ORUNGAL 100 mg CAPS.

1. Candidoză vulvovaginală

2. Pityriasis versicolor

3. Dermatofiţii cauzate de microorganisme sensibile la itraconazol (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum) de exemplu tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea manuum.

4. Candidoză orofaringiană

5. Onicomicoze cauzate de dermatofiţi şi/sau levuri

6. Tratamentul histoplasmozei

7. Orungal este indicat în tratamentul următoarelor afecţiuni fungice sistemice, când terapia antifungică sistemică de primă linie este neadecvată sau s-a dovedit ineficientă. Aceasta poate fi din cauza patologiei de bază, insensibilităţii agentului patogen sau toxicităţii medicamentului.

   • Tratamentul aspergilozei şi candidozei

   • Tratamentul criptococozei (incluzând meningita criptococică): în cazul pacienţilor imunocompromişi cu criptococoză şi la toţi pacienţii cu criptococoză localizată la nivelul sistemului nervos central.

   • Terapia de întreţinere la pacienţii cu SIDA pentru a preveni recăderea patologiei care stă la baza infecţiei fungice

     Orungal este de asemenea indicat în prevenirea infecţiilor fungice în timpul neutropeniei prelungite când tratamentul standard este considerat neadecvat.

Orungal se administrează oral şi, pentru o absorbţie maximă, trebuie luat imediat după masă. Capsulele trebuie înghiţite întregi.

Pentru fiecare indicaţie, schemele de tratament la adulţi, sunt după cum urmează:

Indicaţie ginecologică

Răspunsul clinic şi micologic optim pentru infecţiile cutanate, vulvovaginale şi orofaringiene este atins după 1 - 4 săptămâni de la încetarea tratamentului şi după 6 - 9 luni de la încetarea tratamentului pentru infecţiile unghiale. Aceasta deoarece eliminarea itraconazolului din piele, unghii şi mucoasele membranare este mai lentă decât din plasmă.

Durata tratamentului pentru infecţiile fungice sistemice ar trebui să fie ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi micologic la terapie:

Indicaţie Doză¹ Observaţii

Aspergiloză 200 mg o dată pe zi Creşterea dozei la 200 mg de două ori pe zi în cazul

bolilor invazive sau diseminate

Candidoză 100 - 200 mg o dată pe zi Creşterea dozei la 200 mg de două ori pe zi în cazul

bolilor invazive sau diseminate

Criptococoză non-meningeală Meningită criptococică

200 mg o dată pe zi

200 mg de două ori pe zi Vezi pct. 4.4.

Histoplasmoză 200 mg o dată pe zi - 200

mg de două ori pe zi

Întreţinere în SIDA

Profilaxia în neutropeniei

200 mg o dată pe zi A se vedea nota de mai jos privind afectarea

absorbţiei

200 mg o dată pe zi A se vedea nota de mai jos privind afectarea

absorbţiei

1 Durata tratamentului trebuie ajustată în funcţie de răspunsul clinic.

Afectarea absorbţiei la pacienţii cu SIDA şi la cei cu neutropenie poate conduce la un nivel scăzut al itraconazolului în sânge şi la lipsa de eficacitate. În asemena cazuri este indicată monitorizarea nivelului sanguin şi, dacă este necesar, o creştere a dozei de itraconazol la 200 mg de două ori pe zi.

Administrare la copii şi adolescenţi

Deoarece datele despre utilizarea Orungal la copii sunt limitate, utilizarea lui la copii şi adolescenţi este recomandată numai dacă potențialele beneficii depășesc riscurile (vezi pct. 4.4).

Administrare la vârstnici

Deoarece datele despre utilizarea Orungal la vârstnici sunt limitate, utilizarea lui la această categorie de pacienți este recomandată numai dacă potențialele beneficii depășesc riscurile (vezi pct. 4.4). În general, se recomandă ca selecţia dozei la un pacient vârstnic să reflecteze gradul de modificare a funcţiei hepatice, renale şi cardiace, precum şi medicaţia concomitentă sau alte afecţiuni concomitente (vezi pct. 4.4).

