Tepkinly este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom difuz cu celulă mare B (DLBCL), recidivat sau refractar, după două sau mai multe linii de terapie sistemică.

Tepkinly este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom folicular (FL), recidivat sau refractar, după două sau mai multe linii de terapie sistemică.

Tepkinly trebuie administrat numai sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății specializat în utilizarea terapiilor oncologice. Trebuie să fie disponibilă cel puțin 1 doză de tocilizumab pentru administrare în caz de SEC înainte de administrarea epcoritamab în Ciclul 1. Trebuie să fie disponibil accesul la o doză suplimentară de tocilizumab în decurs de 8 ore de la administrarea dozei anterioare de tocilizumab.

Doze

Premedicația și schema de administrare recomandate

Tepkinly trebuie administrat conform următoarei scheme de administrare progresivă descrisă în tabelul 1, în cicluri de 28 de zile, pentru pacienții cu limfom difuz cu celulă mare B, și în tabelul 2

pentru pacienții cu limfom folicular.

Tabelul 1 Schema de administrare progresivă cu 2 trepte a Tepkinly pentru pacienții cu limfom difuz cu celulă mare B

Tabelul 2 Schema de administrare progresivă cu 3 trepte a Tepkinly pentru pacienții cu limfom folicular

Tepkinly trebuie administrat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Detaliile privind premedicația recomandată pentru sindromul de eliberare de citokine (SEC) sunt prezentate în tabelul 3.

Tabelul 3 Premedicația pentru epcoritamab

• Cu 30-120 de minute înaintea fiecărei administrări săptămânale de epcoritamab

• Și timp de trei zile consecutive după fiecare administrare săptămânală de epcoritamab în

• Difenhidramină (50 mg oral sau intravenos) sau echivalent

• Paracetamol

• Cu 30-120 de minute înaintea fiecărei administrări săptămânale de epcoritamab

• Cu 30-120 de minute înaintea următoarei administrări de epcoritamab după un eveniment SEC de gradul 2 sau 3^a

• Și timp de trei zile consecutive după următoarea administrare de epcoritamab până când epcoritamab este administrat fără apariția ulterioară a unui

Se recomandă în mod deosebit profilaxia împotriva pneumoniei cauzate de Pneumocystis jirovecii

(PCP) și a infecțiilor cu virusuri herpetice, în special în timpul utilizării concomitente a steroizilor. Tepkinly trebuie administrat pacienților hidratați în mod adecvat.

Se recomandă ferm ca toți pacienții să respecte următoarele recomandări privind hidratarea în timpul Ciclului 1, cu excepția cazului în care este contraindicat din punct de vedere medical:

• 2-3 l aport de lichide în timpul celor 24 de ore anterioare fiecărei administrări de epcoritamab

• Întrerupeți medicamentele antihipertensive timp de 24 de ore înainte de fiecare administrare de epcoritamab

• Administrați 500 ml lichide izotonice intravenos (i.v.) în ziua administrării de epcoritamab, înainte de administrarea dozei; ȘI

• 2-3 l aport de lichide în timpul celor 24 de ore de după fiecare administrare de epcoritamab.

  Pentru pacienții care prezintă un risc crescut de sindrom clinic de liză tumorală (SCLT), se recomandă hidratarea și tratamentul profilactic cu un medicament care reduce acidul uric.

  Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta semnele și simptomele de SEC și/sau sindrom de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune (SNCEI) și abordați terapeutic conform ghidurilor de practică clinică actuale după administrarea de epcoritamab. Pacienții trebuie consiliați privind semnele și simptomele asociate cu SEC și SNCEI și privind necesitatea de a solicita imediat asistență medicală în cazul în care semnele și simptomele apar în orice moment (vezi pct. 4.4).

  Pacienții cu DLBCL trebuie să fie spitalizați timp de 24 de ore după administrarea dozei de 48 mg din Ciclul 1 Ziua 15 pentru a monitoriza semnele și simptomele de SEC și/sau SNCEI.

  Modificările dozei și abordarea terapeutică a reacțiilor adverse

  Sindromul de eliberare de citokine (SEC)

  Pacienții tratați cu epcoritamab pot dezvolta SEC.

  Evaluați pacientul pentru detectarea altor cauze ale febrei, hipoxiei și hipotensiunii arteriale și administrați tratamentul corespunzător. Dacă suspectați un eveniment de SEC, gestionați-l conform recomandărilor din tabelul 4. Pacienții care prezintă un eveniment de SEC trebuie monitorizați frecvent în timpul următoarei administrări programate de epcoritamab.

