LIPERTANCE este indicat ca tratament de substituție în hipertensiunea arterială esențială și/sau boala coronariană stabilă, asociate cu hipercolesterolemie primară sau hiperlipidemie mixtă, la pacienți adulți a căror afecțiune este deja controlată cu atorvastatină, perindopril și amlodipină, administrate concomitent, în aceleași doze, dar ca produse separate.

Doze

Doza uzuală este un comprimat pe zi, administrat în doză unică.

Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de inițiere.

Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente (vezi pct. 4.5)

La pacienții cărora li se administrează agenții antivirali elbasvir/grazoprevir împotriva hepatitei cu virus C sau letermovir pentru profilaxia infecției cu citomegalovirus, concomitent cu LIPERTANCE, doza de atorvastatină din LIPERTANCE nu trebuie să depășească 20 mg pe zi.

Nu se recomandă utilizarea LIPERTANCE la pacienții care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporină.

Insuficiență renală (vezi pct. 4.4)

LIPERTANCE poate fi administrat la pacienții cu clearance-ul creatininei ≥ 60 ml/min și nu este recomandat la pacienții cu clearance-ul creatininei < 60 ml/min. La acești pacienți se recomandă stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente.

Vârstnici (vezi pct. 5.2)

Vârstnicii pot fi tratați cu LIPERTANCE corespunzător funcției renale.

Insuficiență hepatică (vezi pct 5.2)

LIPERTANCE trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică. LIPERTANCE este contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice active.

Copii și adolescenți

Siguranţa şi eficacitatea LIPERTANCE la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, utilizarea la copii și adolescenți nu este recomandată.

Mod de administrare Administrare orală.

Comprimatul de LIPERTANCE trebuie administrat în doză unică zilnică, dimineața, înainte de masă.

• Hipersensibilitate la substanțele active, la orice alt inhibitor al ECA, la derivați dihidropiridinici, la statine sau la oricare dintre excipienții enumeraţi la pct. 6.1;

• Afecțiuni hepatice active sau creșteri persistente și inexplicabile ale valorilor serice ale transaminazelor, care depășesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale;

• În timpul sarcinii și alăptării și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6);

• Administrarea concomitentă cu antiviralele în doză fixă glecaprevir/pibrentasvir împotriva hepatitei cu virus C,

• Hipotensiune arterială severă;

• Șoc (inclusiv șoc cardiogen);

• Obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă și stenoză aortică de grad mare);

• Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut;

• Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA;

• Angioedem ereditar sau idiopatic;

• Asociere cu medicamente care conțin aliskiren la pacienții cu diabet zaharat sau cu insuficiență renală (RFG < 60 ml/min/1,73m²) (vezi pct. 5.1);

• Administrare concomitentă cu terapia sacubitril/valsartan. LIPERTANCE nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze a sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.5);

• Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5);

• Stenoză semnificativă de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4).

Atenționările și precauțiile speciale legate de atorvastatină, perindopril și amlodipină trebuie luate în considerare pentru LIPERTANCE.

Insuficiență hepatică

Din cauza prezenței componentei atorvastatină în LIPERTANCE, trebuie efectuate periodic teste ale funcției hepatice. La pacienții care prezintă orice semne sau simptome sugestive de disfuncție hepatică trebuie efectuate teste ale funcției hepatice. Pacienții care prezintă valori serice crescute ale transaminazelor trebuie monitorizați până la normalizarea acestor valori. În cazul în care persistă o creștere a valorilor serice ale transaminazelor de peste 3 ori față de limita superioară a valorilor normale (LSVN), se recomandă scăderea dozei de atorvastatină prin administrarea componentelor individuale sau întreruperea tratamentului cu atorvastatină (vezi pct. 4.8). LIPERTANCE trebuie administrat cu precauție la pacienții care consumă cantități substanțiale de alcool etilic și/sau au afecțiuni hepatice în antecedente.

Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este înţeles pe deplin. Pacienţii trataţi cu LIPERTANCE, care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale

enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea LIPERTANCE şi să fie supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit iar valorile ASC sunt mai mari; dozele recomandate nu au fost stabilite. Este necesară monitorizarea atentă a pacienților tratați cu LIPERTANCE și care prezintă insuficiență hepatică severă.

