SERROFLO 25 micrograme/250 micrograme/doza SUSP. DE INHALAT PRESURIZATA
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - SERROFLO 25micrograme/250micrograme/doza
Serroflo este indicat în tratamentul de fond al astmului bronșic, în cazurile în care este adecvată utilizarea unei asocieri de substanţe active (beta-2-agonist cu durată lungă de acțiune și corticosteroid cu administrare inhalatorie):
-
pacienți care nu sunt controlați în mod adecvat prin administrarea inhalatorie de corticosteroizi și beta-2-agonist cu durată scurtă de acțiune, „în funcție de necesități”
sau
-
pacienți care sunt deja controlați adecvat cu ambele, corticosteroizi cu administrare inhalatorie și beta-2-agonist cu durată lungă de acțiune.
Doze
Serroflo este indicat pentru utilizare strict inhalatorie.
Pacienții trebuie atenţionați că, pentru a obţine rezultate optime, Serroflo trebuie utilizat zilnic, chiar și atunci când sunt asimptomatici.
Pacienții trebuie reevaluați în mod regulat de către un medic, pentru a se asigura că doza de Serroflo pe care o utilizează rămâne optimă, și va fi modificată numai la recomandarea medicului. Doza trebuie ajustată până la cea mai mică doză la care se menține controlul eficace al simptomelor. În cazul în care controlul simptomelor se menține cu cea mai mică doză a combinației, administrată de două ori pe zi, următoarea etapă poate include încercarea de a administra un corticosteroid inhalator în monoterapie. Ca alternativă, pacienții care necesită un beta-2-agonist cu durată lungă de acțiune pot fi trecuţi la terapia cu salmeterol/propionat de fluticazonă, administrat în priză unică zilnică, dacă, în opinia medicului care prescrie tratamentul, aceasta ar fi adecvată pentru menținerea controlului asupra bolii. În eventualitatea administrării o dată pe zi, la pacienţii cu antecedente de simptome nocturne, doza trebuie administrată noaptea, iar la pacienţii cu antecedente de simptome în principal diurne, doza trebuie administrată dimineața.
Pacienții trebuie tratați cu concentrația de Serroflo care conține doza de propionat de fluticazonă corespunzătoare severității bolii lor.
Medicii care prescriu trebuie să aibă în vedere că, la pacienții cu astm bronșic, propionatul de fluticazonă este la fel de eficace ca orice alt corticosteroid administrat inhalator la aproximativ jumătate din doza zilnică exprimată în micrograme. Dacă un anume pacient necesită o doză care nu se regăseşte în intervalul de doze recomandate, trebuie prescrise doze adecvate de beta-agonist și/sau corticosteroid.
Doze recomandate
Adulți și adolescenți cu vârsta de cel puțin 12 ani:
-
Două inhalări de 25 micrograme salmeterol și 125 micrograme propionat de fluticazonă de două ori pe zi, zilnic
sau
-
Două inhalări de 25 micrograme salmeterol și 250 micrograme propionat de fluticazonă de două ori pe zi, zilnic.
Nu s-a demonstrat un beneficiu clar în comparație cu propionatul de fluticazonă administrat în monoterapie, utilizat inițial ca terapie de întreținere, dacă lipsesc unul sau două criterii de severitate. În general, corticosteroizii rămân tratamentul de primă linie pentru majoritatea pacienților. Serroflo nu este recomandat în abordarea terapeutică inițială a astmului bronșic ușor.
La pacienții care au sau este cel mai probabil să aibă dificultăți de coordonare a acționării cu inspirația, se recomandă utilizarea unui dispozitiv de tip cameră de inhalare (spacer) care conţine Serroflo.
Se pot utiliza un distanţier cum este Volumatic sau AeroChamber Plus sau alte dispozitive de distanţiere (în funcţie de reglementările naţionale). Datele farmacocinetice după administrarea unei doze unice au demonstrat că expunerea sistemică la salmeterol şi propionat de fluticazonă se poate modifica atunci când se utilizează dispozitive de distanţiere diferite (vezi pct. 4.4).
Pacienții trebuie instruiți privind utilizarea și îngrijirea adecvată a inhalatorului și dispozitivului lor de tip cameră de inhalare și li se va verifica tehnica de administrare a medicamentului, pentru a garanta o furnizare optimă de medicament inhalat în plămâni. Pacienții trebuie să continue să utilizeze același model de dispozitiv de tip cameră de inhalare, întrucât comutarea între modele poate duce la modificări ale dozei administrate în plămâni (vezi pct. 4.4).
Restabilirea dozei la cea mai scăzută doză eficace trebuie întotdeauna să respecte introducerea sau modificarea unui dispozitiv de tip cameră de inhalare.
Grupe speciale de pacienți
La pacienții cu insuficiență renală sau vârstnici nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea salmeterol/propionat de fluticazonă la pacienții cu insuficiență hepatică.
Instrucțiuni de utilizare
Pacienții trebuie instruiți privind utilizarea adecvată a inhalatorului lor (vezi prospectul cu informații pentru pacient).
În timpul inhalării, de preferat, pacientul trebuie să stea așezat sau în picioare. Inhalatorul a fost proiectat pentru utilizarea în poziție verticală.
Testarea inhalatorului
Înainte de prima utilizare, pacienții trebuie să scoată capacul piesei bucale prin apăsarea ușoară a părților laterale ale acestuia, să agite inhalatorul bine, să țină inhalatorul între degete și degetul mare, cu degetul mare amplasat pe bază, sub piesa bucală și să elibereze patru pulverizări în aer pentru a se asigura că acesta funcționează. Inhalatorul trebuie agitat chiar înainte de fiecare pulverizare. Dacă inhalatorul nu a fost utilizat timp de o săptămână sau mai mult, pacienții trebuie să agite bine inhalatorul și să elibereze două pulverizări în aer.
Mod de administrare
-
Pacienții trebuie să scoată capacul piesei bucale apăsând ușor părțile laterale ale acestuia.
-
Pacienții trebuie să verifice interiorul și exteriorul inhalatorului inclusiv piesa bucală pentru a detecta prezența unor părţi mobile, care s-au detaşat.
-
Pacienții trebuie să agite inhalatorul pentru a se asigura că orice obiecte mobile sunt eliminate, iar conținutul inhalatorului este amestecat uniform.