  Tabelul 4 Recomandări privind evaluarea gradului și abordarea terapeutică a SEC

  Grada	Terapie recomandată	Modificarea dozei de epcoritamab
  Gradul 1	Instituiți îngrijirea de susținere, cum ar fi antipireticele și hidratarea intravenoasăDexametazonab poate fi inițiatăÎn cazul vârstei înaintate, al încărcăturii tumorale mari, al celulelor tumorale circulante, al febrei refractare la antipireticePentru SEC cu SNCEI concomitent, consultați tabelul 5	Întrerupeți tratamentul cu epcoritamab până la remiterea evenimentului de SEC
  Gradul 2și/sau	Instituiți îngrijirea de susținere, cum ar fi antipireticele și hidratarea intravenoasăDexametazonab trebuie luată în considerareTerapia anti-citokine, administrarea de tocilizumabd, este recomandatăÎn cazul în care SEC este refractar la dexametazonă și tocilizumab:1 000 mg/zi intravenos până la îmbunătățirea clinicăPentru SEC cu SNCEI concomitent, consultați tabelul 5	Întrerupeți tratamentul cu epcoritamab până la remiterea evenimentului de SEC

  • Febră (temperatură ≥ 38 °C)

  • Trebuie luată în considerare terapia anti-citokine, administrarea de tocilizumab^d

  • Febră (temperatură ≥ 38 °C) și

  • Hipotensiune arterială care nu necesită vasopresoare

  • Hipoxie care necesită oxigen cu debit scăzut^e, administrat prin canulă nazală sau oxigen prin dispozitiv de suflare

  • trebuie să se administreze imunosupresoare alternative^g și metilprednisolon

  Grada	Terapie recomandată	Modificarea dozei de epcoritamab
  Gradul 3și/sau	Instituiți îngrijirea de susținere, cum ar fiantipireticele și hidratarea intravenoasă Dexametazonac trebuie administratăTerapia anti-citokine, administrarea de tocilizumabd, este recomandatăÎn cazul în care SEC este refractar la dexametazonă și tocilizumab:1 000 mg/zi intravenos până la îmbunătățirea clinicăPentru SEC cu SNCEI concomitent, consultați tabelul 5	Întrerupeți tratamentul cuepcoritamab până la remiterea evenimentului de SECÎn cazul apariției SEC de gradul 3 care durează mai mult de 72 de ore, epcoritamab trebuie întreruptDacă apar mai mult de 2 evenimente separate de SEC de gradul 3, chiar dacă fiecare eveniment s-a remis la gradul 2 în decurs de72 de ore, epcoritamab trebuie întrerupt
  Gradul 4și/sau	Instituiți îngrijirea de susținere, cum ar fi antipireticele și hidratarea intravenoasăDexametazonac trebuie administratăTerapia anti-citokine, administrarea de tocilizumabd, este recomandatăÎn cazul în care SEC este refractar la dexametazonă și tocilizumab:1 000 mg/zi intravenos până la îmbunătățirea clinicăPentru SEC cu SNCEI concomitent, consultați tabelul 5	Întrerupeți permanent tratamentul cu epcoritamab
  aGrad SEC stabilit conform criteriilor de consens ASTCTbDexametazona trebuie administrată la o doză de 10-20 mg pe zi (sau echivalentă)cDexametazona trebuie administrată intravenos, la fiecare 6 ore, la o doză de 10-20 mgdTocilizumab 8 mg/kg, intravenos, pe un interval de 1 oră (nu se va depăși cantitatea de 800 mg per doză). Repetați administrarea de tocilizumab după minimum 8 ore, conform necesităților. Se vor administra maximum 2 doze într-o perioadă de 24 de oreeOxigenul cu debit scăzut este definit ca oxigen administrat la un debit < 6 l/minutfOxigenul cu debit înalt este definit ca oxigen administrat la un debit ≥ 6 l/minutgRiegler L și colab. (2019)

  • Febră (temperatură ≥ 38 °C) și

  • Hipotensiune arterială care necesită un vasopresor, cu sau fără vasopresină

  • Hipoxie care necesită oxigen^f cu debit înalt, administrat prin canulă nazală, mască facială, mască fără aerisire sau mască Venturi

  • trebuie să se administreze imunosupresoare alternative^g și metilprednisolon

  • Febră (temperatură ≥ 38 °C) și

  • Hipotensiune arterială care necesită ≥ 2 vasopresoare (exceptând vasopresina)

  • Hipoxie care necesită ventilație cu presiune pozitivă (de ex., CPAP, BiPAP, intubare și ventilație mecanică)

  • trebuie să se administreze imunosupresoare alternative^g și metilprednisolon

  Sindrom de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune (SNCEI)

  Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta semnele și simptomele de SNCEI. Trebuie excluse alte cauze ale simptomelor neurologice. Dacă suspectați un eveniment SNCEI, gestionați conform recomandărilor din tabelul 5.

  Tabelul 5 Recomandări privind evaluarea gradului și abordarea terapeutică a SNCEI

  Grada	Terapie recomandată	Modificareadozei de epcoritamab
  Gradul 1bScor ICEc 7-9 bsau nivel scăzut de conștiențăb: se trezește spontan	Tratament cu dexametazonădLuați în considerare medicamente non-sedative anticonvulsivante (de ex., levetiracetam) până la remiterea SNCEIFără SEC concomitent:Pentru SNCEI cu SEC concomitent:	Întrerupeți tratamentul cu epcoritamab până la remiterea evenimentului
  Gradul 2bScor ICEc 3-6sau nivel scăzut de conștiențăb: se trezește la sunetul vocii	Tratament cu dexametazonăfLuați în considerare medicamente non-sedative anticonvulsivante (de ex., levetiracetam) până la remiterea SNCEIFără SEC concomitent:Pentru SNCEI cu SEC concomitent:	Întrerupeți tratamentul cu epcoritamab până la remiterea evenimentului
  Gradul 3bScor ICEc 0-2sau nivel scăzut de conștiențăb: se trezește numai la stimuli tactili, saucrize convulsiveb, fie:sau(EEG) și se remit în urma intervenției sau	Tratament cu dexametazonăgmetilprednisolon 1 000 mg/zi Luați în considerare medicamente non-sedative anticonvulsivante (de ex., levetiracetam) până la remiterea SNCEIFără SEC concomitent:Pentru SNCEI cu SEC concomitent:	Întrerupeți permanent tratamentul cu epcoritamab

