IXIARO 6 µg/ 0,5 ml SUSP. INJ. I.M.

Grupa farmacoterapeutică: vaccinuri, vaccinuri antivirale, vaccinuri împotriva encefalitei. Codul ATC: J07BA02.

Mecanism de acțiune

Mecanismul de acțiune al vaccinurilor împotriva encefalitei japoneze (EJ) nu este bine înțeles. Studiile la animale au arătat că vaccinul determină sistemul imunitar să producă anticorpi împotriva virusului encefalitei japoneze, care sunt de cele mai multe ori protectori. Studii de provocare au fost efectuate la șoareci care au fost tratați cu antiser uman IXIARO. Aceste studii au arătat că aproape toți șoarecii care au avut un titru la testul de neutralizare prin reducerea plăcii de cel puțin 1:10 au fost protejați de provocarea cu virusul letal al encefalitei japoneze.

Eficacitate și siguranță clinică

Nu au fost efectuate studii prospective de eficacitate. Imunogenitatea IXIARO a fost studiată la aproximativ

3.119 subiecți adulți sănătoși incluși în șapte studii randomizate, controlate și cinci studii necontrolate de Fază 3, și la aproximativ 550 de copii sănătoși incluși în două studii clinice randomizate, controlate, și două studii clinice necontrolate de Fază 3.

Studiu pivot de imunogenitate (adulți)

Imunogenitatea vaccinului a fost evaluată într-un studiu clinic de fază 3 randomizat, controlat activ, cu observator neinformat, multicentric, ce a inclus 867 de subiecți sănătoși bărbați și femei, cărora le-a fost administrat IXIARO sau vaccinul JE-VAX autorizat în SUA (într-o schemă de administrare în zilele 0, 7 și

28 prin injectare subcutanată). Criteriul final principal compus a fost procentul de seroconversie (titrul anticorpilor anti-VEJ ≥1:10) și titrurile medii geometrice (TMG) în ziua 56, evaluate prin testul de neutralizare prin reducerea plăcii (PRNT) la nivelul întregii populații de studiu.

În ziua 56, procentul de subiecți care au fost seroconvertiți a fost similar pentru ambele grupuri de tratament (96,4% față de 93,8% pentru IXIARO respectiv, JE-VAX). TMG a crescut în ziua 56 la 243,6 pentru IXIARO, respectiv, la 102,0 pentru JE-VAX. Răspunsurile imunologice obținute prin administrarea IXIARO nu au fost inferioare celor induse de JE-VAX (Tabelul 2).

Tabelul 2: Procentele de seroconversie și titrurile medii geometrice pentru IXIARO și JE-VAX în populația per protocol. Titrurile de anticorpi neutralizanți împotriva VEJ au fost măsurate împotriva tulpinii VEJ SA14-14-2.

Efectul vârstei asupra răspunsului imunologic la IXIARO și JE-VAX a fost evaluat ca fiind criteriu final secundar în acest studiu controlat activ, prin compararea subiecților cu vârste ≥ 50 de ani (N=262, vârsta medie de 59,8) cu cei cu vârsta sub 50 de ani (N=605, vârsta medie de 33,9).

Nu au existat diferențe semnificative între procentele de seroconversie ale IXIARO și JE-VAX la subiecții cu vârste <50 de ani față de cei cu vârste ≥50 în ziua 28 sau ziua 56 după vaccinare. Titrurile medii geometrice au fost semnificativ mai mari în ziua 28 la subiecții cu vârsta ≥50 de ani decât la cei cu vârsta ≥50 din grupul JE-VAX (80,9 față de 45,9, p=0,0236), dar nu a existat nicio diferență semnificativă în ziua 56 la acest grup de tratament. Nu au existat efecte semnificative ale vârstei asupra titrurilor medii geometrice în grupul căruia i-a fost administrat IXIARO. Nu au existat diferențe semnificative între procentele de seroconversie la subiecții cu vârste <50 de ani în comparație cu cei cu vârste ≥50 în ziua 28 sau ziua 56 pentru niciunul dintre grupuri.

Persistența anticorpilor (adulți)

Persistența anticorpilor a fost evaluată într-un studiu clinic de fază 3 de urmărire necontrolat, care a înrolat subiecți care au încheiat două studii pivot și cărora li s-a administrat cel puțin o doză de IXIARO. Imunogenitatea pe termen lung la IXIARO a fost evaluată la un subgrup de 181 de subiecți până în luna 24 [populație în intenție de tratament (ITT)] și la 152 de subiecți până în luna 36 de la prima vaccinare cu IXIARO.

