ZINPLAVA 25 mg/ml CONC. PT. SOL. PERF.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - ZINPLAVA 25mg/ml
Doze
ZINPLAVA trebuie administrat în timpul ciclului de tratament antibacterian pentru ICD (vezi pct. 4.4
și 5.1).
Adulți și copii și adolescenți cu vârsta de 1 an și peste
ZINPLAVA trebuie administrat sub forma unei perfuzii intravenoase în doză unică de 10 mg/kg (vezi
mai jos și pct. 6.6).
Experiența privind administrarea ZINPLAVA la pacienți este limitată la un singur episod ICD și o
singură administrare (vezi pct. 4.4).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescenți
Nu este relevantă utilizarea bezlotoxumab la copii cu vârsta sub 1 an pentru indicația de prevenire a
ICD.
Mod de administrare
-
Soluţia perfuzabilă diluată se administrează intravenos pe durata a 60 minute, utilizând un filtru steril, apirogen, cu afinitate redusă pentru proteine şi pori cu dimensiuni de 0,2 microni până la 5 microni, încorporat sau aplicat liniei intravenoase. ZINPLAVA nu trebuie administrat prin
injectare intravenoasă rapidă sau în bolus.
-
Soluţia diluată poate fi perfuzată prin intermediul unei linii centrale sau a unui cateter periferic.
-
ZINPLAVA nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente prin aceeaşi linie de perfuzie.
Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului
medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.
ZINPLAVA nu este un tratament pentru ICD și nu are niciun efect asupra episodului de ICD curent. ZINPLAVA trebuie administrat în timpul ciclului de tratament antibacterian pentru ICD. Nu există date referitoare la eficacitatea ZINPLAVA dacă este administrat după primele 10-14 zile de tratament
antibacterian pentru ICD.
ZINPLAVA nu trebuie administrat prin injectare intravenoasă rapidă sau în bolus.
Nu există experiență privind administrarea repetată de ZINPLAVA la pacienți cu ICD. În cadrul
studiilor clinice, pacienților cu ICD li s-a administrat doar o singură doză de ZINPLAVA (vezi
pct. 5.1).
Sodiu
Acest medicament conține până la 182,8 mg sodiu pe flacon echivalent cu 9,1 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
Nu s-au efectuat studii dedicate privind interacțiunile cu alte medicamente. De obicei, anticorpii
monoclonali terapeutici nu au un potențial semnificativ de interacțiune medicamentoasă, deoarece aceștia nu afectează în mod direct enzimele citocromului P450 și nu sunt substraturi ale transportorilor
hepatici sau renali.
Nu se anticipează interacțiuni medicamentoase mediate de bezlotoxumab, deoarece ținta bezlotoxumab este o toxină exogenă.
Tratamentul antibacterian oral standard de îngrijire pentru ICD a fost administrat concomitent cu ZINPLAVA.
Sarcina
Datele provenite din utilizarea bezlotoxumab la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). ZINPLAVA nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu
bezlotoxumab.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă bezlotoxumab se excretă în laptele uman. Deoarece este posibil ca anticorpii monoclonali să se excrete în laptele uman, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a nu administra ZINPLAVA, având în vedere importanța tratamentului cu ZINPLAVA pentru mamă.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice privind posibilele efecte ale bezlotoxumab asupra fertilităţii. Nu s-au efectuat studii privind fertilitatea la animale. În studiile de reactivitate tisulară încrucişată nu s-a observat legarea bezlotoxumab de ţesuturile aparatului reproducător, iar în studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la şoarece nu au existat efecte notabile la nivelul organelor reproducătoare la oricare dintre sexe (vezi pct. 5.3).
Bezlotoxumab nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al ZINPLAVA a fost evaluat în cadrul a două studii clinice de fază 3 la adulți. Cele mai frecvente reacţii adverse după tratamentul cu ZINPLAVA (raportate la ≥ 4% dintre pacienţi pe durata primelor 4 săptămâni de la administrarea în perfuzie) au fost greaţa, diareea, febra şi cefaleea. Aceste reacții adverse au fost raportate cu frecvență similară la pacienții tratați cu placebo, comparativ cu cei tratați cu ZINPLAVA.
Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate în interval de 4 săptămâni de la administrarea în perfuzie la pacienţii trataţi cu ZINPLAVA, enumerate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe.
Frecvenţa reacţiilor adverse este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente
(≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei.
Tabelul 1: Reacţii adverse asociate tratamentului cu ZINPLAVA| Clasificare MedDRA pe aparate,sisteme şi organe | Frecvenţă | Reacţie adversă/Reacţii adverse |
| Tulburări ale sistemului nervos | Frecvente | Cefalee |
| Tulburări gastro-intestinale | Frecvente | Greaţă, diaree |
| Tulburări generale şi la nivelul locului deadministrare | Frecvente | Febră |
| Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legatede procedurile utilizate | Frecvente | Reacţii asociate administrării înperfuzie† |
† Vezi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” mai jos.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţii adverse grave
În studiile clinice, reacţiile adverse grave care au survenit în interval de 12 săptămâni după administrarea în perfuzie au fost raportate la 29% dintre pacienţii trataţi cu ZINPLAVA şi la 33% dintre cei cărora li s-a administrat placebo.
Reacţii asociate administrării în perfuzie
Per total, 10% dintre subiecţii din grupul de tratament cu ZINPLAVA au prezentat una sau mai multe
reacţii adverse specifice administrării în perfuzie în ziua administrării acesteia sau în ziua următoare
comparativ cu 8% în grupul placebo. Reacţiile adverse specifice administrării în perfuzie raportate la
≥ 0,5% dintre subiecţii cărora li s-a administrat ZINPLAVA şi cu o frecvenţă mai mare comparativ cu
placebo au fost greaţă (3%), fatigabilitate (1%), febră (1%), ameţeli (1%), cefalee (2%), dispnee (1%)
şi hipertensiune arterială (1%). Dintre pacienţii care au prezentat o reacţie adversă specifică administrării în perfuzie, majoritatea au raportat o reacţie uşoară (78%) sau moderată (20%) ca nivel maxim de intensitate, iar majoritatea reacţiilor s-au remis în interval de 24 ore după debut.
Reacţii adverse mediate imun
Într-un studiu clinic de fază 1, subiecților sănătoşi li s-au administrat două doze consecutive de bezlotoxumab de 10 mg/kg, la distanţă de 12 săptămâni. Reacţiile adverse după administrarea celei de-a doua doze nu au fost semnificativ diferite față de cele observate după prima doză şi sunt concordante cu reacţiile adverse observate în cele două studii clinice de fază 3 (MODIFY I şi MODIFY II; vezi pct 5.1), în cadrul cărora tuturor pacienţilor li s-a administrat o doză unică.
Copii și adolescenți
Siguranța ZINPLAVA a fost evaluată într-un studiu clinic de fază 3 (MODIFY III), în cadrul căruia, la 107 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 până la < 18 ani (4 pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 < 2 ani, 33 pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani, 26 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6
si < 12 ani și 44 pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani) s-a administrat o doză unică de 10 mg/kg ZINPLAVA. Profilul de siguranță la copii și adolescenți a fost în concordanță cu cel înregistrat la adulți.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
Nu există experienţă clinică în ceea ce privește supradozajul cu ZINPLAVA. În studiile clinice, subiecților sănătoşi li s-au administrat până la 20 mg/kg, doză care a fost în general bine tolerată. În cazul unui supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenție pentru semne sau simptome de reacţii adverse şi trebuie iniţiat tratament simptomatic adecvat.
