PROCYSBI este indicat pentru tratamentul cistinozei nefropatice confirmate. Cisteamina reduce acumularea de cistină în unele celule (de exemplu leucocite, celule musculare și hepatice) la pacienții cu cistinoză nefropatică și întârzie dezvoltarea insuficienței renale, în cazul în care tratamentul este inițiat în primele faze ale bolii.

Tratamentul cu PROCYSBI trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul cistinozei.

Tratamentul cu cisteamină trebuie inițiat imediat după confirmarea diagnosticului (adică creștere a

cistinei leucocitare) pentru a obține un beneficiu terapeutic maxim.

Doze

Concentrația de cistină leucocitară poate fi măsurată, de exemplu, printr-un număr de tehnici diferite, cum sunt subseturile leucocitare (de ex. analiza granulocitelor) sau analiza leucocitară mixtă, fiecare analiză având valori țintă diferite. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să se raporteze la obiectivele terapeutice specifice analizei furnizate de laboratoarele de testare individuale atunci când iau decizii privind diagnosticul și dozele de PROCYSBI la pacienții cu cistinoză. De exemplu,

obiectivul terapeutic este reprezentat de menținerea unei concentrații a cistinei

leucocitare < 1 nmol hemicistină/mg de proteină (măsurată prin analiza leucocitară mixtă), la 30 de minute după administrare. Pentru pacienții care urmează un tratament cu o doză stabilă de PROCYSBI și pentru cei care nu au acces ușor la o unitate adecvată pentru a li se măsura concentrația cistinei leucocitare, obiectivul tratamentului trebuie să fie reprezentat de menținerea concentrației plasmatice de cisteamină > 0,1 mg/l, la 30 de minute după administrare.

Intervale de timp pentru măsurare: PROCYSBI trebuie administrat o dată la 12 ore. Determinarea cistinei leucocitare și/sau a cisteaminei plasmatice trebuie obținută la 12,5 ore după administrarea dozei de seară în ziua anterioară și, prin urmare, la 30 de minute după administrarea dozei din dimineața următoare.

Trecerea pacienților de la capsule de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată

Pacienții cu cistinoză care utilizează cisteamină bitartrat cu eliberare imediată pot fi trecuți la o doză zilnică totală de PROCYSBI egală cu doza zilnică totală anterioară de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată. Doza totală zilnică trebuie divizată în două și administrată o dată la 12 ore. Doza maximă recomandată de cisteamină este de 1,95 g/m²/zi. Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de

1,95 g/m²/zi (vezi pct. 4.4).

Pacienților care sunt trecuți de la cisteamină bitartrat cu eliberare imediată la PROCYSBI trebuie să li se măsoare concentrațiile de cistină leucocitară la 2 săptămâni, iar apoi la fiecare 3 luni, pentru evaluarea dozei optime, astfel cum a fost descris mai sus.

Pacienți adulți diagnosticați recent

Pacienții adulți diagnosticați recent trebuie să înceapă cu administrarea cu 1/6 până la 1/4 din doza de întreținere țintă pentru PROCYSBI. Doza de întreținere țintă este de 1,3 g/m²/zi, împărțită în două doze administrate la fiecare 12 ore (vezi tabelul 1 de mai jos). Doza trebuie crescută dacă există un grad adecvat de toleranță și dacă concentrația de cistină leucocitară rămâne > 1 nmol de hemicistină/mg de proteină (măsurată prin analiza leucocitară mixtă). Doza maximă recomandată de cisteamină este de 1,95 g/m²/zi. Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/m²/zi (vezi pct. 4.4).

Valorile țintă menționate în RCP sunt obținute prin analiza leucocitară mixtă. Trebuie reținut faptul că obiectivele terapeutice pentru depleția de cistină sunt specifice analizei și analize diferite au obiective terapeutice specifice. Prin urmare, profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să se raporteze la obiectivele terapeutice specifice analizei furnizate de laboratoarele de testare individuale.

Copii și adolescenți diagnosticați recent

Doza de întreținere țintă de 1,3 g/m²/zi poate fi aproximată în conformitate cu tabelul următor care ține cont de suprafață și de greutate.

Tabelul 1: Doza recomandată

*Pot fi necesare doze mai crescute pentru atingerea concentrației țintă de cistină leucocitară. Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/m²/zi.

Doze omise

Dacă o doză este omisă, aceasta trebuie să fie administrată cât mai curând posibil. Dacă pacientul își amintește de omiterea dozei cu mai puțin de patru ore înainte de următoarea doză, trebuie să se renunțe la doza omisă și să se revină la schema obișnuită de tratament. Nu trebuie să se dubleze doza.