Utilizare la pacienţi cu insuficienţă renală

Sunt disponibile date limitate privind utilizarea itraconazol administrat oral la pacienţii cu disfuncţie renală. Biodisponibilitatea orală a itraconazolului poate fi mai mică la pacienţii cu insuficienţă renală, poate fi luată în considerare o ajustarea a dozei (vezi pct. 4.4).

Utilizare la pacienţi cu insuficienţa hepatică

Sunt disponibile date limitate privind utilizarea itraconazol administrat oral la pacienţii cu disfuncţie hepatică. Trebuie administrat cu precauţie la administrarea la această populaţie de pacienţi. Poate fi luată în considerare o ajustare a dozei (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2)

• Orungal capsule este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate dovedită la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

• Este contraindicată administrarea concomitentă a substanţelor metabolizate prin intermediul CYP3A4 cu Orungal capsule. Creşterea concentraţiilor plasmatice a acestor medicamente, determinată de coadministrarea cu itraconazol, poate creşte sau prelungi atât efectul terapeutic cât şi pe cel advers până la un nivel la care se pot produce situaţii potenţial severe. De exemplu,

  concentraţiile plasmatice ale unora dintre medicamentele menționate pot prelungi intervalul QT şi produce tahiaritmii ventriculare, inclusiv torsada vârfurilor, o aritmie potenţial fatală. Exemplele specifice sunt enumerate la pct. 4.5.

• Orungal capsule nu trebuie administrat pacienţilor care prezintă dovezi ale disfuncţiei ventriculare, precum insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) sau istoric de ICC cu excepţia tratamentului unor infecţii cu potenţial letal sau al altor infecţii grave (vezi pct. 4.4).

• Orungal capsule nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazurilor cu potenţial letal (vezi pct. 4.6 ). Femeile aflate în perioada fertilă şi care urmează tratament cu Orungal trebuie să utilizeze metode contraceptive. Contracepţia eficientă trebuie continuată până la primul ciclu menstrual ulterior încheierii tratamentului cu Orungal.

Efecte cardiace

În cadrul unui studiu cu itraconazol administrat intravenos care a inclus voluntari sănătoşi, s-a observat o scădere asimptomatică tranzitorie a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng. Aceasta s-a remis înainte de următoarea perfuzie. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor observaţii în asociere cu formulările orale.

S-a demonstrat că itraconazolul are un efect inotrop negativ şi Orungal a fost asociat cu cazuri de insuficienţă cardiacă congestivă. Insuficienţa cardiacă a fost raportată mai frecvent în cazul raportărilor spontane la o doză zilnică totală de 400 mg decât în cazul unor doze zilnice totale mai reduse, sugerând astfel faptul că riscul de insuficienţă cardiacă poate creşte o dată cu creşterea dozei zilnice totale de itraconazol.

Orungal nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă sau cu istoric de insuficienţă cardiacă congestivă cu excepţia cazurilor în care beneficiul terapeutic depăşeşte în mod clar riscurile. Această evaluarea a raportului individual beneficiu/risc trebuie să ia în considerare factori precum severitatea afecţiunii, doza şi durata tratamentului (de ex. doza zilnică totală) şi factorii de risc individuali pentru insuficienţa cardiacă congestivă. Factorii de risc includ boală cardiacă, precum boală ischemică sau valvulopatie; boală pulmonară semnificativă, precum boală pulmonară obstructivă cronică, precum şi insuficienţă renală şi alte afecţiuni însoţite de edem. Astfel de pacienţi trebuie informaţi în legătură cu semnele şi simptomele insuficienţei cardiace congestive, trebuie trataţi cu precauţie şi trebuie monitorizaţi în timpul tratamentului pentru semnele şi simptomele de insuficienţă cardiacă congestivă. Administrarea Orungal trebuie întreruptă dacă în timpul tratamentului apar astfel de semne sau simptome.

Blocantele canalelor de calciu pot avea efecte inotrop negative suplimentare faţă de cele ale itraconazolului. În plus, itraconazolul poate inhiba metabolizarea blocantelor canalelor de calciu. Aşadar, se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă de itraconazol şi blocante ale canalelor de calciu (vezi pct. 4.5) datorită riscului crescut de insuficienţă cardiacă congestivă.

