Neoplasm mamar

DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu doxorubicină și ciclofosfamidă, pentru tratamentul

adjuvant al pacientelor cu:

• neoplasm mamar operabil, cu ganglioni limfatici pozitivi

• neoplasm mamar operabil, cu ganglioni limfatici negativi.

Pentru pacientele cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni limfatici negativi, tratamentul adjuvant trebuie limitat la pacientele care pot beneficia de chimioterapie, în conformitate cu criteriile stabilite la nivel internațional pentru tratamentul de primă intenție al cancerului de sân precoce (vezi pct. 5.1).

DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu doxorubicină, pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, care nu au primit anterior tratament citotoxic pentru această afecțiune.

DOCETAXEL KABI este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, după eșecul tratamentului citotoxic. Chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină sau un agent alchilant.

DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu trastuzumab, pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 și care nu au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică.

DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu capecitabină, pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, după eșecul chimioterapiei citotoxice. Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină.

Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici

DOCETAXEL KABI este indicat pentru tratamentul pacienților cu neoplasm bronhopulmonar, altul

decât cel cu celule mici, avansat local sau metastazat, după eșecul chimioterapiei anterioare.

DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu cisplatină, pentru tratamentul pacienților cu neoplasm bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, nerezecabil, avansat local sau metastazat, la pacienții care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecțiune.

Neoplasm de prostată

DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienților cu neoplasm de prostată metastazat, rezistent la castrare.

DOCETAXEL KABI în asociere cu terapia de deprivare androgenică (TDA), împreună cu sau fără prednison sau prednisolon, este indicat pentru tratamentul pacienților cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil.

Adenocarcinom gastric

DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu cisplatină și 5-fluorouracil, pentru tratamentul pacienților cu adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom al joncțiunii gastroesofagiene, care nu au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică.

Neoplasm al capului și gâtului

DOCETAXEL KABI în asociere cu cisplatină și 5-fluorouracil este indicat pentru tratament de inducție la pacienți cu carcinom cu celule scuamoase, al capului și gâtului, avansat local.

Utilizarea docetaxel trebuie efectuată numai în unități specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice și numai sub supravegherea unui medic calificat în administrarea chimioterapiei antineoplazice (vezi pct. 6.6).

Doze

Pentru neoplasmul mamar, neoplasmul bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasmul gastric și neoplasmul capului și gâtului, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, dacă nu există contraindicații (vezi pct. 4.4), se poate utiliza o premedicație cu un glucocorticoid pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu, 8 mg de 2 ori pe zi), timp de 3 zile.

Pentru neoplasmul de prostată metastazat, rezistent la castrare, datorită utilizării concomitente de prednison sau prednisolon, regimul de premedicație recomandat este cu dexametazonă pe cale orală, 8 mg, cu 12 ore, 3 ore și 1 oră înainte de perfuzia intravenoasă cu docetaxel (vezi pct. 4.4).

Pentru cancerul de prostată metastazat, hormono-sensibil, indiferent de utilizarea concomitentă a prednisonului sau prednisolonului, regimul de premedicație recomandat este cu dexametazonă pe cale orală, 8 mg, administrată cu 12 ore, 3 ore și 1 oră înainte de perfuzia intravenoasă cu docetaxel (vezi pct. 4.4).

Profilactic, se pot utiliza G-CSF pentru reducerea riscului de hemotoxicitate.

Docetaxelul se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, o dată la 3 săptămâni.

Neoplasm mamar

Pentru tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar operabil, cu și fără interesare ganglionară, doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m², administrată la o oră după administrarea de doxorubicină 50 mg/m² și ciclofosfamidă 500 mg/m², o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri (schema de tratament TAC) (Vezi, de asemenea, “Ajustarea dozelor în timpul tratamentului”).

Pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, doza recomandată de docetaxel în monoterapie este de 100 mg/m². Pentru tratamentul de primă linie, docetaxelul în doză de 75 mg/m² se asociază cu doxorubicină (50 mg/m²).

Doza de docetaxel recomandată în asociere cu trastuzumab este de 100 mg/m², o dată la trei săptămâni, cu trastuzumab administrat săptămânal. În studiul pivot, perfuzia intravenoasă inițială cu docetaxel a început în ziua imediat următoare primei doze de trastuzumab. Dozele următoare de docetaxel au fost administrate imediat după terminarea perfuziei intravenoase cu trastuzumab, dacă doza precedentă de trastuzumab a fost bine tolerată. Pentru informații privind doza și modul de administrare ale trastuzumabului, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.

În asociere cu capecitabină, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m², o dată la trei săptămâni și capecitabină în doză de 1250 mg/m², de două ori pe zi (în interval de 30 minute după masă), timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână pauză. Pentru calculul dozei de capecitabină în funcție de suprafața corporală, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici

La pacienții cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, netratați anterior cu chimioterapice, regimul de doze recomandat este docetaxel 75 mg/m², urmat imediat de cisplatină 75 mg/m², timp de 30-60 minute. Pentru tratamentul după eșec al chimioterapiei anterioare cu compuși pe bază de platină, doza recomandată este de 75 mg/m² în monoterapie.

Neoplasm de prostată

Cancer de prostată metastazat, rezistent la castrare

Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m². Se administrează continuu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală (vezi pct. 5.1).

Cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil

Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m² la interval de 3 săptămâni, timp de 6 cicluri. Se poate administra continuu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală.

Adenocarcinom gastric

Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de cisplatină 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 până la 3 ore (ambele numai în prima zi), urmate de 5-fluorouracil 750 mg/m² pe zi, administrat în perfuzie intravenoasă continuă cu durata de 24 ore, timp de 5 zile, începând de la sfârșitul perfuziei intravenoase cu cisplatină. Tratamentul se repetă o dată la trei săptămâni. Pacienții trebuie să primească premedicație cu antiemetice și hidratare adecvată pentru administrarea cisplatinei. Trebuie să se utilizeze profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de hemotoxicitate (vezi, de asemenea, “Ajustarea dozelor în timpul tratamentului”).

Neoplasm al capului și gâtului

Pacienții trebuie să primească premedicație cu antiemetice și hidratare adecvată (înainte și după administrarea cisplatinei). Profilactic, poate fi utilizat G-CSF pentru a diminua riscul toxicității hematologice. Toți pacienții din brațul cu docetaxel al studiilor TAX 323 și TAX 324 au primit antibioterapie profilactică.