Luând în considerare efectele atorvastatinei, perindoprilului și amlodipinei, LIPERTANCE este contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice active sau creșteri persistente și inexplicabile ale valorilor serice ale transaminazelor, care depășesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale. LIPERTANCE trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică și la pacienții care consumă cantități substanțiale de alcool etilic și/sau au boli hepatice în antecedente. Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta trebuie efectuată prin modificarea treptată a dozei fiecărei componente.

Efecte asupra musculaturii scheletice

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, atorvastatina poate afecta, în situații rare, musculatura scheletică și poate determina mialgie, miozită și miopatie, care pot progresa către rabdomioliză, o afecțiune care poate pune viața în pericol, caracterizată prin creșteri marcate ale valorilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie și mioglobinurie, care pot duce la insuficiență renală.

S-au raportat foarte rar cazuri de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI) în timpul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune persistentă a musculaturii proximale și valori plasmatice crescute ale creatin kinazei, care persistă și după întreruperea tratamentului cu statină, anticorpi anti-HMG CoA reductază pozitivi și ameliorare la tratamentul cu medicamente imunosupresoare.

Determinarea creatin kinazei:

Concentrația plasmatică a creatin kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în prezența oricărei alte cauze posibile de creștere a valorilor concentrațiilor plasmatice ale CK, deoarece astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile inițiale ale concentrațiilor plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetată după 5 până la 7 zile, pentru confirmarea rezutatelor.

Înainte de tratament:

Atorvastatina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi la rabdomioliză. Valoarea concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului cu statine în următoarele situaţii:

• Insuficiență renală

• Hipotiroidism

• Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare

• Antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat

• Antecedente de boli hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic

• La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în considerare în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi la rabdomioliză

• Situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 5.2).

  În aceste situaţii trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile urmărite, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.

  Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), tratamentul nu trebuie început.

  În timpul tratamentului:

• Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de slăbiciune musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de stare generală de rău sau febră.

• Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu LIPERTANCE, trebuie determinate valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Dacă aceste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), tratamentul trebuie întrerupt.

• Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute dar ≤ 5 x LSVN, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

• Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal, reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament alternativ cu o altă statină trebuie efectuate utilizând dozele minime şi cu monitorizare strictă a pacientului.

• Tratamentul cu LIPERTANCE trebuie întrerupt dacă apare o creștere semnificativă clinic a valorilor concentrațiilor plasmatice ale CK (>10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliză.

Tratament concomitent cu alte medicamente:

Din cauza prezenței componentei atorvastatină, riscul de rabdomioliză este crescut atunci când LIPERTANCE este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a atorvastatinei, cum sunt inhibitorii puternici ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir şi inhibitorii de protează HIV incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc). De asemenea, riscul de miopatie poate creşte prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric, antivirale pentru tratamentul hepatitei cu virus C (VHC) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicină, niacină sau ezetimib. Dacă este posibil, se va lua în considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu interacţionează) în locul acestor medicamente.

În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu LIPERTANCE este necesară, beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacienţii trataţi cu medicamente care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei este recomandată iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză disponibilă de atorvastatină. În plus, în cazul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).

Din cauza prezenței componentei atorvastatină, LIPERTANCE nu trebuie administrat concomitent cu formulări pentru uz sistemic ale acidului fusidic sau în decurs de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea sistemică a acidului fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele cazuri letale) la pacienții la care s-au administrat acid fusidic și statine în asociere (vezi pct 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat sfatul medicului dacă prezintă simptome de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.

Tratamentul cu statine poate fi reluat după șapte zile de la administrarea ultimei doze de acid fusidic.

În situații excepționale, în cazul în care administrarea sistemică prelungită a acidului fusidic este necesară, de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente a LIPERTANCE cu acid fusidic trebuie luată în considerare de la caz la caz și sub supraveghere medicală atentă.

Miastenia gravis, miastenie oculară:

În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi pct. 4.8). LIPERTANCE trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor. S-au raportat recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită.