Grupe speciale de pacienți

Pacienți cu tolerabilitate scăzută

Pacienții cu tolerabilitate mai scăzută au totuși beneficii semnificative în cazul în care concentrațiile cistinei leucocitare sunt sub 2 nmol hemicistină/mg proteină (măsurată prin analiza leucocitară mixtă). Doza de cisteamină poate fi crescută până la un maximum de 1,95 g/m²/zi pentru a se atinge această valoare. Doza de 1,95 g/m²/zi de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată a fost asociată cu o creștere a ratei de întrerupere a tratamentului din cauza intoleranței și cu o incidență crescută a reacțiilor adverse. În cazul în care cisteamina este greu tolerată inițial din cauza simptomelor de la nivelul tractului gastrointestinal sau a erupțiilor cutanate tranzitorii, tratamentul trebuie întrerupt temporar, iar apoi reluat la o doză mai mică, urmată de creșterea progresivă până valoarea dozei adecvate (vezi

pct. 4.4).

Pacienți care efectuează ședințe de dializă sau post-transplant

Ocazional, s-a observat că unele forme de cisteamină sunt mai puțin tolerate (adică provoacă mai multe reacții adverse) la pacienții care efectuează ședințe de dializă. La acești pacienți se recomandă monitorizarea strictă a concentrațiilor de cistină leucocitară.

Pacienți cu insuficiență renală

În general, ajustarea dozelor nu este necesară, dar concentrațiile de cistină leucocitară trebuie monitorizate.

Pacienți cu insuficiență hepatică

În general, ajustarea dozelor nu este necesară, dar concentrațiile de cistină leucocitară trebuie monitorizate.

Mod de administrare

Administrare orală.

Acest medicament poate fi administrat prin înghițirea capsulelor intacte, precum și prin presărarea conținutului capsulelor (granule cu înveliș de protecție gastro-rezistent) pe alimente sau prin administrarea prin sondă gastrică.

Capsulele sau conținutul acestora nu trebuie zdrobite sau mestecate.

Administrarea cu alimente

Cisteamina bitartrat poate fi administrată cu suc de fructe acid sau cu apă.

Cisteamina bitartrat nu trebuie administrată cu alimente bogate în lipide sau proteine sau cu alimente înghețate, cum este înghețata. Pacienții trebuie să încerce să evite în mod constant mesele și produsele lactate timp de cel puțin 1 oră înainte și 1 oră după administrarea PROCYSBI. Dacă repausul alimentar în această perioadă nu este posibil, se consideră acceptabil să se consume doar o cantitate mică (~ 100 de grame) de alimente (preferabil carbohidrați) în timpul orei dinainte sau de după administrarea PROCYSBI. Este important ca PROCYSBI să fie administrat în raport cu consumul de alimente într-un mod constant și reproductibil în timp (vezi pct. 5.2).

La copiii cu vârsta de aproximativ 6 ani sau mai mici la care există riscul de aspirație, capsulele trebuie deschise, iar conținutul acestora trebuie presărat pe alimente sau în lichidele enumerate la pct. 6.6.

Pentru instrucțiuni privind medicamentul înainte de administrare, vezi pct. 6.6

• Hipersensibilitate la substanța activă, la orice formă de cisteamină (mercaptamină) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

• Hipersensibilitate la penicilamină.

• Alăptare.

Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/m²/zi (vezi pct. 4.2).

Nu s-a dovedit că administrarea orală de cisteamină previne depunerile oculare de cristale de cistină; de aceea, dacă se utilizează o soluție oftalmică de cisteamină în acest scop, utilizarea acesteia trebuie continuată.

Dacă se confirmă sau se planifică o sarcină, tratamentul trebuie reexaminat cu atenție, iar pacienta

trebuie avertizată despre posibilul risc teratogen al cisteaminei (vezi pct. 4.6).

Capsulele întregi de PROCYSBI nu trebuie administrate la copii cu vârste de aproximativ 6 ani sau mai mici, din cauza riscului de aspirație (vezi pct. 4.2).

Reacții dermatologice

Au fost raportate leziuni cutanate severe la pacienții tratați cu doze mari de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată sau alte săruri de cisteamină, care au răspuns la reducerea dozei de cisteamină. Medicii trebuie să monitorizeze regulat pielea și oasele pacienților cărora li se administrează cisteamină.