Procentele de subiecți cu PRNT50≥1:10 și TMG în lunile 2, 6, 12, 24 și 36 sunt rezumate în Tabelul 3 pentru populația ITT.

Tabelul 3: Procentele de subiecți cu PRNT50≥1:10 și titrurile medii geometrice (TMG) în lunile 2, 6, 12, 24 și 36 după vaccinarea cu IXIARO (populația ITT)

Scăderea TMG observată este conform așteptărilor și este comparabilă cu datele de la alte vaccinuri inactivate EJ.

Într-un alt studiu deschis de fază 3 de urmărire, s-a evaluat persistența anticorpilor până la 24 de luni de la vaccinarea primară. În acest studiu de urmărire au fost incluși în total 116 subiecți cărora li s-a administrat schema de vaccinare primară recomandată de IXIARO. Procentele de subiecți cu PRNT50≥1:10 au fost de 82,8% (IÎ 95%: 74,9; 88,6, N=116) în luna 6 și de 58,3% în luna 12 (IÎ 95%: 49,1; 66,9, N=115). În luna 24,

48,3% (IÎ 95%: 39,4; 57,3, N=116) dintre subiecții care au finalizat imunizarea primară recomandată prezentau încă titruri PRNT50 de ^≥1:10. TMG la acești subiecți a fost de 16,2 (IÎ 95%: 13,8; 19,0) în luna 24.

Imunizarea de rapel (adulți)

Într-un studiu deschis de fază 3, necontrolat, s-a administrat o doză de rapel unică de 6 mcg (0,5 ml) IXIARO în luna 15 de la imunizarea primară. Toți cei 198 de subiecți tratați au fost incluși în populațiile ITT și pentru evaluarea siguranței.

Procentele de subiecți cu PRNT50≥1:10 și TMG în timp sunt rezumate în tabelul 4:

Tabelul 4: Procentele de subiecți cu PRNT50≥1:10 și TMG înainte și în lunile 1, 6 și 12 de la o doză unică de rapel de 6 mcg (0,5 ml) administrată subiecților la 15 luni de la imunizarea primară recomandată cu IXIARO (populație ITT)

Persistența anticorpilor după imunizarea de rapel (adulți)

Într-o fază de extensie deschisă, necontrolată a studiului de rapel descris mai sus, 67 de subiecți au fost urmăriți pentru a identifica titrurile anticorpilor neutralizanți anti-VEJ la aproximativ 6 ani de la administrarea unei doze de rapel. 96% dintre subiecți (64/67) prezentau încă concentrații protectoare de anticorpi (PRNT50≥1:10), cu valori TMG 148 (IÎ 95%: 107; 207). S-a aplicat modelarea matematică pentru a proiecta durata medie de protecție. Pe baza acestui model, se estimează că durata medie de protecție va fi de 14 ani și 75% dintre persoanele care au fost vaccinate vor menține concentrația protectoare de anticorpi (PRNT50≥1:10) timp de 10 ani. Prin urmare, trebuie administrată a doua doză de rapel la 10 ani de la prima doză de rapel, la 1 an de la imunizarea primară, înainte de expunerea potențială la VEJ.

Schema de imunizare rapidă (adulți)

Imunogenicitatea IXIARO administrat prin utilizarea unei scheme de vaccinare rapidă a fost evaluată în cadrul unui studiu de fază 3, randomizat, cu observator neinformat. Unui număr total de 217 subiecți cu vârste cuprinse între 18 și ≤65 de ani le-a fost administrat IXIARO împreună cu vaccin antirabic inactivat (Rabipur) prin utilizarea unei scheme de imunizare rapidă în Ziua 0 și în Ziua 7, iar unui număr de 56 de subiecți li s-a administrat numai IXIARO prin utilizarea schemei convenționale de imunizare în Ziua 0 și în

Ziua 28. Proporția subiecților care au prezentat seroconversie la 7 și la 28 de zile după ultima imunizare a fost similară pentru ambele scheme. Ratele de seroconversie și titrurile de anticorpi au rămas de asemenea comparabil crescute până la 12 luni după prima imunizare în pentru ambele scheme de imunizare (Tabelul 5).

Schema rapidă a fost testată pentru administrarea concomitentă de IXIARO și Rabipur, dar aceasta poate să fie de asemenea utilizată și pentru administrarea doar a IXIARO deoarece nu a fost observată nicio interferență imunitară între cele două vaccinuri (vezi pct. 4.5).

.

