TECVAYLI este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivat și refractar, cărora li s-au administrat cel puțin trei terapii anterioare, inclusiv un agent imunomodulator, un inhibitor de proteazom și un anticorp anti-CD38 și care au înregistrat progresia bolii sub ultima schemă terapeutică.

Tratamentul cu TECVAYLI trebuie inițiat sub îndrumarea și supervizarea unui profesionist din domeniul sănătății care are experiență în tratamentul mielomului multiplu.

TECVAYLI trebuie administrat de către un profesionist în domeniul sănătății alături de personal medical instruit și echipamente medicale adecvate pentru gestionarea reacțiilor grave, inclusiv sindromul de eliberare de citokine (CRS) (vezi pct. 4.4).

Doze

Medicamentele de administrat înaintea tratamentului trebuie administrate înaintea fiecărei doze de TECVAYLI din schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei (vezi mai jos).

Schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI nu trebuie administrată pacienților cu infecție activă (vezi Tabelul 3 și secțiunea 4.4).

Schema de administrare recomandată

Schema de administrare recomandată pentru TECVAYLI este indicată în Tabelul 1. Dozele recomandate de TECVAYLI sunt de 1,5 mg/kg, administrate sub formă de injecție subcutanată (SC) săptămânal, precedate de doze preliminare de 0,06 mg/kg și 0,3 mg/kg. Reducerea frecvenței administrării la 1,5 mg/kg subcutanat la fiecare două săptămâni poate fi luată în considerare la pacienții care au avut un răspuns complet sau mai bun pentru o perioadă de minimum 6 luni (vezi pct. 5.1.)

Tratamentul cu TECVAYLI trebuie inițiat conform schemei de administrare cu creșterea progresivă a dozei din Tabelul 1 pentru a reduce incidența și gravitatea sindromului de eliberare de citokine.

Datorită riscului apariției sindromului de eliberare de citokine, pacienții trebuie îndrumați să rămână în apropierea unității medicale și trebuie monitorizate semnele și simptomele zilnic timp de 48 de ore după administrarea tuturor dozelor din schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei pentru TECVAYLI (vezi pct. 4.4).

Nerespectarea dozelor recomandate sau a schemei de administrare pentru începerea tratamentului sau reînceperea tratamentului după întârzierea administrării dozelor poate duce la o frecvență și gravitate mai accentuate a reacțiilor adverse aferente mecanismului de acțiune, în special a sindromului de eliberare de citokine (vezi pct. 4.4).

Tabelul 1: Schema de administrare TECVAYLI

1. Dozele se bazează pe greutatea corporală și trebuie administrate subcutanat.

2. Consultați Tabelul 2 pentru recomandări privind reînceperea tratamentului cu TECVAYLI după întârzierea administrării dozelor.

3. Doza progresivă 2 poate fi administrată între două până la șapte zile după Doza progresivă 1.

4. Prima doză de menținere poate fi administrată între două până la șapte zile după Doza progresivă 2. Aceasta este prima doză completă de menținere (1,5 mg/kg).

5. Păstrați minim cinci zile între dozele săptămânale de menținere.

   Consultați Tabelele 9, 10 și 11 pentru a determina doza pe baza intervalelor de greutate corporală (vezi pct. 6.6)

   Durata tratamentului

   Pacienții trebuie tratați cu TECVAYLI până la o evoluție a bolii sau până se atinge un nivel inacceptabil al toxicității.

   Medicamente de administrat înaintea tratamentului

   Următoarele medicamente trebuie administrate cu 1 până la 3 ore înaintea fiecărei doze de TECVAYLI din schema de administrare, cu creșterea progresivă a dozei (vezi Tabelul 1) pentru a reduce riscul de apariție a sindromului de eliberare de citokine (vezi pct. 4.8).

   • Corticosteroizi (dexametazonă 16 mg administrată oral sau intravenos)

   • Antihistaminice (difenhidramină 50 mg sau echivalent, administrată oral sau intravenos)

   • Antipiretice (acetaminofen 650 până la 1000 mg sau echivalent administrat oral sau intravenos)

     Administrarea medicamentelor anterior administrării tratamentului poate fi de asemenea necesară anterior administrării dozelor ulterioare de TECVAYLI pentru următorii pacienți:

   • Pacienții care repetă administrarea dozelor din schema de administrare a dozelor preliminare mărite de TECVAYLI datorită întârzierilor în administrarea dozelor (Tabelul 2) sau

   • Pacienții care au prezentat CRS după administrarea dozei anterioare (Tabelul 3).

   Prevenirea reactivării herpes zoster

   Înainte de începerea tratamentului cu TECVAYLI, trebuie luată în calcul profilaxia antivirală pentru prevenirea reactivării herpes zoster, conform reglementărilor locale.

   Reînceperea tratamentului cu TECVAYLI după întârzierea administrării dozelor

   Dacă o doză de TECVAYLI este întârziată, tratamentul trebuie reînceput în funcție de recomandările enumerate în Tabelul 2 și reluată schema corespunzătoare de administrare a TECVAYLI (vezi Tabelul 1). Medicamentele de administrat anterior tratamentului trebuie administrate conform indicațiilor din Tabelul 2. Pacienții trebuie monitorizați corespunzător (vezi pct. 4.2).