Potenţial de interacţiune medicamentoasă

Administrarea concomitentă a anumitor medicamente cu itraconazol poate determina modificări ale eficacităţii itraconazol şi/sau ale medicamentelor administrate în asociere, efecte cu risc vital şi/sau deces subit. La pct. 4.5 sunt enumerate medicamentele contraindicate, nerecomandate sau recomandate pentru utilizare cu precauţie în condiţiile asocierii cu itraconazol.

Hipersensibilitate încrucişată

Sunt disponibile date limitate referitoare la hipersensibilitatea încrucişată între itraconazol şi alţi agenţi antifungici derivaţi de azol. Se recomandă prudenţă în prescrierea Orungal la pacienţii cu hipersensibilitate la alţi azoli.

Neuropatie

În cazul în care apare neuropatia, iar aceasta este atribuită administrării Orungal capsule, tratamentul trebuie întrerupt imediat.

Hipoacuzie

S-au raportat cazuri de hipoacuzie tranzitorie sau permanentă la pacienţii care au primit tratament cu itraconazol. În câteva dintre aceste cazuri a fost administrată concomitent chinidină, care este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.5). De obicei, hipoacuzia dispare la oprirea tratamentului, dar poate persista la unii pacienţi.

Rezistenţă încrucişată

În cazul candidozei sistemice, dacă sunt suspectate tulpini de Candida spp rezistente la fluconazol, nu se poate presupune că acestea sunt sensibile la itraconazol, de aceea sensibilitatea acestora trebuie testată înainte de iniţierea terapiei cu Orungal.

Interşanjabilitate

Nu se recomandă interşanjabilitatea între Orungal capsule şi itraconazol soluţie orală, deoarece expunerea la medicament este mai mare în cazul soluţiei orale comparativ cu capsule pentru aceeaşi doză administrată.

Efecte hepatice

În timpul utilizării Orungal, au apărut cazuri foarte rare de hepatotoxicitate gravă, incluzând unele cazuri de insuficienţă hepatică acută fatală. În majoritatea cazurilor a fost vorba despre pacienţi care aveau afecţiuni hepatice pre-existente, care fuseseră trataţi pentru indicaţii sistemice, care au prezentat alte afecţiuni medicale semnificative şi/sau au avut tratament cu alte medicamente hepatotoxice. Unii pacienţi nu au prezentat factori de risc evidenţi pentru afecţiuni hepatice. Unele dintre aceste cazuri au fost observate în prima lună de tratament, incluzând cazurile apărute în prima săptămână. Trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei hepatice la pacienţii care primesc tratament cu Orungal. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze cu promptitudine medicului orice semne şi simptome sugestive pentru hepatită precum anorexie, greaţă, vărsături, oboseală, dureri abdominale sau urină închisă la culoare. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie oprit imediat şi trebuie efectuată testarea funcţiei hepatice.

Sunt disponibile date limitate privind utilizarea itraconazol administrat oral la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Trebuie manifestată prudenţă atunci când medicamentul este administrat la această categorie de pacienţi. Se recomandă ca pacienţii cu disfuncţie hepatică să fie strict monitorizaţi în cursul tratamentului cu itraconazol. Se recomandă ca, în momentul stabilirii deciziei de iniţiere a tratamentului cu alte medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4, să fie avut în vedere timpul de înjumătăţire de eliminare prelungit al itraconazol, observat în cadrul studiului clinic în care itraconazol capsule a fost administrat în doză unică la pacienţi cu ciroză hepatică.

La pacienţii cu enzime hepatice crescute sau anormale, ori cu afecţiuni hepatice active sau care au prezentat hepatotoxicitate în cazul administrării altor medicamente, se descurajează puternic efectuarea tratamentului cu Orungal, cu excepţia situaţiilor severe sau cu risc vital, în care beneficiul estimat depăşeşte riscul. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice la pacienţii cu anomalii preexistente ale funcţiei hepatice sau la aceia care au prezentat hepatotoxicitate în cazul administrării altor medicamente.