Boală pulmonară interstițială:

Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială au fost raportate la unele statine, în special în cazul terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse neproductivă şi

deteriorare a stării generale (fatigabilitate, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că pacientul a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu LIPERTANCE trebuie întrerupt.

Diabet zaharat:

Anumite dovezi sugerează că statinele, ca şi clasă de medicamente, determină creşterea glicemiei, iar la unii pacienţi aflaţi la risc crescut de declanşare a diabetului, acestea pot produce un anumit grad de hiperglicemie, fiind oportună instituirea controlului glicemic conform protocoalelor. Cu toate acestea, acest risc este depăşit de reducerea riscului vascular de către statine şi astfel nu trebuie să reprezinte un motiv de întrerupere a tratamentului cu LIPERTANCE. Pacienţii aflaţi la risc (glucoză bazală 5,6 până la 6,9 mmol/l, IMC > 30kg/m², valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât clinic cât şi biochimic, în conformitate cu ghidurile naţionale.

Glicemia trebuie monitorizată strict la pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau cu insulină, mai ales pe parcursul primei luni de tratament cu medicamente care conțin un inhibitor al ECA, cum este LIPERTANCE (vezi pct. 4.5).

Insuficiență cardiacă:

LIPERTANCE trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență cardiacă. Într-un studiu pe termen lung, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasa III şi IV NYHA), incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină decât în grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot creşte riscul de evenimente cardiovasculare ulterioare şi de mortalitate.

Hipotensiune arterială:

Inhibitorii ECA, cum este perindopril, pot determina scăderea bruscă a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică este rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la pacienţii cu depleţie volemică, de exemplu în urma tratamentului diuretic, regimului alimentar hiposodat, dializei, diareei sau vărsăturilor sau la pacienţii cu hipertensiune arterială severă renin – dependentă (vezi pct 4.8). Aceste recomandări sunt valabile şi pentru pacienţii cu angină pectorală sau cu boală cerebrovasculară, la care hipotensiunea arterială excesivă poate determina infarct miocardic sau accident cerebral vascular.

Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, va primi perfuzie intravenoasă cu soluţie salină 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate fără dificultate de îndată ce valorile tensionale au crescut după expansiunea volemică.

La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă care au tensiune arterială normală sau scăzută, o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice poate să apară în cazul tratamentului cu perindopril. Acest efect este anticipat şi, de obicei, nu este un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară o scădere a dozei sau întreruperea tratamentului cu LIPERTANCE.

Stenoză de valvă aortică și valvă mitrală:

Similar altor medicamente ce conțin inhibitori ECA, cum este perindopril, LIPERTANCE trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală sau cu stenoză aortică semnificativă dar care nu este de grad mare. LIPERTANCE este contraindicat la pacienții cu obstrucție severă la nivelul tractului de ejecție al ventriculului stâng.

Transplant renal:

Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea de perindopril arginină la pacienţii cu transplant renal recent.

Hipertensiune renovasculară:

Există un risc crescut de hipotensiune arterială si insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză de arteră renală bilaterală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional sunt tratați cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate reprezenta un factor contributor. Pierderea funcției renale poate apărea și doar cu modificări minime ale creatininei serice, chiar și la pacienții cu stenoză de arteră renală unilaterală.

Insuficiență renală:

LIPERTANCE poate fi administrat la pacienții cu clearence-ul creatininei ≥ 60 ml/min și nu este recomandat la pacienții cu clearence-ul creatininei < 60 ml/min (insuficiență renală moderată spre severă). La acești pacienți este recomandată stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente. Monitorizarea de rutină a potasiului şi creatininei reprezintă o parte a practicii medicale normale pentru aceşti pacienţi (vezi pct 4.8).

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială ce poate să apară după iniţierea tratamentului cu inhibitori ai ECA, cum este perindopril, poate duce la anumite alte afectări ale funcţiei renale. Insuficienţa renală acută, de obicei reversibilă, a fost raportată în această situaţie.

La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei reversibilă după întreruperea tratamentului. Aceasta este, în special, probabilă la pacienţi cu insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală.