• Chimioterapie de inducție urmată de radioterapie (TAX 323)

  Pentru tratamentul de inducție al carcinomului cu celule scuamoase, avansat local, inoperabil, al capului și gâtului (CCSCG), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de cisplatină 75 mg/m² timp de 1 oră, în prima zi, urmate de 5-fluorouracil în perfuzie intravenoasă continuă cu 750 mg/m² și zi, timp de cinci zile. Acest regim terapeutic se administrează la fiecare 3 săptămâni, timp de 4 cicluri. După chimioterapie, pacienții trebuie să urmeze radioterapie.

• Chimioterapie de inducție urmată de chimioradioterapie (TAX 324)

  Pentru tratamentul de inducție la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase, avansat local (tehnic nerezecabil, tratament chirurgical puțin probabil și țintind păstrarea organului), al

  capului și gâtului (CCSCG), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră în ziua 1, urmată de cisplatină 100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la 3 ore, urmată de 5-fluorouracil 1000 mg/m² și zi, în perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Această schemă terapeutică se administrează la fiecare 3 săptămâni, timp de 3 cicluri. După chimioterapie, pacienții trebuie să urmeze chimioradioterapie.

  Pentru modificarea dozelor de cisplatină și 5-fluorouracil, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

  Ajustarea dozelor în timpul tratamentului

  Aspecte generale

  Docetaxelul trebuie administrat când numărul neutrofilelor este ≥ 1500 celule/mm³. La pacienții care în timpul tratamentului cu docetaxel au avut neutropenie febrilă, număr de neutrofile < 500 celule/mm³ timp de mai mult de o săptămână, reacții cutanate severe sau cumulative sau neuropatie periferică severă, doza de docetaxel trebuie redusă de la 100 mg/m² la 75 mg/m² și/sau de la 75 la 60 mg/m².

  Dacă pacientul continuă să aibă aceste reacții la doza de 60 mg/m², tratamentul trebuie întrerupt definitiv.

  Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar

  Trebuie luată în considerare profilaxia primară cu G-CSF la pacienții la care se administrează tratament adjuvant cu docetaxel, doxorubicină și ciclofosfamidă (TAC) pentru neoplasm mamar. La pacienții care prezintă neutropenie febrilă și/sau infecție neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă la 60 mg/m² în toate ciclurile următoare (vezi pct. 4.8). La pacienții care au stomatită de gradul 3 sau 4, trebuie redusă doza de docetaxel la 60 mg/m².

  În asociere cu cisplatină

  La pacienții cărora li se stabilește doza inițială de docetaxel de 75 mg/m² în asociere cu cisplatină și a

  căror valoare minimă a numărului de trombocite în timpul ciclului anterior de tratament este de

  <25000 celule/mm³, la pacienții care au avut neutropenie febrilă sau la pacienții cu fenomene toxice nonhematologice grave, doza de docetaxel în ciclurile următoare trebuie redusă la 65 mg/m². Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

  În asociere cu capecitabină

• Pentru ajustarea dozelor de capecitabină, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

• La pacienții care dezvoltă pentru prima dată toxicitate de grad 2 care persistă până la ciclul următor de docetaxel/capecitabină, tratamentul se amână până la reducerea toxicității la gradul 0-1 și se reia cu 100% din doza inițială.

• La pacienții care dezvoltă pentru a doua oară toxicitate de grad 2 sau pentru prima oară toxicitate de grad 3, în orice moment al ciclului terapeutic, tratamentul se amână până la reducerea toxicității la gradul 0-1 și apoi se reia cu docetaxel 55 mg/m².

• Pentru orice altă toxicitate dezvoltată ulterior sau pentru orice toxicitate de grad 4, tratamentul

cu docetaxel se întrerupe definitiv.

Pentru ajustarea dozelor de trastuzumab, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru

trastuzumab.

În asociere cu cisplatină și 5-fluorouracil

Dacă în pofida utilizării de G-CSF survine un episod de neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecție neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m². Dacă survin episoade ulterioare de neutropenie complicată, doza de docetaxel trebuie redusă de la 60 la 45 mg/m². În caz de trombocitopenie de grad 4, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m². Pacienții nu trebuie retratați cu cicluri ulterioare de docetaxel până când numărul neutrofilelor nu revine la o valoare

> 1500 celule/mm³, iar trombocitele la o valoare > 100000 celule/mm³. Dacă aceste fenomene toxice persistă, tratamentul se întrerupe definitiv (vezi pct. 4.4).

Modificările de doză recomandate în caz de fenomene toxice la pacienții tratați cu docetaxel în

asociere cu cisplatină și 5-fluorouracil (5-FU):

Pentru ajustarea dozelor de cisplatină și 5-FU, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

În studiile pivot SCCHN, la pacienții care au prezentat neutropenie complicată (incluzând neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecție), s-a recomandat să se utilizeze G-CSF pentru a furniza o acoperire profilactică (de exemplu, ziua 6-15) în toate ciclurile următoare.

Grupe speciale de pacienți

Pacienți cu insuficiență hepatică

Pe baza datelor de farmacocinetică obținute după administrarea de docetaxel 100 mg/m² în monoterapie, la pacienții care prezintă creșteri, atât ale transaminazelor (ALT și/sau AST) de peste 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN), cât și ale fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m² (vezi pct. 5.2). La pacienții cu bilirubinemie > LSVN și/sau ALT și AST > 3,5 ori LSVN, asociată cu valori ale fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat.

În studiul clinic pivot, în care s-a asociat cisplatină și 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienților cu adenocarcinom gastric, au fost excluși pacienții cu ALT și/sau AST > 1,5 × LSVN asociat cu fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN și bilirubină > 1 × LSVN; pentru acești pacienți, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. Nu sunt disponibile date despre pacienții cu insuficiență hepatică tratați pentru alte indicații cu docetaxel în asociere.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea DOCETAXEL KABI în carcinomul nazo-faringian la copii cu vârsta de 1 lună până la mai puțin de 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu există date relevante privind utilizarea DOCETAXEL KABI la copii și adolescenți pentru indicațiile de neoplasm mamar, neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasm de prostată, carcinom gastric și neoplasm al capului și gâtului, neincluzând carcinomul nazo-faringian slab diferențiat tip II și III.

Vârstnici

Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale, nu există instrucțiuni speciale privind administrarea la vârstnici. În cazul asocierii cu capecitabină, la pacienții cu vârsta de 60 ani și peste, se recomandă o reducere a dozei inițiale de capecitabină la 75% (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină).

Mod de administrare

Pentru instrucțiuni cu privire la prepararea și administrarea medicamentului, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Pacienți care au anterior inițierii tratamentului un număr de neutrofile < 1500 celule/mm³. Pacienți cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4).

