovasculare

În studiile de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. În scopul atingerii nivelurilor de

LDL colesterol, pot fi necesare doze mai mari, în conformitate cu ghidurile actuale.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară modificarea dozelor (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Atoris trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2). Atoris este contraindicat pacienţilor cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).

Persoane vârstnice

Eficacitatea şi siguranţa utilizării la dozele recomandate sunt similare la pacienţii cu vârsta de peste 70 de ani şi la pacienţii adulţi.

Utilizarea la copii şi adolescenţi

Hipercolesterolemie:

Tratamentul la copii şi adolescenţi trebuie efectuat de către medici cu experienţă în tratarea hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi şi pacienţii trebuie reevaluaţi în mod regulat pentru aprecierea evoluţiei.

Pentru pacienții cu hipercolesterolemie familială heterozigotă în vârstă de 10 ani și peste, doza inițială recomandată de atorvastatină este de 10 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Doza poate fi crescută la 80 mg pe zi, în funcție de răspuns și de tolerabilitate. Dozele trebuie individualizate în funcție de scopul recomandat al terapiei. La intervale de 4 săptămâni sau mai mult trebuie făcute ajustări ale dozei. Creșterea dozei la 80 mg zilnic este susținută de rezultatele studiilor clinice efectuate la adulți și de datele clinice limitate din studiile efectuate la copiii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Există date limitate cu privire la siguranță și eficacitate la copiii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 6 și 10 ani, provenite din studii deschise. Atorvastatina nu este indicată în tratamentul pacienților cu vârsta sub 10 ani. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se pot face recomandări privind dozele.

Pentru această categorie de pacienţi pot fi mult mai adecvate alte forme farmaceutice/concentraţii.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

La pacienții cărora li se administrează agenții antivirali elbasvir/grazoprevir împotriva hepatitei cu virus C sau letermovir pentru profilaxia infecţiei cu citomegalovirus concomitent cu atorvastatina, doza de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Mod de administrare

Atoris este un medicament cu administrare orală. Fiecare doza zilnică de atorvastatină trebuie administrată în priză unică, în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Atoris este contraindicat la pacienţi:

• cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului enumeraţi la

  pct. 6.1.

• cu boli hepatice active sau creştere inexplicabilă şi persistentă a concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale.

• femei gravide, femei care alăptează, sau femeile aflate la vârsta fertilă şi care nu utilizează

  contraceptive (vezi pct. 4.6).

• la care s-au administrat medicamente antivirale pentru tratamentul hepatitei C glecaprevir/pibrentasvir.

Insuficiență hepatică

Înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic pe durata tratamentului trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice. La pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome ale unei posibile afecţiuni hepatice, trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor transaminazelor trebuie monitorizaţi până la normalizarea acestor valori.

În cazul creşterii persistente a valorilor transaminazelor de peste 3 ori faţă limita superioară a valorilor normale (LSN), se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu Atoris (vezi pct. 4.8).

Atoris trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile de alcool etilic şi/sau

la cei cu boli hepatice în antecedente.

Prevenirea accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a nivelurilor de colesterol (SPARCL)

Într-o analiză ulterioară studiului privind subtipurile de accident vascular cerebral, la pacienţii fără boală coronariană (BC), care au avut recent un accident vascular cerebral (AVC) sau accident ischemic tranzitor, a existat o incidenţă mai mare de accident vascular cerebral hemoragic în grupul pacienţilor trataţi cu atorvastatină 80 mg comparativ cu grupul tratat cu placebo. Riscul crescut a fost observat în special la pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente sau infarct lacunar, la momentul intrării în studiu. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct lacunar în antecedente, raportul risc/beneficiu pentru doza de 80 mg atorvastatină este incert, şi riscul potenţial de accident vascular cerebral hemoragic trebuie analizat cu atenţie înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 5.1).

Efecte asupra musculaturii scheletice

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, atorvastatina poate afecta rareori musculatura scheletică şi determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o afecţiune gravă cu potențial letal, caracterizată prin creşteri importante ale valorilor CPK (> 10 ori limita superioară a valorilor normale), mioglobinemie şi mioglobinurie şi care poate duce la insuficienţă renală.

Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul sau după tratamentul cu unele statine. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune musculară proximală persistentă şi concentraţii plasmatice crescute ale creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine, a anticorpilor pozitivi anti-HMG-CoA reductază și ameliorării cu agenți imunosupresori.

În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi punctul 4.8). Administrarea Atoris trebuie întreruptă în cazul agravării simptomelor. S-au raportate recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită.

Înainte de iniţierea tratamentului

Atorvastatina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu factori de risc pentru rabdomioliză. Concentraţia de creatinkinază (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului cu statine în următoarele situaţii:

• insuficienţă renală

• hipotiroidism

• antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare

• antecedente de toxicitate musculară la statine sau fibraţi

• antecedente de afecţiuni hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic

• la persoanele vârstnice (cu vârsta > 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în considerare în funcţie de prezenţa altor factori de risc pentru rabdomioliză

• situaţii în care se constată un nivel plasmatic crescut, cum este cazul interacţiunilor (vezi pct. 4.5) şi în cazul populaţiilor speciale, inclusiv în cazul subpopulaţiilor genetice.

  În aceste situaţii trebuie evaluate cu atenţie riscurile posibile ale tratamentului, comparativ cu beneficiile urmărite. De aceea, se recomandă monitorizarea clinică atentă a pacienţilor.

  În cazul concentraţiei semnificativ crescute a CK (> 5 ori LSN), tratamentul nu trebuie iniţiat.

  Determinările creatinkinazei (CK)

  Creatinkinaza (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a CK, deoarece interpretarea rezultatelor devine dificilă. În cazul în care concentraţia de CK la momentul inițial este semnificativ mai mare decât valorile normale (> 5 ori LSN), determinarea se repetă după 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.

  În timpul tratamentului

• trebuie explicată pacienţilor importanţa raportării imediate a mialgiei, crampelor musculare sau fatigabilităţii, în special urmată de stare de rău şi hipertermie;

• dacă aceste simptome apar în timpul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinată concentraţia CK şi, în cazul unor creşteri semnificative (> 5 ori LSN), tratamentul trebuie întrerupt;

• dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valoarea CK ≤ 5 x

  LSN, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului;

• dacă simptomele se remit, iar concentraţia CK revine la normal, se poate lua în considerare reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament cu o altă statină, cu utilizarea dozelor eficace minime şi monitorizarea atentă a pacientului;

• tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a concentraţiei CK (> 10 x LSN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.

Administrarea concomitentă a altor medicamente

Riscul de rabdomioliză creşte, atunci când atorvastatina este administrată concomitent cu unele medicamente, care pot creşte concentraţia plasmatică a atorvastatinei, cum sunt inhibitorii potenţi ai izoenzimei CYP3A4 sau proteinelor transportoare (de exemplu ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdinul, stiripentolul, ketoconazolul, voriconazolul, itraconazolul, posaconazolul, letermovirul şi inhibitorii de protează HIV, inclusiv ritonavirul, lopinavirul, atazanavirul, indinavirul, darunavirul, tipranavirul/ritonavirul, etc.). Riscul de miopatie poate fi crescut şi prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric, medicamente antivirale pentru tratamentul hepatitei C (HCV) (de ex. boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicină, niacină sau ezetimib. Dacă este posibil, în locul utilizării acestor medicamente vor fi luate în considerare tratamente alternative (care nu interacţionează).

Dacă administrarea concomitentă a atorvastatinei şi a acestor medicamente este necesară, beneficiile şi riscurile tratamentului vor fi evaluate cu atenţie. În cazul pacienţilor trataţi cu medicamente care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, se recomandă utilizarea dozei minime de atorvastatină pentru tratamentul concomitent. Adiţional, în cazul administrării unui inhibitor potent de CYP3A4, va fi luată în considerare iniţierea tratamentului cu atorvastatină, utilizând o doză mai mică de start şi se recomandă monitorizarea atentă a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).