Aciditate gastrică redusă

Absorbţia itraconazolului din Orungal capsule este diminuată atunci când aciditatea gastrică este redusă. La pacienţii cu aciditate gastrică redusă, fie datorită bolii (de exemplu pacienţi cu aclorhidrie) fie datorită medicamentelor administrate concomitent (pacienţi care iau medicamente ce reduc aciditatea gastrică), se

recomandă administrarea Orungal capsule cu o băutură acidă (precum Cola nedietetică). Activitatea antifungică trebuie monitorizată şi doza de itraconazol crescută în funcţie de necesităţi (vezi pct. 4.5).

Copii şi adolescenţi

Datele clinice referitoare la utilizarea Orungal capsule la copii şi adolescenţi sunt limitate. Orungal capsule nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, cu excepţia cazurilor în care beneficiul terapeutic depăşeşte riscurile posibile.

Vârstnici

Datele clinice referitoare la utilizarea Orungal capsule în cazul vârstnicilor sunt limitate. Se recomandă utilizarea Orungal capsule la aceşti pacienţi numai dacă se stabileşte faptul că beneficiul potenţial depăşeşte riscurile posibile. În general, se recomandă să fie avută în vedere selecţia dozei pentru un pacient vârstnic, reflectând frecvenţa mai mare a diminuării funcţiei hepatice, renale sau cardiace, precum şi a comorbidităţii sau a altor tratamente medicamentoase administrate concomitent.

Insuficienţă renală

Sunt disponibile date limitate privind administrarea orală a itraconazol la pacienţii cu insuficienţă renală. Este necesară prudenţă la administrarea medicamentului la această grupă de pacienţi.

Biodisponibilitatea orală a itraconazolului poate fi redusă la pacienţii cu insuficienţă renală. Poate fi luată în considerare o ajustare a dozei.

Pacienţi cu imunitate scăzută

În cazul unor pacienţi cu imunitate scăzută (de ex. pacienţi cu neutropenie, cu SIDA sau cu transplant de organe), biodisponibilitatea orală a Orungal capsule poate fi redusă.

Pacienţi cu infecţii fungice sistemice cu potenţial letal imediat

Datorită proprietăţilor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu se recomandă iniţierea tratamentului cu Orungal capsule la pacienţii cu infecţii fungice sistemice cu potenţial letal imediat.

Pacienţi cu SIDA

În cazul pacienţilor cu SIDA care au primit tratament pentru infecţii fungice sistemice precum sporotricoză, blastomicoză, histoplasmoză sau criptococoză (meningeală sau non-meningeală) şi care prezintă risc de recădere, medicul curant trebuie să evalueze necesitatea instituirii unui tratament de întreţinere.

Pacienţi cu fibroză chistică

În cazul pacientilor cu fibroză chistica, variabilitatea concentrațiilor terapeutice de itraconazol a fost observată administrând doza de itraconazol soluție orală la starea de echilibru farmacocinetic, folosind 2,5 mg/kg de două ori. Concentrații stabile de> 250 ng ml la starea de echilibru farmacocinetic au fost obținute la aproximativ 50% dintre pacienţii cu vârsta mai mare de 16 de ani, dar la nici unul dintre pacienții cu vârsta sub 16 de ani. Dacă un pacient nu răspunde la tratamentul cu Orungal capsule, trebuie luată în considerare trecerea la un tratament alternativ.

Orungal conţine zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Itraconazol este metabolizat în principal prin intermediul CYP3A4. Alte substanţe care fie au aceeaşi cale metabolică, fie modifică activitatea CYP3A4 pot influenţa farmacocinetica itraconazolului. În mod

similar, itraconazol poate modifica farmacocinetica altor substanţe care au aceeaşi cale metabolică. Itraconazol este un inhibitor potent al CYP3A4 şi un inhibitor al glicoproteinei P. Atunci când se utilizează medicaţie concomitentă, se recomandă consultarea informaţiilor referitoare la prescriere, calea de administrare şi necesitatea ajustării eventuale a dozelor.

Medicamente care pot scădea concentraţiile plasmatice ale itraconazolului

Medicamentele care reduc aciditatea gastrică (de exemplu, medicamentele care neutralizează aciditatea gastrică precum hidroxidul de aluminiu sau suprimă secreţia acidă, precum antagoniştii receptorilor H² şi inhibitorii pompei de protoni) deteriorează absorbţia itraconazolului din itraconazol capsule. Se recomandă ca aceste medicamente să fie utilizate cu precauție în cazul administrării concomitente cu itraconazol capsule:

• Se recomandă administrarea itraconazolului cu o băutură acidă (precum o cola nedietetică) atunci când acesta se administrează cu medicamente care reduc aciditatea gastrică.