Când sunt utilizate și alte medicamente în asociere cu docetaxel, se respectă, de asemenea,

contraindicațiile acestora.

În cazul neoplasmului mamar și al neoplasmului bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, o premedicație cu un glucocorticoid pe cale orală, cum este dexametazonă 16 mg pe zi (de exemplu 8 mg de 2 ori pe zi) timp de 3 zile, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, în absența contraindicațiilor corticoterapiei, poate reduce incidența și severitatea retenției de lichide, precum și severitatea reacțiilor de hipersensibilitate. În cazul neoplasmului de prostată, premedicația constă în administrarea de dexametazonă 8 mg, oral, cu 12 ore, 3 ore și 1 oră înainte de administrarea perfuziei intravenoase cu docetaxel (vezi pct. 4.2).

Hematologie

Neutropenia este cea mai frecventă reacție adversă la docetaxel. Valorile minime ale numărului de neutrofile apar după 7 zile ca valoare mediană, dar acest interval poate fi mai scurt la pacienții tratați anterior cu doze mari. La toți pacienții tratați cu docetaxel trebuie efectuată monitorizarea frecventă a hemogramei complete. Pacienții trebuie să reînceapă tratamentul cu docetaxel atunci când numărul neutrofilelor revine la ≥ 1500 celule/mm³ (vezi pct. 4.2).

În caz de neutropenie severă (< 500 celule/mm³ timp de șapte zile sau mai mult) pe parcursul unui ciclu de tratament cu docetaxel, se recomandă o reducere a dozelor pentru ciclurile ulterioare sau utilizarea măsurilor simptomatice adecvate (vezi pct. 4.2).

La pacienții tratați cu docetaxel în asociere cu cisplatină și 5-fluorouracil (TCF), la cei care au primit G-CSF profilactic, neutropenia febrilă și infecția neutropenică au apărut cu frecvență mai mică.

Pacienților tratați cu TCF trebuie să li se administreze profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de

neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecție neutropenică).

Pacienții cărora li se administrează TCF trebuie monitorizați cu atenție (vezi pct. 4.8).

La pacienții tratați cu docetaxel în asociere cu doxorubicină și ciclofosfamidă (TAC), neutropenia febrilă și/sau infecția neutropenică au apărut cu frecvențe mai mici atunci când pacienților li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF. Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată în considerare la pacienții care primesc tratament adjuvat cu TAC pentru cancer de sân pentru a reduce riscul de neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecție neutropenică).

Pacienții la care se administrează TAC trebuie monitorizați cu atenție (vezi pct. 4.8).

Reacții gastro-intestinale

Se recomandă prudență în cazul pacienților cu neutropenie, mai ales la cei la care există risc de apariție a complicațiilor gastro-intestinale. Cu toate că majoritatea cazurilor au survenit în timpul primului sau celui de-al doilea ciclu de tratament care conține docetaxel, enterocolita poate apărea în orice moment și poate duce la deces chiar din prima zi de apariție. Pacienții trebuie atent monitorizați pentru manifestările precoce ale reacțiilor grave de toxicitate gastro-intestinală (vezi pct. 4.4 Hematologie și 4.8).

Reacții de hipersensibilitate

Pacienții trebuie supravegheați cu atenție pentru apariția reacțiilor de hipersensibilitate, îndeosebi în timpul primei și celei de-a doua perfuzii intravenoase. Reacțiile de hipersensibilitate pot să apară în decurs de câteva minute după începerea perfuziei intravenoase cu docetaxel, de aceea trebuie să fie disponibile mijloace de tratament al hipotensiunii arteriale și bronhospasmului. În cazul în care apar reacții de hipersensibilitate, simptomele minore, cum sunt hiperemia facială tranzitorie sau reacțiile cutanate localizate, nu necesită întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, reacțiile severe, cum sunt hipotensiunea arterială severă, bronhospasmul sau erupțiile cutanate tranzitorii/eritemul generalizate, necesită întreruperea imediată și definitivă a docetaxelului și instituirea tratamentului adecvat.

Pacienții care au avut reacții severe de hipersensibilitate nu mai trebuie tratați cu docetaxel. Pacienții care au prezentat anterior o reacție de hipersensibilitate la paclitaxel pot prezenta riscul de a dezvolta o reacție de hipersensibilitate la docetaxel, inclusiv o reacție de hipersensibilitate mai severă. Acești pacienți trebuie atent monitorizați în timpul inițierii tratementului cu docetaxel.

Reacții cutanate

S-a observat eritem cutanat localizat al extremităților (la nivelul palmelor și tălpilor) cu edem, urmat de descuamare. S-au raportat simptome severe cum sunt erupții cutanate urmate de descuamare, care au dus la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2).

În cadrul tratamentului cu docetaxel, au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS), cum sunt sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET) și pustuloză exantematoasă acută generalizată (PEAG). Pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele manifestărilor cutanate grave și trebuie monitorizați atent. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții adverse, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de docetaxel.

Retenție de lichide

Pacienții cu retenție severă de lichide, de exemplu efuziune pleurală, efuziune pericardică și ascită

trebuie supravegheați cu atenție.

Tulburări respiratorii

Au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie/pneumonită interstițială, boală pulmonară interstițială, fibroză pulmonară și insuficiență respiratorie, care se pot asocia cu evoluție letală. La pacienții care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere.

Dacă se instalează simptome pulmonare noi sau cele existente se agravează, pacienții trebuie monitorizați cu atenție, evaluați prompt și tratați în mod adecvat. Se recomandă întreruperea terapiei cu docetaxel până când este stabilit diagnosticul. Aplicarea precoce a tratamentului de susținere poate ajuta la ameliorarea afecțiunii. Beneficiul reluării tratamentului cu docetaxel trebuie evaluat cu atenție.

Pacienți cu insuficiență hepatică

La pacienții tratați cu docetaxel 100 mg/m² în monoterapie, cu creșteri atât ale transaminazelor (ALT și/sau AST) de peste 1,5 ori mai mari decât LSVN, cât și creșteri ale fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, există un risc mai mare de apariție a unor reacții adverse severe, cum sunt decesele de cauză toxică, incluzând sepsis și hemoragie gastro-intestinală posibil letale, neutropenie febrilă, infecții, trombocitopenie, stomatită și astenie. De aceea, la pacienții cu valori crescute ale testelor funcționale hepatice (TFH), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m², iar TFH trebuie efectuate la începutul și înainte de fiecare ciclu de tratament (vezi pct. 4.2).

La pacienții cu bilirubinemie > LSVN și/sau ALT și AST > 3,5 ori LSVN, asociate cu valori ale fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat.