-
Pacienții trebuie să țină inhalatorul în poziție verticală între degete și degetul mare, cu degetul mare pe bază, sub piesa bucală.
-
Pacienții trebuie să expire cât de mult le este confortabil și apoi să plaseze piesa bucală în gură între dinți și să-și strângă buzele în jurul acesteia. Pacienții trebuie instruiți să nu muște piesa bucală.
-
Imediat după inițierea inspirației pe gură, pacienții trebuie să apese ferm în jos partea superioară a inhalatorului pentru a elibera salmeterol și propionat de fluticazonă, inspirând constant și profund în continuare.
-
Ținându-și respirația, pacienții trebuie să-și scoată inhalatorul din gură și să ia degetul de pe partea superioară a inhalatorului. Pacienții trebuie să continue să-și țină respirația cât timp le este confortabil.
-
Pentru a efectua o a doua inhalare, pacienții trebuie să mențină inhalatorul în poziție verticală și să aștepte aproximativ jumătate de minut înainte de a repeta pașii de la 3 la 7.
-
Pacienții trebuie să pună imediat la loc capacul piesei bucale în direcția corectă, apăsând ferm și fixând capacul pe poziție. Apăsarea capacului nu necesită o forță excesivă și se va fixa cu un clic pe poziție.
IMPORTANT
Pacienții nu trebuie să se grăbească la pașii 5, 6 și 7. Este important ca pacienții să înceapă să inspire cât mai lent posibil, chiar înainte de a-și acționa inhalatorul. Inițial, pacienții trebuie să exerseze în fața oglinzii de câteva ori. Dacă observă „ceață” care iese din partea superioară a inhalatorului lor sau din colțurile gurii lor, trebuie să reia operația începând cu pasul 3.
Pacienţii trebuie să îşi clătească gura cu apă şi să scuipe şi/sau să îşi perieze dinţii după fiecare administrare, pentru a minimiza riscul de apariţie a candidozei orofaringiene şi a răguşelii.
Pacienții trebuie să ia în considerare procurarea unui inhalator de schimb atunci când indicatorul arată numărul „40” și culoarea indicatorului se modifică din verde în roșu. A se înceta utilizarea inhalatorului atunci când indicatorul arată „0” , deoarece este posibil ca pulverizările rămase în dispozitiv să nu fie suficiente pentru administrarea unei doze complete. A nu se încerca niciodată modificarea numerelor de pe indicator sau detașarea indicatorului de pe inhalator. Indicatorul nu poate fi resetat și este atașat în permanență la inhalator.
Curățarea
Inhalatorul dumneavoastră trebuie curățat cel puțin o dată pe săptămână.
-
Se scoate capacul piesei bucale.
-
Nu se scoate niciodată containerul metalic din carcasa din plastic.
-
Se şterge interiorul și exteriorul piesei bucale și carcasa din plastic cu o lavetă sau o cârpă uscată.
-
Se pune la loc capacul piesei bucale. Aceasta nu necesită o forță excesivă, capacul se va fixa cu un clic pe poziție.
A NU SE INTRODUCE CONTAINERUL METALIC ÎN APĂ.
Hipersensibilitatea la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
Salmeterol/propionat de fluticazonă nu trebuie utilizat pentru a trata simptomele crizelor de astm bronșic pentru care este necesar un bronhodilatator cu durată scurtă și rapidă de acțiune. Pacienţii trebuie sfătuiţi să păstreze tot timpul asupra lor medicamentul lor necesar pentru tratamentul unei crize de astm bronşic.
Pacienții nu trebuie să utilizeze tratamentul cu salmeterol/propionat de fluticazonă în timpul unui episod de exacerbare sau dacă prezintă o agravare sau deteriorare acută a astmului bronșic.
În timpul tratamentului cu salmeterol/propionat de fluticazonă pot apărea reacții adverse și exacerbări grave aferente astmului bronșic. Pacienții trebuie sfătuiți să continue tratamentul, dar să solicite asistență medicală în cazul în care nu se mai realizează controlul astmului bronșic sau dacă simptomele se agravează după inițierea administrării salmeterol/propionat de fluticazonă.
Creșterea necesităţii de utilizare a medicaţiei de calmare a crizei (bronhodilatatoarelor cu durată scurtă de acțiune) sau diminuarea răspunsului la medicaţia de calmare a crizei, indică deteriorarea controlului astmului bronșic, și pacienții trebuie să fie reexaminaţi de către un medic.
Agravarea bruscă şi progresivă a stării pacientului cu astm bronşic poate pune în pericol viaţa acestuia şi pacientul necesită consult medical imediat. Trebuie luată în considerare creşterea dozelor de corticosteroid.
După realizarea controlului simptomelor astmului bronșic, trebuie luată în considerare reducerea treptată a dozei de salmeterol/propionat de fluticazonă. Este importantă evaluarea periodică a pacienților pe măsura derulării tratamentului. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de salmeterol/propionat de fluticazonă (vezi pct. 4.2).
Tratamentul cu salmeterol/propionat de fluticazonă nu trebuie întrerupt brusc datorită riscului de exacerbare a afecţiunii. Dozele trebuie scăzute treptat sub supravegherea medicului.
Similar altor medicamente care conțin corticosteroizi, salmeterol/propionat de fluticazonă trebuie administrat cu atenție în cazul pacienților cu tuberculoză pulmonară activă sau pasivă, şi infecţii fungice, virale sau altfel de infecţii ale căilor respiratorii. Dacă este necesar, trebuie administrat imediat tratament corespunzător.
Rareori, salmeterol/propionat de fluticazonă poate cauza aritmii cardiace, de exemplu, tahicardie supraventriculară, extrasistole și fibrilație atrială și o ușoară scădere temporară a concentraţiei plasmatice de potasiu în cazul administrării de doze terapeutice mari. Prin urmare, salmeterol/propionat de fluticazonă trebuie utilizat cu atenție la pacienții cu afecțiuni cardiace severe,
anomalii de ritm cardiac și la pacienții cu diabet zaharat, tireotoxicoză, hipokalemie netratată sau la pacienții predispuși la concentraţii plasmatice scăzute de potasiu.