Proprietăți farmacologice - ZINPLAVA 25mg/ml
Grupa farmacoterapeutică: Antiinfecțioase de uz sistemic, anticorpi monoclonali antibacterieni. Codul ATC: J06BC03
Mecanism de acțiune
Bezlotoxumab este un anticorp monoclonal uman antitoxină care se leagă cu afinitate mare de
toxina B exprimată de C. difficile şi îi neutralizează activitatea. Bezlotoxumab previne recurența ICD prin inducerea imunităţii pasive împotriva toxinei produse de proliferarea sporilor persistenţi sau nou apăruţi de C. difficile.
Efecte farmacodinamice
Date microbiologice Activitatea in vitro şi in vivo
Epitopul toxinei B de care se leagă bezlotoxumab se conservă, deşi nu este identic, pentru toate
tipurile cunoscute de secvenţe de toxine. Studii clinice
Eficacitatea ZINPLAVA (bezlotoxumab) a fost investigată în două studii clinice de fază 3, randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, multicentrice (MODIFY I şi MODIFY II) în cadrul cărora 810 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra bezlotoxumab și 803 pentru a li se administra placebo. Numărul de pacienți care au finalizat studiile și care au fost incluși în setul pentru analiza completă (SAC) a fost de 781 în grupul tratat cu ZINPLAVA, comparativ cu 773 în grupul tratat cu placebo. Toți pacienții au fost trataţi concomitent cu tratament antibacterian standard de îngrijire pentru ICD. Randomizarea a fost stratificată în funcţie de medicamentul antibacterian şi de statusul spitalizării (pacienţi internaţi față de pacienți în ambulatoriu) la momentul includerii în studiu.
Pacienţii adulți au avut diagnostic confirmat de ICD, definită ca diaree (eliminarea a ≥3 scaune moi definite ca tipuri de la 5 la 7 în cadrul scalei Bristol de evaluare a consistenţei scaunului în interval de maximum 24 ore) şi coprocultură pozitivă pentru prezenţa C. difficile toxigen dintr-o probă de materii fecale colectată cu maximum 7 zile înainte de includerea în studiu.
Pacienţilor li s-a administrat tratament antibacterian oral pentru ICD (metronidazol, vancomicină sau fidaxomicină, ales de investigator) pe o durată de 10-14 zile. Este posibil ca pacienţilor cărora li s-a administrat tratament oral cu vancomicină sau cu fidaxomicină să li se fi administrat și metronidazol
intravenos.
A fost administrată o singură perfuzie cu ZINPLAVA sau placebo înainte de încheierea tratamentului antibacterian, iar pacienții au fost urmăriţi timp de 12 săptămâni după administrarea perfuziei. Ziua
administrării perfuziei de ZINPLAVA sau placebo a variat de la înainte de inițierea tratamentului antibacterian, până la ziua 14 a tratamentului, mediana fiind ziua 3 a tratamentului.
Caracteristicile iniţiale ale celor 781 pacienţi cărora li s-a administrat ZINPLAVA și ale celor
773 pacienți cărora li s-a administrat placebo au fost în general similare între grupurile de tratament.
Vârsta mediană a fost de 65 ani, 85% au fost de rasă caucaziană, 57% au fost femei şi 68% au fost
pacienţi internaţi. Unei proporţii similare de pacienţi i s-a administrat tratament oral cu metronidazol (48%) sau cu vancomicină (48%) și doar la 4% s-a administrat fidaxomicină ca tratament antibacterian pentru ICD.
Incidența recurenței ICD este prezentată în Tabelul 2.
