YENTREVE 20mg CAPS. GASTROREZ.

YENTREVE este indicat la femei pentru tratamentul incontinenţei urinare de efort (IUE), moderată până la severă.

YENTREVE este indicat la adulţi.

Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1

Doze

Doza recomandată de YENTREVE este de 40 mg de două ori pe zi, indiferent de orarul meselor. După 2-4 săptămâni de tratament, pacientele trebuie reexaminate pentru a se evalua beneficiul şi tolerabilitatea tratamentului. Unele paciente pot beneficia de începerea tratamentului cu doza de 20 mg de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, înainte de creşterea până la doza recomandată, de 40 mg de două ori pe zi. Creşterea treptată a dozei poate să diminueze, dar nu să elimine, riscul de apariţie a senzaţiei de greaţă şi ameţelilor.

Cu toate acestea, datele care susţin eficatitatea YENTREVE 20 mg de două ori pe zi sunt limitate.

Eficacitatea YENTREVE nu a fost evaluată mai mult de 3 luni în studii controlate cu placebo. Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat la intervale regulate.

Asocierea YENTREVE cu un program de antrenare a musculaturii platoului pelvin (AMPP) poate fi mai eficientă decât oricare dintre cele două tratamente. Se recomandă să se ia în considerare AMPP concomitentă.

Insuficienţa hepatică

YENTREVE nu trebuie utilizat de femeile cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Insuficienţa renală

Nu este necesară modificarea dozajului la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei 30-80 ml/min). YENTREVE nu trebuie utilizat la paciente cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul incontinenţei urinare nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnice

Tratamentul femeilor vârstnice necesită prudenţă.

Întreruperea tratamentului

Trebuie evitată întreruperea bruscă. La întreruperea definitivă a tratamentului cu YENTREVE, doza trebuie scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la întreruperea definitivă a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare reinstituirea dozei prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-un ritm mai lent.

Mod de administrare Pentru administrare orală.

Hipersensibilitatea la substanţa activă sau la oricare din excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

YENTREVE nu trebuie utilizat în asociere cu inhibitorii neselectivi, ireversibili ai monoaminooxidazei - IMAO (vezi pct. 4.5).

YENTREVE nu trebuie utilizat în asociere cu inhibitori potenţi ai CYP1A2, ca de exemplu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina, dat fiind că această asociere duce la concentraţii plasmatice ridicate ale duloxetinei (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).

Iniţierea tratamentului cu YENTREVE este contraindicată la pacientele cu hipertensiune arterială necontrolată deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Manie şi crize comiţiale

YENTREVE trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare bipolară, şi/sau crize comiţiale.

Sindrom serotoninergic/ Sindrom neuroleptic malign

Ca în cazul altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic sau sindromul neuroleptic malign (SNM), o afecțiune care pune viața în pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, INRS, antidepresive triciclice sau triptani), cu medicamente care afectează metabolizarea serotoninei, cum ar fi IMAO, sau cu antipsihotice sau alţi antagoniști ai dopaminei, care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu, agitație, halucinații, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială oscilantă, hipertermie), aberații neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) și / sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greață, vărsături, diaree). Sindromul serotoninergic în forma sa cea mai severă poate semăna cu SNM, care include hipertermie, rigiditate musculară, niveluri ridicate ale creatinkinazei serice, instabilitate autonomă cu posibilă fluctuație rapidă a semnelor vitale și modificări ale stării mentale.

Dacă tratamentul concomitent cu duloxetina şi alte medicamente serotoninergice/neuroleptice care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergic este justificat punct de vedere clinic, se recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului și creșterii dozei.

Sunătoarea

În cursul utilizării concomitente a YENTREVE cu preparate vegetale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.

Midriaza

În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea duloxetinei la pacientele cu tensiune intraoculară crescută sau la cele cu risc de glaucom acut cu unghi închis.

Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă

La unele paciente, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic al duloxetinei. Au fost raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacientele cu hipertensiune arterială pre-existentă. Ca urmare, la pacientele cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli cardiace cunoscute, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacientele ale căror afecţiuni ar putea fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când duloxetina este utilizată împreună cu medicamente ce îi pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). În cazul pacientelor ce prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină trebuie avută în vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu duloxetină nu va fi iniţiat la pacienele cu hipertensiune arterială necontrolată (vezi pct. 4.3).

Insuficienţa renală

La pacientele cu insuficienţă renală severă supuse hemodializei (clearance al creatininei <30 ml/min) apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacientele cu insuficienţă renală severă vezi pct. 4.3. Pentru informaţii cu privire la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată vezi pct. 4.2.

Hemoragii

S-au raportat tulburări hemoragice, cum ar fi echimoze, purpură şi hemoragie gastrointestinală în timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Duloxetina poate crește riscul hemoragiilor postpartum (vezi pct. 4.6). Se recomandă prudenţă la pacientele care iau anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia tromobocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la pacientele cu tendinţe hemoragipare cunoscute.

Întreruperea tratamentului

Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de sevraj sunt frecvente, în special dacă întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 44% dintre pacientele tratate cu YENTREVE şi 24% dintre cele care au luat placebo.

Riscul apariţiei simptomelor de sevraj constatat cu ISRS şi IRSN depinde de câţiva factori, incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate; totuşi, la unele paciente acestea pot fi severe. Simptomele apar de obicei în primele câteva zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi la pacientele care au omis accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi se remit de obicei în curs de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat la întreruperea definitivă a tratamentului, într-o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile pacientei (vezi pct. 4.2).

Hiponatremia

La administrarea YENTREVE a fost raportată hiponatremie incluzând cazuri în care concentraţia de sodiu seric a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia se poate datora sindromului de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la vârstnici, în special când au fost asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la dezechilibru volemic.Este necesară prudenţă la pacientele cu risc crescut de hiponatremie, cum ar fi pacientele vârstnice, cirotice sau deshidratate sau la pacientele tratate cu diuretice.

Depresia, ideaţia şi comportamentele suicidare

Cu toate că YENTREVE nu este indicat în tratamentul depresiei, substanţa sa activă (duloxetina) există şi ca medicament antidepresiv. Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacientele trebuie monitorizate îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări.

Experienţa clinică generală arată că riscul de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării. Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de ideaţie sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul tratamentului. O metaanaliză a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate în afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul pacienţilor sub 25 ani trataţi cu antidepresive faţă de placebo.

În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului s-au raportat cazuri de ideaţie şi comportamente suicidare (vezi pct. 4.8). Medicii trebuie să încurajeze pacientele să raporteze ori de câte ori apar orice fel de gânduri sau sentimente neplăcute sau simptome depresive. Dacă, în cursul tratamentului cu YENTREVE, pacienta dezvoltă agitaţie sau simptome depresive, trebuie solicitat suport medical specializat, dat fiind că depresia este o afecţiune medicală severă. Dacă se ia decizia de a se institui tratament farmacologic antidepresiv, se recomandă întreruperea treptată a YENTREVE (vezi pct. 4.2).

Utilizarea la copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani

YENTREVE nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile clinice s-au

observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi idei suicidare) şi ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesității clinice, decizia de tratament este totuși luată, pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru apariția simptomelor suicidare. În plus, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală.

Medicamente care conţin duloxetină

Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi incontinenţa urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de produse trebuie evitată.

Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice

În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşteri severe ale concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului), hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe au avut loc în primele luni de tratament. Leziunile hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacientele tratate cu alte medicamente care determină afectare hepatică.

Acatizia/neliniştea psihomotorie

Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinişte percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva săptămâni de tratament. La pacientele care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate dăuna.

Disfuncție sexuală

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)/inhibitorii recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN) pot cauza simptome de disfuncție sexuală (vezi pct. 4.8). Au existat raportări privind disfuncție sexuală de lungă durată în care simptomele s-au menținut în pofida întreruperii administrării ISRS/IRSN.