Dacă apar anomalii cutanate sau osoase, doza de cisteamină trebuie redusă sau administrarea trebuie oprită. Tratamentul poate fi reluat cu o doză mai mică sub supraveghere atentă, iar apoi doza se crește încet până la doza terapeutică adecvată (vezi pct. 4.8).

Reacții gastrointestinale

Au fost raportate ulcer și sângerare gastrointestinală la pacienții cărora li s-a administrat cisteamină bitartrat cu eliberare imediată. Medicii trebuie să fie atenți în permanență la apariția semnelor de ulcer și sângerare și trebuie să informeze pacienții și/sau persoanele care îi supraveghează cu privire la semnele și simptomele de toxicitate gastrointestinală gravă și cu privire la pașii care trebuie urmați în cazul în care acestea apar.

Simptome ale tractului gastrointestinal, inclusiv greață, vărsături, anorexie și durere abdominală, au fost asociate cu cisteamina.

Stricturi ileo-cecale și ale intestinului gros (colonopatie fibrozantă) au fost descrise pentru prima dată la pacienții cu fibroză chistică cărora li s-au administrat doze mari de enzime pancreatice sub formă de comprimate cu un strat enteric de copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1), unul dintre excipienții din PROCYSBI. Ca măsură de precauție, simptomele abdominale neobișnuite sau modificările simptomelor abdominale trebuie evaluate din punct de vedere medical pentru a exclude posibilitatea de colonopatie fibrozantă.

Reacții la nivelul sistemului nervos central (SNC)

Simptome ale SNC, cum sunt convulsii, letargie, somnolență, depresie și encefalopatie, au fost

asociate cu cisteamina. Dacă apar simptome ale SNC, pacientul trebuie evaluat cu atenție, iar doza

trebuie ajustată după caz. Pacienții nu trebuie să se angajeze în activități potențial periculoase până când efectele cisteaminei asupra performanțelor mentale nu sunt cunoscute (vezi pct. 4.7).

Leucopenie și funcție hepatică anormală

Ocazional, cisteamina a fost asociată cu leucopenie reversibilă și cu funcție hepatică anormală. Prin urmare, trebuie monitorizate hemoleucograma și funcția hepatică.

Hipertensiune intracraniană benignă

Au fost raportate hipertensiune intracraniană benignă (sau pseudotumor cerebri) și/sau papiloedem asociate tratamentului cu cisteamină bitartrat care s-au remis la adăugarea tratamentului cu diuretice (experiență acumulată ulterior punerii pe piață cu cisteamina bitartrat cu eliberare imediată). Medicii trebuie să instruiască pacienții să raporteze oricare dintre următoarele simptome: cefalee, tinitus, amețeli, greață, diplopie, vedere încețoșată, pierderea vederii, durere în spatele ochiului sau durere la mișcarea ochilor. Este necesară o examinare oftalmologică periodică pentru identificarea în fazele inițiale a acestei afecțiuni și trebuie asigurat tratamentul potrivit atunci când aceasta apare, pentru a preveni pierderea vederii.

PROCYSBI conține sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține

sodiu”.

Nu poate fi exclus faptul că cisteamina este un inductor relevant din punct de vedere clinic al enzimelor CYP, un inhibitor al P-gp și al BCRP la nivel intestinal și un inhibitor al transportorilor de captare hepatică (OATP1B1, OATP1B3 și OCT1).

Administrarea concomitentă cu suplimente pe bază de electroliți și minerale

Cisteamina poate fi administrată împreună cu suplimente pe bază de electroliți (cu excepția bicarbonatului) și minerale necesare în tratamentul sindromului Fanconi, dar și cu vitamina D și cu hormon tiroidian. Bicarbonatul trebuie administrat cu cel puțin o oră înainte sau la o oră după PROCYSBI pentru a evita potențiala eliberare timpurie a cisteaminei.

Indometacina și cisteamina au fost utilizate concomitent la unii pacienți. La pacienții cu transplanturi renale, cisteamina s-a utilizat concomitent cu tratamente antirejet.

Administrarea concomitentă a inhibitorului pompei de protoni omeprazol și a PROCYSBI in vivo nu a

indicat efecte asupra expunerii la cisteamină bitartrat.

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate cu privire la riscul de teratogenitate și sfătuite să utilizeze o metodă contraceptivă adecvată în timpul tratamentului. Trebuie confirmat rezultatul negativ la testul de sarcină înainte de începerea tratamentului.