Tabelul 2: Incidenţa recurenței ICD pe durata a 12 săptămâni după administrarea perfuziei (studiile MODIFY I şi MODIFY II, Setul pentru analiza completă*)| ZINPLAVA şitratamentulstandard de îngrijire†% (n/N) | Placebo şi tratamentul standard deîngrijire†% (n/N) | Diferenţa ajustată (IÎ 95%)‡ | Valoarea p |
| 16,5 (129/781) | 26,6 (206/773) | -10,0 (-14,0; -6,0) | <0,0001 |
| n = Număr de pacienți din populaţia analizată care au întrunit criteriile obiectivului N = Număr de pacienți incluşi în populaţia analizată* Setul pentru analiza completă = un subset alcătuit din toţi pacienții randomizaţi, cu următoarele criterii de excludere: (i)nu li s-a administrat perfuzie în cadrul tratamentului de studiu, (ii) nu au avut rezultat pozitiv la coprocultura efectuată local pentru depistarea C. difficile toxigene; (iii) nu li s-a administrat tratamentul standard de îngrijire definit în protocol la distanţă de 1 zi de administrarea perfuziei; (iv) nerespectarea Bunelor Practici Clinice† Tratamentul standard de îngrijire: standard de îngrijire antibacterian (metronidazol sau vancomicină sau fidaxomicină)‡ Valoarea p unidirecţională bazată pe metoda Miettinen-Nurminen stratificată în funcţie de protocol (studiile MODIFY Işi MODIFY II), de standardul de îngrijire antibacterian utilizat (metronidazol faţă de vancomicină faţă de fidaxomicină) şi statusul spitalizării (pacienţi internaţi faţă de pacienţi în ambulatoriu) | |||
Tabelul 3 prezintă rezultatele unei analize combinate, planificată prospectiv, a incidenţei recurenței
ICD în cadrul subgrupurilor prespecificate de pacienţi cu risc crescut de recurență a ICD în cadrul
celor două studii clinice de fază 3. În total, 51% au avut vârsta ≥ 65 ani, 29% au avut vârsta ≥ 75 ani și
la 39% s-au administrat unul sau mai multe medicamente antibacteriene sistemice pe parcursul perioadei de monitorizare de 12 săptămâni. Din total, 28% au avut unul sau mai multe episoade de ICD pe parcursul celor șase luni dinaintea episodului aflat sub tratament (18% dintre pacienți au avut un episod, 7% au avut două episoade și mai puțini pacienți au avut 3 sau mai multe episoade anterioare). Douăzeci și unu (21) la sută dintre pacienți au avut status imunocompromis și 16% au prezentat ICD severă din punct de vedere clinic. Dintre cei 976/1554 pacienți (62%) care au avut la momentul inițial rezultat pozitiv pentru C. difficile în coprocultură, la 22% (217 din 976 pacienți) a fost izolată o tulpină cu nivel înalt de virulență (ribotipurile 027, 078 sau 244), majoritatea (87%,189 din 217 tulpini) fiind reprezentată de ribotipul 027.
Acești pacienți au prezentat factori de risc asociați în principal, dar nu exclusiv, cu risc crescut de recurență a ICD. Rezultatele de eficacitate nu au indicat existența unui beneficiu al administrării ZINPLAVA la pacienții fără factori de risc cunoscuți pentru ICD.
Tabelul 3: Incidenţa recurenței ICD în funcţie de subgrupurile de factori de risc (studiile MODIFY I şi MODIFY II, Setul pentru analiza completă*)| Caracteristică la includerea în studiu | ZINPLAVA şitratamentulstandard de îngrijire†% (n/m) | Placebo şi tratamentul standard deîngrijire†% (n/m) | Diferenţa (IÎ 95%)‡ |
| Vârsta ≥ 65 ani | 15,4 (60/390) | 31,4 (127/405) | -16,0 (-21,7; -10,2) |
| Unul sau mai multe episoade de ICD survenite în ultimele 6 luni | 25,0 (54/216) | 41,1 (90/219) | -16,1 (-24,7; -7,3) |
| Imunocompromis§ | 14,6 (26/178) | 27,5 (42/153) | -12,8 (-21,7; -4,1) |
| ICD sever㶠| 10,7 (13/122) | 22,4 (28/125) | -11,7 (-21,1; -2,5) |