S-au raportat foarte rar cazuri de creștere a valorilor glicemiei (vezi pct. 4.8), iar acest lucru trebuie avut în vedere la prescrierea medicamentului pentru pacienții cu antecedente de diabet zaharat.
În mod similar altor tratamente inhalatorii, este posibilă apariția bronhospasmului paradoxal, cu intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtarea respiraţiei după administrarea dozei.
Bronhospasmul paradoxal cedează la administrarea unui bronhodilatator cu durată rapidă de acţiune şi trebuie administrat imediat. În acest caz, administrarea salmeterol/propionat de fluticazonă trebuie întreruptă imediat, pacientul trebuie evaluat și, dacă este necesar, trebuie instituit tratamentul alternativ.
Au fost raportate reacţii adverse ale β2-agoniştilor precum tremor, palpitaţii şi cefalee, dar acestea tind să fie tranzitorii şi să se reducă pe parcursul administrării regulate.
Pot apărea reacţiile adverse sistemice observate în cazul utilizării inhalatorii a oricărui corticosteroid, în special la doze mari prescrise pentru perioade lungi de timp. Comparativ cu administrarea orală de corticosteroizi, este mai puțin probabil ca aceste reacţii adverse să apară. Posibilele efecte sistemice includ sindromul Cushing, caracteristicile de tip cushingoid, supresia suprarenală, scăderea densității minerale osoase, cataracta, glaucomul și mai rar, o gamă de efecte psihologice și comportamentale, inclusiv hiperactivitatea psihomotorie, tulburările de somn, anxietatea, depresia sau agresivitatea (mai ales la copii şi adolescenţi) (a se vedea sub-titlul Copii şi adolescenți de mai jos, pentru informaţii legate de efectele sistemice ale corticosteroizilor administraţi inhalator la copii şi adolescenţi). Prin urmare, este important ca pacientul să fie reevaluat în mod periodic, iar doza de corticosteroid inhalator să fie redusă la cea mai mică doză la care se menține controlul eficient al astmului
bronșic.
Tratamentul îndelungat al pacienților cu doze mari de corticosteroizi inhalatori poate determina supresia funcţiei corticosuprarenalei și insuficiență suprarenală acută. Au fost descrise cazuri foarte rare de apariţie a supresiei funcţiei corticosuprarenalei și insuficiență corticosuprarenală acută asociate utilizării de doze de propionat de fluticazonă cuprinse între 500 și 1000 micrograme. Situațiile care pot declanșa criza suprarenală acută includ traumatismele, intervenția chirurgicală sau reducerea rapidă a dozei. Tabloul clinic este, de obicei, vag și poate include anorexia, durerea abdominală, scăderea în greutate, oboseala, cefaleea, greața, hipotensiunea arterială, reducerea stării de conștiență, hipoglicemia și convulsiile. Trebuie luat în considerare tratamentul suplimentar cu corticosteroid administrat sistemic în timpul perioadelor de stres sau al intervenției chirurgicale elective.
Absorbția sistemică a salmeterolului și propionatului de fluticazonă se face în principal prin intermediul plămânilor. Având în vedere că utilizarea unui dispozitiv de tip cameră de inhalare cu un inhalator cu doză măsurată poate crește cantitatea de medicament administrată în plămâni, trebuie menționat faptul că aceasta poate duce la o creștere a riscului de reacții adverse sistemice. Datele farmacocinetice obţinute după administrarea de doze unice au demonstrat că expunerea sistemică la salmeterol și propionat de fluticazonă poate fi crescută până la de două ori mai mult la utilizarea unui dispozitiv de tip cameră de inhalare Volumatic cu suspensia de inhalat presurizată cu salmeterol și propionat de fluticazonă, în comparație cu dispozitivul de tip cameră de inhalare Aerochamber plus.
Beneficiile tratamentului inhalator cu propionat de fluticazonă ar trebui să reducă necesitatea administrării corticosteroizilor pe cale orală, dar pacienții care trec de la administrarea orală de corticosteroizii, rămân expuși riscului de insuficiență suprarenală, pentru o perioadă considerabilă de timp. Prin urmare, aceşti pacienţi trebuie trataţi cu precauţie, iar funcţia corticosuprarenalei trebuie să fie monitorizată regulat. Pacienții care în trecut au necesitat tratament de urgență cu doze mari de corticosteroizi pot fi la rândul lor expuși riscului. Trebuie avută întotdeauna în vedere această posibilitate de afectare reziduală în situații de urgență sau elective care, cel mai probabil, generează stres și trebuie luat în considerare tratamentul adecvat cu corticosteroizi. Gradul insuficienței suprarenale poate necesita recomandarea unui medic specialist înainte de efectuarea procedurilor elective.
Utilizarea concomitentă de ritonavir poate crește mult concentrația plasmatică de propionat de fluticazonă. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă, cu excepția cazului în care beneficiile potențiale pentru pacient depășesc riscul de reacții adverse la corticosteroidul administrat sistemic. De asemenea, există un risc crescut de reacții adverse sistemice în cazul utilizării concomitente a propionatului de fluticazonă cu alți inhibitori potenți ai CYP3A (vezi pct. 4.5).
Pneumonia la pacienții cu BPOC
Într-un studiu efectuat la pacienţi cu bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC), pe parcursul a 3 ani, cărora li s-a administrat combinaţia fixă propionat de fluticazonă/salmeterol prin intermediul dispozitivului Diskus/Accuhaler comparativ cu placebo, a fost raportată o incidenţă crescută a infecţiilor tractului respirator inferior (în special pneumonii şi bronşite) (vezi pct. 4.8). În studiul BPOC pe parcursul a 3 ani, pacienţii în vârstă, pacienţii cu un index mic de masă corporală (< 25 kg/m2) şi pacienţii cu boală foarte severă (FEV1 <30% din valoarea prezisă) au prezentat un risc crescut de apariţie a pneumoniei indiferent de tratament. Medicii trebuie să fie atenţi în ce priveşte posibila apariţie a pneumoniei sau infecţiilor tractului respirator inferior la pacienţii cu BPOC, deoarece simptomele acestor infecţii şi exacerbările se suprapun frecvent. În cazul apariţiei pneumoniei la un pacient cu BPOC sever, tratamentul cu Serroflo trebuie reevaluat. Siguranța și eficacitatea Serroflo nu a fost stabilită în cazul pacienților cu BPOC și, prin urmare, Serroflo nu este indicat în tratamentul pacienților cu BPOC.