   Tabelul 2: Recomandări pentru începerea tratamentului cu TECVAYLI după întârzierea dozelor

   Ultima doză administrată	Durata întârzierii de laultima doză administrată	Acțiune
   Doza progresivă 1	Mai mult de 1 săptămână (> 7 zile).	Reîncepeți schema de administrare a tratamentului cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI cu Doza progresivă 1(0,06 mg/kg)a.
   Doza progresivă 2	Mai mult de 1 săptămână și mai puțin sau egal cu 4 săptămâni (8 zile până la≤ 28 de zile)	Repetați Doza progresivă 2 (0,3 mg/kg)a și continuați schema de administrare a dozelor TECVAYLI.
   	Mai mult de 4 săptămâni (>28 de zile)	Reîncepeți schema de administrare a tratamentului cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI cu Doza progresivă 1(0,06 mg/kg)a.

   Oricare doze de menținere	Mai mult de 1 săptămână și mai puțin sau egal cu 9 săptămâni (8 zile până la≤ 63 de zile)	Continuați TECVAYLI la ultima doză de menținere și schemă de administrare (1.5 mg/kg o dată pe săptămână sau 1.5 mg/kg la fiecaredouă săptămâni).
   	Mai mult de 9 săptămâni și mai puțin sau egal cu16 săptămâni (64 de zile până la ≤ 112 zile)	Reîncepeți schema de administrare a tratamentului cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI cu Doza progresivă 2 (0,3 mg/kg)a.
   	Mai mult de 16 săptămâni (>112 zile)	Reîncepeți schema de administrare a tratamentului cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI cu Doza progresivă 1(0,06 mg/kg)a.

   a Medicamentele de administrat înaintea tratamentului trebuie administrate înainte de TECVAYLI, iar pacienții trebuie monitorizați corespunzător.

   Modificările dozelor

   Tratamentul cu TECVAYLI trebuie inițiat conform schemei de administrare cu creșterea progresivă a dozei din Tabelul 1.

   Nu este recomandată reducerea dozelor de TECVAYLI.

   Poate fi necesară întârzierea administrării dozelor pentru a gestiona nivelurile de toxicitate legate de TECVAYLI (vezi pct. 4.4). Recomandările privind reînceperea tratamentului cu TECVAYLI după întârzierea administrării unei doze sunt incluse în Tabelul 2.

   Acțiunile recomandate după apariția reacțiilor adverse ca urmare a administrării TECVAYLI sunt enumerate în Tabelul 3.

   Tabelul 3: Acțiunile recomandate după apariția reacțiilor adverse ca urmare a administrării TECVAYLI

   Reacții adverse	Grad	Acțiuni
   Sindromul de eliberare de citokinea (vezi pct. 4.4)	Gradul 1	TECVAYLI.
   	Gradul 2Gradul 3 (Durată: mai puțin de 48 de ore)	monitorizării zilnice.
   	Gradul 3 (Recurent sau durată: mai mult de 48 de ore)Gradul 4respiratorii pe două niveluri [BiPAP], intubarea și ventilarea mecanică).

   • Temperatură ≥38°C^b

   • Opriți administrarea TECVAYLI până când reacția adversă dispare.

   • Consultați Tabelul 4 pentru managementul sindromului de eliberare de citokine.

   • Administrați medicamentele care se administrează anterior tratamentului înaintea următoarei doze de

   • Temperatură ≥38°C^b însoțită fie de:

     • hipotensiune arterială care răspunde la administrarea de lichide și nu necesită administrarea de vasopresoare

     • necesar de oxigen cu flux scăzut prin canulă nazală^c sau balon de ventilare

   • Temperatură ≥38°C^b însoțită fie de:

     • hipotensiune arterială care necesită utilizarea unui vasopresor cu sau fără vasopresină, sau

     • necesar de oxigen flux scăzut prin canulă nazală^c, mască facială, mască fără aerisire sau mască Venturi

   • Opriți administrarea TECVAYLI până când reacția adversă dispare.

   • Consultați Tabelul 4 pentru managementul sindromului de eliberare de citokine.

   • Administrați medicamentele care se administrează anterior tratamentului înaintea următoarei doze de TECVAYLI.

   • Monitorizați zilnic pacientul timp de 48 de ore după următoarea doză de TECVAYLI. Solicitați pacienților să rămână în aproprierea unei unități de asistență medicală pe durata

   • Temperatură ≥38°C^b însoțită fie de:

     • hipotensiune arterială care necesită utilizarea unui vasopresor cu sau fără vasopresină, sau

     • necesar de oxigen cu flux scăzut prin canulă nazală^c, mască facială, mască fără aerisire sau mască Venturi

   • Temperatură ≥38°C^b însoțită fie de:

     • hipotensiune arterială care necesită utilizarea mai multor vasopresoare (excluzând vasopresina), sau

     • necesar de oxigen cu presiune pozitivă (de exemplu, presiunea pozitivă continuă în căile respiratorii [CPAP], presiunea pozitivă în căile

   • Opriți definitiv tratamentul cu TECVAYLI.