| Infecţie cu o tulpină cu un nivel înalt de virulenţă# | 21,6 (22/102) | 32,2 (37/115) | -10,6 (-22,1; 1,3) |
| Infecţie cu ribotipul 027 | 23,6 (21/89) | 34,0 (34/100) | -10,4 (-23,0; 2,6) |
| n = Număr de pacienți din cadrul subgrupului care au întrunit criteriile obiectivului m = Număr de pacienți din cadrul subgrupului* Setul pentru analiza completă = un subset alcătuit din toţi pacienții randomizaţi, cu următoarele criterii de excludere: (i)nu li s-a administrat perfuzie în cadrul tratamentului de studiu; (ii) nu au avut rezultat pozitiv la coprocultura efectuată local pentru depistarea C. difficile toxigene; (iii) nu li s-a administrat tratamentul standard de îngrijire definit în protocol la distanţă de 1 zi de administrarea perfuziei† Tratamentul standard de îngrijire: standard de îngrijire antibacterian (metronidazol sau vancomicină sau fidaxomicină)‡ Pe baza metodei Miettinen-Nurminen nestratificate§ Pe baza afecţiunilor medicale sau a medicamentelor administrate care ar putea duce la imunosupresie¶ Scor Zar ≥ 2# Tulpina cu nivel înalt de virulenţă a inclus următoarele: ribotipurile 027, 078 sau 244 | |||
În cadrul acestor studii, ratele de vindecare clinică a episodului de ICD curent au fost comparabile între brațele de tratament.
Copii și adolescenți
ZINPLAVA a fost evaluat la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și < 18 ani, în cadrul unui studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (MODIFY III). Pacienții înrolați au avut diagnostic de ICD și li s-a administrat tratamentul standard de îngrijire antibacterian (vancomicină, metronidazol sau fidaxomicină) pentru episodul inițial de ICD. În cadrul acestui studiu au fost randomizați și tratați 143 pacienți, dintre care, la 107 pacienți s-a administrat o singură perfuzie de ZINPLAVA (10 mg/kg) și la 36 pacienți s-a administrat o perfuzie placebo. Dintre acești pacienți randomizați, 58% au avut vârsta cuprinsă între 1 și < 12 ani, 52% au fost bărbați, 80% au fost de rasă caucaziană și 7% au fost multirasiali. Majoritatea (94%) dintre pacienți a prezentat unul sau mai mulți
factori de risc pentru incidenţa recurenței ICD. Factorii de risc cei mai frecventi au fost statusul imunocompromis (72,7%) și administrarea tratamentului cu unul sau mai mulți agenți antibacterieni sistemici în timpul tratamentului pentru ICD în timpul episodului inițial (62,6%).
Criteriile primare ale acestui studiu au fost evaluarea siguranței și farmacocineticii bezlotoxumab; eficacitatea a fost un criteriu final descriptiv secundar. Pentru rezultatele privind farmacocinetica, vă rugăm să consultaţi pct. 5.2. După administrarea unei singure perfuzii de bezlotoxumab sau placebo, procentul de pacienți din populația mITT cu răspuns clinic inițial care a avut recurență ICD în interval
de 12 săptămâni și care prezentau un risc crescut de incidență a recurenței ICD a fost de 12,1% (11/91), respectiv 15,2% (5/33).
Imunogenitate
În studiile MODIFY I, MODIFY II şi MODIFYIII, imunogenitatea ZINPLAVA a fost evaluată
utilizând testul prin electrochemiluminiscenţă (ECLIA).
După tratamentul cu ZINPLAVA în studiile MODIFY I şi MODIFY II, niciunul dintre cei 710 pacienţi evaluabili nu au avut rezultate pozitive la testul pentru depistarea anticorpilor
anti-bezlotoxumab asociaţi tratamentului. Cu toate că ZINPLAVA este destinat administrării în doză unică, a fost evaluată imunogenitatea bezlotoxumab după o a doua administrare de 10 mg/kg, la distanţă de 12 săptămâni după prima doză, la 29 subiecți sănătoşi. Nu s-au detectat anticorpi
anti-bezlotoxumab după administrarea celei de-a doua doze.