Atoris nu trebuie administrat concomitent cu acid fusidic sub formă sistemică sau într-un interval de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii pentru care utilizarea acidului fusidic sub formă sistemică este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. S-au raportat cazuri de rabdomioliză (inclusiv decese) la pacienţi care primeau acid fusidic şi statine administrate concomitent (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie instruit să solicite asistenţă medicală imediată în eventualitatea în care prezintă simptome de slăbiciune, durere sau sensibilitate musculară.

Tratamentul cu statine poate fi reluat la șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.

În circumstanţe excepţionale, când este necesară administrarea prelungită a acidului fusidic sub formă sistemică, de exemplu pentru tratarea infecţiilor grave, necesitatea administrării concomitente a Atoris şi a acidului fusidic trebuie avută în vedere în funcţie de caz, sub supraveghere medicală atentă.

Riscul de miopatie și/sau rabdomioliză poate fi crescut prin administrarea concomitentă de inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu atorvastatină) și daptomicină (vezi pct. 4.5). Trebuie luată în considerare suspendarea temporară a administrării atorvastatinei la pacienții tratați cu daptomicină, cu excepția cazului în care beneficiile administrării concomitente depășesc riscul. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, concentrațiile CK trebuie măsurate de 2-3 ori pe săptămână și pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru orice semne sau simptome care ar putea indica miopatie.

Copii şi adolescenţi

Nu a fost observat niciun efect clinic semnificativ asupra creșterii și dezvoltării sexuale într-un studiu clinic de 3 ani, bazat pe evaluarea maturizării și dezvoltării generale, evaluarea stadiului Tanner și determinarea înălțimii și greutății (vezi pct. 4.8).

Boală pulmonară interstiţială

Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială în asociere cu tratamentul cu unele statine, în special la administrarea pe termen lung (vezi pct. 4.8). Manifestările prezentate pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează apariţia unei boli pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine va fi întrerupt.

Diabet zaharat

Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la pacienții cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, acest risc de apariție a diabetului zaharat este depășit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular și, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiții de repaus alimentar între 5,6 și 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic, în acord cu ghidurile naţionale.

Excipienţi

Lactoză

Atoris conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per doză, adică poate fi considerat "fără

sodiu".

Efectul administrării concomitente de medicamente asupra atorvastatinei

Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) şi este un substrat al transportorilor hepatici, al polipeptidelor transportoare de preluare hepatică 1B1 (OATP1B1) și al transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca un substrat al transportorilor de eflux ai glicoproteinei P (gpP) și al proteinei rezistente la cancer la sân (BCRP), care poate limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Când atorvastatina este administrată concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 sau proteine transportoare, poate creşte concentraţia plasmatică a atorvastatinei şi, concomitent, riscul de apariţie al miopatiei. Riscul poate fi de asemenea crescut şi în cazul administrării concomitente a atorvastatinei cu alte medicamente care au potenţial de a induce miopatia, cum sunt derivaţii de acid fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Inhibitorii de CYP3A4

A fost dovedit că inhibitorii puternici de CYP3A4 pot duce la creşteri semnificative ale concentraţiilor plasmatice de atorvastatină (vezi tabelul 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic de CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele medicamente antivirale utilizate în tratamentul hepatitei C (de exemplu, elbasvir/grazoprevir) şi inhibitorii de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc) şi atorvastatină trebuie evitată. În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, se recomandă utilizarea unei doze iniţiale mai mici, doze maxime pentru atorvastatină şi monitorizarea atentă a pacientului (vezi Tabelul 1).

Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu: eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină (vezi tabelul 1). Un risc crescut de apariţie a miopatiei a fost observat în cazul asocierii eritromicinei cu statine. Nu au fost efectuate studii privind evaluarea efectelor interacţiunii între amiodaronă sau verapamil şi atorvastatină. Atât amiodarona, cât şi verapamilul sunt cunoscute ca inhibitori ai activităţii CYP3A4, astfel încât administrarea lor concomitentă cu atorvastatina poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de atorvastatină. Din acest motiv, în cazul tratamentului concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, se recomandă administrarea unei doze maxime mai mică de atorvastatină şi monitorizarea clinică atentă a pacientului. Monitorizarea clinică atentă a pacientului este recomandată după iniţierea tratamentului sau după ajustarea dozei de inhibitor.