• Se recomandă ca medicamentele care neutralizează aciditatea (de exemplu, hidroxidul de aluminiu) să se administreze cu cel puţin 1 oră înainte sau la 2 ore după administrarea Orungal capsule.

• În cazul administrării concomitente, se recomandă monitorizarea activităţii antifungice şi creşterea dozei de itraconazol, după necesităţi.

Administrarea concomitentă a itraconazol cu un inductor enzimatic potent al CYP3A4 poate scădea biodisponibilitatea itraconazolului şi a hidroxi-itraconazolului la un nivel la care eficacitatea itraconazolului este redusă foarte mult. Exemplele includ:

Medicamente antibacteriene: izoniazida, rifanbutina (vezi de asemenea şi pct. Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi crescută de itraconazol), rifampicina.

Medicamente anticonvulsivante: carbamazepina (vezi de asemenea şi pct. Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi crescută de itraconazol), fenobarbital, fenitoină.

Medicamente antivirale: efanvirez, nevirapină.

De aceea, nu se recomandă administrarea unui inductor enzimatic potent al CYP3A4 cu itraconazol. Se recomandă evitarea utilizării acestor medicamente cu 2 săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu itraconazol şi în timpul administrării acestuia, cu excepţia situaţiei în care beneficiile depăşesc riscurile reducerii potenţiale a eficacităţii itraconazolului. În cazul administrării concomitente, se recomandă monitorizarea activităţii antifungice şi creşterea dozei, după necesităţi.

Medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice ale itraconazolului

Inhibitorii potenţi de CYP3A4 pot creşte biodisponibilitatea itraconazolului. Exemplele includ: Medicamente antibacteriene: ciprofoloxacina, claritromicina, eritromicina.

Medicamente antivirale: darunavir potenţat cu ritonavir, fosamprenavir potenţat cu ritonavir, indinavir (vezi de asemenea şi pct. Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi crescută de itraconazol), ritonavir (vezi de asemenea şi pct. Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi crescută de itraconazol).

Se recomandă utilizarea cu precauţie a acestor medicamente cu itraconazol capsule. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor la care este necesară administrarea concomitentă de itraconazol şi un inhibitor potent de CYP3A4, pentru semne şi simptome de creştere sau prelungire a efectelor farmacologice ale itraconazolului, iar doza de itraconazol să fie scăzută în funcţie de necesităţi. Atunci când este necesar, se recomandă măsurarea concentraţiilor plasmatice ale itraconazolului.

Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi crescută de itraconazol

Itraconazolul şi metabolitul său principal, hidroxi-itraconazolul, poate exercita un efect inhibitor asupra metabolismului medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi asupra transportului medicamentului, mediat de către glicoproteina P, care poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicament şi/sau ale metabolitului/metaboliţilor activ(i) în situaţia administrării concomitente cu itraconazol. Aceste concentraţii plasmatice crescute pot determina creşterea sau prelungirea efectelor terapeutice, precum şi ale celor adverse ale acestor medicamente. Este contraindicată administrarea concomitentă cu itraconazolul, a medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4, cunoscute ca determinând prelungirea intervalului QT, întrucât această asociere poate conduce la tahiaritmii ventriculare, inclusiv la apariţia torsadei vârfurilor, o tulburare de ritm cu potenţial fatal. La întreruperea tratamentului, concentraţiile plasmatice de itraconazol scad la niveluri aproape nedecelabile în decurs de 7 până la 14 zile, în funcţie de doza administrată şi de durata tratamentului. În cazul pacienţilor cu ciroză hepatică sau al subiecţilor care primesc tratament cu inhibitori ia CYP3A4, declinul concentraţiilor plasmatice este mai lent. Acest aspect este important mai ales în cazul iniţierii tratamentului cu medicamente al căror metabolism este influenţat de itraconazol.

Medicamentele cu care interacţionează se clasifică după cum urmează:

• Contraindicate: Medicamente care nu se administrează în nicio situaţie în asociere cu itraconazol şi timp de până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu itraconazol.