În studiul clinic pivot, în care s-a asociat cisplatină și 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienților cu adenocarcinom gastric, au fost excluși pacienții cu ALT și/sau AST > 1,5 × LSVN, asociat cu fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN și bilirubină > 1 × LSVN; pentru acești pacienți, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat.

Nu sunt disponibile date cu privire la pacienții cu insuficiență hepatică tratați pentru alte indicații cu docetaxel în asociere.

Pacienți cu insuficiență renală

Nu există date disponibile cu privire la pacienții cu funcție renală sever afectată, tratați cu docetaxel. Sistem nervos

Apariția neurotoxicității periferice severe necesită o reducere a dozei (vezi pct. 4.2). Toxicitate cardiacă

La pacienții tratați cu docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost observată insuficiență cardiacă, în special după chimioterapia conținând o antraciclină (doxorubicină sau epirubicină). Aceasta poate fi moderată până la severă și a fost asociată cu deces (vezi pct. 4.8).

Când pacienții sunt eligibili pentru tratamentul cu docetaxel în asociere cu trastuzumab, ei trebuie să fie inițial evaluați din punct de vedere cardiac. Funcția cardiacă trebuie monitorizată în continuare în timpul tratamentului (de exemplu, o dată la trei luni) pentru a facilita identificarea pacienților la care este posibil să apară disfuncție cardiacă. Pentru mai multe detalii, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.

Aritmia ventriculară, inclusiv tahicardia ventriculară (uneori letală), a fost raportată la pacienți care au fost tratați cu docetaxel în scheme de tratament ce includeau doxorubicină, 5-fluorouracil și/sau ciclofosfamidă (vezi pct. 4.8).

Se recomandă evaluarea cardiacă la inițierea tratamentului.

Tulburări oculare

La pacienții tratați cu docetaxel, s-a raportat edem macular cistoid (EMC). Pacienții cu afectarea acuității vizuale trebuie să efectueze prompt un examen oftalmologic complet. În cazul în care se diagnostichează EMC, trebuie oprit tratamentul cu docetaxel și trebuie inițiat tratamentul adecvat (vezi pct. 4.8).

Neoplazii primare secundare tratamentului

Au fost raportate neoplazii primare secundare tratamentului, atunci când docetaxel a fost administrat în asociere cu medicamente chimioterapice cunoscute a determina neoplazii primare secundare tratamentului. Neoplaziile primare secundare tratamentului (inclusiv leucemie mieloidă acută, sindrom mielodisplazic și limfom non-Hodgkin) pot apărea la câteva luni sau la câțiva ani după administrarea schemei de tratament care a conținut docetaxel. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția neoplaziilor primare secundare tratamentului (vezi pct. 4.8).

Sindrom de liză tumorală

La administrarea de docetaxel, a fost raportată apariția sindromului de liză tumorală după primul sau cel de-al doilea ciclu de tratament (vezi pct. 4.8). Pacienții cu risc de apariție a sindromului de liză tumorală (de exemplu, cu insuficiență renală, hiperuricemie, tumoră voluminoasă, evoluție rapidă) trebuie monitorizați cu atenție. Înainte de inițierea tratamentului, sunt recomandate corectarea deshidratării și tratarea valorilor crescute ale acidului uric.

Altele

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului și timp de 2 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel. Bărbații trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului și timp de 4 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.6).

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină și voriconazol) (vezi pct. 4.5).

Precauții suplimentare pentru utilizare în tratamentul adjuvant al cancerului de sân

Neutropenia complicată

La pacienții care au neutropenie complicată (neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecție), trebuie luate în considerare administrarea de G-CSF și reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Reacții gastro-intestinale

Simptome cum sunt durere și sensibilitate abdominală precoce, febră, diaree, cu sau fără neutropenie, pot fi manifestări precoce ale toxicității gastro-intestinale grave și trebuie evaluate și tratate prompt.

Insuficiența cardiacă congestivă (ICC)

Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția simptomelor de insuficiență cardiacă congestivă în timpul tratamentului și în perioada de urmărire. La pacienții tratați cu regimul TAC pentru cancer mamar cu ganglioni pozitivi, s-a demonstrat că riscul de apariție al ICC este mai mare în timpul primului an după tratament (vezi pct. 5.1).

Pacienți cu 4 sau mai mulți ganglioni pozitivi

Deoarece beneficiul observat la pacienții cu 4 sau mai mulți ganglioni pozitivi nu a fost semnificativ statistic privind supraviețuirea fără semne de boală (SFB) și supraviețuirea globală (SG), raportul pozitiv beneficiu/risc al TAC la pacienții cu 4 sau mai mulți ganglioni pozitivi nu a fost demonstrat în întregime în cadrul analizei finale (vezi pct. 5.1).

Vârstnici

Precauții de utilizare în tratamentul adjuvant al cancerului mamar

Există date limitate referitoare la pacienții > 70 ani tratați cu docetaxel în asociere cu doxorubicină și ciclofosfamidă.

Precauții de utilizare în cancerul de prostată rezistent la castrare

Într-un studiu privind cancerul de prostată (TAX 327), din 333 pacienți tratați cu docetaxel, o dată la trei săptămâni, 209 pacienți aveau 65 ani sau peste și 68 pacienți aveau peste 75 ani. La pacienții tratați cu docetaxel o dată la trei săptămâni, incidența modificărilor unghiale atribuite tratamentului a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienții în vârstă de 65 ani sau peste, comparativ cu pacienții mai tineri. Incidența febrei, diareei, anorexiei și edemului periferic atribuite tratamentului a fost cu ≥10% mai mare la pacienții în vârstă de 75 ani sau peste, față de cei sub 65 ani.

Precauții de utilizare în cancerul de prostată hormono-sensibil

Din cei 545 pacienți tratați cu docetaxel la interval de 3 săptămâni în cadrul unui studiu asupra neoplasmului de prostată hormono-sensibil (STAMPEDE), 296 pacienți au avut vârsta de 65 ani sau peste, iar 48 pacienți au avut vârsta de 75 ani sau peste. Mai mulți pacienți cu vârsta ≥ 65 ani din brațul cu docetaxel au raportat reacții de hipersensibilitate, neutropenie, anemie, retenție de lichide, dispnee și modificări ale unghiilor, comparativ cu pacienții cu vârsta mai mică de 65 ani. Niciuna dintre aceste creșteri ale frecvenței nu a atins o diferență de 10% față de brațul de control. La pacienții care au avut vârsta de 75 ani sau peste, comparativ cu pacienții mai tineri, neutropenia, anemia, diareea și infecțiile tractului respirator superior au fost raportate cu o incidență mai mare (cu cel puțin 10% mai mare).