Utilizarea concomitentă de ketoconazol administrat sistemic crește semnificativ expunerea la salmeterol. Acest lucru duce la reacţii adverse sistemice (de exemplu, prelungire a intervalului QTc și palpitații). Tratamentul concomitent cu ketoconazol sau alți inhibitori potenți ai CYP3A4 trebuie, prin urmare, evitat, cu excepția cazului în care beneficiile depășesc riscul potențial crescut de reacții adverse la tratamentul cu salmeterol (vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenți
Adolescenții cu vârsta < 16 ani care utilizează doze mari de propionat de fluticazonă (de regulă, ≥ 1000 micrograme pe zi) pot prezenta risc crescut de efecte sistemice. Efectele sistemice pot apărea, în special, la doze mari prescrise pentru perioade îndelungate de timp. Efectele sistemice posibile includ sindromul Cushing, caracteristici de tip cushingoid, supresia corticosuprarenală, insuficiența corticosuprarenală acută și întârzierea creșterii la adolescenți și, mai rar, o gamă de efecte psihologice sau comportamentale inclusiv hiperactivitatea psihomotorie, tulburările de somn, anxietatea, depresia sau agresivitatea. Se recomandă consult la un medic pediatru specialist în boli respiratorii în cazul adolescenţilor.
Se recomandă monitorizarea periodică a creşterii în înălțime a adolescenţilor cărora li se administrează tratament îndelungat cu corticosteroizi inhalatori.
Doza de corticosteroid inhalată trebuie redusă la cea mai mică doză cu care se menține un controlul eficient asupra astmului.
Tulburări vizuale
Tulburări vizuale pot fi raportate la utilizarea sistemică și locală a corticosteroizilor. Dacă pacientul prezintă simptome cum ar fi vederea încețoșată sau alte tulburări vizuale, pacientul ar trebui să fie luat în considerare pentru trimiterea la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom sau boli rare cum ar fi chorioretinopatia seroasă centrală (CSCR) raportate după administrarea de corticosteroizi sistemici și topici.
β-blocantele adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul salmeterolului. Administrarea concomitentă atât a β-blocantelor non-selective, cât și a β-blocantelor selective trebuie evitată la
pacienții cu astm bronșic, cu excepția cazului în care există motive riguroase pentru utilizarea acestora. Terapia cu β2 agonişti are un potenţial efect de apariţie a unei hipokaliemii grave. Deoarece acest efect poate fi potenţat de tratamentul concomitent cu derivaţi xantinici, steroizi şi diuretice, este necesară precauţie în tratamentul astmului sever acut.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente β-adrenergice pot avea un efect aditiv potențial. Propionat de fluticazonă
În condiţii normale, după administrarea inhalatorie sunt atinse concentraţii plasmatice mici de propionat de fluticazonă, datorită metabolizării marcate la primul pasaj hepatic şi clearance-ului sistemic mare, mediat prin intermediul citocromului CYP3A4, la nivel intestinal şi hepatic. Ca urmare, sunt improbabile interacţiuni medicamentoase semnificative clinic determinate de propionatul de fluticazonă.
În cadrul unui studiu privind interacţiunile medicamentelor efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea de propionat de fluticazonă intranazal, ritonavir (un inhibitor foarte puternic al CYP3A4) în doze de 100 mg de două ori pe zi, a crescut concentraţia plasmatică a propionatului de fluticazonă de câteva sute de ori, determinând scăderea marcată a cortizolemiei. Pentru propionatul de fluticazonă inhalat, datele privind aceste interacţiuni sunt insuficiente, dar este de aşteptat creşterea concentraţiei plasmatice a acestuia. Este de așteptat ca tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A, inclusiv cu medicamente care conțin cobicistat, să mărească riscul de reacţii adverse sistemice. Au fost raportate cazuri de sindrom Cushing și de supresie corticosuprarenaliană.
Administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepția cazurilor în care beneficiul obținut depășește riscul crescut de reacţii adverse sistemice induse de glucocorticosteroizi, caz în care pacienţii trebuie monitorizaţi pentru urmărirea reacţiilor adverse sistemice corticosteroidiene.
Într-un studiu restrâns efectuat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul, un inhibitor mai puţin potent al CYP 3A4 a crescut cu 150% expunerea la propionat de fluticazonă după o singură administrare inhalatorie. Aceasta a determinat o scădere marcată a cortizolului seric, comparativ cu administrarea propionatului de fluticazonă în monoterapie. Tratamentul concomitent cu alţi inhibitori potenţi ai CYP 3A4, cum este itraconazolul şi medicamente care conțin cobicistat, şi inhibitori moderaţi ai CYP3A, cum este eritromicina, este, de asemenea, de aşteptat să crească expunerea sistemică la propionat de fluticazonă şi riscul reacţiilor adverse sistemice. Administrarea concomitentă trebuie evitată cu excepţia cazurilor în care beneficiul depăşeşte riscul crescut de reacţii adverse sistemice corticosteroidiene, caz în care pacienţii trebuie monitorizaţi pentru monitorizarea reacţiilor adverse sistemice corticosteroidiene.
Salmeterol
Inhibitori puternici ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de ketoconazol (400 mg, pe cale orală, o dată pe zi) și salmeterol
(50 micrograme, inhalator, de două ori pe zi) la 15 subiecți sănătoși timp de 7 zile a dus la o creștere semnificativă a expunerii plasmatice la salmeterol (de 1,4 ori a Cmax şi de 15 ori a ASC). Acest lucru poate duce la o creștere a incidenței a altor reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol (de exemplu, prelungire a intervalului QTc și palpitații), comparativ cu tratamentul numai cu salmeterol sau ketoconazol (vezi pct. 4.4).
Nu s-au observat efecte semnificative clinic privind tensiunea arterială, ritmul cardiac, concentraţia de glucoză din sânge şi concentraţia de potasiu din sânge. Administrarea concomitentă de ketoconazol nu a crescut timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a salmeterolului sau creșterea acumulării de salmeterol în cazul utilizării de doze repetate.