   • Consultați Tabelul 4 pentru managementul sindromului de eliberare de citokine.

   Sindromul de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune (SNCESI)d (vezi pct. 4.4)	Gradul 1	celulele efectoare imune.
   	Gradul 2Gradul 3 (prima apariție)	monitorizării zilnice.
   	Gradul 3 (recurent)Gradul 4	celulele efectoare imune.
   Infecții (vezi pct. 4.4)	Toate gradele	active.
   	Gradul 3Gradul 4	Gradul 2 sau mai mult.

   • Opriți administrarea TECVAYLI până când reacția adversă dispare.

   • Consultați Tabelul 5 pentru managementul sindromului de neurotoxicitate asociat cu

   • Opriți administrarea TECVAYLI până când reacția adversă dispare.

   • Consultați Tabelul 5 pentru managementul sindromului de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune.

   • Monitorizați zilnic pacientul timp de 48 de ore după următoarea doză de TECVAYLI. Solicitați pacienților să rămână în aproprierea unei unități de asistență medicală pe durata

   • Opriți definitiv tratamentul cu TECVAYLI.

   • Consultați Tabelul 5 pentru managementul sindromului de neurotoxicitate asociat cu

   • Nu administrați schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI pacienților cu infecție activă. Administrarea schemei de administrare cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI poate fi reluată după vindecarea infecției

   • Amânați dozele ulterioare de menținere cu TECVAYLI (adică dozele administrate după schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI) până când infecția se ameliorează până la

   Toxicități hematologice (vezi pct. 4.8)	Număr absolut de neutrofile mai mic de 0,5🞨109/l	mare.
   	Neutropenie febrilă	este 1,0🞨109/l sau mai mare, iar pacientul nu mai are febră.
   	Valoarea hemoglobinei mai mică de 8 g/dl	mai mare.
   	Numărul de trombocite este mai mic de 25.000/µlNumărul de trombocite este între 25.000/µl și 50.000/µl, cu sângerare	există semne de sângerare.
   Alte reacții adverse (vezi pct. 4.8)e	Gradul 3Gradul 4	Gradul 2 sau mai mult.

   • Amânați administrarea TECVAYLI până când numărul absolut de neutrofile este de 0,5🞨10⁹/l sau mai

   • Amânați administrarea TECVAYLI până când numărul absolut de neutrofile

   • Amânați administrarea TECVAYLI până când hemoglobina este 8 g/dl sau

   • Amânați administrarea TECVAYLI până când numărul de trombocite este de 25.000/µl sau mai mare și nu

   • Amânați administrarea TECVAYLI până când reacția adversă se ameliorează până la

   1. În funcție de clasificarea CRS a Societății Americane pentru Transplant și Terapii Celulare (American Society for Transplantation and Cellular Therapy - ASTCT) (Lee et al 2019).

   2. Atribuită CRS. Este posibil ca febra să nu fie întotdeauna prezentă concomitent cu hipotensiunea arterială sau hipoxia,

      deoarece poate fi mascată de intervenții precum administrarea de antipiretice sau terapie cu anticitokine (de exemplu, tocilizumab sau corticosteroizi).

   3. Fluxul redus prin canula nazală este de ≤6 l/minut, fluxul crescut prin canula nazală este > 6 l/minut.

   4. În funcție de clasificarea ASTCT pentru SNCESI.

   5. În funcție de Criteriile de Terminologie Comună pentru Reacții Adverse ale Institutului Național pentru Cancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events - NCI-CTCAE), Versiunea 4.03.

   Categorii speciale de pacienți

   Copii și adolescenți

   Nu există date privind utilizarea relevantă a TECVAYLI la copii și adolescenți pentru tratamentul mielomului multiplu.

   Vârstnici

   Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

   Insuficiență renală

   Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2).

   Insuficiență hepatică

   Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2).

   Mod de administrare

   TECVAYLI este numai pentru administrare prin injecție subcutanată.

   Pentru instrucțiuni referitoare la manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului trebuie înregistrate cu atenție.

Sindromul de eliberare de citokine (CRS)

Sindromul de eliberare de citokine, inclusiv evenimente letale sau care pun viața în pericol, poate apărea la pacienții cărora li se administrează TECVAYLI.

Semnele și simptomele clinice de CRS pot include, fără a se limita la, febră, hipoxie, frisoane, hipotensiune arterială, tahicardie, cefalee și valori serice crescute ale enzimelor hepatice. Complicațiile cu potențial letal ale CRS pot include disfuncție cardiacă, sindromul tulburării respiratorii la adulți, toxicitate neurologică, insuficiență renală și/sau hepatică și coagulare intravasculară diseminată (CID).

Tratamentul trebuie inițiat în conformitate cu schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI pentru a reduce riscul de CRS. Medicamentele de administrat înaintea tratamentului (corticosteroizi, antihistaminice și antipiretice) trebuie administrate înaintea fiecărei doze de TECVAYLI din schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei pentru a reduce riscul de CRS (vezi pct. 4.2).

Următoarele categorii de pacienți trebuie instruiți să rămână în apropierea unității medicale și semnele și simptomele de CRS sau SNCESI ale pacienților trebuie monitorizate zilnic timp de 48 de ore:

• Pacienții cărora li se administrează orice doză din schema de administrare a dozelor preliminare crescute de TECVAYLI (pentru CRS).