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea cisteaminei la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere, inclusiv teratogeneză (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut. Efectul cistinozei netratate asupra sarcinii este, de asemenea,

necunoscut. În consecință, cisteamina bitartrat nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, în special în

timpul primului trimestru, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar (vezi pct. 4.4). Dacă se confirmă sau se planifică o sarcină, tratamentul trebuie reexaminat cu atenție.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă cisteamina este excretată în laptele matern la om. Cu toate acestea, pe baza rezultatelor obținute în studiile la animale la femele care alăptează și la nou-născuți (vezi pct. 5.3), alăptarea este contraindicată la femeile cărora li se administrează PROCYSBI (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Au fost observate efecte asupra fertilității în studiile la animale (vezi pct. 5.3). Azoospermia a fost raportată la pacienți bărbați cu cistinoză.

Cisteamina are influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cisteamina poate provoca somnolență. La începutul tratamentului, pacienții trebuie să evite activitățile potențial periculoase până când efectele medicamentului asupra fiecărui individ devin cunoscute.

Rezumatul profilului de siguranță

Pentru formularea cu eliberare imediată a cisteaminei bitartrat, se poate aștepta ca aproximativ 35% dintre pacienți să prezinte reacții adverse. Acestea implică în principal sistemul gastrointestinal și sistemul nervos central. Dacă aceste reacții apar la începutul tratamentului cu cisteamină, întreruperea temporară a tratamentului urmată de reintroducerea progresivă pot fi eficace în ameliorarea toleranței la medicament.

În studiile clinice la voluntari sănătoși, cele mai frecvente reacții adverse au fost simptomele gastrointestinale foarte frecvente (16%) și au apărut inițial ca episoade singulare care au avut o severitate ușoară sau moderată. Profilul reacțiilor adverse pentru subiecții sănătoși a fost similar cu profilul reacțiilor adverse la pacienți din punct de vedere al tulburărilor gastrointestinale (diaree și durere abdominală).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Frecvența reacțiilor adverse este definită utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1 000 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/1 000); foarte rare (<1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Reacții adverse

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Experiența din studiile clinice cu PROCYSBI

În studiile clinice care au comparat PROCYSBI cu cisteamina bitartrat cu eliberare imediată, o treime dintre pacienți au prezentat tulburări gastrointestinale foarte frecvente (greață, vărsături, durere abdominală). De asemenea, au fost observate tulburări frecvente ale sistemului nervos (cefalee, somnolență și letargie) și tulburări generale frecvente (astenie).

Experiența ulterioară punerii pe piață cu cisteamina bitartrat cu eliberare imediată

În cursul tratamentului cu cisteamina bitartrat cu eliberare imediată au fost raportate hipertensiune intracraniană benignă (sau pseudotumor cerebri) asociată cu papiloedem; leziuni cutanate, pseudotumori moluscoide, striuri cutanate, fragilitate cutanată; hiperextensie articulară, durere la nivelul membrului inferior, genu valgum, osteopenie, fractură prin compresie și scolioză (vezi pct. 4.4).

S-au raportat două cazuri de sindrom nefrotic în primele 6 luni de la începutul tratamentului, cu recuperare progresivă după întreruperea tratamentului. Examenul histologic a evidențiat glomerulonefrită membranoasă de alotransplant renal într-unul din cazuri și nefrită interstițială de hipersensibilitate în celălalt caz.

S-au raportat câteva cazuri de pseudosindrom Ehlers-Danlos la nivelul coatelor, la copii tratați cronic cu doze mari din diferite medicamente pe bază de cisteamină (clorhidrat de cisteamină sau cistamină sau cisteamină bitartrat), acestea depășind în general doza maximă de 1,95 g/m²/zi. În câteva cazuri, aceste leziuni cutanate au fost asociate cu striuri cutanate și leziuni osoase evidențiate inițial cu ocazia unei examinări radiologice. Tulburările osoase raportate au fost genu valgum, dureri ale membrului inferior, hiperextensie articulară, osteopenie, fracturi prin compresie și scolioză. În cele câteva cazuri în care s-a efectuat examinarea histopatologică a pielii, rezultatele au sugerat angioendoteliomatoză. Un pacient a decedat ulterior din cauza ischemiei cerebrale acute asociate cu vasculopatie gravă. La unii pacienți, leziunile cutanate de la nivelul coatelor au regresat după reducerea dozei de cisteamină cu eliberare imediată (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din

domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Supradozajul cu cisteamină poate produce letargie progresivă.

În caz de supradozaj, se impun măsuri specifice de susținere a sistemelor respirator și cardiovascular. Nu se cunoaște niciun antidot specific. Nu se cunoaște dacă cisteamina poate fi eliminată prin hemodializă.