După tratamentul cu ZINPLAVA în studiul MODIFY III, 2 din cei 100 copii și adolescenți evaluabili
au avut rezultate pozitive la testul pentru depistarea anticorpilor anti-bezlotoxumab; niciunul nu a avut anticorpi neutralizanți.
Nu există date privind administrarea repetată de bezlotoxumab la pacienții cu ICD.
Absorbție
Bezlotoxumab se administrează pe cale intravenoasă şi de aceea biodisponibilitatea sa este imediată şi completă. După administrarea unei doze intravenoase unice de 10 mg/kg bezlotoxumab, valorile medii geometrice (%CV) ale ASC (0-∞), Cmax și C12 săptămâni au fost de 53000 µg.oră/ml (40,2%)şi respectiv de 185 µg/ml (20,7%), și 3,23 µg/ml (120,7%) la pacienții cu ICD. Expunerea la bezlotoxumab la
subiecții sănătoşi a crescut în manieră aproximativ proporţională cu doza pentru intervalul de doze
cuprins între 0,3 şi 20 mg/kg.
Distribuție
Bezlotoxumab are distribuţie extravasculară limitată. Volumul mediu de distribuţie al bezlotoxumab a fost de 7,33 l (CV: 16%).
Metabolizare
Bezlotoxumab este catabolizat prin procese de degradare proteică; metabolizarea nu are niciun rol la eliminarea acestuia.
Eliminare
Bezlotoxumab este eliminat din organism în principal prin degradare proteică. Valoarea medie a
eliminării bezlotoxumab a fost de 0,317 l/zi (CV: 41%), iar timpul terminal de înjumătăţire plasmatică(t½) a fost de aproximativ 19 zile (28%).
Grupe speciale de pacienţi
Efectele unor covariabile diferite asupra profilului farmacocinetic al bezlotoxumab au fost evaluate într-o analiză de farmacocinetică populaţională. Clearance-ul bezlotoxumab a crescut odată cu creșterea greutăţii corporale; diferenţele de expunere rezultate sunt abordate în manieră adecvată prin administrarea unei doze stabilite în funcţie de greutatea corporală.
Următorii factori nu au avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii la bezlotoxumab şi nu impun ajustarea dozei: vârstă (interval 18 - 100 ani), sex, rasă, apartenenţă etnică, insuficienţă renală, insuficienţă hepatică şi prezenţa co-morbidităţilor.
Insuficienţă renală
Efectul insuficienţei renale asupra profilului farmacocinetic al bezlotoxumab a fost evaluat la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (RFGe între 60 şi < 90 ml/minut/1,73 m2), moderată (RFGe între 30 şi
< 60 ml/minut/1,73 m2) sau severă (RFGe între 15 şi < 30 ml/minut/1,73 m2) sau cu boală renală în stadiu terminal (RFGe < 15 ml/minut/1,73 m2), comparativ cu pacienţii care au prezentat funcţie renală normală (RFGe ≥ 90 ml/minut/1,73 m2). Nu s-au identificat diferenţe semnificative clinic în
ceea ce priveşte expunerea la bezlotoxumab între pacienţii cu insuficienţă renală şi cei cu funcţie renală normală.
Insuficienţă hepatică
Efectul insuficienţei hepatice asupra profilului farmacocinetic al bezlotoxumab a fost evaluat la
pacienţi cu insuficienţă hepatică (definită ca prezenţa a două sau mai multe dintre următoarele:
[1] valoarea albuminei ≤ 3,1 g/dl; [2] ALT ≥ 2 X LSVN; [3] valoarea bilirubinei totale ≥ 1,3 X LSVN sau [4] hepatopatie uşoară, moderată sau severă raportată conform Indicelui Charlson de evaluare a co-morbidităţilor), comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală. Nu s-au identificat diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte expunerea la bezlotoxumab între pacienţii cu insuficienţă hepatică şi cei cu funcţie hepatică normală.