• Nu se recomandă: Se recomandă ca utilizarea medicamentului să fie evitată în timpul şi până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu itraconazol, cu excepţia cazurilor în care beneficiile depăşesc riscurile potenţiale ale reacțiilor adverse. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă monitorizarea clinică a semnelor şi simptomelor efectului crescut sau prelungit sau a reacțiilor adverse ale medicamentelor cu care interacționează, iar doza se reduce sau se întrerupe tratamentul în funcţie de necesităţi. Când este necesar, se recomandă măsurarea concentraţiilor plasmatice.

• Utilizarea cu precauţie: Se recomandă monitorizarea cu precauţie atunci când medicamentul se administrează concomitent cu itraconazol. În timpul administrării concomitente, se recomandă monitorizarea cu atenţie a pacienţilor pentru semne şi simptome asociate efectelor crescute sau prelungite sau cu reacțiile adverse ale medicamentelor cu care interacționează, iar doza se reduce în funcţie de necesităţi. Când este necesar, se recomandă măsurarea concentraţiilor plasmatice.

Exemple de medicamente a căror concentraţie plasmatică ar putea creşte datorită itraconazol, prezentate pe clase de medicamente, cu recomandări privind administrarea concomitentă cu itraconazol:

aVezi de asemenea Medicamente care pot scădea concentraţiile plasmatice de itraconazol

b Vezi de asemenea Medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice de itraconazol

Medicamente ale căror concentraţii plasmatice pot fi scăzute de itraconazol

Administrarea concomitentă a itraconazol cu un AINS precum meloxicam poate scădea concentraţiile plasmatice ale meloxicam. Se recomandă utilizarea cu precauţie a meloxicam la administrarea concomitentă cu itraconazol şi monitorizarea efectelor sale sau a reacțiilor adverse. Se recomandă adaptarea în funcţie de necesităţi a dozei de meloxicam, atunci când acesta se administrează concomitent cu itraconazol.

Copii şi adolescenţi

Studiile referitoare la interacţiunile medicamentoase au fost realizate numai la adulţi.

Sarcina

Orungal capsule nu trebuie folosit în timpul sarcinii decât în cazurile cu risc vital, când beneficiul terapeutic pentru mamă depăşeşte riscurile potenţiale asupra fătului (Vezi pct. 4.3 ).

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (Vezi pct.5.3).

Există date limitate cu privire la utilizarea Orungal în timpul sarcinii. Au fost raportate cazuri de anomalii congenitale după punerea pe piaţă a medicamentului. Aceste cazuri au inclus malformaţii scheletice, ale tractului genito-urinar, malformaţii cardiovasculare şi oculare, precum şi malformaţii cromozomiale şi multiple. Nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate cu Orungal.

Datele epidemiologice referitoare la expunerea la Orungal în primul trimestru de sarcină – mai ales la pacientele care urmează un tratament pe termen scurt pentru candidoza vulvovaginală – nu au evidenţiat un risc crescut de malformaţii în comparaţie cu pacientele din grupul de control care nu au fost expuse la agenţi teratogeni cunoscuţi.

Femeile aflate în perioada fertilă

Femeile aflate în perioada fertilă şi care urmează tratament cu Orungal capsule trebuie să utilizeze metode contraceptive. Contracepţia eficientă trebuie continuată până la primul ciclu menstrual după terminarea tratamentului cu Orungal.

Alăptarea

O cantitate foarte mică de itraconazol este excretată în laptele uman. Prin urmare, beneficiile aşteptate în urma tratamentului cu Orungal capsule trebuie evaluate faţă de riscul poteţial al alăptării. În caz de incertitudine, pacienta nu trebuie să alăpteze.

Fertilitatea

Informații relevante ale itraconazol privind datele de fertilitate la animale sunt disponibile la pct. 5.3.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje, trebuie luată în considerare posibilitatea de reacţii adverse, care pot să apară în unele situaţii, cum sunt ameţeală, tulburări vizuale şi pierderea auzului (vezi pct. 4.8).

Reacţiile adverse prezentate mai jos au fost raportate în cadrul studiilor clinice cu Orungal capsule şi/sau în raportările spontane în timpul supravegherii după punerea pe piaţă pentru toate formulările de Orungal.