Unii pacienţi hipertensivi fără boală renovasculară pre-existentă aparentă au dezvoltat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei minoră şi tranzitorie, în special când perindopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Această situaţie este mai posibil să apară la pacienţi cu insuficienţă renală pre-existentă. Reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau a administrării de LIPERTANCE poate fi necesară.

Amlodipina poate fi utilizată în doze normale la pacienţii cu insuficienţă renală. Modificările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă.

Efectul combinaţiei în doză fixă LIPERTANCE nu a fost studiat în caz de disfuncţie renală. În insuficienţa renală, dozele de LIPERTANCE trebuie să fie similare cu cele ale componentelor individuale administrate separat.

Pacienți care efectuează şedinţe de hemodializă:

Reacţii anafilactoide au fost raportate la pacienţi care efectuează şedinţe de dializă, atunci când se utilizează membrane cu flux mare şi care sunt trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.

Hipersensibilitate/Angioedem:

Angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct 4.8). Acesta poate apărea în orice moment în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, LIPERTANCE trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiată monitorizare adecvată până la dispariţia completă a simptomelor. În acele situaţii când edemul a fost limitat la faţă şi buze, acesta s-a rezolvat, în general, fără tratament, cu toate că antihistaminicele s-au dovedit a fi utile în ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei sau laringelui, ce poate determina obstrucţia căilor aeriene, terapia de urgenţă trebuie administrată imediat. Aceasta poate

include administrarea de adrenalină şi/sau intubaţie traheală. Pacientul trebuie atent supravegheat medical până când se obţine regresia completă şi susţinută a simptomelor.

Pacienţii cu istoric de angioedem fără legătură cu terapia cu inhibitori ai ECA pot prezenta un risc crescut de angioedem în condiţiile tratamentului cu LIPERTANCE (vezi pct 4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat în cazuri rare la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au acuzat dureri abdominale, cu sau fără greaţă sau vărsături; în unele cazuri nu a existat angioedem facial anterior iar valorile esterazei C-1 erau normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri ce au inclus tomografia abdominală, ecografia sau proceduri chirurgicale, iar simptomele au dispărut după întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu LIPERTANCE care acuză dureri abdominale.

Asocierea perindoprilului cu combinația sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.5). Inițierea racecadotril, a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și a gliptinelor (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) trebuie să se efectueze cu precauție la un pacient deja tratat cu inhibitor ECA.

Reacții anafilactoide în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL):

Rar, pacienţii tratați cu inhibitori ai ECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) cu dextran sulfat au prezentat reacţii anafilactoide care pun viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor al ECA înaintea fiecărei afereze.

Reacții anafilactoide în timpul desensibilizării:

Pacienţii tratați cu medicamente care conțin inhibitori ai ECA, cum este LIPERTANCE, în cursul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, hymenoptera venom), au prezentat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, aceste reacţii au fost evitate când tratamentul cu inhibitor al ECA a fost întrerupt temporar, dar au reapărut la reluarea inadecvată a tratamentului.

Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie:

La pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA a fost raportată apariţia neutropeniei/agranulocitozei, trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori favorizanţi, neutropenia apare rar. LIPERTANCE trebuie administrat cu precauţie deosebită la pacienţii cu boli vasculare de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la cei care au o asociere a acestor factori favorizanți, în special în cazul unei insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă LIPERTANCE este administrat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (cum sunt dureri în gât, febră).

Rasă:

Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare a angioedemului la pacienţii din rasa neagră decât la cei din celelalte rase.

LIPERTANCE, care conține inhibitorul ECA perindopril, poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia din rasa neagră decât la populaţia din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră.

Tuse:

Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ai ECA poate fi considerată ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei la pacienții tratați cu LIPERTANCE.

Intervenţii chirugicale/Anestezie:

La pacienţii ce urmează să li se efectueze intervenţii chirurgicale importante sau în cursul anesteziei cu medicamente ce pot produce hipotensiune arterială, LIPERTANCE poate bloca formarea angiotensinei II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este cauzată de acest mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.