Pacienţi vârstnici
Efectul vârstei asupra profilului farmacocinetic al bezlotoxumab a fost evaluat la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 100 ani. Nu s-au identificat diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte
expunerea la bezlotoxumab între pacienţii vârstnici cu vârsta ≥ 65 ani şi pacienţii cu vârsta < 65 ani.
Copii și adolescenți
Profilul farmacocinetic al bezlotoxumab la copii și adolescenți cu vârsta de 1 an și peste (N=91) cărora
li s-a administrat o singură perfuzie intravenoasă de 10 mg/kg bezlotoxumab este prezentat în Tabelul 4. Expunerea la bezlotoxumab (ASC0-inf) la copii și adolescenți a fost similară cu ceala adulți.
Tabelul 4: Rezumatul profilului farmacocinetic al bezlotoxumab după administrarea unei singure perfuzii de 10 mg/kg bezlotoxumab la copii și adolescenți în funcție de grupa de vârstă| Grupa de vârstă | ||||
| 1 până la< 4 ani (N=20) | 4 până la< 7 ani (N=13) | 7 până la< 12 ani (N=21) | 12 până la< 18 ani (N=37) | |
| Parametrii farmacocinetici | Media geometrică (%CV) | |||
| Cmax (µg/ml) | 112 (37,4%) | 136 (32,2%) | 143 (24,0%) | 155 (28,2%) |
| ASCinf (µg*oră/ml) | 44 500 (33,4%) | 40 400 (33,7%) | 43 600 (38,5%) | 56 100 (30,7%)† |
| C12 săptămâni (µg/ml) | 2,70 (83,2%)‡ | 1,46 (196,6%) | 2,45 (88,7%)‡ | 3,85 (73,0%)† |
| Timpul terminal de | ||||
| înjumătăţire plasmatică (zile) | 18,4 (32,0%) | 17,6 (36,6%) | 18,2 (35,3%) | 21,7 (22,1%)† |
| Eliminare (l/zi) | 0,070 (33,2%) | 0,116 (44,2%) | 0,171 (45,0%) | 0,240 (33,7%)† |
| Volum de | 1,85 (39,1%) | 2,95 (36,8%) | 4,51 (27,7%) | 7,50 (33,3%)† |
| distribuție (l) | ||||
†- N=36; Parametrii farmacocinetici, cu excepția Cmax, nu au putut fi determinați la un subiect din
cauza profilului incomplet concentrație-timp
‡-N=19; C12 săptămâni nu a fost determinată la 1 sau 2 subiecți
Tabelul 5: Rezumatul profilului farmacocinetic al bezlotoxumab după administrarea unei singure perfuzii de 10 mg/kg bezlotoxumab în funcție de greutatea corporală la copii și adolescenți| Grupa de greutate corporală | |||||
| <15 kg (N=14) | 15 până la<20 kg (N=13) | 20 până la<30 kg (N=17) | 30 până la<40 kg (N=13) | 40 kg (N=34) | |
| Parametrii farmacocinetici | Media geometrică (%CV) | ||||
| Cmax (µg/ml) | 123(31,5%) | 116 (49,4%) | 130 (20,4%) | 144 (25,8%) | 160 (26,4%) |
| ASCinf (µg*oră/ml) | 43 400(35,3%) | 44 400(32,5%) | 39 000(41,1%) | 44 800(25,4%) | 58 900 (28,0%)† |
| C12 săptămâni(µg/ml) | 2,32 (67,8%)‡ | 2,81(92,9%) | 1,84 (199,5%)§ | 2,49(80,0%) | 3,79 (82,6%)† |
| Timpul terminalde înjumătăţire plasmatică (zile) | 17,3(29,7%) | 20,3(26,2%) | 17,7 (46,5%) | 20,2(23,4%) | 20,9 (24,4%)† |
| Eliminare (l/zi) | 0,063(29,5%) | 0,093(32,0%) | 0,146 (47,0%) | 0,191(23,8%) | 0,250 (35,0%)† |
| Volum dedistribuție (l) | 1,57(31,4%) | 2,72(33,3%) | 3,72 (31,2%) | 5,56(21,8%) | 7,51 (35,2%)† |
† N=33; Parametrii farmacocinetici, cu excepția Cmax, nu au putut fi determinați la un subiect din
cauza profilului incomplet concentrație-timp
‡ N=13; C12 săptămâni nu a fost determinată la 1 subiect
§ N=15; C12 săptămâni nu a fost determinată la 2 subiecți
Nu există nicio relație aparentă între expunerea la bezlotoxumab și greutatea corporală după administrarea bezlotoxumab în funcție de greutate la copii și adolescenți. Pe baza analizei farmacocinetice populaționale a bezlotoxumab, următorii factori nu au avut un efect semnificativ clinic asupra expunerii la bezlotoxumab: vârstă, sex, insuficiență renală și rasă.