  • Nu se recomandă terapia anti-citokine

  • Tratament cu dexametazonă^d

  • Alegeți imunosupresoare alternative^e la tocilizumab, dacă este posibil

  • Nu se recomandă terapia anti-citokine

  • Tratament cu dexametazonă^d

  • Alegeți imunosupresoare alternative^e la tocilizumab, dacă este posibil

  • orice criză convulsivă clinică, focală sau generalizată, care dispare rapid,

  • crize non-convulsive care apar pe electroencefalogramă

  • Dacă nu răspunde la tratament, inițiați tratamentul cu

  • Nu se recomandă terapia anti-citokine

  • Tratament cu dexametazonă

    • Dacă nu răspunde la tratament, inițiați tratamentul cu metilprednisolon 1 000 mg/zi

  Grada	Terapie recomandată	Modificareadozei de epcoritamab
  presiune intracraniană ridicată:edem focal/localb, confirmat neuroimagisticc	tocilizumab, dacă este posibil
  Gradul 4bScor ICEc,b 0sau nivel scăzut de conștiențăb fie:crize convulsiveb, fie:(> 5 minute), fiesauconstatări motoriib:presiune intracraniană ridicată/edem cerebralb, cu semne/simptome cum ar fi:sau	Tratament cu dexametazonăgmetilprednisolon 1 000 mg/ziLuați în considerare medicamente non-sedative anticonvulsivante (de ex., levetiracetam) până la remiterea SNCEIFără SEC concomitent:Pentru SNCEI cu SEC concomitent:	Întrerupeți permanent tratamentul cu epcoritamab
  aGrad SNCEI stabilit conform criteriilor de consens ASTCT pentru SNCEIbGradul SNCEI este determinat de cel mai sever eveniment (scor ICE, nivel de conștiență, crize convulsive, constatări motorii, PIC ridicată/edem cerebral) care nu poate fi atribuit niciunei alte cauzecDacă pacientul poate fi trezit și puteți efectua evaluarea encefalopatiei asociate cu celulele efectoare imune (ICE), evaluați: orientarea (orientarea după an, lună, oraș, spital = 4 puncte), denumirea (numirea a 3 obiecte, de ex., indicați un ceas, stilou, buton = 3 puncte); urmarea comenzilor (de ex., „arată-mi 2 degete” sau „închide ochiiși scoate limba” = 1 punct); scrierea (capacitatea de a scrie o propoziție standard = 1 punct) și atenția

  • Alegeți imunosupresoare alternative^e la

  • pacientul nu poate fi trezit sau necesită stimuli tactili puternici sau repetitivi pentru a se trezi, fie

  • stupoare, comă sau

  • crize convulsive prelungite care pun în pericol viața

  • crize convulsive clinice sau electrice repetitive, fără revenire la nivelul normal între acestea,

  • slăbiciune motorie profundă focală, cum ar fi hemipareza sau parapareza, sau

  • edem cerebral difuz confirmat neuroimagistic sau

  • postură de decerebrare sau decorticare,

  • paralizia nervului cranian VI sau

  • papiloedem sau

  • triada Cushing

  • Dacă nu răspunde la tratament, inițiați tratamentul cu

  • Nu se recomandă terapia anti-citokine

  • Tratament cu dexametazonă

    • Dacă nu răspunde la tratament, inițiați tratamentul cu metilprednisolon 1 000 mg/zi

  • Alegeți imunosupresoare alternative^e la tocilizumab, dacă este posibil

  Grada	Terapie recomandată	Modificareadozei de epcoritamab
  (numărătoare inversă din zece în zece începând de la 100 = 1 punct). Dacă pacientul nu poate fi trezit și nu sepoate efectua evaluarea ICE (SNCEI grad 4) = 0 puncte.dDexametazona trebuie administrată intravenos, la fiecare 12 ore, la o doză de 10 mgeRiegler L și colab. (2019)fDexametazona administrată intravenos, la fiecare 12 ore, la o doză de 10-20 mggDexametazona administrată intravenos, la fiecare 6 ore, la o doză de 10-20 mg

  Tabelul 6 Modificările dozei recomandate pentru alte reacții adverse

  Reacție adversă1	Severitate1	Acțiune
  Infecții (vezi pct. 4.4)	Gradele 1-4	permanentă a epcoritamab
  Neutropenie sau neutropenie febrilă (vezi pct. 4.8)	Numărul absolut de neutrofile mai mic de 0,5 x 109/l	mai mare
  Trombocitopenie (vezi pct. 4.8)	Numărul de trombocite mai mic de 50 x 109/l	când numărul de trombocite este 50 x 109/l sau mai mare
  Alte reacții adverse (vezi pct. 4.8)	Grad 3 sau mai mare	referință
  1Bazat pe Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse aleInstitutului Naţional de Cancer (NCI CTCAE), versiunea 5.0.