• Pacienții cărora li se administrează TECVAYLI după CRS de Grad 2 sau mai ridicat

  În cazul pacienților care prezintă CRS după doza anterioară, medicamentele de administrat înaintea tratamentului trebuie administrate înaintea următoarei doze de TECVAYLI.

  Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul apariției unor semne sau simptome de CRS. Pacienții trebuie imediat evaluați în vederea spitalizării după apariția primelor semne de CRS. Trebuie instituit tratament de susținere a funcțiilor vitale, tocilizumab și/sau corticosteroizi, în funcție de severitate, conform indicațiilor din Tabelul 4 de mai jos. Utilizarea factorilor de creștere a mielinei, în special a factorului de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF), pot agrava simptomele CRS și trebuie evitate în timpul CRS. Tratamentul cu TECVAYLI trebuie amânat până la vindecarea CRS conform indicațiilor din Tabelul 3 (vezi pct. 4.2).

  Abordarea terapeutică a sindromului de eliberare de citokine

  CRS trebuie identificat pe baza simptomelor clinice. Pacienții trebuie evaluați și tratați pentru alte cauze ale febrei, hipoxiei și hipotensiunii.

  Dacă există suspiciunea de CRS, TECVAYLI trebuie amânat până la vindecarea reacțiilor adverse (vezi Tabelul 3). CRS trebuie gestionat conform recomandărilor din Tabelul 4. Terapia de susținere pentru CRS (inclusiv, dar fără a se limita la agenți antipiretici, susținere cu lichide administrate intravenos, vasopresoare, administrare suplimentară de oxigen, etc.) trebuie administrată în mod corespunzător. Trebuie luată în calcul efectuarea unor analize de laborator pentru monitorizarea

  coagulării intravasculare diseminate (CID), a parametrilor hematologici, precum și a funcțiilor pulmonară, cardiacă, renală și hepatică.

  Tabelul 4: Recomandări pentru abordarea terapeutică a sindromului de eliberare de citokine utilizând tocilizumab și corticosteroizi

  Grade	Simptome la prezentarea la unitatea medicală	Tocilizumaba	Corticosteroizib
  Gradul 1	Temperatură ≥38°Cc	Poate fi luat înconsiderare	Nu este cazul
  Gradul 2	Temperatură ≥38°Cc însoțită fie de:	Se administrează tocilizumabb 8 mg/kg intravenos la interval de 1 oră (a nu se depăși doza de 800 mg).Dacă pacientul nu răspunde la administrarea intravenoasă de lichide sau la creșterea suplimentară a aportului de oxigen, se repetă administrarea de tocilizumab la interval de 8 ore, după cum este necesar.Se limitează administrarea la maximum 3 doze în decurs de 24 de ore;numărul maxim total de doze este 4.	Dacă nu există nicio îmbunătățire în termen de 24 de ore de la inițierea tratamentului cu tocilizumab, se administrează intravenos metilprednisolon 1 mg/kg de două ori pe zi sau echivalentul de dexametazonă 10 mg administrată intravenos la interval de 6 ore.Se continuă administrarea de corticosteroizi până când evenimentul ajunge la Gradul 1 sau mai puțin și apoi se va reduce doza treptat, în decurs de 3 zile.
  Gradul 3	Temperatură ≥38°Cc însoțită fie de:	Se administrează tocilizumab 8 mg/kg intravenos la interval de 1 oră (a nu se depăși doza de 800 mg).Dacă pacientul nu răspunde la administrarea intravenoasă de lichide sau la creșterea suplimentară a aportului de oxigen, se repetă administrarea de tocilizumab la interval de 8 ore, după cum este necesar.	Dacă nu se ameliorează, se administrează intravenos metilprednisolon 1 mg/kg de două ori pe zi sau echivalentul de dexametazonă 10 mg administrată intravenos la interval de 6 ore.Se continuă administrarea de corticosteroizi până când evenimentul ajunge la Gradul 1 sau mai puțin și apoi se se reduce doza treptat, în decurs de 3 zile.
  		Se limitează administrarea la 3 doze în decurs de 24 de ore;numărul maxim total de doze este 4.

  • hipotensiune arterială care răspunde la administrarea de lichide și nu necesită administrarea de vasopresoare

  • necesar de oxigen cu flux scăzut prin canulă nazală^d sau balon de ventilare

  • hipotensiune arterială care necesită utilizarea unui vasopresor, cu sau fără vasopresină, sau

  • necesar de oxigen cu flux crescut prin canulă nazală^d, mască facială, mască fără aerisire sau mască Venturi

  Gradul 4	Temperatură ≥38°Cc însoțită fie de:	Se administrează tocilizumab 8 mg/kg intravenos la interval de 1 oră (a nu se depăși doza de 800 mg).	La fel ca mai sus sau se administrează intravenos metilprednisolon 1000 mg pe zi, timp de 3 zile, la aprecierea medicului.
  		Dacă pacientul nu răspunde la administrarea intravenoasă de lichide sau la creșterea suplimentară a aportului de oxigen, se repetă administrarea de tocilizumab la interval de 8 ore, după cum este necesar.	Dacă nu se ameliorează sau dacă starea se agravează, se ia în considerare administrarea de imunosupresoareb.
  		Se limitează administrarea la 3 doze în decurs de 24 de ore; numărul maxim total dedoze este 4.