Administrarea concomitentă de ketoconazol trebuie evitată, cu excepția cazului în care beneficiile depășesc riscul potențial crescut de reacții adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol. Este
probabilă apariția unui risc similar de interacțiune cu alți inhibitori potenți ai CYP3A4 (de exemplu, itraconazol, telitromicină, ritonavir).
Inhibitori moderați ai CYP 3A4
Administrarea concomitentă de eritromicină (500 mg pe cale orală, de trei ori pe zi) și salmeterol (50 micrograme inhalator, de două ori pe zi) la 15 subiecți sănătoși timp de 6 zile a dus la o creștere mică, dar nesemnificativă statistic a expunerii la salmeterol (de 1,4 ori a Cmax şi de 1,2 ori a ASC). Administrarea concomitentă de eritromicină nu a fost asociată cu nicio reacție adversă gravă.
Sarcina
Conform unui număr mare de date privind femeile gravide (mai mult de 1000 rezultate obţinute din sarcini) nu au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale legate de salmeterol și propionat de fluticazonă. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere după administrarea concomitentă de agoniști β2-adrenergici și de glucocorticosteroizi (vezi pct. 5.3).
Administrarea salmeterol/propionat de fluticazonă la femeile gravide trebuie luată în considerare dacă se preconizează că beneficiile pentru mamă sunt mai mari decât orice risc potențial la făt.
În cadrul tratamentului femeilor gravide trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de propionat de fluticazonă necesară menținerii controlului adecvat al astmului bronșic.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă salmeterolul și propionatul de fluticazonă/metaboliții se excretă în laptele uman.
Studiile au demonstrat că salmeterolul și propionatul de fluticazonă și metaboliții lor se excretă în laptele şobolanilor.
Nu se poate exclude un risc la nou-născuţi/sugari alăptaţi. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu salmeterol/propionat de fluticazonă, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
Nu există date pentru oameni. Cu toate acestea, studiile la animale nu au arătat efecte ale salmeterolului sau propionatului de fluticazonă asupra fertilității.
Salmeterol/propionat de fluticazonă nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Având în vedere că salmeterol/propionat de fluticazonă suspensie de inhalat presurizată conţine salmeterol şi propionat de fluticazonă, sunt de aşteptat să apară aceleaşi reacţii adverse ca tip şi severitate ca pentru fiecare substanţă în parte. Nu au apărut reacţii adverse suplimentare după administrarea simultană a celor două substanţe active.
Reacțiile adverse asociate cu utilizarea salmeterol/propionat de fluticazonă sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme, organe și în funcție de frecvență. Frecvențele sunt definite în felul următor: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (<1/10000 și <1/1000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Frecvențele au fost obținute din datele studiilor clinice. Incidența în grupul placebo nu a fost luată în considerare.
| Aparate, sisteme și organe | Reacţie adversă | Frecvență |
| Infecții și infestări | Candidoză bucală și faringiană PneumonieBronșiteCandidoză esofagiană | Frecvente Frecvente1,3 Frecvente1,3Rare |
| Tulburări ale sistemului imunitar | S-au raportat reacții de hipersensibilitate cu următoarele manifestări:Reacții de hipersensibilitate cutanată Simptome respiratorii (dispnee) Angioedem (în principal edem facial și orofaringian)Simptome respiratorii (bronhospasm)Reacții anafilactice, inclusiv șocul anafilactic | Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente RareRare Rare |
| Tulburări endocrine | Sindrom Cushing, caracteristici de tip cushingoid, supresie corticosuprarenală, întârziere a creșterii la copii și adolescențiScădere a densității minerale osoase | Rare4 |
| Tulburări metabolice și de nutriție | Hipokalemie Hiperglicemie | Frecvente3Mai puțin frecvente4 |
| Tulburări psihice | Anxietate Tulburări de somnModificări de comportament, inclusiv hiperactivitatea psihomotorie și iritabilitatea (predominant la copii) Depresie, agresivitate (predominantla copii) | Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente RareCu frecvență necunoscută |
| Tulburări ale sistemului nervos | Cefalee Tremor | Foarte frecvente1 Mai puțin frecvente |
| Tulburări oculare | Cataractă, Glaucom,Vedere încețoșată (vezi pct. 4.4) | Mai puțin frecvente Rare4Cu frecvență necunoscută |
| Tulburări cardiace | Palpitații Tahicardie Fibrilație atrială Angină pectoralăAritmii cardiace (inclusiv tahicardie supraventriculară și extrasistole). | Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Rare |
| Tulburări respiratorii toracice și mediastinale | Rinofaringite Iritație faringiană Răgușeală/disfonie SinuzităBronhospasm paradoxal | Foarte frecvente2,3 Frecvente Frecvente Frecvente1,3Rare4 |
| Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat | Contuzii | Frecvente1,3 |
| Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv | Crampe musculare Fracturi traumatice ArtralgieMialgie | Frecvente Frecvente1,3 FrecventeFrecvente |
-
Raportate frecvent în cazul administrării de placebo
-
Raportate foarte frecvent în cazul administrării de placebo
-
Raportate pe o perioadă de 3 ani într-un studiu privind BPOC
-
Vezi pct. 4.4
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Au fost raportate reacţii adverse asociate tratamentului cu beta-2-agonişti, cum sunt: tremor, palpitaţii şi cefalee, dar acestea tind să fie tranzitorii şi să se reducă pe parcursul administrării constante.
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtarea respiraţiei după administrarea dozei.
Bronhospasmul paradoxal cedează la administrarea unui bronhodilatator cu durată rapidă de acţiune şi trebuie administrat imediat. În acest caz, administrarea salmeterol/propionat de fluticazonă trebuie imediat întreruptă, pacientul trebuie reevaluat şi dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă.
Datorită propionatului de fluticazonă, la unii pacienţi poate să apară disfonie şi candidoză (afte) orofaringiană şi, rareori, candidoză esofagiană. Atât disfonia, cât şi incidenţa candidozei orofaringiene pot fi reduse prin clătirea cu apă a cavităţii bucale şi/sau periajul dinţilor după utilizarea medicamentului. În timpul tratamentului cu salmeterol/propionat de fluticazonă, candidoza orofaringiană simptomatică poate fi tratată cu antifungice topice.