  • Întrerupeți epcoritamab la pacienții cu infecție activă, până la remiterea infecției

  • Pentru gradul 4, luați în considerare întreruperea

  • Întrerupeți epcoritamab până când numărul absolut de neutrofile este 0,5 x 10⁹/l sau

  • Întrerupeți epcoritamab până

  • Întrerupeți epcoritamab până când toxicitatea se remite la gradul 1 sau la nivelul de

  Doză omisă sau amânată

  Limfom difuz cu celulă mare B

  Este necesar un al doilea ciclu inițial (identic cu Ciclul 1, cu profilaxie standard pentru SEC):

  • Dacă au trecut mai mult de 8 zile între doza de inițiere (0,16 mg) și doza intermediară (0,8 mg), sau

  • Dacă au trecut mai mult de 14 zile între doza intermediară (0,8 mg) și prima doză de menținere (48 mg), sau

  • Dacă au trecut mai mult de 6 săptămâni între două doze de menținere (48 mg)

    După cel de-al doilea ciclu inițial, pacientul trebuie să reia tratamentul în Ziua 1 a următorului ciclu de tratament planificat (după ciclul în care doza a fost amânată).

    Limfom folicular

    Este necesar un al doilea ciclu inițial (identic cu Ciclul 1, cu profilaxie standard pentru SEC):

  • Dacă au trecut mai mult de 8 zile între doza de inițiere (0,16 mg) și doza intermediară (0,8 mg), sau

  • Dacă au trecut mai mult de 8 zile între doza intermediară (0,8 mg) și a doua doză intermediară (3 mg), sau

  • Dacă au trecut mai mult de 14 zile între a doua doză intermediară (3 mg) și prima doză de menținere (48 mg), sau

  • Dacă au trecut mai mult de 6 săptămâni între oricare două doze de menținere (48 mg)

  După cel de-al doilea ciclu inițial, pacientul trebuie să reia tratamentul în Ziua 1 a următorului ciclu de tratament planificat (după ciclul în care doza a fost amânată).

  Grupe speciale de pacienți

  Insuficiență renală

  Ajustările dozei nu sunt considerate necesare la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Epcoritamab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în fază terminală.

  Nu se pot emite recomandări referitoare la dozare pentru pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în fază terminală (vezi pct. 5.2).

  Insuficiență hepatică

  Ajustările dozei nu sunt considerate necesare la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Epcoritamab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (definită ca bilirubină totală > 3 ori LSVN și orice AST) iar datele sunt limitate privind pacienții cu insuficiență hepatică moderată (definită ca bilirubină totală > 1,5-3 ori LSVN și orice AST). Nu se pot emite recomandări referitoare la dozare pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (vezi pct. 5.2).

  Vârstnici

  Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani (vezi pct. 5.2).

  Copii și adolescenți

  Siguranța și eficacitatea Tepkinly la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

  Mod de administrare

  Tepkinly se administrează subcutanat. Trebuie administrat numai prin injecție subcutanată, preferabil în partea inferioară a abdomenului sau în coapsă. Este recomandată schimbarea locului de injectare din partea stângă în partea dreaptă sau invers, în special în timpul programului de administrare săptămânală (adică ciclurile 1-3).

  Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Sindromul de eliberare de citokine (SEC)

SEC, care poate pune în pericol viața sau poate fi letal, a survenit la pacienții tratați cu epcoritamab. Cele mai frecvente semne și simptome de SEC includ febră, hipotensiune arterială și hipoxie. Alte semne și simptome ale SEC care au survenit la mai mult de doi pacienți includ frisoane, tahicardie, cefalee și dispnee.

Majoritatea evenimentelor SEC au survenit în Ciclul 1 și au fost asociate cu prima doză de menținere de epcoritamab. Administrați corticosteroizi profilactic pentru a reduce riscul de SEC (vezi pct. 4.2).

Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta semnele și simptomele de SEC după administrarea epcoritamab.

La primele semne sau simptome de SEC, trebuie inițiat tratamentul suportiv cu tocilizumab și/sau corticosteroizi, după caz (vezi pct. 4.2).

Pacienții cu DLBCL trebuie să fie spitalizați timp de 24 de ore după administrarea dozei de 48 mg din Ciclul 1 Ziua 15 pentru a monitoriza semnele și simptomele de SEC.

Limfohistiocitoza hemofagocitară (HLH)

Limfohistiocitoza hemofagocitară (HLH), inclusiv cazuri letale, au fost raportate la pacienţii tratați cu epcoritamab. HLH este un sindrom care poate pune viaţa în pericol, caracterizat prin febră, erupţie cutanată, limfadenopatie, hepato- şi/sau splenomegalie şi citopenii. HLH trebuie luată în considerare atunci când prezentarea SEC este atipică sau prelungită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semnele şi simptomele clinice ale HLH. În cazul suspiciunii de HLH, administrarea de epcoritamab trebuie întreruptă pentru stabilirea diagnosticului şi trebuie iniţiat tratamentul pentru HLH.

Sindromul de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune (SNCEI)

Evenimente SNCEI, inclusiv evenimente letale, au survenit la pacienții tratați cu epcoritamab. SNCEI se poate manifesta prin afazie, nivel alterat de conștiență, afectare a abilităților cognitive, slăbiciune motorie, crize convulsive și edem cerebral.