Sucroză

Capsulele gastrorezistente de YENTREVE conţin sucroză. Pacientele cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-izomaltază nu trebuie să ia acest medicament.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic, ,,nu conține sodiu”.

Inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO): Datorită riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie utilizată în asociere cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai monoaminooxidazei (IMAO) sau timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică al duloxetinei, înainte de a începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă cel puţin 5 zile de la întreruperea YENTREVE (vezi pct. 4.3).

Utilizarea YENTREVE concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu trebuie administrat la pacienţii trataţi cu YENTREVE (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima CYP1A2 este implicată în metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100mg o dată/zi), un inhibitor puternic al CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a crescut

ASCo-t de 6 ori. De aceea YENTREVE nu ar trebui administrat în asociere cu un inhibitor puternic al CYP1A2 ca fluvoxamina (vezi pct. 4.3).

Medicaţia SNC: Se recomandă prudenţă atunci când YENTREVE se administrează în asociere cu alte medicamente şi substanţe cu acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine, morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).

Medicamente serotoninergice: În cazuri rare, la pacienţii care au luat ISRS/IRSN concomitent cu medicamente serotoninergici, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă Yentreve se utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice cum ar fi ISRS/IRSN, antidepresive triciclice cum ar fi clomipramina sau amitriptilina, IMAO precum moclobemida sau linezolid, sunătoarea (Hypericum perforatum), triptani, tramadolul, petidina şi triptofanul (vezi pct. 4.4).

Efectul duloxetinei asupra altor medicamente

Medicamente metabolizate de CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat CYP1A2, nu a fost afectată semnificativ de asocierea cu duloxetină (60 mg de două ori pe zi).

Medicamente metabolizate de CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al CYP2D6. Când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi împreună cu o doză unică de desipramină, un substrat CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3 ori. Asocierea duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează farmacocinetica metabolitului ei activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă precauţie la administrarea YENTREVE în asociere cu medicamente metabolizate predominant de CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC] ca de exemplu nortriptilină, amitriptilină şi imipramină) în special dacă acestea au index terapeutic mic (cum ar fi flecainida, propafenona şi metoprololul).

Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că duloxetina nu induce activitatea catalitică a CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo ale interacţiunilor medicamentoase.

Anticoagulantele şi antiagregante plachetare: Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare datorită unui risc potenţial crescut de sângerare ce poate fi datorat interacţiunii farmacodinamice. De asemenea, s-au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când duloxetina a fost asociată cu warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de farmacologie clinică, administrarea duloxetinei în asociere cu warfarina în condiţii de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de valorile iniţiale sau modificări ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.

Efectele altor medicamente asupra duloxetinei

Antiacidele şi antagoniştii H2:^{Asocierea YENTREVE cu antiacide care conţin aluminiu şi magneziu}sau cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau extinderii absorbţiei duloxetinei după administrarea unei doze orale de 40 mg.

Inductorii CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au concentraţii plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.

Fertilitatea

În studiile la animale, duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, şi efecte la femei au fost evidente numai la doze care au provocat toxicitate maternă.

Sarcina

Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la niveluri ale expunerii sistemice (ASC) la duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).

Două studii mari observaționale nu au indicat un risc general crescut al malformațiilor congenitale majore (un studiu efectuat în SUA care a inclus 2500 paciente expuse la duloxetină în timpul primului trimestru de sarcină și un al doilea studiu efectuat în UE care a inclus 1500 paciente expuse la duloxetină în primul trimestru de sarcină). Rezultatele analizei privind apariția malformațiilor congenitale specifice, cum ar fi malformațiile cardiace, au fost neconcludente.