Inductori ai CYP3A4

Administrarea concomitentă a atorvastatinei şi a inductorilor citocromului P450 3A (de exemplu: efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderea variabilă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Datorită mecanismului dual de interacţiune al rifampicinei, (inducţia citocromului P450 3A şi inhibarea transportorului de preluare hepatocitar OATP1B1), administrarea concomitentă simultană de atorvastatină şi rifampicină este recomandată, deoarece întârzierea administrării de atorvastatină după administrarea de rifampicină a fost asociată cu reducerea semnificativă a concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentraţiilor de atorvastatină din hepatocite este, cu toate acestea, necunoscut şi dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă monitorizarea atentă a pacientului pentru evaluarea eficacitaţii tratamentului.

Inhibitori de transport

Inhibitorii proteinelor de transport pot creşte expunerea sistemică la atorvastatină. Ciclosporina și letermovirul sunt ambii inhibitori ai transportatorilor implicați în eliminarea atorvastatinei, adică OATP1B1/1B3, gpP și BCRP, ceea ce duce la creșterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării proteinelor transportoare de preluare hepatică asupra expunerii atorvastatinei în hepatocite nu este cunoscut. În situaţia în care administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică pentru evaluarea eficacităţii tratamentului (vezi Tabelul 1).

Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Gemfibrozil/derivaţi de acid fibric

Utilizarea fibraţilor, în monoterapie, este numai ocazional asociată cu evenimente la nivel muscular, inclusiv rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut prin administrarea concomitentă de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).

Ezetimib

Utilizarea de ezetimib în monoterapie este asociată cu evenimente la nivel muscular, inclusiv rabdomioliză. Din acest motiv, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut prin administrarea concomitentă de ezetimib şi atorvastatină. Se recomandă monitorizarea adecvată a pacienţilor.

Colestipol

Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi metaboliţi activi au fost scăzute (raport al concentrației de atorvastatină: 0,74) în cazul administrării concomitente de colestipol şi atorvastatină. Cu toate acestea, efectele asupra lipidelor au fost mai accentuate în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi colestipol, decât în cazul administrării individuale a celor două medicamente.

Acid fusidic

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate creşte odată cu administrarea concomitentă de acid fusidic sub formă sistemică şi statine. Mecanismul acestei interacţiuni (fie farmacodinamică, fie farmacocinetică sau ambele) este încă necunoscut. S-au raportat cazuri de rabdomioliză (inclusiv decese) la pacienţii care au primit această combinaţie.

Dacă tratamentul cu acid fusidic sub formă sistemică este necesar, tratamentul cu atorvastatină trebuie

întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4).

Colchicină

Cu toate că nu au fost realizate studii referitoare la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină, după administrarea concomitentă de atorvastatină şi colchicină au fost raportate cazuri de miopatie; astfel prescrierea atorvastatinei împreună cu colchicina trebuie făcută cu precauţie.

Daptomicină

Au fost raportate cazuri de miopatie și/sau rabdomioliză în cazul administrării concomitente de inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu atorvastatină) cu daptomicină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă monitorizarea clinică adecvată (vezi pct. 4.4).

Efectul atorvastatinei în administrarea concomitentă cu alte medicamente

Digoxina

Administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină a crescut uşor concentraţia plasmatică la starea de echilibru a digoxinei. Pacienţii în tratament cu digoxină vor fi monitorizaţi corespunzător.

Contraceptivele orale

Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei de noretindronă şi etinilestradiol.