În cadrul studiilor clinice care au implicat 2104 de pacienţi cărora li s-a administrat itraconazol pentru tratamentul dermatomicozelor sau al onicomicozelor, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cadrul studiilor clinice au fost de origine gastrointestinală, dermatologică şi hepatică.

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse la medicament pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecărei categorii, reacţiile adverse la medicament sunt prezentate în funcţie de incidenţă, folosind următoarea convenţie:

Foarte frecvente ( ≥1/10); Frecvente ( ≥1/100 şi <1/10); Mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100); Rare (

≥1/10000 şi <1/1000); Foarte rare ( <1/10000); Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Raportarea reacţiilor adverse la medicament după punerea pe piaţă sunt prezentate pe categorii de frecvenţă și provin din studiile clinice sau studiile epidemiologice cu Orungal capsule. Spre deosebire de studiile clinice, în cazul raportărilor spontane nu se poate stabili o frecvenţă exactă. Aşadar, frecvenţa acestor raportări este clasificată ca fiind necunoscută.

* vezi pct. 4.4.

Lista următoare de reacții adverse asociată cu itraconazol a fost raportată în studiile clinice cu itraconazol administrat sub formă de soluție orală și itraconazol administrat i.v.

Tulburări hematologice și limfatice: granulocitopenie, trombocitopenie.

Tulburări ale sistemului imunitar: reacție anafilactoidă.

Tulburări metabolice și de nutriție: hiperglicemie, hiperpotasemie, hipopotasemie, hipomagnezemie.

Tulburări psihiatrice: status confuzional.

Tulburări ale sistemului nervos: neuropatie periferică, amețeli, somnolență. Tulburări cardiace: insuficiență cardiacă, insuficiență ventriculară stângă, tahicardie. Tulburări vasculare: hipertensiune arterială, hipotensiune arterială.

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: edem pulmonar, disfonie, tuse.

Tulburări gastrointestinale: tulburări gastro-intestinale.

Tulburări hepatobiliare: insuficiență hepatică, hepatită, icter.

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat: erupție cutanată eritematoasă tranzitorie, hiperhidroză.

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv: mialgie, artralgie.

Tulburări renale și ale căilor urinare: insuficiență renală, incontinență urinară.

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: edem generalizat, edem facial, durere cardiacă, pirexie, dureri, fatigabilitate, frisoane.

Investigații diagnsotice: Alanin aminotransferaza crescută, asparat aminotransferază crescută, fosfataza alcalină sanguină crescută, lactat dehidrogenază sanguină crescută, azotemie crescută, gama- glutamiltransferază crescută, enzime hepatice crescute, examen de urină patologic.

Copii și adolescenți

Siguranța Orungal capsule a fost evaluată la 165 de copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 1 și 17 ani care au participat la 14 studii clinice (4 dublu-orb, studii controlate cu placebo; 9 studii clinice deschise și un studiu cu o etapă de tratament deschis, urmată de o etapă de tratament dublu-orb). Acestor pacienți li

s-a administrat cel puțin o doză de Orungal capsule pentru tratamentul infecțiilor fungice sau pentru tratamentul candidozelor orale sau al infecțiilor fungice sistemice și au furnizat datele de siguranță.

Pe baza datelor de siguranță agregate din aceste studii clinice, reacțiile adverse raportate frecvent au fost cefalee (3,0%), vărsături (3,0%), diaree (2,4%), durere abdominală (2,4%), disfuncție hepatică (1,2%), hipotensiune arterială (1,2%), greață (1,2%) și urticarie (1,2%). În general, natura reacțiilor adverse la copii și adolescenți este similară cu cea a reacțiilor observate la adulți, însă incidența este mai mare la copii și adolescenți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat mai jos.

România

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

În general, evenimentele adverse raportate în cadrul supradozajului au fost concordante cu cele raportate în cazul utilizării itraconazolului (vezi pct. 4.8).

Tratament

În caz de supradozaj, pacienţii trebuie trataţi simptomatic, iar tratamentul constă în măsuri de susţinere. În cazul în care se consideră adecvat, se poate administra cărbune activat.

Itraconazolul nu poate fi îndepărtat prin hemodializă. Nu există antidot specific.