  • hipotensiune arterială care necesită utilizarea mai multor vasopresoare (fără vasopresină), sau

  • necesar de oxigen cu presiune pozitivă (de exemplu, presiunea pozitivă continuă în căile respiratorii [CPAP], presiunea pozitivă în căile respiratorii pe două niveluri [BiPAP], intubarea și ventilarea mecanică)

  1. Pentru mai multe detalii, consultați informațiile de prescriere pentru tocilizumab.

  2. Tratați CRS fără reacție conform ghidurilor instituționale.

  3. Atribuită CRS. Este posibil ca febra să nu apară concomitent cu hipotensiunea arterială sau hipoxia, deoarece poate fi mascată de intervenții, precum terapia cu antipiretice sau anticitokine (de exemplu, tocilizumab sau corticosteroizi).

  4. Canula nazală cu flux redus are un debit ≤6 l/min, iar canula nazală cu flux ridicat are un debit >6 l/min.

  5. În funcție de clasificarea CRS a ASTCT (Lee et al 2019).

Toxicități neurologice, inclusiv SNCESI

Toxicități neurologice, inclusiv Sindromul de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune (SNCESI), au apărut după tratamentul cu TECVAYLI și pot fi grave, pot pune viața în pericol sau pot fi letale.

În timpul tratamentului, pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor sau simptomelor de toxicitate neurologică și tratați cu promptitudine.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul apariției unor semne sau simptome de toxicitate neurologică. Pacienții trebuie evaluați și tratați în funcție de gravitate imediat după apariția primelor semne de toxicitate neurologică, inclusiv SNCESI. Pacienții care prezintă SNCESI de gradul 2 sau mai mare sau la prima apariție a SNCESI de gradul 3 cu doza anterioară de TECVAYLI trebuie instruiți să rămână în apropierea unei unități de asistență medicală și monitorizați pentru semne și simptome zilnic timp de 48 de ore.

Pentru SNCESI și alte toxicități neurologice, tratamentul cu TECVAYLI trebuie întrerupt, așa cum este indicat în Tabelul 3 (vezi pct. 4.2).

Datorită posibilității de apariție a SNCESI, pacienții trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje în timpul administrării schemei de administrare cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI și timp de 48 de ore după finalizarea administrării schemei de administrare cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI, precum și în cazul debutului oricăror simptome neurologice (vezi pct. 4.7).

Abordarea terapeutică a toxicității neurologice

La primele semne de toxicitate neurologică, inclusiv SNCESI, trebuie luată în calcul realizarea unei evaluări neurologice. Trebuie eliminate alte cauze ale simptomelor neurologice. TECVAYLI trebuie amânat până la vindecarea reacției adverse (vezi Tabelul 3). În cazul toxicităților neurologice grave sau care pun în pericol viața, pacientul trebuie să primească asistență medicală intensivă și terapie de susținere. Abordarea terapeutică generală pentru toxicitatea neurologică (de exemplu, SNCESI cu sau fără CRS concomitent) este rezumat în Tabelul 5.

Tabelul 5: Ghid de abordare terapeutică a sindromului de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune (SNCESI)

• orice convulsie cu manifestare clinică, focală sau generalizată care se ameliorează rapid, sau

• atac de apoplexie non- convulsiv pe electroencefalogramă (EEG) care se ameliorează prin intervenție, fie

• pacientul nu poate fi stimulat sau necesită o stimulare tactilă viguroasă sau repetitivă, sau

• stupoare sau comă,

• convulsii prelungite (>5 minute) care pot pune viața în pericol, sau

• convulsii repetitive cu manifestare clinică sau electrică, fără revenire la starea inițială între convulsii,

• deficit motoriu focal cum ar fi hemipareza sau parapareza,

• edem cerebral difuz la investigația neuroimagistică sau

• postură de decerebrare sau decorticalizare sau

• paralizie a nervului cranian VI sau

• edem papilar sau

• triada Cushing

1. Abordarea terapeutică este determinată de cel mai grav eveniment, care nu poate fi atribuit niciunei alte cauze.

2. Dacă pacientul poate fi stimulat și se poate efectua Evaluarea encefalopatiei asociate cu celulele efectoare imune (ECI), se vor evalua: Orientarea (orientarea față de an, lună, oraș, spital = 4 puncte); Numire (numește 3 obiecte, de exemplu, arată spre ceas, stilou, buton = 3 puncte); Urmarea comenzilor (de exemplu, „Arată-mi 2 degete” sau

   „Închide ochii și scoate limba” = 1 punct); Scriere (capacitatea de a scrie o propoziție standard = 1 punct) și Atenție (numără în ordine descrescătoare din zece în zece de la 100 = 1 punct). Dacă pacientul nu poate fi stimulat nu este apt să efectueze evaluarea ECI (SNCESI de gradul 4) = 0 puncte.