Warfarină

Într-un studiu clinic la pacienţii aflaţi în tratament cronic cu warfarină, s-a observat că administrarea concomitentă de 80 mg atorvastatină pe zi şi warfarină a determinat scăderea minoră, de circa 1,7 secunde, a timpului de protrombină în timpul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate numai foarte rare cazuri de interacţiune anticoagulantă semnificativă clinic, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de iniţierea tratamentului cu atorvastatină, la pacienţii aflaţi în tratament cu anticoagulante cumarinice și suficient de frecvent, imediat după începerea tratamentului, pentru a fi siguri că nu s-a produs nicio modificare semnificativă a timpului de protrombină. După ce s-a documentat un timp de protrombină stabil, timpul de protrombină poate fi determinat la intervale de timp similare cu cele recomandate în mod uzual pentru pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau se întrerupe administrarea, va fi reluată aceeaşi procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină la pacienţii care nu au primit anticoagulante.

Copii şi adolescenţi

Studii de interacţiune medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de la pct.

4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi.

Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

& Reprezintă raportul între tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de atorvastatină în monoterapie).

# Vezi pct 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţia clinică.

* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi care pot creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de către CYP3A4. Consumul unui pahar cu 240 ml suc de grepfrut a condus, de asemenea, la reducerea cu 20,4% a ASC a metabolitului activ ortohidroxi. Consumul de cantităţi mari de suc de grepfrut (peste 1,2 l pe zi, timp de 5 zile) a determinat creşterea ASC a atorvastatinei de 2,5 ori şi a ASC a inhibitorilor activi ai HMG-CoA reductazei (atorvastatină şi metaboliţi) de 1,3 ori.

** Raport bazat pe o singură probă prelevată la 8-16 ore după administrarea dozei. OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi; QID = de patru ori pe zi

Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

• noretindronă 1 mg

• etinil-estradiol 35 µg

& Reprezintă raportul între tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de atorvastatină în monoterapie).

* Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă are un efect minor sau

nedetectabil asupra clearance-ului fenazonei.

OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi.

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile de vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare în timpul tratamentului

(vezi pct. 4.3). Sarcina

Atoris este contraindicat în sarcină (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la femeile gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate asupra administrării atorvastatinei la femeile gravide. Rar au fost raportate anomalii congenitale ca urmare a concentraţiilor plasmatice intrauterine a inhibitorilor de HMG-CoA-reductază. Studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra reproducerii (vezi pct. 5.3).

Tratarea femeii gravide cu atorvastatină poate reduce nivelul fetal de mavelonat, care este un precursor în biosinteza colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi, de regulă, întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante pe durata sarcinii poate avea un impact redus asupra riscului pe termen lung asociat hipercolesterolemiei primare.

Din aceste motive, Atoris nu trebuie să fie utilizat la femeile gravide, la cele care încearcă să rămână gravide sau care cred că ar putea fi gravide. Tratamentul cu Atoris ar trebui întrerupt pe durata sarcinii sau până se stabileşte absenţa sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolan, concentraţiile de atorvastatină şi metaboliţi activi sunt similare celor din lapte (vezi pct. 5.3).

Din cauza riscului potenţial de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile aflate în tratament cu Atoris trebuie să întrerupă alăptarea (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în perioada de alăptare (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

În studiile efectuate la animale, atorvastatina nu a avut efecte asupra fertilităţii la mascul sau femelă (vezi

pct. 5.3).

Atoris are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În studiile clinice cu atorvastatină, controlate cu placebo, efectuate pe un numar total de 16 066 pacienţi (8 755 în grupul de tratament cu atorvastatină comparativ cu 7 311 în grupul cu administrare de placebo) trataţi pe o perioadă medie de 53 de săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt

tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.

Lista următoare prezintă reacţiile adverse la atorvastatină şi se bazează pe datele obţinute din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă.

Estimarea frecvenţei reacţiilor a fost făcută utilizând următoarele criterii convenţionale: frecvente (≥ 1/100 şi

< 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000),

cu frecvență necunoscută (nu poate fi evaluată din datele disponibile).

Infecţii şi infestări:

Frecvente: rinofaringite

Tulburări hematologice şi limfatice:

Rare: trombocitopenie.

Tulburări ale sistemului imunitar:

Frecvente: reacţii alergice.