În studiul efectuat în UE, expunerea maternă la duloxetină în timpul sarcinii avansate (oricând începând cu săptămâna 20 de sarcină până la naștere) a fost asociată cu un risc crescut de naștere prematură (mai puțin de 2 ori, corespunzând la aproximativ 6 nașteri premature adiționale la 100 de femei tratate cu duloxetină în timpul sarcinii avansate). Majoritatea nașterilor au avut loc între saptămânile 35 și 36 de sarcină. Asocierea nu a fost observată în studiul efectuat în SUA.

În studiul observațional efectuat în SUA datele au furnizat dovezi pentru un risc crescut (mai puțin de 2 ori) de hemoragie postpartum după expunerea la duloxetină cu mai puțin de o lună înainte de naștere.

Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut (HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).

Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apare simptome de întrerupere după utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere fie în primele zile după naştere.

YENTREVE trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial matern justifică riscul potenţial pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.

Alăptarea

Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar,este aproximativ 0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută, utilizarea YENTREVE în cursul alăptării nu este recomandată.

Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. YENTREVE se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie avertizaţi ca în cazul în care au sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase ca de exemplu conducerea vehiculelor folosirea utilajelor.

1. Sumarul profilului de siguranţă

   Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacientele cu IUE şi alte tulburări ale căilor urinare inferioare tratate cu YENTREVE în studiile clinice au fost greaţă, xerostomie, oboseală şi constipaţie. Analiza datelor din patru studii clinice cu durata de 12 săptămâni, controlate placebo, la paciente cu IUE, incluzând 958 paciente tratate cu duloxetină şi 955 cu placebo, a arătat că debutul evenimentelor adverse raportate a avut loc tipic în prima săptămână de tratament. Evenimentele adverse cele mai frecvente au fost în majoritatea cazurilor uşoare până la moderate şi s-au rezolvat în decurs de 30 zile de la apariţie (de exemplu, greaţa).

2. Tabel cu sumarul reacţiilor adverse

   Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate atât provenite din rapoarte spontane, cât şi cele din cursul studiilor clinice placebo-controlate.

   Tabelul 1: Reacţii adverse

   Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

   În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

   Foarte frecvente	Frecvente	Mai puţin frecvente	Rare	Foarte rare	Cu frecvență necunoscută
   Infecţii şi infestări
   		Laringită
   Tulburări ale sistemului imunitar
   		Tulburare de hipersensibilit ate	Reacţie anafilactică
   Tuburări endocrine
   		Hipotiroidie
   Tulburări metabolice şi de nutriţie
   	Scăderea apetitului alimentar	Deshidratare	Hiperglicemie (raportată în special la pacienţii diabetici) HiponatremieSIADH6
   Tulburări psihice
   	Insomnie Agitaţie Scăderea libidoului Anxietate Tulburare a somnului	Bruxism Dezorientare Apatie Tulburări ale orgasmului Vise neobişnuite	Comportament suicidar5,6 Ideaţie suicidară5,7 Manie6 Halucinaţii Agresivitate şi furie4,6
   Tulburări ale sistemului nervos
   	Cefalee Ameţeli Letargie Somnolenţă Tremor Parestezii	Nervozitate Tulburări ale atenţiei Disgeuzie Somn neodihnitor	Sindrom serotoni-nergic6 Convulsii1,6 Mioclonie Acatizie6 Neliniştepsihomotorie6

   			Simptome extrapirami-dale6 Diskinezie Sindromul picioarelor fărărepaus
   Tulburări oculare
   	Vedere neclară	Midriază Afectarea vederii Ochi uscat	Glaucom
   Tulburări acustice şi vestibulare
   	Vertij	Tinitus1 Otalgie
   Tulburări cardiace
   		Palpitaţii Tahicardie	Aritmie supraventricu-lară, în special fibrilaţie atrială6		Cardiomiopatie de stres (cardiomiopatia Takotsubo)
   Tulburări vasculare
   	Hipertensiu ne arterială3,7 Congestie facială	Sincopă2 Creşterea tensiunii arteriale3	Criză hipertensivă3 Hipotensiune ortostatică2Răcire a extremităţilor
   Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
   		Căscat	Constricţie faringiană Epistaxis Boală pulmonară interstițială10Pneumonie eozinofilică6
   Tulburări gastro-intestinale
   Greaţă Xerostomie Constipaţie	Diaree Durere abdominală Vărsături Dispepsie	Hemoragie gastro-intestinală7 Gastroenterită Stomatită Eructaţii Gastrită Disfagie Flatulenţă Halitoză	Hematochezie Colită microscopică9
   Tulburări hepatobiliare
   		Hepatită3 Creşterea concentraţiei	Insuficienţă hepatică6 Icter6