Hiperkaliemie:

La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril, s-au observat creşteri ale kaliemiei, inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, alterarea funcţiei renale, vârsta (>70 ani), diabetul zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), a suplimentelor de potasiu sau a substituenţilor de sare ce conţin potasiu; sau pacienţi care utilizează alte medicamente asociate cu creşterea kaliemiei (de exemplu heparina, co-trimoxazol cunoscut și sub denumirea trimetoprim/sulfametoxazol) și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină. Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare ce conţin potasiu, în special la pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a kaliemiei. Hiperkaliemia poate produce aritmii grave, uneori letale. Diureticele care economisesc potasiu și blocantele receptorilor pentru angiotensină trebuie utilizate cu prudență la pacienții la care se administrează inhibitori ECA și este necesară monitorizarea potasemiei și a funcției renale. Dacă utilizarea concomitentă a medicamentelor de mai sus cu LIPERTANCE este considerată justificată, aceasta trebuie făcută cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct.4.5).

Asocierea cu litiu:

Asocierea între litiu şi medicamente care conțin perindopril, cum este LIPERTANCE, nu este în general recomandată (vezi pct. 4.5).

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

Aldosteronism primar:

În general, pacienții cu aldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată.

Excipienți:

Lactoză: pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Natriemie:

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23mg) per comprimat, adică practic ”nu conține sodiu”.

Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia și diminuarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi pct. 5.1).

Nu s-au efectuat studii de interacțiune între LIPERTANCE și alte medicamente, cu toate că separat au fost realizate studii cu atorvastatină, perindopril și amlodipină. Rezultatele acestor studii sunt prezentate mai jos.

Medicamente care cresc riscul de angioedem:

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece poate crește riscul de apariție a angioedemului (vezi pct 4.4).

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, cu inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și cu gliptine (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) poate duce la un risc crescut de apariție a angioedemului (vezi pct.4.4).

Medicamente care determină hiperkaliemie:

Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu LIPERTANCE poate apărea hiperkaliemie. Unele medicamente sau clase terapeutice pot creşte riscul de apariţie a hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiul, cum ar fi amiloridul. Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, utilizarea concomitentă a LIPERTANCE cu medicamentele de mai sus, nu este recomandată. Dacă utilizarea concomitentă este considerată justificată, aceasta trebuie făcută cu precauție și cu monitorizarea frecventă a kaliemiei.

Administrări concomitente contraindicate (vezi pct. 4.3):

Administrări concomitente nerecomandate (vezi pct. 4.4):

Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită:

Administrări concomitente care trebuie luate în considerare:

Tabelul 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

Creșterea este indicată prin “↑” iar descreșterea prin “↓”

& Datele exprimate ca modificare de x-ori reprezintă raportul simplu între valorile obţinute în cazul administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 1-ori = nicio modificare). Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) relativă comparativ cu administrarea de atorvastatină în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare).

# Vezi pct. 4.5 pentru relevanţa clinică.

* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ

cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei şi de 1,3 ori a ASC a inhibitorilor activi ai HMG-CoA reductazei (atorvastatină şi metaboliţi).

**Raportul se bazează pe o singură probă prelevată la 8-16 ore de la administrarea dozei.

^ Activitatea echivalentă a atorvastatinei totale

Tabelul 2. Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

• noretindronă 1 mg

• etinilestradiol 35 µg

Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”

&Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) comparativ cu administrarea atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare)

*Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.

LIPERTANCE este contraindicat în timpul sarcinii și alăptării (vezi pct. 4.3).

Femei aflate la vârsta fertilă

Pe parcursul tratamentului cu LIPERTANCE, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepție adecvate (vezi pct. 4.3).

Sarcină:

Atorvastatină

Siguranţa administrării la gravide nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.

Ca urmare a acestor considerente, atorvastatina nu trebuie utilizată la gravide, femei care încearcă să rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).

Perindopril

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină. Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3). Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere ușoară a acestui risc. Pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente antihipertensive alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază terapia alternativă.

La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducerea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4).

Amlodipină

Siguranţa amlodipinei asupra sarcinii la om nu a fost stabilită. În studiile la animale, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost observată la doze mari (vezi pct. 5.3).

Alăptare:

Atorvastatină

Nu este cunoscut dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care utilizează atorvastatină nu trebuie să îşi alăpteze sugarii. Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Perindopril

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu este recomandată administrarea de perindopril şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur.