Copii și adolescenți
Efectele sistemice posibile includ sindrom Cushing, caracteristici de tip cushingoid, supresia cortocosuprarenalei şi întârziere în creştere la adolescenţi (vezi pct. 4.4). Adolescenţii pot prezenta, de asemenea, anxietate, tulburări de somn şi tulburări de comportament, inclusiv hiperactivitate şi iritabilitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro/.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Nu sunt disponibile date din studii clinice despre supradozajul cu salmeterol/propionat de fluticazonă, cu toate acestea, date despre supradozajul cu ambele medicamente în parte sunt prezentate mai jos:
Salmeterol
Semnele şi simptomele în supradozajul cu salmeterol sunt: ameţeală, creşterea tensiunii sistolice, tremor, cefalee şi tahicardie. Dacă terapia cu salmeterol/propionat de fluticazonă trebuie întreruptă din cauza supradozajului cu componenta β-agonistă a medicamentului, trebuie avută în vedere administrarea de corticoterapie de substituţie adecvată. În plus, poate apărea hipokalemia şi prin urmare, trebuie monitorizate valorile potasiului seric. Trebuie luată în considerare refacerea rezervei de potasiu.
Propionat de fluticazonă
Supradozaj acut
Inhalarea acută a unor doze mai mari de propionat de fluticazonă decât cele recomandate poate duce la supresia temporară a funcției suprarenale. Aceasta nu necesită intervenție de urgență, având în vedere că funcția suprarenală revine la nivelul normal în câteva zile, lucru demonstrat prin măsurarea concentraţiei plasmatice a cortizolului.
Supradozaj cronic
Trebuie monitorizată rezerva suprarenală şi poate fi necesar tratament cu un corticosteroid sistemic. După stabilizare, tratamentul trebuie continuat cu un corticosteroid inhalator, în dozele recomandate. Vezi pct.4.4 - risc de inhibare la nivel suprarenal.
Poate fi necesară monitorizarea rezervei suprarenale. În cazul supradozajului atât acut, cât și cronic cu propionat de fluticazonă, tratamentul cu salmeterol/propionat de fluticazonă trebuie continuat, cu doze adecvate pentru controlul simptomatologiei.
Proprietăți farmacologice - SERROFLO 25micrograme/250micrograme/doza
Grupa farmacoterapeutică: Adrenergice, în asociere cu corticosteroizi sau alte medicamente, excluzând anticolinergice, codul ATC: R03AK06
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Salmeterol/propionat de fluticazonă suspensie de inhalat presurizată conţine salmeterol şi propionat de fluticazonă care au mecanisme de acţiune diferite.
Mecanismele de acţiune ale celor două medicamente sunt prezentate mai jos.
Salmeterol
Salmeterol este un agonist β2-adrenergic selectiv cu durată lungă de acţiune (12 ore), cu catenă laterală lungă, care se leagă de exo-situsul receptorului.
Salmeterolul asigură un efect bronhodilatator cu durată mai lungă, de cel puţin 12 ore, faţă de dozele recomandate de agonişti β2-adrenergici clasici cu durată scurtă de acţiune.
Propionat de fluticazonă
Propionatul de fluticazonă administrat inhalator în dozele recomandate are acţiune glucocorticoidă antiinflamatorie la nivel pulmonar, având ca rezultat reducerea simptomelor şi exacerbărilor astmului bronşic, cu mai puţine reacţii adverse decât în cazul administrării sistemice a corticosteroizilor.
Eficacitate și siguranță clinică
Salmeterol/propionat de fluticazonă în studiile clinice privind astmul bronşic
Un studiu cu durata de 12 luni (Obţinerea unui Control Optim al Astmului Bronşic - Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL) incluzând 3416 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic persistent a comparat eficacitatea şi siguranţa administrării suspensiei de inhalat presurizate cu salmeterol/propionat de fluticazonă faţă de utilizarea de corticosteroid inhalator (propionat de fluticazonă) administrat în monoterapie pentru a determina dacă se pot atinge obiectivele terapeutice ale astmului bronşic. Dozele terapeutice au fost crescute treptat, la intervale de 12 săptămâni, până
când s-a atins controlul total** sau până când s-a atins doza maximă admisă în studiu. Studiul a evidenţiat că mai mulţi dintre pacienţii trataţi cu suspensie de inhalat presurizată cu salmeterol/propionat de fluticazonă au obţinut controlul simptomatologiei astmului bronşic, comparativ cu pacienţii trataţi numai cu corticosteroid inhalator şi acest control a fost atins la o doză mai mică de corticosteroid.
Controlul bun al astmului bronşic a fost atins mai rapid la pacienţii trataţi cu suspensie de inhalat presurizată cu salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu pacienţii trataţi numai cu corticosteroid administrat în monoterapie. Timpul necesar pentru ca 50% dintre pacienţi să obţină o primă săptămână de control bun a fost de 16 zile pentru suspensia de inhalat presurizată cu salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu 37 zile pentru pacienţii trataţi numai cu corticosteroid inhalator. Pentru subgrupul de pacienţi cu astm bronşic care nu au utilizat anterior niciun corticosteroid, timpul necesar pentru obţinerea unei săptămâni de control bun a fost de 16 zile pentru suspensia de inhalat presurizată cu salmeterol și propionat de fluticazonă, comparativ cu 23 zile pentru pacienţii trataţi numai cu corticosteroid inhalator.
Rezultatele globale ale studiului au arătat următoarele:
| Procentul pacienţilor cu astm bronşic care ating *Control bun (CB) şi **Control total (CT) al simptomatologiei după 12 luni de tratament | ||||
| Salmeterol/propionat de fluticazonă | Propionat de fluticazonă | |||
| Tratament anterior studiului | CB | CT | CB | CT |
| Fără corticosteroid inhalator(numai cu BADSA - beta-agoniști cu durata scurtă de acțiune) | 78% | 50% | 70% | 40% |
| Doză mică de corticosteroid inhalator(≤ 500 micrograme DPB - beclometazonă dipropionat - sau echivalentul acesteia pe zi) | 75% | 44% | 60% | 28% |
| Doză medie de corticosteroid inhalator(> 500-1000 micrograme DPB sau echivalentul acesteia pe zi) | 62% | 29% | 47% | 16% |
| Rezultatele globale din cele trei nivele de tratament | 71% | 41% | 59% | 28% |
*Control bun al astmului bronşic; scor al simptomelor mai mare de 1 (scorul 1 al simptomelor definit ca “simptome cu o durată scurtă în timpul zilei”) mai puţin de sau egal cu 2 zile, utilizare de BADSA mai puţin de sau egal cu 2 zile şi mai puţin de sau egal cu 4 ocazii/săptămână, fluxul expirator maxim de dimineaţă mai mare egal cu 80% din valoarea prezisă, fără treziri nocturne, fără exacerbări şi fără reacţii adverse care să impună modificarea terapiei.