Date preclinice de siguranță
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind toxicitatea după doze repetate. Genotoxicitatea şi carcinogenitatea nu au fost
evaluate.
Nu s-au efectuat studii cu bezlotoxumab pentru a evalua toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării la animale. Nu au existat efecte notabile la nivelul organelor reproducătoare masculine sau feminine la şoarece în studiile privind toxicitatea după doze repetate, iar în studiile de reactivitate
tisulară încrucişată nu s-a observat legarea de ţesuturile aparatului reproducător.
Proprietăți farmaceutice - ZINPLAVA 25mg/ml
Acid citric monohidrat (E330) Acid pentaacetic dietilen triamină Polisorbat 80 (E433)
Clorură de sodiu
Citrat de sodiu dihidrat (E331)
Apă pentru preparate injectabile
Hidroxid de sodiu (E524) (pentru ajustarea pH-ului)
În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
Flacon sigilat: 3 ani.
Soluţie perfuzabilă: Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru un
interval de 24 ore la temperaturi între 2°C – 8°C sau de 16 ore la temperatura camerei (25°C sau mai puţin). Aceste intervale de timp includ păstrarea soluţiei perfuzabile în punga pentru administrare intravenoasă pe durata perfuziei. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioada de timp şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească un interval total de 24 ore la temperaturi între 2°C – 8°C sau 16 ore la temperatura camerei (25°C sau mai puţin).
A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de
lumină.
Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.
Flacon din sticlă de tip I conținând 40 ml sau 25 ml de soluție, cu un dop din clorobutil şi un sigiliu cu capac detaşabil.
Fiecare cutie conţine un flacon.
și alte instrucțiuni de manipulare
Pregătirea soluţiei diluate
-
Soluţia diluată se pregăteşte imediat după scoaterea flaconului/flacoanelor de la frigider sau flaconul/flacoanele pot fi păstrate la temperatura camerei protejate de lumină timp de până la maxim 24 ore înainte de pregătirea soluţiei diluate.
-
Conţinutul flaconului trebuie inspectat vizual pentru depistarea modificărilor de culoare şi a prezenței particulelor înainte de diluare. ZINPLAVA este un lichid limpede până la moderat
opalescent, incolor până la galben deschis. Dacă soluţia prezintă modificări de culoare sau
conține particule vizibile, flaconul nu trebuie utilizat.
-
Flaconul nu trebuie agitat.
-
Se extrage volumul necesar din flacon/flacoane în funcţie de greutatea corporală a pacientului
(exprimată în kg) şi se transferă într-o pungă pentru administrare intravenoasă care conţine fie
clorură de sodiu 0,9% pentru preparate injectabile, fie soluţie dextroză 5% pentru preparate injectabile, pentru a pregăti o soluţie diluată cu o concentraţie finală care variază între 1 şi 10 mg/ml. Se omogenizează soluţia diluată prin răsucire ușoară.
-
Flaconul/flacoanele şi conţinutul neutilizat se aruncă.
-
Dacă soluţia diluată este păstrată la frigider, punga pentru administrare intravenoasă trebuie
lăsată să ajungă la temperatura camerei înainte de utilizare.
-
Soluţia diluată nu trebuie congelată.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.