3. Nu poate fi atribuit(ă) niciunei alte cauze.

4. Toate referințele la administrarea dexametazonei înseamnă dexametazonă sau echivalent.

Infecții

Infecții grave, infecții care pun viața în pericol sau infecții letale, au apărut la pacienți după administrarea TECVAYLI (vezi pct. 4.8). Au avut loc infecții virale noi sau reactivate în timpul tratamentului cu TECVAYLI.

Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și a simptomelor de infecție înainte de tratamentul și în timpul tratamentului cu TECVAYLI și trebuie tratați în mod corespunzător. Trebuie administrate antibiotice în scop profilactic în conformitate cu recomandările standard.

Schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI nu trebuie administrată pacienților cu infecție activă clinic. Pentru dozele ulterioare, administrarea TECVAYLI trebuie amânată conform indicațiilor din Tabelul 3 (vezi pct. 4.2).

Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP), cu potențial letal, a fost de asemenea raportată la pacienții cărora li se administrează TECVAYLI. Pacienții trebuie monitorizați pentru orice apariție nouă sau modificări ale semnelor sau simptomelor neurologice preexistente. Dacă se suspectează LMP, tratamentul cu TECVAYLI trebuie întrerupt și trebuie inițiate teste de diagnosticare adecvate. Dacă LMP este confirmată, tratamentul cu TECVAYLI trebuie încetat.

Reactivarea virusului hepatitic B

Reactivarea virusului hepatitic B, în unele cazuri conducând la hepatită fulminantă, insuficiență hepatică și deces, poate apărea la pacienții cărora li se administrează medicamente direcționate împotriva celulelor B.

Pacienții aflați în evidență cu serologie pozitivă HBV trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor clinice și de laborator ale reactivării HBV în timp ce primesc TECVAYLI, precum și pentru cel puțin șase luni de la sfârșitul tratamentului cu TECVAYLI.

La pacienții care prezintă reactivarea HBV în timpul tratamentului cu TECVAYLI, tratamentul cu TECVAYLI trebuie oprit conform indicațiilor din Tabelul 3 și gestionați conform reglementărilor locale (vezi pct. 4.2).

Hipogamaglobulinemie

Hipogamaglobulinemia a fost raportată la pacienții care primesc TECVAYLI (vezi pct. 4.8).

Valorile imunoglobulinei trebuie monitorizate în timpul tratamentului cu TECVAYLI. La 39% dintre pacienți a fost utilizat tratamentul intravenos sau subcutanat cu imunoglobuline. Pacienții trebuie tratați conform ghidurilor standard, inclusiv prin precauții cu privire la infecții, administrarea profilactică de medicamente antibiotice sau antivirale și administrarea de substituți ai imunoglobulinei.

Vaccinuri

Răspunsul imun la vaccinuri poate fi redus în timpul administrării TECVAYLI.

Siguranța imunizării cu vaccinuri cu virusuri vii în timpul tratamentului sau după tratamentul cu TECVAYLI nu a fost studiată. Vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii nu este recomandată timp de cel puțin 4 săptămâni anterior începerii tratamentului, în timpul tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după finalizarea tratamentului.

Neutropenie

Neutropenia și neutropenia febrilă au fost raportate la pacienții care au primit TECVAYLI (vezi pct. 4.8).

Hemoleucograma completă trebuie monitorizată la momentul inițial și periodic în timpul tratamentului. Asistența medicală de susținere trebuie furnizată conform ghidurilor locale.

Pacienții cu neutropenie trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor de infecție. Tratamentul cu TECVAYLI trebuie oprit conform indicațiilor din Tabelul 3 (vezi pct. 4.2). Excipienți

Sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

Polisorbați

Acest medicament conține 0,4 mg de polisorbat 20 per fiecare ml, echivalent cu 1,2 mg per flacon de 3 ml și 0,68 mg per flacon de 1,7 ml. Polisorbații pot determina reacții de hipersensibilitate.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu TECVAYLI.

Eliberarea inițială de citokine asociată inițierii tratamentului cu TECVAYLI poate suprima enzimele CYP450. Cel mai ridicat risc de interacțiune este anticipat a apărea de la inițierea schemei de tratament cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI până la 7 zile după prima doză de menținere sau în timpul unui eveniment CRS. În această perioadă de timp, toxicitatea sau concentrațiile de medicament (de exemplu, ciclosporine) trebuie monitorizate la pacienții care primesc substraturi concomitente CYP450 cu indice terapeutic îngust. Doza de medicament administrat concomitent trebuie ajustată după necesitate.

Femei cu potențial fertil/Contracepția la bărbați și femei

Înainte de inițierea tratamentului cu TECVAYLI, trebuie verificată prezența sarcinii la femeile cu potențial fertil.

Femeile cu potențial fertil ar trebui să utilizeze o metodă eficientă de contracepție în timpul tratamentului și timp de cinci luni după doza finală de TECVAYLI. În cadrul studiilor clinice, pacienții bărbați cu o parteneră de sex feminin cu potențial fertil au utilizat o metodă eficientă de contracepție în timpul tratamentului și timp de trei luni după ultima doză de teclistamab.