Majoritatea cazurilor de SNCEI au survenit în cadrul Ciclului 1 de tratament cu epcoritamab, însă unele au survenit cu întârziere.

Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta semnele și simptomele de SNCEI după administrarea epcoritamab. La primele semne sau simptome de SNCEI, trebuie inițiat tratamentul cu corticosteroizi și medicamente non-sedative anticonvulsivante, după caz (vezi pct. 4.2).

Pacienții cu DLBCL trebuie să fie spitalizați timp de 24 de ore după administrarea dozei de 48 mg din Ciclul 1 Ziua 15 pentru a monitoriza semnele și simptomele de SNCEI.

Infecții grave

Tratamentul cu epcoritamab poate duce la un risc crescut de apariție a infecțiilor. În cadrul studiilor clinice, s-au observat infecții grave sau letale la pacienții tratați cu epcoritamab (vezi pct. 4.8).

Trebuie evitată administrarea de epcoritamab la pacienții cu infecții sistemice active, semnificative clinic.

După caz, trebuie administrat tratament profilactic cu medicamente antimicrobiene înainte de tratamentul cu epcoritamab și în timpul acestuia (vezi pct. 4.2). Pacienții trebuie monitorizați pentru a se detecta semnele și simptomele de infecție înainte și după administrarea epcoritamab și trebuie administrat tratamentul corespunzător. În cazul neutropeniei febrile, pacienții trebuie evaluați pentru

detectarea infecțiilor, iar acestea trebuie gestionate prin administrarea de antibiotice, lichide și alte măsuri de susținere, conform protocoalelor locale.

Au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP), care include cazuri letale, la pacienții tratați cu epcoritamab care au primit, de asemenea, tratament anterior cu alte medicamente imunosupresoare. Dacă în timpul tratamentului cu epcoritamab apar simptome neurologice care sugerează LMP, tratamentul cu epcoritamab trebuie întrerupt și trebuie inițiate măsuri diagnostice adecvate.

Sindromul de liză tumorală (SLT)

S-a raportat SLT la pacienții cărora li s-a administrat epcoritamab (vezi pct. 4.8). La pacienții cu risc crescut de SLT se recomandă hidratare și tratament profilactic cu un medicament de reducere a acidului uric. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne sau simptome de SLT, în special pacienții cu încărcătură tumorală mare sau tumori cu proliferare rapidă și pacienții cu funcție renală redusă.

Pacienții trebuie monitorizați în ceea ce privește biochimia și modificările parametrilor trebuie gestionate cu promptitudine.

Exacerbare tumorală

La pacienții tratați cu epcoritamab a fost raportată exacerbarea tumorală (vezi pct. 4.8). Manifestările pot include durere localizată și inflamație. În concordanță cu mecanismul de acțiune al epcoritamab, exacerbarea tumorală este determinată probabil de influxul de celule T în zonele tumorale după administrarea epcoritamab.

Nu au fost identificați factori de risc specifici pentru exacerbarea tumorală; cu toate acestea, există un risc sporit de compromitere și morbiditate, din cauza efectului de masă secundar exacerbării tumorale la pacienții cu tumori voluminoase situate în imediata apropiere a căilor respiratorii și/sau a unui organ vital. Pacienții tratați cu epcoritamab trebuie monitorizați și evaluați în vederea depistării exacerbării tumorale în zonele anatomice critice.

Boală CD20-negativă

Sunt disponibile date limitate privind pacienții cu DLBCL, CD20-negativ și pacienții cu FL,

CD20-negativ, tratați cu epcoritamab și este posibil ca pacienții cu DLBCL, CD20-negativ și pacienții cu FL, CD20-negativ să aibă un beneficiu mai mic, în comparație cu pacienții cu DLBCL,

CD20-pozitiv și respectiv, pacienții cu FL, CD20-pozitiv. Trebuie luate în considerare potențialele riscuri și beneficii asociate cu tratamentul pacienților cu DLBCL și FL, CD20-negativ, cu epcoritamab.

Cardul pacientului

Medicul trebuie să informeze pacientul cu privire la riscul de SEC și SNCEI și la orice semne și simptome de SEC și SNCEI. Pacienții trebuie să fie instruiți să solicite asistență medicală imediată în cazul în care prezintă semne și simptome de SEC și/sau SNCEI. Pacienții trebuie să primească un card al pacientului și să fie instruiți să poarte cardul asupra lor în permanență. Acest card descrie simptomele de SEC și SNCEI care, în cazul apariției, trebuie să determine pacientul să solicite asistență medicală imediată.

Imunizarea

În timpul terapiei cu epcoritamab, nu trebuie administrate vaccinuri cu virusuri vii și/sau cu virusuri vii atenuate. Nu au fost efectuate studii la pacienți cărora li s-au administrat vaccinuri cu virusuri vii.

Excipienți cu efect cunoscut

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic „nu conține sodiu”.

Acest medicament conține 21,9 mg sorbitol per flacon, care este echivalent cu 27,33 mg/ml.