Precauții de utilizare în adenocarcinomul gastric

În studiul privind cancerul gastric, dintre 300 pacienți (221 pacienți în partea de fază III a studiului și 79 pacienți în partea de fază II a studiului) tratați cu docetaxel în asociere cu cisplatină și 5- fluorouracil, 74 erau în vârstă de 65 ani sau peste și 4 pacienți erau în vârstă de 75 ani sau peste.

Incidența evenimentelor adverse grave a fost mai mare la persoanele vârstnice, comparativ cu pacienții mai tineri. Incidența următoarelor evenimente adverse (de toate gradele): letargie, stomatită, infecție

neutropenică, a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienții cu vârsta de 65 ani sau peste comparativ cu

pacienții mai tineri.

Persoanele vârstnice tratate cu TCF trebuie supravegheate cu atenție.

Excipienți

Etanol

Acest medicament conține 3,55 g de alcool (etanol) per fiecare 9 ml, echivalent cu 39,5% m/v. Cantitatea dintr-o doză de 9 ml este echivalentă cu 88,9 ml bere sau 35,6 ml vin.

Are efecte nocive asupra persoanelor care suferă de alcoolism.

A se lua în considerare la gravide sau la femeile care alăptează, copii și grupuri cu risc crescut, cum sunt pacienții cu boli hepatice sau epilepsie.

Deoarece acest medicament este administrat de regulă lent, într-o perioadă de o oră, efectele

determinate de alcool pot fi mai scăzute.

Polisorbat 80

Acest medicament conține polisorbat 80, 520 mg în fiecare 1 ml. Rapoartele de caz la adulți indică un debut al semnelor de hepatotoxicitate (valori serice crescute ale enzimelor hepatice) la o doză zilnică cumulată de 35-40 mg/kg.

La nou-născuți, dozele de polisorbat > 80 mg/kg/zi au determinat hepatotoxicitate severă (letală).

Cantitatea de alcool conținută în acest medicament poate modifica efectele altor medicamente.

Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin, de exemplu, propilenglicol sau etanol poate duce la acumularea de etanol și poate induce reacții adverse, în mod special la copiii mici cu o capacitate de metabolizare redusă sau imatură.

Studiile in vitro au evidențiat faptul că metabolizarea docetaxelului poate fi modificată prin administrarea concomitentă a unor compuși care induc, inhibă sau sunt metabolizați de citocromul P450-3A (și astfel inhibă competitiv enzima), cum sunt ciclosporina, ketoconazolul și eritromicina. Ca rezultat, în cazul tratării concomitente a pacienților cu aceste medicamente, este necesară prudență, datorită riscului potențial de interacțiuni semnificative.

În cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4, poate crește apariția reacțiilor adverse la docetaxel, ca urmare a scăderii metabolizării. Dacă utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină și voriconazol) nu poate fi evitată, în timpul tratamentului cu un inhibitor puternic al CYP3A4 este necesară supravegherea clinică atentă și poate fi adecvată ajustarea dozei de docetaxel (vezi pct. 4.4). Într-un studiu de farmacocinetică, efectuat la 7 pacienți, administrarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitorul puternic al CYP3A4, ketoconazolul a determinat scăderea semnificativă a clearance-ului docetaxelului, cu 49%.

Farmacocinetica docetaxelului în prezența prednisonului a fost studiată la pacienții cu neoplasm de prostată metastazat. Docetaxelul este metabolizat de către CYP3A4, iar prednisonul este un inductor cunoscut al CYP3A4. Nu a fost observat un efect semnificativ statistic al prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului.

Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporție mare (> 95%). Cu toate că posibilele interacțiuni in vivo ale docetaxelului cu alte medicamente administrate concomitent nu au fost studiate specific, interacțiunile in vitro cu medicamente care se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice, cum sunt eritromicină, difenhidramină, propranolol, propafenonă, fenitoină, salicilați,

sulfametoxazol și valproat de sodiu, nu au influențat legarea de proteine a docetaxelului. În plus, dexametazona nu a influențat legarea de proteine a docetaxelului. Docetaxelul nu influențează legarea de proteine a digitoxinei.

Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei și ciclofosfamidei nu a fost influențată de administrarea concomitentă a acestora. Date limitate, dintr-un studiu fără grup de control, au fost sugestive pentru o interacțiune între docetaxel și carboplatină. Când s-a asociat cu docetaxel, clearance-ul carboplatinei a fost cu 50% mai mare decât valorile înregistrate anterior pentru carboplatină în monoterapie.

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei

Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații cărora li se administrează docetaxel trebuie sfătuiți să evite

sarcina și să nu procreeze și dacă rămân gravide să se adreseze imediat medicului curant.

Din cauza riscului genotoxic al docetaxelului (vezi pct. 5.3), femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și timp de 2 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel. Bărbații trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și timp de 4 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel.

Sarcina

Nu există informații privind administrarea docetaxelului la femeile gravide. Docetaxelul s-a dovedit atât embriotoxic, cât și fetotoxic la iepure și șobolan. Asemenea altor medicamente citotoxice, docetaxelul poate determina efecte nocive asupra fătului, dacă este administrat femeilor gravide. De aceea, docetaxelul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care prezintă indicație fermă.

Alăptarea

Docetaxelul este o substanță lipofilă, dar nu se cunoaște dacă se excretă prin laptele uman. În consecință, datorită posibilelor reacții adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă definitiv pe durata tratamentului cu docetaxel.

Fertilitatea

Studiile la animale au arătat că docetaxelul poate afecta fertilitatea la bărbați (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbații tratați cu docetaxel trebuie să ceară sfatul privind oportunitatea conservării spermei înainte de tratament.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cantitatea de alcool din acest medicament și reacțiile adverse ale medicamentului pot afecta negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). Prin urmare, pacienții trebuie avertizați asupra posibilului impact pe care cantitatea de alcool și reacțiile adverse ale acestui medicament le pot avea asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje și trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă apar aceste reacții adverse în timpul tratamentului.

Rezumatul profilului de siguranță pentru toate indicațiile

Reacțiile adverse posibil sau probabil legate de administrarea de docetaxel au fost obținute de la:

• 1312 și 121 pacienți cărora li s-a administrat docetaxel în monoterapie 100 mg/m², respectiv

  75 mg/m².

• 258 pacienți cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină.

• 406 pacienți cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină.

• 92 pacienți cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu trastuzumab.

• 255 pacienți cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu capecitabină.

• 332 pacienți (TAX327) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).