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind utilizarea teclistamab la femeile gravide și nici date de la animale pentru evaluarea riscurilor asociate teclistamab în sarcină. Se știe faptul că anticorpii umani IgG traversează placenta după primul trimestru de sarcină. Prin urmare, teclistamab, un anticorp umanizat pe bază de IgG4, are potențialul de a fi transmis de la mamă la fetusul aflat în curs de dezvoltare.

TECVAYLI nu este recomandat femeilor însărcinate. TECVAYLI este asociat cu hipogamaglobulinemie, prin urmare trebuie luată în considerare evaluarea nivelurilor imunoglobulinei la copiii nou-născuți ai mamelor tratate cu TECVAYLI.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă teclistamab se excretă în laptele uman sau animal, dacă afectează sugarii alăptați sau producția de lapte. Datorită potențialului apariției reacțiilor adverse grave datorate TECVAYLI la sugarii alăptați, pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu TECVAYLI și timp de cel puțin cinci luni după ultima doză.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectul teclistamab asupra fertilității. Efectele teclistamab asupra fertilității masculine și feminine nu au fost evaluate în studii pe animale.

TECVAYLI are o influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Din cauza potențialului de apariție a SNCESI, pacienții cărora li se administrează TECVAYLI sunt expuși riscului de scădere a nivelului de conștiență (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Cele mai frecvente reacții adverse de orice grad la pacienți au fost hipogamaglobulinemie (75%), sindromul de eliberare de citokine (72%), neutropenie (71%), anemie (55%), dureri musculoscheletale (52%), fatigabilitate (41%), trombocitopenie (40%), reacții la locul injecției (38%), infecția tractului

respirator superior (37%), limfopenie (35%), diaree (28%), pneumonie (28%), greață (27%), pirexie

(27%), cefalee (24%), tuse (24%), constipație (21%) și durere (21%).

Reacțiile adverse grave au fost raportate la 65% dintre pacienții care au primit TECVAYLI, inclusiv pneumonie (16%), COVID-19 (15%), sindromul de eliberare de citokine (8%), sepsis (7%), pirexie

(5%), durere musculoscheletală (5%), insuficiență renală acută (4,8%), diaree (3,0%), celulită (2,4%),

hipoxie (2,4%), neutropenie febrilă (2,4%) și encefalopatie (2,4%). Lista tabelară a reacțiilor adverse

Datele privind siguranța TECVAYLI au fost evaluate în MajesTEC-1, care a inclus 165 de pacienți adulți cu mielom multiplu care au primit schema recomandată de administrare a TECVAYLI ca monoterapie. Durata mediană a tratamentului cu TECVAYLI a fost de 8,5 (Interval: 0,2 până la 24,4) luni.

Tabelul 6 prezintă reacțiile adverse raportate la pacienții care au primit TECVAYLI. Datele de siguranță ale TECVAYLI au fost, de asemenea, evaluate la toți pacienții tratați (N=302), fără a fi identificate reacții adverse suplimentare.

Reacțiile adverse observate în timpul studiilor clinice sunt enumerate mai jos în funcție de categoria de frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1 000 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/1 000); foarte rare (<1/10 000) și cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 6: Reacții adverse la pacienții cu mielom multiplu tratați cu TECVAYLI în MajesTEC-1 cu doza recomandată pentru utilizare în monoterapie

Notă: Rezultatul include diagnosticul de CRS și SNCESI; simptomele de CRS sau SNCESI sunt excluse.

1 Pneumonia include pneumonia enterobacteriană, infecția căilor respiratorii inferioare, infecția virală a căilor respiratorii inferioare, pneumonia cu metapneumovirus, pneumonia cu Pneumocystis jirovecii, pneumonia, pneumonia adenovirală, pneumonia bacteriană, pneumonia klebsiella, pneumonia moraxella, pneumonia pneumococică, pneumonia pseudomonală, pneumonia cu virusul sincitial respirator, pneumonia stafilococică și pneumonia virală.

2 Sepsis include bacteremia, sepsisul meningococic, sepsisul neutropenic, bacteremia pseudomonală, sepsisul pseudomonal, sepsisul și bacteremia cu stafilococ.

3 COVID-19 include COVID-19 fără simptome și COVID-19.

4 Infecția tractului respirator superior include bronșita, nazofaringita, faringita, infecția tractului respirator, infecția bacteriană a tractului respirator, rinita, infecția cu rinovirus, sinuzita, traheita, infecția căilor respiratorii superioară și infecția virală a căilor respiratorii superioare.

5 Infecția tractului urinar include cistita, cistita cauzată de Escherichia, cistita cauzată de Klebsiella, infecția tractului urinar cu Escherichia, infecția tractului urinar și infecția bacteriană a tractului urinar.

6 Anemia include anemia, deficitul de fier și anemia feriprivă.

7 Hipogamaglobulinemia include pacienții cu evenimente adverse de hipogamaglobulinemie, hipoglobulinemie, valoare scăzută a numărului de imunoglobuline și/sau pacienții cu valori de laborator ale IgG sub 500 mg/dl după tratamentul cu teclistamab.

8 Encefalopatia include starea de confuzie, nivelul scăzut de conștiență, letargia, afectarea memoriei și somnolența.

9 Neuropatia periferică include disestezia, hipoestezia, hipoestezia orală, neuralgia, parestezia, parestezia orală, neuropatia senzorială periferică și sciatica.