Acest medicament conține 0,42 mg polisorbat 80 per flacon, echivalent cu 0,4 mg/ml. Polisorbat 80 poate cauza reacții alergice.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Creșterea temporară a anumitor citokine proinflamatorii în urma tratamentului cu epcoritamab poate suprima activitățile enzimei CYP450. La inițierea terapiei cu epcoritamab la pacienții tratați cu substraturi CYP450 cu indice terapeutic îngust, trebuie luată în calcul monitorizarea terapeutică.

Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepția la femei

Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu epcoritamab și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză. Verificați prezența sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă înainte de a începe tratamentul cu epcoritamab.

Sarcina

Pe baza mecanismului de acțiune, epcoritamab poate afecta fătul, inclusiv prin limfocitopenia celulelor B și modificări ale răspunsurilor imune normale, dacă este administrat femeilor gravide. Datele provenite din utilizarea epcoritamab la femeile gravide sunt inexistente. Nu au fost efectuate studii privind efectul epcoritamab asupra funcției de reproducere la animale. Anticorpii IgG1, cum ar fi epcoritamab, pot traversa placenta, ducând la expunere fetală. Informați femeile gravide cu privire la riscul la care este expus fătul.

Epcoritamab nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă epcoritamab se excretă în laptele uman și nu se cunosc efectele acestuia asupra secreției laptelui. Deoarece se cunoaște că anticorpii IgG sunt prezenți în lapte, expunerea sugarilor la epcoritamab poate surveni prin alăptare. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu epcoritamab și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii privind efectul epcoritamab asupra fertilității (vezi pct. 5.3). Efectul epcoritamab asupra fertilității la femei și la bărbați este necunoscut.

Epcoritamab are influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Din cauza riscului de SNCEI, pacienții cărora li se administrează epcoritamab prezintă risc de alterare a nivelului de conștiență (vezi pct. 4.4). Pacienții trebuie informați privind necesitatea de a proceda cu atenție atunci când conduc vehicule, merg pe bicicletă sau operează utilaje grele sau potențial periculoase și necesitatea de a evita aceste activități în cazul apariției simptomelor.

Rezumatul profilului de siguranță

Siguranța epcoritamab a fost evaluată într-un studiu nerandomizat cu un singur braț, GCT3013-01, la 382 de pacienți cu limfom cu celulă mare B (N=167), limfom folicular (N=129) și limfom folicular (schemă de administrare progresivă cu 3 trepte, N=86) recidivat sau refractar, după două sau mai multe linii de terapie sistemică, care a inclus toți pacienții înrolați la doza de 48 mg și care au utilizat cel puțin o doză de epcoritamab.

Următoarele reacții adverse au fost raportate la epcoritamab în timpul studiilor clinice și după punerea pe piață.

Durata mediană a expunerii la epcoritamab a fost de 4,9 luni (interval: <1-30 luni).

Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 20%) au fost SEC, reacții la locul de injectare, fatigabilitate, infecție virală, neutropenie, durere musculo-scheletală, febră și diaree.

La 50% dintre pacienți, au apărut reacții adverse grave. Cea mai frecventă reacție adversă gravă

(≥ 10%) a fost sindromul de eliberare de citokine (34%). Paisprezece pacienți (3,7%) au avut o reacție adversă letală (pneumonie la 9 (2,4%) pacienți, infecție virală la 4 (1,0%) pacienți și SNCEI la 1 (0,3%) pacient).

La 6,8% dintre pacienți, au apărut reacții adverse care au dus la întreruperea tratamentului. Întreruperea tratamentului cu epcoritamab din cauza pneumoniei a survenit la 14 pacienți (3,7%), din cauza infecției virale la 8 (2,1%) pacienți, din cauza fatigabilității la 2 pacienți (0,5%), iar întreruperea din cauza SEC, SNCEI sau diareei a survenit la câte 1 pacient (0,3%).

La 42% dintre pacienți, dozele au fost amânate din cauza reacțiilor adverse. Reacțiile adverse care au dus la amânarea dozelor (≥ 3%) au fost infecțiile virale (17%), SEC (11%), neutropenia (5,2%), pneumonia (4,7%), infecția tractului respirator superior (4,2%) și febra (3,7%).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse la epcoritamab constatate în cadrul studiilor clinice (tabelul 7) sunt listate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe MedDRA, pe baza următoarei convenții: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100); rare

(≥ 1/10 000 și < 1/1 000) și foarte rare (< 1/10 000).

În fiecare grup de frecvențe, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității.

Tabelul 7 Reacții adverse raportate la pacienții cu LBCL sau FL recidivat sau refractar tratați cu epcoritamab

Gradul reacțiilor adverse a fost determinat pe baza NCI CTCAE versiunea 5.0

aInfecția virală include COVID-19, corioretinita cu citomegalovirus, colita cu citomegalovirus, infecția cu citomegalovirus, reactivarea infecției cu citomegalovirus, gastroenterita virală, herpes simplex, reactivarea herpes simplex, infecție cu virusul herpetic, herpes zoster, herpes oral, sindrom COVID-19

post-acut și infecție cu virusul varicelo-zosterian.