• 1276 pacienți (744 și 532 în TAX 316 și, respectiv, GEICAM 9805) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină și ciclofosfamidă (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).

• 300 pacienți cu adenocarcinom gastric (221 pacienți în partea de fază III a studiului și 79 pacienți în partea de fază II) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină și 5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).

• 174 și 251 pacienți cu neoplasm al capului și gâtului cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină și 5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).

• 545 pacienți (studiul STAMPEDE) tratați cu docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon

și TDA.

Aceste reacții au fost descrise utilizând criteriile uzuale de toxicitate ale NCI (gradul 3 = G3;

gradul 3-4 = G3/4; gradul 4 = G4), termenii COSTART și MedDRA. Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse ale docetaxel în monoterapie sunt: neutropenie (care a fost reversibilă și nu a fost cumulativă; durata mediană de atingere a valorii minime a fost de 7 zile, iar durata mediană a neutropeniei severe (< 500 celule/mm³) a fost de 7 zile), anemie, alopecie, greață, vărsături, stomatită, diaree și astenie. Severitatea reacțiilor adverse la docetaxel poate fi crescută atunci când docetaxel este administrat în asociere cu alte chimioterapice.

În cazul asocierii cu trastuzumab, sunt prezentate evenimentele adverse (de orice grad) raportate cu o proporție ≥ 10%. Față de docetaxel în monoterapie, în brațul cu trastuzumab în asociere s-a observat o creștere a incidenței EAG (40% față de 31%) și a EA de grad 4 (34% față de 23%).

Pentru asocierea cu capecitabină sunt prezentate cele mai frecvente reacții adverse atribuite tratamentului (≥ 5%) raportate într-un studiu de fază III la pacienți cu neoplasm mamar cu eșec la tratamentul cu antraciclină (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină).

În cazul asocierii cu TDA și cu prednison sau prednisolon (studiul STAMPEDE), reacțiile adverse care au apărut pe parcursul celor 6 cicluri de tratament cu docetaxel și care au avut o incidență cu cel puțin 2% mai mare în brațul de tratament cu docetaxel, comparativ cu brațul de control, sunt prezentate utilizând gradele conform scalei de criterii comune privind terminologia evenimentelor adverse (Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE).

Următoarele reacții adverse au fost observate frecvent în cazul administrării docetaxel:

Tulburări ale sistemului imunitar

Reacțiile de hipersensibilitate au apărut, în general, la câteva minute după începerea perfuziei intravenoase cu docetaxel și au fost, de obicei, ușoare până la moderate. Cele mai frecvent raportate simptome au fost eritem facial tranzitoriu, erupții cutanate cu sau fără prurit, senzație de constricție

toracică, durere lombară, dispnee și febră sau frisoane. Reacțiile severe au fost caracterizate prin hipotensiune arterială și/sau bronhospasm sau erupții cutanate tranzitorii/eritem generalizate (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale sistemului nervos

Apariția neurotoxicității periferice severe impune o reducere a dozei (vezi pct. 4.4). Semnele neurosenzoriale ușoare până la moderate sunt caracterizate de parestezii, disestezii sau durere inclusiv sub formă de arsură. Evenimentele neuromotorii sunt caracterizate în principal de slăbiciune.

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Au fost observate reacții cutanate reversibile, în general considerate ușoare până la moderate. Reacțiile s-au caracterizat prin erupții cutanate, inclusiv erupții localizate, în principal pe picioare și mâini (inclusiv sindrom mână/picior sever), dar și pe brațe, față sau torace, frecvent asociate cu prurit.

Erupțiile au apărut în general la o săptămână după perfuzia intravenoasă cu docetaxel. Au fost raportate mai puțin frecvent simptome severe cum sunt erupțiile urmate de descuamare, care rareori au determinat întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.4).

Afectările unghiale grave sunt caracterizate de hipo- sau hiperpigmentare și, uneori, durere și onicoliză.

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Reacțiile la nivelul locului de perfuzie au fost în general ușoare și au constat în hiperpigmentare, inflamație, eritem sau uscăciune a pielii, flebită sau extravazare și ectazie venoasă.

Retenția de lichide include evenimente ca edem periferic și, mai puțin frecvent, efuziune pleurală, efuziune pericardică, ascită și creștere în greutate. Edemul periferic debutează de obicei la extremitățile declive și poate deveni generalizat, cu o creștere în greutate de 3 kg sau peste. Retenția de lichide este cumulativă ca incidență și severitate (vezi pct. 4.4).

Lista tabelară a reacțiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI

100 mg/m² în monoterapie

Descrierea reacțiilor adverse selectate, apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL

KABI 100 mg/m² în monoterapie

Tulburări hematologice și limfatice

Rare: episoade de sângerare asociate cu trombocitopenie de grad 3/4.

Tulburări ale sistemului nervos

Sunt disponibile date privind reversibilitatea la 35,3% din pacienți la care a apărut neurotoxicitate după tratamentul cu docetaxel administrat în doză de 100 mg/m² în monoterapie. Aceste evenimente au fost reversibile spontan în decurs de 3 luni.

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Foarte rare: un caz de alopecie ireversibilă până la sfârșitul studiului. 73% din reacțiile cutanate au fost reversibile în decurs de 21 zile.

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Doza mediană cumulativă la întreruperea definitivă a tratamentului a fost peste 1000 mg/m², iar perioada mediană de reversibilitate a retenției de lichide a fost de 16,4 săptămâni (interval de 0 până la 42 săptămâni). Debutul retenției moderate și severe este întârziat (doza mediană cumulativă:

818,9 mg/m²) la pacienții cu premedicație comparativ cu pacienții fără premedicație (doza mediană cumulativă: 489,7 mg/m²); cu toate acestea, a fost raportată la câțiva pacienți în timpul primelor cicluri de tratament.

Lista tabelară a reacțiilor adverse apărute în neoplasmul bronhopulmonar, altul decât cel cu celule

mici, la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în monoterapie

Lista tabelară a reacțiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI

75 mg/m² în asociere cu doxorubicină

Lista tabelară a reacțiilor adverse apărute în neoplasmul bronhopulmonar, altul decât cel cu celule

mici, la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în asociere cu cisplatină

Lista tabelară a reacțiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 100 mg/m² în asociere cu trastuzumab

Descrierea reacțiilor adverse selectate, apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL

KABI 100 mg/m² în asociere cu trastuzumab

Tulburări hematologice și limfatice

Foarte frecvente: Toxicitatea hematologică a fost crescută la pacienții cărora li s-a administrat trastuzumab și docetaxel, comparativ cu docetaxel în monoterapie (32% neutropenie de grad 3/4 față de 22%, conform criteriilor NCI-CUT). Trebuie să se țină cont că aceasta este probabil o subestimare atâta timp cât docetaxelul în monoterapie în doză de 100 mg/m² este cunoscut că determină neutropenie la 97% dintre pacienți, dintre care, 76% de grad 4, pe baza valorilor minime ale numărului de celule. Incidența neutropeniei febrile/sepsisului neutropenic a fost, de asemenea, crescută la pacienții tratați cu Herceptin plus docetaxel (23% față de 17% la pacienții tratați cu docetaxel în monoterapie).