Amlodipină

Amlodipina se excretă în laptele uman. Procentul transferat sugarului din doza utilizată de mamă a fost estimat la un interval interquartilă de 3 - 7%, cu un maximum de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut.

Fertilitate:

Atorvastatină

În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

Perindopril

Nu au existat efecte asupra performanţei de reproducere sau a fertilităţii.

Amlodipină

La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele LIPERTANCE asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

• Atorvastatina are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Perindopril nu influenţează direct capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar la unii pacienţi pot să apară reacţii individuale din cauza scăderii tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului sau în asociere cu alte tratamente antihipertensive.

• Amlodipina poate avea influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Dacă pacienţii manifestă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea lor de reacţie poate fi afectată.

În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată la pacienții care iau LIPERTANCE. Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului.

Rezumatul profilului de siguranţă:

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea separată a atorvastatinei, perindoprilului şi amlodipinei sunt: nazofaringită, hipersensibilitate, hiperglicemie, cefalee, durere faringolaringeală, epistaxis, constipație, flatulență, dispepsie, ameţeli, diaree, modificări ale tranzitului intestinal, mialgie, artralgie, dureri ale extremităților, spasme musculare, tumefieri articulare, umflare a gleznelor, durere lombară, valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin kinazei, somnolenţă, amțeală, palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, dispnee, dureri abdominale, edem, fatigabilitate, parestezie, tulburări de vedere, diplopie, tinitus, vertij, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, vărsături, disgeuzie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, astenie.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel:

Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu atorvastatină, perindoprilul şi amlodipină, şi clasificate după clasificarea MedDRA și după frecvenţă, astfel:

Foarte frecvente (≥1/10); Frecvente (≥1/100 şi <1/10); Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi ≤1/100); Rare (≥1/10000 şi ≤1/1000); Foarte rare (≤1/10000); Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

* Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane

**În majoritatea cazurilor, împreună cu colestază

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină au fost raportate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor. De obicei, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori limita superioară a valorilor normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 0,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină. Aceste creşteri au fost dependente de doză şi au fost reversibile la toţi pacienţii.

În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, la 2,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină a apărut creşterea de 3 ori mai mare faţă de limita superioară a valorilor normale a concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK). La 0,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).

La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:

• Disfuncţii sexuale.

• Depresie.

• Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.4).

• Diabet zaharat: Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie bazală ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu LIPERTANCE la om.

Atorvastatină:

Simptome și abordare terapeutică

Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Din cauza legării în proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.

Perindopril:

Simptome:

Simptomele asociate cu supradozajul inhibitorilor ECA pot fi hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeală, anxietate şi tuse.

Abordare terapeutică:

Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea perfuzabilă intravenoasă de ser fiziologic 9 mg/ml (0,9%). Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc. Dacă este disponibil, poate fi luat în considerare tratamentul cu angiotensină II în perfuzie şi/sau administrare intravenoasă de catecolamine. Perindoprilul poate fi îndepărtat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui stimulator cardiac extern este indicată pentru bradicardia rezistentă la tratament. Semnele vitale, nivelul electroliţilor plasmatici şi concentraţia de creatinină trebuie monitorizate continuu.

Amlodipină:

Experienţa privind supradozajul intenţional la om este limitată. Simptome:

Datele disponibile sugerează că supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi, posibil, tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi probabil prelungită, inclusiv şoc cu final letal.

Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină, care se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator. Măsurile de resuscitare precoce (inclusiv supraîncărcarea cu lichide) pentru a meține perfuzia și debitul cardiac pot fi factori precipitanți.

Abordare terapeutică:

Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină necesită monitorizare cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiei respiratorii şi cardiace, ridicarea membrelor inferioare ale pacientului şi supravegherea volumului circulant şi a excreţiei urinare.

Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării canalelor de calciu. În unele cazuri, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sănătoşi s-a demonstrat că utilizarea cărbunelui la cel mult 2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină reduce rata de absorbţie a

amlodipinei. Deoarece amlodipina se leagă puternic de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie utilă.