Tabelul 5: Ratele de seroconversie și titrurile mediei geometrice (TMG) pentru anticorpii neutralizanți anti-VEJ în Zilele 0, 14, 21, 35, 56 și 365 după imunizarea cu IXIARO și vaccin antirabic inactivat prin utilizarea unei scheme de vaccinare rapidă și doar cu IXIARO prin utilizarea unei scheme convenționale (la populația cuprinsă în protocol)

NA = nu este cazul

Imunizarea primară incompletă (adulți)

Imunogenitatea dozelor de rapel a fost evaluată, de asemenea, într-un studiu pentru investigarea persistenței imunității în urma administrării unor scheme diferite de imunizare primară (2x6 mcg: N=116, 1x12mcg: N=116 sau 1x6 mcg: N=117). S-a administrat o doză unică de rapel de 6 mcg (0,5 ml) la 11 sau 23 de luni de la prima doză administrată subiecților, care au fost determinați seronegativi (titruri PRNT50 < 1:10) în luna 6 și/sau luna 12 de la imunizarea primară. Rezultatele indică faptul că a doua injecție din seria de imunizare primară poate fi administrată până la 11 luni de la prima doză. Răspunsurile imune la următoarele doze în diferite momente de timp după imunizarea primară completă sau incompletă sunt prezentate în tabelul 6.

Tabelul 6: PSC și TMG la patru săptămâni după o doză unică de rapel de 6 mcg administrată la subiecți cu PRNT50 <1:10 (PRNT50<1:10 înseamnă că subiectul nu mai este seroprotejat) în luna 11 sau luna 23 de la imunizarea primară recomandată (2x 6 mcg) sau imunizarea primară incompletă (1x6 mcg) cu IXIARO (populație ITT)

Administrare concomitentă (adulți)

Administrarea concomitentă de IXIARO și vaccin inactivat împotriva virusului hepatitei A (VHA) (HAVRIX 1440)

Administrarea concomitentă a IXIARO și a vaccinului inactivat împotriva virusului hepatitei A (VHA) (HAVRIX 1440) a fost studiată într-un singur studiu clinic. Nu a existat nicio interferență între răspunsul imunitar la virusul EJ respectiv, la VHA. Administrarea concomitentă a IXIARO și a vaccinului inactivat împotriva hepatitei A s-a dovedit a nu fi inferioară vaccinărilor separate, în ceea ce privește TMG ale anticorpilor neutralizanți anti virus EJ și celor anti-HVA și procentele de seroconversie pentru ambele tipuri de anticorpi (tabelul 7).

Tabelul 7: Procentele de seroconversie și titrul mediu geometric ale anticorpilor neutralizanți anti-VEJ în ziua 56 și procentele de seroconversie și titrul mediu geometric ale anticorpilor anti-VHA în ziua 28 în populația de protocol

Administrarea concomitentă de IXIARO și vaccin antirabic inactivat (Rabipur):

În cadrul unui studiu de fază 3 cu observator neinformat, a fost studiată administrarea concomitentă de IXIARO și Rabipur la adulții cu vârste cuprinse între 18 și ≤65 de ani comparativ cu vaccinările respective administrate separat prin utilizarea schemei convenționale. Nu a fost observată nicio interferență în ceea ce privește titrul mediei geometrice (TMG) și ratele de seroconversie pentru anticorpii neutralizanți anti-VEJ (Tabelul 8). De asemenea, nu a existat nicio interferență cu răspunsul imun la Rabipur.

Tabelul 8: Ratele de seroconversie (RSC) (rata subiecților cu PRNT50≥1:10) și titrul mediei geometrice (TMG)(testul de neutralizare prin reducerea plăcii) pentru anticorpii neutralizanți anti-VEJ după administrarea de IXIARO și Rabipur prin utilizarea schemei convenționale, la populația cuprinsă în protocol

Schemele de vaccinare: IXIARO: Ziua 0/28, Rabipur: Ziua 0/7/28.

Imunogenicitatea la persoanele vârstnice (cu vârste > 65 de ani)

Imunogenicitatea IXIARO a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic deschis, necontrolat, efectuat la 200 de persoane vârstnice sănătoase cu vârste cuprinse între >65 și 83 de ani, care a inclus și subiecți cu boli de fond stabile cum ar fi hipercolesterolemie, hipertensiune arterială, boli cardiovasculare sau diabet zaharat non insulino-dependent. Anticorpii neutralizanți anti-VEJ au fost determinați la 42 de zile după a doua doză din cadrul seriei primare (Ziua 70). Persoanele vârstnice au un răspuns imun la vaccinare mai redus comparativ cu adulții mai tineri sau copii în ceea ce privește ratele de seroconversie (procentul subiecților cu titrul PRNT50 ≥1:10) și titrurile medii geometrice (Tabelul 9).