bPneumonia include pneumonia COVID-19 și pneumonia

cInfecțiile tractului respirator superior includ laringita, faringita, infecția cu virusul respirator sincițial, rinita, infecția cu rinovirus și infecția tractului respirator superior

dInfecția fungică include infecția candida, candidoza esofagiană, candidoza orală și candidoza orofaringiană

eSepsisul include bacteriemia, sepsisul și șocul septic

fNeutropenia include neutropenia și reducerea numărului de neutrofile

gAnemia include anemia și reducerea valorii feritinei serice

hTrombocitopenia include reducerea numărului de trombocite și trombocitopenia

iLimfopenia include scăderea numărului de limfocite și limfopenie

jEvenimente al căror grad este stabilit pe baza criteriilor de consens ale Societății Americane pentru Transplant și Terapie Celulară (American Society for Transplantation and Cellular Therapy – ASTCT) kGradul sindromului clinic de liză tumorală a fost stabilit pe baza metodei Cairo-Bishop

lAritmiile cardiace includ bradicardia, bradicardia sinusală, tahicardia sinusală, tahicardia supraventriculară și tahicardia

mDurerea abdominală include disconfortul abdominal, durerea abdominală, durerea abdominală inferioară, durerea abdominală superioară și sensibilitatea abdominală

nIritația cutanată include iritația cutanată, eritemul, iritația maculară, iritația maculo-papulară, iritația papulară, iritația pruriginoasă, iritația pustulară și iritația veziculară

oDurerea musculo-scheletală include durerea de spate, durerea osoasă, durerea în flanc, durerea musculo-scheletală toracică, durerea musculo-scheletală, mialgia, durerea de gât, durerea toracică non-cardiacă, durerea, durerea la nivelul extremităților și durerea vertebrală

pReacțiile la locul de injectare includ echimoze la locul de injectare, eritem la locul de injectare, hipertrofie la locul de injectare, inflamare la locul de injectare, tumefiere la locul de injectare, nodul la locul de injectare, edem la locul de injectare, durere la locul de injectare, prurit la locul de injectare, iritație la locul de injectare, reacție la locul de injectare, umflare la locul de injectare și urticarie la locul de injectare.

qFatigabilitatea include astenia, fatigabilitatea și letargia

rFebra include creșterea temperaturii corporale și febra

sEdemul include edemul feței, edemul generalizat, edemul, edemul periferic, inflamația periferică, inflamația și inflamația feței

tSodiul seric scăzut include sodiul seric scăzut și hiponatremia Descrierea reacțiilor adverse selectate

Sindromul de eliberare de citokine

Schemă de administrare progresivă cu 2 trepte (limfom difuz cu celulă mare B și limfom folicular) În studiul GCT3013-01, SEC de orice grad a survenit la 58% (171/296) dintre pacienții cu limfom cu celulă mare B și limfom folicular tratați cu epcoritamab în schema de administrare progresivă cu

2 trepte. Incidența evenimentelor de gradul 1 a fost de 35%, a evenimentelor de gradul 2 a fost de 21% și a evenimentelor de gradul 3 a fost de 2,4%. SEC recurent a survenit la 21% dintre pacienți. SEC de orice grad a apărut la 9,8% dintre pacienți după doza de inițiere (Ciclul 1, Ziua 1), la 13% după doza intermediară (Ciclul 1, Ziua 8), la 51% după prima doză de menținere (Ciclul 1, Ziua 15), la 6,5% după a doua doză de menținere (Ciclul 1, Ziua 22) și la 3,7% după a treia doză de menținere (Ciclul 2, Ziua 1) sau ulterior. Timpul median de apariție a SEC în raport cu doza de epcoritamab administrată cel mai recent a fost de 2 zile (interval: 1-12 zile). Timpul median de apariție în raport cu prima doză de menținere a fost de 19,3 ore (interval: <0,1-7 zile). SEC s-a remis la 99% dintre pacienți, iar durata mediană a evenimentelor SEC a fost de 2 zile (interval: 1-54 zile).

Dintre cei 171 de pacienți care au avut SEC, cele mai frecvente semne și simptome au inclus febra (99%), hipotensiunea (32%) și hipoxia (16%). Printre celelalte semne și simptome ale SEC care au survenit la ≥3% dintre pacienți s-au numărat frisoanele (11%), tahicardia (inclusiv tahicardia sinusală (11%)), cefaleea (8,2%), greața (4,7%) și vărsăturile (4,1%). Nivelul ridicat tranzitoriu al enzimelor hepatice (ALT sau AST > 3xLSVN) a survenit concomitent cu SEC la 4,1% dintre pacienții cu SEC. Vezi pct. 4.4 pentru recomandări de monitorizare și gestionare.

Schemă de administrare progresivă cu 3 trepte (limfom folicular)

În studiul GCT3013-01, SEC de orice grad a survenit la 49% (42/86) dintre pacienții tratați cu epcoritamab în schema recomandată de administrare progresivă cu 3 trepte în limfomul folicular. Incidența evenimentelor de gradul 1 a fost de 40%, a evenimentelor de gradul 2 a fost de 9%. Nu au fost raportate evenimente SEC de grad ≥ 3. SEC recurent a survenit la 23% dintre pacienți. Majoritatea evenimentelor SEC au survenit în timpul ciclului 1, când 48% dintre pacienți au manifestat un eveniment. În ciclul 1, SEC a survenit la 12% dintre pacienți după doza de inițiere (Ciclul 1, Ziua 1), la 5,9% dintre pacienți după doza intermediară (Ciclul 1, Ziua 8), la 15% dintre pacienți după a doua doză intermediară (Ciclul 1, Ziua 15) și la 37% dintre pacienți după prima doză de menținere (Ciclul 1, Ziua 22). Timpul median de apariție a SEC în raport cu doza de epcoritamab administrată cel mai recent a fost de 59 ore (interval: 1-8 zile). Timpul median de apariție în raport cu prima doză de menținere a fost de 61 ore (interval: 1-8 zile). SEC s-a remis la 100% dintre pacienți, iar durata mediană a evenimentelor SEC a fost de 2 zile (interval: 1-14 zile).