Foarte rare: anafilaxie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie:

Frecvente: hiperglicemie.

Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie.

Tulburări psihice:

Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie.

Tulburări ale sistemului nervos:

Frecvente: cefalee.

Mai puţin frecvente: ameţeală, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie. Rare: neuropatie periferică.

Cu frecvență necunoscută: miastenia gravis.

Tulburări oculare:

Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată. Rare: tulburări de vedere.

Cu frecvență necunoscută: miastenie oculară.

Tulburări acustice şi vestibulare:

Mai puţin frecvente: tinitus.

Foarte rare: pierderea auzului.

Tulburări vasculare Rare: vasculită.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:

Frecvente: durere faringolaringiană, epistaxis.

Tulburări gastrointestinale:

Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree.

Mai puţin frecvente: varsături, durere în abdomenul superior şi inferior, eructaţie, pancreatită.

Tulburări hepatobiliare:

Mai puţin frecvente: hepatită. Rare: colestază.

Foarte rare: insuficienţă hepatică.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.

Rare: angioedem, dermatită buloasă inclusiv eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, reacție de tip lichenoid indusă de medicament.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:

Frecvente: mialgie, artralgie, durere în extremităţi, spasme musculare, tumefiere articulară, durere de spate. Mai puţin frecvente: durere la nivelul gâtului, fatigabilitate musculară.

Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, ruptură musculară, tendinopatie, uneori complicată cu ruptură de

tendon.

Foarte rare: sindrom asemănător lupusului eritematos sistemic.

Cu frecvență necunoscută: miopatie necrozantă mediată imun (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale aparatului genital şi sânului:

Foarte rare: ginecomastie.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:

Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere toracică, edem periferic, fatigabilitate, febră.

Investigaţii diagnostice:

Frecvente: valori anormale ale testelor funcţionale hepatice, creştere a valorilor sanguine ale creatinkinazei. Mai puţin frecvente: leucociturie.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii trataţi cu atorvastatină au fost raportate creşteri ale valorilor transaminazelor serice. De regulă, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (> 3 ori limita superioară a valorilor normale) ale transaminazelor serice au fost observate la 0,8% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină. Aceste creşteri au

fost proporţionale cu doza şi au fost reversibile la toţi pacienţii.

Similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, în cadrul studiilor clinice, la 2,5% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină s-a produs creşterea valorilor creatinkinazei (CK), cu mai mult de 3 ori limita superioară a valorilor normale. La 0,4% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Copiii și adolescenții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani tratați cu atorvastatină au prezentat un profil al reacțiilor adverse, în general similar cu cel al pacienților la care s-a administrat placebo, iar cele mai frecvente reacții adverse observate în ambele grupuri, indiferent de cauzalitate, au fost infecțiile. Nu a fost observat niciun efect clinic semnificativ asupra creșterii și maturizării sexuale într-un studiu clinic cu durata de 3 ani bazat pe evaluarea maturizării și dezvoltării generale, evaluarea stadiului Tanner și determinarea înălțimii și greutății. Profilul de siguranță și tolerabilitate la copii și adolescenți a fost similar cu profilul de siguranță cunoscut al atorvastatinei la pacienții adulți.

Baza de date privind siguranța clinică include date privind siguranța pentru 520 de copii tratați cu atorvastatină, dintre care 7 pacienți cu vârsta < 6 ani, 121 pacienți în intervalul de vârstă de la 6 ani până la 9 ani și 392 pacienți în intervalul de vârstă de 10 ani până la 17 ani. Pe baza datelor disponibile, frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii este similară cu cea a adulților.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în asociere cu unele statine:

• Disfuncţie sexuală

• Depresie

• Cazuri exceptionale de pneumonie interstiţială, mai ales în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.4).

• Diabet zaharat: Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia în condiţii de repaus alimentar ≥ 5,6 mmol /l, IMC > 30kg/m², trigliceridemie crescută, istoric de hipertensiune arterială).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere. Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile plasmatice ale CK. Datorită legării în proporţie mare a substanţei de proteinele plasmatice, nu se aşteaptă ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.