Tabelul 9: Ratele de seroconversie și titrul mediu geometric pentru anticorpii neutralizanți anti-VEJ în Ziua 70 în cadrul Populației cu intenție de tratament pentru întreaga populație de studiu și stratificate în funcție de vârstă

Copii și adolescenți

Într-un studiu de fază 2 efectuat la copii mici sănătoși din India, cu vârste cuprinse între ≥1 an și <3 ani, 24 copii au fost vaccinați cu IXIARO în doză de 0,25 ml (doza aprobată pentru această grupă de vârstă), iar 24 copii au fost vaccinați cu 0,5 ml, doza pentru adulți. Datele sunt limitate, însă nu au existat diferențe în ceea ce privește profilul siguranței între doza de 0,25 ml și doza de 0,5 ml la această grupă de vârstă.

Imunogenitatea și siguranța IXIARO la copii și adolescenți într-o țară unde VEJ este endemic Siguranța și imunogenitatea IXIARO au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic randomizat, controlat, deschis, desfășurat în Filipine, unde VEJ este endemic. Profilul siguranței IXIARO a fost comparat cu vaccinurile martor Havrix (vaccin pentru hepatita A, formula pediatrică 720 EL.U./0,5 ml) și Prevenar

(vaccin pneumococic conjugat cu 7 valențe [proteina difterică CRM197]). Evaluarea imunogenității a fost realizată la un subset din populația studiului și a inclus determinarea procentelor de seroconversie (PSC) definite pe baza titrurilor de anticorpi neutralizanți anti-VEJ ≥1:10, proporția subiecților care au obținut o creștere de cel puțin patru ori a titrurilor de anticorpi și titrurile medii geometrice (TMG) în Ziua 56 și Luna 7, în funcție de doză și de grupa de vârstă. Răspunsurile imunologice determinate de IXIARO sunt prezentate în Tabelul 10.

Tabelul 10: Procentele de seroconversie, procentele de subiecți cu o creștere de cel puțin 4 ori a titrurilor de anticorpi neutralizanți anti-VEJ și Titrurile Medii Geometrice la valoarea inițială, în Ziua 56 și în Luna 7, stratificate în funcție de grupa de vârstă, în populația cu intenție de tratament

• Titrurile negative înainte de vaccinare au fost imputate la 5.

Siguranța și tolerabilitatea au fost evaluate la întreaga populație a studiului. Părinții sau subiecții au înregistrat pe un jurnal de studiu evenimentele adverse produse în primele șapte zile după fiecare vaccinare. Părinții sau subiecții au fost rugați să raporteze spontan orice eveniment advers în ziua celei de-a doua vaccinări și la vizitele efectuate în persoană, inclusiv la examenul medical la 28 de zile (Ziua 56) și la 6 luni (Luna 7) după a doua doză. Profilul siguranței IXIARO a fost comparabil cu cel al vaccinului Havrix sau Prevenar.

Persistența anticorpilor și doza de rapel la copii și adolescenți într-o țară unde VEJ este endemic Persistența anticorpilor neutralizanți anti-VEJ după imunizarea primară și siguranța și imunogenitatea unei doze de rapel IXIARO administrate la 12 luni de la imunizarea primară au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic randomizat, controlat, deschis, desfășurat în Filipine, unde VEJ este endemic (300 de copii cu vârsta medie de 5,3 ani, grupă de vârstă 1,2 - 17,3 ani). 150 de copii au fost urmăriți timp de trei ani fără rapel, altor 150 de copii li s-a administrat o doză de rapel după 1 an (0,25 ml dacă aveau vârsta <3 ani la momentul rapelului, 0,5 ml dacă aveau vârsta minimă de 3 ani) și au fost urmăriți încă doi ani. Procentul de seroprotecție (PSP) definit ca titru de anticorpi neutralizanți ≥1:10 și titrurile medii geometrice (TMG) sunt prezentate în Tabelul 11. Doza de rapel a condus la creșterea pronunțată a TMG, iar procentul de seroprotecție s-a menținut la 100% la doi ani de la rapel.