Tulburări cardiace

Insuficiența cardiacă simptomatică a fost raportată la 2,2% dintre pacienții tratați cu docetaxel plus trastuzumab comparativ cu 0% pacienți la care s-a administrat docetaxel în monoterapie. În brațul de tratament cu docetaxel plus trastuzumab, la 64% dintre pacienți se administrase anterior o antraciclină ca tratament adjuvant, comparativ cu 55% în brațul de tratament cu docetaxel în monoterapie.

Lista tabelară a reacțiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI

75 mg/m² în asociere cu capecitabină

Lista tabelară a reacțiilor adverse apărute în neoplasmul de prostată metastazat, rezistent la castrare, la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în asociere cu prednison sau prednisolon

Lista tabelară a reacțiilor adverse apărute în cancerul de prostată metastazat, hormono-sensibil, sau răspândit local, cu risc crescut, la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în asociere cu prednison sau prednisolon și TDA (studiul STAMPEDE)

a Provenite din studiul GETUG AFU15

Lista tabelară a reacțiilor adverse apărute la administrarea tratamentului adjuvant cu DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în asociere cu doxorubicină și ciclofosfamidă la pacienți cu neoplasm mamar cu ganglioni limfatici pozitivi (TAX 316) și ganglioni limfatici negativi (GEICAM 9805) - date cumulate

Descrierea reacțiilor adverse selectate, apărute la administrarea tratamentului adjuvant cu DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în asociere cu doxorubicină și ciclofosfamidă la pacienți cu neoplasm mamar cu ganglioni limfatici pozitivi (TAX 316) și ganglioni limfatici negativi (GEICAM 9805)

Tulburări ale sistemului nervos

În studiul TAX316, neuropatia senzitivă periferică a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire la 84 de pacienți (11,3%) din brațul TAC și la 15 pacienți (2%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 8 ani), neuropatia senzorială periferică a fost observată ca fiind în evoluție la 10 pacienți (1,3%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,3%) din brațul FAC.

În studiul GEICAM 9805, neuropatia senzitivă periferică ce a debutat în timpul perioadei de tratament, a persistat în timpul perioadei de urmărire la 10 pacienți (1,9%) din brațul TAC și la 4 pacienți (0,8%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de

urmărire de 10 ani și 5 luni), neuropatia senzorială periferică a fost observată ca fiind în evoluție la 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC.

Tulburări cardiace

În studiul TAX 316, 26 de pacienți (3,5%) din brațul TAC și 17 pacienți (2,3%) din brațul FAC au prezentat insuficiență cardiacă congestivă. Toți, cu excepția a câte un pacient din fiecare braț, au fost diagnosticați cu ICC la mai mult de 30 de zile după perioada de tratament. Doi pacienți din brațul TAC și 4 pacienți din brațul FAC au decedat din cauza insuficienței cardiace.

În studiul GEICAM 9805, 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și 3 pacienți (0,6%) din brațul FAC au dezvoltat insuficiență cardiacă congestivă în timpul perioadei de urmărire. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană efectivă a timpului de urmărire de 10 ani și 5 luni), în brațul TAC niciun pacient nu a prezentat ICC și 1 pacient a decedat din cauza cardiomiopatiei dilatative, iar în brațul FAC, ICC a fost observată în evoluție la 1 pacient (0,2%).

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

În studiul TAX 316, persistența alopeciei pe parcursul perioadei de urmărire, după sfârșitul chimioterapiei, a fost raportată la 687 din 744 de pacienți (92,3%) tratați cu TAC și 645 din 736 de pacienți (87,6%) tratați cu FAC.

La sfârșitul perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 8 ani), s-a observat că alopecia este în evoluție la 29 de pacienți (3,9%) tratați cu TAC și 16 pacienți (2,2%) tratați cu FAC. În studiul GEICAM 9805, alopecia care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat pe parcursul perioadei de urmărire a fost observată ca fiind în evoluție la 49 de pacienți (9,2%) din brațul TAC și la 35 de pacienți (6,7%) din brațul FAC. Alopecia legată de medicamentul de investigat a apărut sau s-a agravat în timpul perioadei de urmărire la 42 de pacienți (7,9%) din brațul TAC și la

30 de pacienți (5,8%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 10 ani și 5 luni), alopecia a fost observată ca fiind în evoluție la 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC.

Tulburări ale aparatului genital și sânului

În studiul TAX316, amenoreea care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, după încheierea chimioterapiei, a fost raportată la 202 din 744 de paciente (27,2%) din brațul TAC și la 125 din 736 de paciente (17,0%) din brațul FAC. Amenoreea a fost obervată ca fiind în evoluție la finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 8 ani) la 121 din 744 de paciente (16,3%) din brațul TAC și la 86 de paciente (11,7%) din brațul FAC.

În studiul GEICAM 9805, amenoreea care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, a fost observată ca fiind în evoluție la 18 paciente (3,4%) din brațul TAC și la 5 paciente (1,0%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 10 ani și 5 luni), amenoreea a fost observată ca find în evoluție la 7 paciente (1,3%) din brațul TAC și la 4 paciente (0,8%) din brațul FAC.

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

În studiul TAX316, edemul periferic care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, după încheierea chimioterapiei, a fost observat la 119 din 744 de pacienți (16,0%) din brațul TAC și la 23 din 736 de pacienți (3,1%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană efectivă a timpului de urmărire de 8 ani), edemul periferic a fost în evoluție la 19 pacienți (2,6%) din brațul TAC și la 4 pacienți (0,5%) din brațul FAC.

În studiul TAX316, limfedemul care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, după încheierea chimioterapiei, a fost raportat la 11 din 744 de pacienți (1,5%) din brațul TAC și la 1 din 736 de pacienți (0,1%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană efectivă a timpului de urmărire de 8 ani), limfedemul a fost observat ca fiind în evoluție la 6 pacienți (0,8%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,1%) din brațul FAC.