   		plasmatice a enzimelor hepatice (ALAT, ASAT,fosfataza alcalină) Leziuni hepatice acute
   Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
   	Hipersudora ţie	Erupţii cutanate Transpiraţii nocturneUrtic arie Dermatită de contact Transpiraţii reciTendinţă crescută la echimoze	Sindrom Stevens-Johnson6 Angioedem6 Reacţii de fotosensibilizare	Vasculită cutanată
   Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
   		Durere musculo-scheletală Tensiune musculară Spasme musculare Trismus	Fasciculaţii musculare
   Tulburări renale şi ale căilor urinare
   		Dificultate la urinare Disurie Nicturie Polakiurie Miros anormal al urinii	Retenţie urinară6 Poliurie Scăderea fluxului urinar
   Tulburări ale aparatului genital şi sânului
   		Hemoragii în sfera ginecologică Simptome specifice menopauzei	Tulburări menstruale Galactoree Hiperprolactine mieHemoragii postpartum6
   Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
   Oboseală	Astenie Frison	Durere toracică7 Căderi8 Indispoziţie	Tulburări de mers

   		Senzaţie de frig Senzaţie de caldSeteStare generală de rău
   Investigaţii diagnostice
   		Scădere în greutate Creştere în greutate Creşterea colesterolemi eiCreşteri ale valorilor creatinin fosfokinazei	Creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului

   1Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea tratamentului.

   2Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi de sincopă s-au raportat în special la începutul tratamentului.

   3Vezi pct. 4.4

   4Cazurile de agresiune şi furie au fost raportate în mod special la începutul tratamentului sau după întreruprea tratamentului.

   5Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4)

   6Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost observate în studiile clinice controlate cu placebo.

   7Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo.

   ⁸Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 ani)

   9 Frecvenţă estimată pe baza datelor din toate studiile clinice.

   10 Frecvenţa estimată pe baza studiile clinice controlate cu placebo.

3. Descrierea reacţiilor adverse selectate

Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de sevraj. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii sau senzaţii asemănătoare şocurilor electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului (inclusiv insomnie şi vise intense),oboseală, somolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diareee, hiperhidroză şi vertij.

În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste evenimente sunt uşoare până la moderate şi auto-limitate, dar la unii pacienţii pot fi grave şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci când tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu placebo.

În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină, la pacienţi cu neuropatie diabetică, dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină cât şi la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52 săptămâni, a

existat o creştere a HbA1c atât în grupele cu duloxetină cât şi în cele cu asistenţă de rutină, dar creşterea medie a fost cu 0,3% mai mare în grupele tratate cu duloxetină. A existat, de asemenea, o mică creştere a glucemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce, la grupele cu asistenţă de rutină, analizele de laborator au evidenţiat o uşoară reducere a valorilor.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Experienţa clinică în privinţa supradozajului cu duloxetină la om este limitată. S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, singură sau în asociere cu alte medicamente, în doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu asocieri medicamentoase, dar şi cu duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele şi simptomele supradozajului (duloxetină singură sau asociată cu alte medicamente) au inclus somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comiţiale, vărsături şi tahicardie.

Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua în considerare tratament specific (cum ar fi cu ciproheptadină şi/sau control al temperaturii). Trebuie asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale, împreună cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Spălătura gastrică poate fi indicată, dacă se practică la puţin timp după ingestie sau la pacientele simptomatice. Cărbunele activat poate fi util pentru a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.