Tabelul 11: Procentele de seroprotecție și titrurile medii geometrice cu și fără rapel cu IXIARO în lunile 12, 13, 24 și 36, în populația cu intenție de tratament

n.a. = nu este cazul

Imunogenitate și siguranță la copii și adolescenți din țări ne-endemice

Siguranța și imunogenitatea IXIARO au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic deschis, necontrolat, desfășurat în Statele Unite, Europa și Australia, efectuat cu subiecți sănătoși de sex masculin și feminin, pentru care sunt planificate deplasări în zone endemice pentru VEJ. Copiii și adolescenții cu vârste cuprinse între ≥ 3 ani și < 18 ani au fost vaccinați cu două doze de vaccin de 0,5 ml, iar copiii cu vârste cuprinse între

≥ 2 luni și < 3 ani au fost vaccinați două doze de vaccin de 0,25 ml în Ziua 0 și în Ziua 28, prin injectare intramusculară. Datele de imunogenitate au fost evaluate la 64 de subiecți. Valorile PSC și TMG sunt prezentate în Tabelul 12.

Tabelul 12: Procentele de seroconversie și titrurile medii geometrice ale anticorpilor neutralizanți anti-VEJ, în funcție de doza de vaccin și de grupa de vârstă. Populație cu intenție de tratament

Persistența anticorpilor la copii și adolescenți din țări neendemice

Persistența anticorpilor a fost evaluată la trei ani de la vaccinarea primară cu IXIARO în cadrul unui studiu clinic deschis, necontrolat, de urmărire, desfășurat în Statele Unite, Europa și Australia. Datele de imunogenitate au fost evaluate la 23 de subiecți, cu vârsta medie de 14,3 ani, grupa de vârstă 3-18 ani). Valorile PSP și TMG sunt prezentate în Tabelul 13.

Tabelul 13: Procentele de seroprotecție și titrul mediu geometric al anticorpilor neutralizanți anti-VEJ, în funcție de doza de vaccin și de grupa de vârstă. Populație cu intenție de tratament

n.a. Intervalul de încredere 95% nu a putut fi stabilit (date de la un singur subiect)

Nu este cazul.

Soluție salină tampon fosfat alcătuită din:

Clorură de sodiu Dihidrogenofosfat de potasiu Hidrogenofosfat de disodiu Apă pentru preparate injectabile

Pentru adjuvant, vezi pct. 2.

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

0,5 ml suspensie într-o seringă pre-umplută (sticlă de tip I) prevăzută cu un piston (elastomer din clorobutil). Mărimea ambalajului este de o seringă cu sau fără un ac separat.

și alte instrucțiuni de manipulare

Seringa pre-umplută este prevăzută pentru o singură utilizare și nu trebuie folosită pentru mai mult de o persoană. Seringa pre-umplută este pregătită pentru utilizare. Dacă nu este furnizat un ac, se va utiliza un ac steril.

A nu se utiliza dacă blisterul nu este intact sau ambalajul este deteriorat.

În timpul păstrării, se poate observa formarea unei depuneri fine albe cu un supernatant limpede incolor. Înainte de administrare, agitați bine seringa pentru a obține o suspensie omogenă, opalescentă, de culoare albă. A nu se administra dacă după agitare observați că se mențin particule în suspensie sau culoarea suspensiei se modifică sau seringa pare să prezinte deteriorări.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Informații cu privire la administrarea unei doze de 0,5 ml de IXIARO la persoane cu vârsta de cel puțin 3 ani

Pentru administrarea completă a dozei de 0,5 ml, urmați pașii de mai jos:

1. Agitați seringa pentru a obține o suspensie omogenă.

2. Răsucind cu atenție, îndepărtați capacul care protejează vârful seringii. Nu încercați să rupeți sau să trageți de vârful seringii, deoarece acest lucru poate deteriora seringa.

3. Atașați un ac la seringa pre-umplută.

   Informații pentru pregătirea unei doze de 0,25 ml de IXIARO pentru administrare la copii cu vârsta sub 3 ani

   Pentru administrarea unei doze de 0,25 ml la copii cu vârste cuprinse între 2 luni și < 3 ani, urmați pașii de mai jos:

   1. Agitați seringa pentru a obține o suspensie omogenă.

   2. Răsucind cu atenție, îndepărtați capacul care protejează vârful seringii. Nu încercați să rupeți sau să trageți de vârful seringii, deoarece acest lucru poate deteriora seringa.

   3. Atașați un ac la seringa pre-umplută.

   4. Mențineți seringa în poziție verticală.

   5. Apăsați pistonul până când capătul acestuia ajunge în dreptul liniei roșii de pe rezervorul seringii, indicată de săgeata roșie (vezi Figura 1)*, pentru a elimina volumul în exces.

   6. Atașați un nou ac steril înainte de a injecta volumul rămas.

   * Dacă ați apăsat pistonul dincolo de linia roșie, nu mai este garantată administrarea unei doze complete de 0,25 ml, și trebuie utilizată o nouă seringă.

   Figura 1: Pregătire pentru administrarea dozei de 0,25 ml