Reacții adverse grave atribuite SEC au apărut la 28% dintre pacienții cărora li s-a administrat epcoritamab.

Amânarea dozei din cauza SEC a avut loc la 19% dintre pacienții cărora li s-a administrat epcoritamab.

Dintre cei 42 pacienți care au prezentat SEC la doza recomandată, cele mai frecvente (≥ 10%) semne și simptome ale SEC au inclus febra (100%) și hipotensiunea arterială (14%). În plus față de utilizarea corticosteroizilor, tocilizumab a fost utilizat pentru a gestiona evenimentul SEC la 12% dintre pacienți.

Sindromul de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune

În studiul GCT3013-01, SNCEI a survenit la 4,7% (18/382) dintre pacienții tratați cu

epcoritamab; 3,1% au suferit evenimente de gradul 1 și 1,3% au suferit evenimente de gradul 2. Un pacient (0,3%) a suferit un eveniment SNCEI de gradul 5 (letal). Timpul median de apariție a primului eveniment SNCEI de la începutul tratamentului cu epcoritamab (Ciclul 1, Ziua 1) a fost de 18 zile (interval: 8-141 zile). SNCEI s-a remis la 94% (17/18) dintre pacienți, prin îngrijire de susținere.

Timpul median de remitere a SNCEI a fost de 2 zile (interval: 1-9 zile). La cei 18 pacienți cu SNCEI, apariția SNCEI a survenit înainte de SEC în cazul a 11% dintre pacienți, concomitent cu SEC la 44% dintre pacienți, după apariția SEC la 17% dintre pacienți și în absența SEC la 28% dintre pacienți.

Infecții grave

Limfom cu celulă mare B

În studiul GCT3013-01, infecții grave de orice grad au survenit la 25% (41/167) dintre pacienții cu limfom cu celulă mare B tratați cu epcoritamab. Cele mai frecvente infecții grave au inclus COVID-19 (6,6%), pneumonia COVID-19 (4,2%), pneumonia (3,6%), sepsis (2,4%), infecțiile tractului respirator superior (1,8%), bacteriemia (1,2%) și șocul septic (1,2%). Timpul median de apariție a primei infecții grave după începerea tratamentului cu epcoritamab (Ciclul 1, Ziua 1) a fost de 56 de zile (interval: 4- 631 zile), cu o durată mediană de 15 zile (interval: 4-125 zile). La 7 pacienți (4,2%), au apărut infecții de gradul 5.

Limfom folicular

În studiul GCT3013-01, infecții grave de orice grad au survenit la 32% (68/215) dintre pacienții cu limfom folicular tratați cu epcoritamab. Cele mai frecvente infecții grave au inclus COVID-19 (8,8%), pneumonia COVID-19 (5,6%), pneumonia (3,7%), infecția tractului urinar (1,9%) și pneumonia cu pneumocystis jirovecii (1,4%). Timpul median de apariție a primei infecții grave după începerea tratamentului cu epcoritamab (Ciclul 1, Ziua 1) a fost de 81 zile (interval: 1-636 zile), cu o durată mediană de 18 zile (interval: 4-249 zile). Evenimentele de infecție de gradul 5 au survenit la 8 (3,7%) pacienți, dintre care 6 (2,8%) au fost atribuite COVID-19 sau pneumoniei COVID-19.

Neutropenia

În studiul GCT3013-01, neutropenia de orice grad a survenit la 28% (105/382) dintre pacienți, incluzând evenimente de gradul 3-4 (23%). Timpul median de apariție a primului eveniment de neutropenie/reducere a numărului de neutrofile a fost de 65 de zile (interval: 2-750 zile), cu o durată mediană de 15 zile (interval: 2-415 zile). Dintre cei 105 de pacienți care au suferit evenimente de neutropenie/reducere a numărului de neutrofile, 61% au primit G-CSF pentru tratarea evenimentelor.

Sindromul de liză tumorală

În studiul GCT3013-01, SLT a survenit la 1,0% (4/382) dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 18 zile (interval: 8-33 zile) și durata mediană a fost de 3 zile (interval: 2-4 zile).

Exacerbarea tumorală

În studiul GCT3013-01, exacerbarea tumorală a apărut la 1,6% (6/382) dintre pacienți, toate evenimentele fiind de gradul 2. Timpul median până la debut a fost de 19,5 zile (interval 9-34 de zile), iar durata mediană a fost de 9 zile (interval 1-50 de zile).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În caz de supradozaj, monitorizați pacientul pentru a detecta orice semne sau simptome de reacții adverse și administrați tratament de susținere adecvat.