**Control total al astmului bronşic; fără simptome, fără utilizare de BADSA, fluxul expirator maxim de dimineaţă mai mare sau egală cu 80% din valoarea prezisă, fără treziri nocturne, fără exacerbări şi fără reacţii adverse care să impună modificarea terapiei.
Rezultatele acestui studiu demonstrează că suspensia de inhalat presurizată cu salmeterol și propionat de fluticazonă 50 micrograme/100 micrograme, administrată de două ori pe zi, poate fi avută în vedere ca tratament de întreţinere iniţial la pacienţii cu astm bronşic persistent moderat, pentru care controlul rapid al astmului bronşic este esenţial (vezi pct. 4.2).
Un studiu dublu-orb, randomizat, cu grupuri paralele, efectuat la 318 pacienţi cu astm bronşic persistent, cu vârsta ≥ 18 ani, a evaluat siguranţa şi tolerabilitatea inhalării a două pulverizări de două ori pe zi (doză dublă) salmeterol/propionat de fluticazonă, timp de două săptămâni. Studiul a arătat că dublarea dozei de salmeterol/propionat de fluticazonă, din fiecare concentraţie, timp de până la 14 zile, a determinat o creştere mică a reacţiilor adverse asociate β2-agoniştilor (tremor; un pacient [1%] comparativ cu 0, palpitaţii; 6 pacienţi [3%] comparativ cu 1 [<1%]) şi o incidenţă similară a reacţiilor
adverse asociate corticosteroizilor inhalatori (de exemplu, candidoză orală; 6 pacienţi [6%] comparativ cu 16 [8%], disfonie; 2 pacienţi [2%] comparativ cu 4 [2%]), comparativ cu inhalarea unei pulverizări, de două ori pe zi. Creşterea mică a incidenţei reacţiilor adverse asociate β2-agoniştilor trebuie luată în considerare dacă medicul hotărăşte dublarea dozei de suspensie de inhalat presurizată cu salmeterol/propionat de fluticazonă la pacienţi adulţi ce necesită tratament suplimentar pe termen scurt (de până la 14 zile) cu corticosteroid inhalator.
Astm bronșic
Studiul clinic de cercetare multicentric privind tratamentul cu salmeterol al astmului bronșic (SMART)
Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART) a fost un studiu de 28 săptămâni în SUA, care a evaluat siguranța salmeterol comparativ cu placebo adăugat la terapia obișnuită la subiecții adulți și adolescenți. Deși nu au existat diferențe semnificative în obiectivul primar al numărului combinat de decese legate de respirație și experiențe respiratorii care pun viața în pericol, studiul a arătat o creștere semnificativă a deceselor legate de astm la pacienții care au primit salmeterol (13 decese din 13176 pacienți tratați cu salmeterol față de 3 decese din 13179 pacienți tratați cu placebo). Studiul nu a fost conceput pentru a evalua impactul administrării concomitente de corticosteroizi inhalatori și doar 47% dintre subiecți au raportat utilizarea ICS la momentul inițial.
Siguranța și eficacitatea salmeterolului-FP față de FP în monoterapie în astm
Au fost realizate două studii multi-centru de 26 săptămâni pentru a compara siguranța și eficacitatea salmeterol-FP față de FP singur, unul la subiecții adulți și adolescenți (studiul AUSTRI) și celălalt la subiecții pediatrici cu vârsta cuprinsă între 4-11 ani (studiul VESTRI ). Pentru ambele studii, subiecții înscriși au avut astm bronșic moderat până la sever persistent, cu antecedente de spitalizare asociată cu astmul sau exacerbarea astmului bronsic în anul precedent. Obiectivul principal al fiecărui studiu a fost de a determina dacă adăugarea de LABA la terapia ICS (salmeterol-FP) nu a fost inferioară ICS (FP) în ceea ce privește riscul de evenimente grave legate de astm (spitalizare asociată astmului, intubație endotraheală și deces). Un obiectiv secundar ȋn ceea ce priveşte evaluarea eficacității în cadrul acestor studii a fost stabilirea potențialei superiorități a terapiei cu ICS/LABA (salmeterol-FP) față de administrarea ICS în monoterapie (FP) din punctul de vedere al exacerbării astmului sever (definit ca agravare a astmului care necesită administrarea de corticosteoizi sistemici timp de minimum 3 zile ori internare sau consult la departamentul de urgențe din cauza astmului care a necesitat utilizarea de corticosteoizi sistemici).
Un total de 11679 și 6208 subiecți au fost randomizați și au primit tratament în studiile AUSTRI, respectiv VESTRI. Pentru obiectivul primar de siguranță, s-a evaluat parametrul de non-inferioritate ȋn cazul ambelor studii (vezi Tabelul de mai jos).
Evenimente grave asociate astmului bronşic în studiile AUSTRI și VESTRI de 26 săptămâni
| AUSTRI | VESTRI | |||
| Salmeterol-FP (n = 5834) | FP Alone (n = 5845) | Salmeterol-FP (n = 3107) | FP Alone (n = 3101) | |
| Obiectiv final compus (Spitalizare asociată astmului, intubație endotraheală sau deces) | 34 (0,6%) | 33 (0,6%) | 27 (0,9%) | 27 (0,7%) |
| Raport Salmeterol- FP/FPRata riscului (IÎ 95%) | 1,029 (0,638-1,662)a | 1,285 (0,726-2,272)b | ||
| Deces | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Spitalizare asociată astmului | 34 | 33 | 27 | 21 |
| Intubare endotraheală | 0 | 2 | 0 | 0 |
a Dacă estimarea superioară a IÎ 95% pentru riscul relativ a fost mai mică de 2,0, atunci a fost evidenţiată non-inferioritatea.
b Dacă estimarea superioară a IÎ 95% pentru riscul relativ a fost mai mică de 2,675, atunci a fost evidenţiată non-inferioritatea.