10 Hemoragia include hemoragia conjunctivă, epistaxisul, hematomul, hematuria, hemoperitoneu, hemoragia hemoroidală, hemoragia gastro-intestinală inferioară, melena, hemoragia la nivelul gurii și hematomul subdural.

11 Hipertensiunea include hipertensiunea esențială și hipertensiunea.

12 Dispneea include insuficiența respiratorie acută, dispneea și dispneea la efort.

13 Tusea include tusea alergică, tusea, tusea productivă și sindromul de tuse al căilor respiratorii superioare.

14 Durerea abdominală include disconfort abdominal, dureri abdominale și dureri abdominale superioare.

15 Durerea musculoscheletală include artralgia, durerea de spate, durerea de oase, durerea musculoscheletală în piept, durerea musculoscheletală, mialgia, durerea de gât și durerea la nivelul extremităților.

16 Reacțiile la nivelul locului injecției includ contuziile la locul injecției, celulita la locul injecției, disconfortul la locul

injecției, eritemul la locul injecției, hematomul la locul injecției, întărirea locului injecției, inflamația locului injecției, edem la locul injecției, prurit la locul injecției, erupție cutanată la locul injecției, reacții la locul injecției și umflarea locului injecției.

17 Durerea include durerea de ureche, durerea extremităților, durere în zona inghinală, durere în piept care nu este de origine cardiacă, durerea orofaringiană, durerea, durerea maxilarului, durerea de dinți și durerea la nivelul tumorii.

18 Edemul include edemul facial, supraîncărcarea cu fluide, edemul periferic și umflăturile periferice.

19 Fatigabilitatea include astenia, oboseala și starea de rău.

20 Creșterea transaminazelor include creșterea alanin- aminotransferazelor și creșterea aspartat-aminotransferazelor.

21 Noi termeni de reacție adversă identificați utilizând monitorizarea pe termen lung din MajesTEC-1.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Sindromul de eliberare de citokine

În MajesTEC-1 (N=165), CRS a fost raportat la 72% dintre pacienți ca urmare a tratamentului cu TECVAYLI. O treime (33%) dintre pacienți au experimentat mai mult de un eveniment CRS. Majoritatea pacienților au experimentat CRS după Doza progresivă 1 (44%), Doza progresivă 2 (35%) sau după Doza inițială de menținere (24%). Mai puțin de 3% dintre pacienți au dezvoltat prima apariție a CRS după dozele ulterioare de TECVAYLI. Evenimentele CRS au fost de Gradul 1 (50%) și

Gradul 2 (21%) sau Gradul 3 (0,6%). Perioada mediană până la debutul CRS a fost de 2 (interval: 1 până la 6) zile după cea mai recentă doză, cu o durată mediană de 2 (interval: 1 până la 9) zile.

Cele mai frecvente semne și simptome asociate CRS au fost febra (72%), hipoxia (13%), frisoanele (12%), hipotensiunea (12%), tahicardia sinusală (7%), cefaleea (7%) și nivelul crescut al enzimelor hepatice (creșterea nivelului aspartat- aminotransferazei și a alanin-aminotransferazei) (3,6% fiecare).

În studiul MajesTEC-1, tocilizumab, corticosteroizii și tocilizumab în asociere cu corticosteroizi au fost folosiți pentru a trata CRS în 32%, 11% și respectiv 3% din evenimentele de CRS.

Toxicități neurologice, inclusiv SNCESI

În studiul MajesTEC-1 (N=165), evenimentele de toxicitate neurologică au fost raportate la 15% dintre pacienții care au primit TECVAYLI. Evenimentele de toxicitate neurologică au fost de Gradul 1 (8,5%), Gradul 2 (5,5%) sau Gradul 4 (<1%). Evenimentul de toxicitate neurologică raportat cel mai frecvent a fost cefaleea (8%).

SNCESI, inclusiv de Grad 3 sau mai mare, a fost raportat în studiile clinice și în studiile de după punerea pe piață. Cele mai frecvent raportate manifestări clinice ale SNCESI au fost starea de confuzie, starea de conștiență scăzută, dezorientarea, disgrafia, afazia, apraxia și somnolența. Debutul toxicității neurologice poate apărea concomitent cu CRS, după ameliorarea CRS sau în absența CRS. Perioada de timp observată până la debutul SNCESI a variat în intervalul 0-21 de zile după cea mai recentă doză.

Imunogenitatea

Pacienții tratați cu monoterapie subcutanată cu teclistamab (N=238) în studiul MajesTEC-1 au fost evaluați din punct de vedere al anticorpilor la teclistamab utilizând un test imunologic pe bază de electrochemiluminiscență. Un subiect (0,4%) a dezvoltat anticorpi neutralizanți cu titru scăzut la teclistamab.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

Simptome și semne

Doza maximă tolerată de teclistamab nu a fost stabilită. În cadrul studiilor clinice s-au administrat doze de până la 6 mg/kg.

Tratament

În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea oricăror semne sau simptome de reacții adverse, iar tratamentul simptomatic adecvat trebuie început imediat.