Pentru obiectivul secundar de eficacitate, a fost observată reducerea timpului până la prima exacerbare a astmului pentru salmeterol-FP față de FP în ambele studii, totuși doar AUSTRI a fost semnificativ statistic:
| AUSTRI | VESTRI | |||
| Salmeterol- FP(n = 5834) | FP Monoterapie (n = 5845) | Salmeterol- FP(n = 3107) | FP Monoterapie (n = 3101) | |
| Număr de subiecți cu exacerbarea astmului | 480 (8%) | 597 (10%) | 265 (9%) | 309 (10%) |
| Raport Salmeterol-FP/FP Rata riscului (IÎ 95%) | 0,787(0,698, 0,888) | 0,859(0,729, 1,012) | ||
Medicamente care conțin propionat de fluticazonă, în astm în timpul sarcinii
Un studiu retrospectiv observațional de cohortă epidemiologică utilizând înregistrări electronice de sănătate din Marea Britanie, a fost efectuat pentru a evalua riscul de MCM după expunerea primului trimestru la FP inhalator în monoterapie și salmeterol-FP comparativ cu non-FP conținând ICS. În acest studiu nu a fost inclus un comparator placebo.
În cadrul cohortei de astm bronșic a 5362 sarcini în primul trimestru ICS, au fost identificate 131 MCM diagnosticate; 1612 (30%) au fost expuși la FP sau salmeterol-FP din care au fost identificați 42 MCM diagnosticați. Rata de șanse ajustate pentru MCM diagnosticate cu 1 an a fost de 1,1 (IÎ 95%: 0,5 - 2,3) pentru femeile expuse FP față de cele non-FP ICS expuse la femei cu astm moderat și 1,2 (IÎ 95%: 0,7 - 2,0) astm sever. Nu a fost identificată nicio diferență în ceea ce privește riscul de MCM după expunerea în primul trimestru la FP în monoterapie față de salmeterol-FP. Riscurile absolute ale MCM în straturile de severitate a astmului au variat de la 2,0 la 2,9 la 100 de sarcini expuse la FP, comparabile cu rezultatele unui studiu efectuat la 15840 sarcini neexpuse la terapiile de astm în baza de date General Practice Research Database (2,8 evenimente MCM la 100 sarcini).
La administrarea în asociere a salmeterolului şi propionatului de fluticazonă pe cale inhalatorie, proprietăţile farmacocinetice ale fiecărei componente în parte au fost similare cu cele observate când medicamentele au fost administrate separat. Datele de farmacocinetică ale celor două componente vor fi prezentate separat.
Salmeterol
Salmeterolul acţionează local la nivel pulmonar, astfel încât concentraţiile plasmatice nu sunt un
indicator al efectelor terapeutice. În plus, există date limitate privind farmacocinetica salmeterolului, din cauza dificultăţilor tehnice de dozare a medicamentului în plasmă, ca urmare a concentraţiilor plasmatice mici la doze terapeutice (aproximativ 200 picograme/ml sau mai puţin) realizate după inhalarea dozei.
Propionat de fluticazonă
Biodisponibilitatea absolută a propionatului de fluticazonă la voluntarii sănătoşi variază între aproximativ 5 şi 11% din doza administrată, în funcţie de dispozitivul de inhalare utilizat. La pacienţii cu astm bronşic sau BPOC s-a observat un grad mai mic de expunere sistemică în cazul administrării propionatului de fluticazonă pe cale inhalatorie.
Absorbţia în circulaţia sistemică are loc în principal la nivel pulmonar şi, iniţial este rapidă, iar apoi lentă. Restul dozei administrate inhalator poate fi înghiţită, dar contribuie puţin la expunerea sistemică, datorită hidrosolubilităţii mici şi metabolizării înaintea intrării în circulaţia sistemică, cu biodisponibilitate orală mai mică de 1%. Expunerea sistemică creşte liniar cu creşterea dozei administrate inhalator.
Distribuţia propionatului de fluticazonă este caracterizată prin clearance plasmatic mare
(1150 ml/min), un volum mare de distribuţie la starea de echilibru (aproximativ 300 l) şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 8 ore.
Legarea de proteinele plasmatice este în proporţie de aproximativ 91%.
Propionatul de fluticazonă este eliminat rapid din circulaţia sistemică, în principal prin metabolizare de către enzima CYP3A4 a citocromului P450 într-un metabolit inactiv, acid carboxilic. În materiile fecale au fost regăsiţi şi alţi metaboliţi, care nu au fost identificaţi.
Clearance-ul renal al propionatului de fluticazonă este nesemnificativ. Mai puţin de 5% din doză se excretă în urină, sub formă de metaboliţi. Cea mai mare parte din doză este excretată prin materiile fecale, sub formă de metaboliţi şi medicament nemetabolizat.
Date preclinice de siguranță
Singurele probleme legate de siguranţa administrării la om rezultate din studiile efectuate la animale cu salmeterol şi propionat de fluticazonă administrate separat, au fost efectele asociate unei exacerbări a activităţii farmacologice ale fiecăreia dintre componente.
În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale, s-a demonstrat că administrarea de corticosteroizi poate să inducă malformaţii (palatoschizis, malformaţii la nivel osos). Cu toate acestea, rezultatele acestor studii experimentale efectuate la animale nu par a fi relevante pentru om, în condiţiile tratamentului cu dozele recomandate. Studiile efectuate la animale cu xinafoat de salmeterol au demonstrat toxicitate embriofetală numai la doze care au determinat valori de expunere foarte mari. La şobolan, după administrarea concomitentă de salmeterol şi propionat de fluticazonă în doze asociate cu apariţia anomaliilor, a fost demonstrată o incidenţă crescută a transpoziţiei arterei ombilicale şi osificării incomplete a osului occipital. Nici salmeterol xinafoat și nici propionat de fluticazonă nu au demonstrat potențial de toxicitate genetică.
La o gamă largă de specii de animale, expuse zilnic pentru perioade de doi ani, s-a demonstrat că propulsorul non-CFC, norfluran, nu are efecte toxice la concentrații în stare de vapori foarte mari, cu mult peste cele la care este probabil să fie expuși pacienții.