În studiul TAX316, astenia care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, după încheierea chimioterapiei, a fost raportată la 236 din 744 de pacienți (31,7%) din brațul TAC și la 180 din 736 de pacienți (24,5%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană efectivă a timpului de urmărire de 8 ani), astenia a fost observată ca fiind în evoluție la 29 de pacienți (3,9%) din brațul TAC și la 16 pacienți (2,2%) din brațul FAC.

În studiul GEICAM 9805, edemul periferic care a debutat în timpul perioadei de tratament, a persistat în timpul perioadei de urmărire la 4 pacienți (0,8%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 10 ani și 5 luni), niciun pacient (0%) din brațul TAC nu a prezentat edem periferic și s-a observat că 1 pacient (0,2%) din brațul FAC prezenta edem periferic în evoluție.

Limfedemul care a debutat în timpul perioadei de tratament, a persistat în timpul perioadei de urmărire la 5 pacienți (0,9%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire, limfedemul a fost observat ca fiind în evoluție la 4 pacienți (0,8%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC.

Astenia care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, a fost observată ca fiind în evoluție la 12 pacienți (2,3%) din brațul TAC și la 4 pacienți (0,8%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire, astenia a fost observată ca fiind în evoluție la 2 pacienți (0,4%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul FAC.

Leucemie acută / sindrom mielodisplazic

După o perioadă de urmărire de 10 ami în studiul TAX 316, leucemia acută a fost raportată la 3 din 744 de pacienți (0,4%) tratați cu TAC și la 1 din 736 de pacienți (0,1%) tratați cu FAC. Un pacient (0,1%) din brațul TAC și 1 pacient (0,1%) din brațul FAC au decedat din cauza leucemiei mieloide acute în timpul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 8 ani). Sindromul mielodisplazic a fost raportat la 2 din 744 de pacienți (0,3%) tratați cu TAC și la 1 din 736 de pacienți (0,1%) tratați cu FAC.

După 10 ani de urmărire în cadrul studiului GEICAM 9805, leucemia acută a apărut la 1 din 532 (0,2%) pacienți din brațul TAC. Nu au fost raportate cazuri la pacienți din brațul FAC. Niciun pacient nu a fost diagnosticat cu sindrom mielodisplazic în oricare dintre grupurile de tratament.

Complicații neutropenice

Tabelul de mai jos arată că incidența neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile și infecției neutropenice a fost mai mică la pacienții cărora li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF după ce aceasta a devenit obligatorie în brațul TAC – studiul GEICAM.

Complicațiile neutropenice la pacienți în tratament cu TAC cu sau fără profilaxie primară cu G-CSF (GEICAM 9805)

Lista tabelară a reacțiilor adverse apărute în carcinomul gastric de tip adenocarcinom la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în asociere cu cisplatină și 5-fluorouracil

Descrierea reacțiilor adverse selectate, apărute în carcinomul gastric de tip adenocarcinom la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în asociere cu cisplatină și 5-fluorouracil

Tulburări hematologice și limfatice

Neutropenia febrilă și infecția neutropenică au apărut la 17,2%, respectiv 13,5% dintre pacienți, indiferent de utilizarea G-CSF. G-CSF a fost utilizat pentru profilaxia secundară la 19,3% dintre pacienți (10,7% din cicluri). Neutropenia febrilă și infecția neutropenică au apărut la 12,1%, respectiv 3,4% dintre pacienți care au primit G-CSF profilactic și la 15,6% și 12,9% dintre pacienți fără profilaxie cu G-CSF (vezi pct. 4.2).

Lista tabelară a reacțiilor adverse apărute în neoplasmul capului și gâtului la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în asociere cu cisplatină și 5-fluorouracil

• Chimioterapie de inducție urmată de radioterapie (TAX 323)

  Baza de dateMedDRA pe aparate, sisteme și organe	Reacții adverse foarte frcvente	Reacții adverse frecvente	Reacții adverse mai puțin frecvente
  Infecții și infestări	Infecție (G3/4: 6,3%); Infecție neutropenică
  Tumori benigne, maligne și nespecificate (inclusive chisturi șipolipi)		Durere de tip neoplazic (G3/4: 0,6%)
  Tulburări hematologice și limfatice	Neutropenie (G3/4:76,3%);Anemie (G3/4: 9,2%); Trombocitopenie(G3/4: 5,2%)	Neutropenie febrilă
  Tulburări ale sistemuluiimunitar		Hipersensibilitate (care nu este severă)
  Tulburări metabolice șide nutriție	Anorexie (G3/4:0,6%)
  Tulburări ale sistemuluinervos	Disgeuzie/Parosmie; Neuropatie periferică senzitivă (G3/4:0,6%)	Amețeală
  Tulburări oculare		Hipersecreție lacrimală; Conjunctivită
  Tulburări acustice și vestibulare		Tulburări ale auzului
  Tulburări cardiace		Ischemie miocardică (G3/4: 1,7%)	Aritmie (G3/4: 0,6%)
  Tulburări vasculare		Tulburări venoase (G3/4:0,6%)
  Tulburări gastro- intestinale	Greață (G3/4: 0,6%); Stomatită (G3/4: 4,0%);Diaree (G3/4: 2,9%); Vărsături (G3/4: 0,6%)	Constipație; Esofagită/Disfagie/Odinofagie (G3/4: 0,6%);Durere abdominală;Dispepsie;Hemoragie gastro-intestinală(G3/4: 0,6%)
  Afecțiuni cutanate și alețesutului subcutanat	Alopecie (G3/4: 10,9%)	Erupție cutanată pruriginoasă;Xerodermie;Exfoliere cutanată (G3/4:0,6%)
  Tulburări musculo- scheletice și alețesutului conjunctiv		Mialgie (G3/4: 0,6%)
  Tulburări generale și la nivelul locului de administrare	Letargie (G3/4: 3,4%);Pirexie (G3/4: 0,6%);Retenție de lichide; Edeme
  Investigații diagnostice		Creștere în greutate

• Chimioterapie de inducție urmată de chimioradioterapie (TAX 324)

Experiența după punerea pe piață

Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi)

Au fost raportate (cu frecvență necunoscută) neoplazii primare secundare tratamentului, inclusiv limfom non-Hodgkin, atunci când docetaxel a fost administrat în asociere cu medicamente chimioterapice cunoscute a determina neoplazii primare secundare tratamentului. Au fost raportate (mai puțin frecvent) cazuri de leucemie mieloidă acută și sindrom mielodisplazic în studii clinice pivot efectuate la paciente cu neoplasm mamar tratate cu TAC.

Tulburări hematologice și limfatice

La docetaxel au fost raportate supresie medulară și alte reacții adverse hematologice. A fost raportată coagulare intravasculară diseminată (CID), deseori asociată cu sepsis sau insuficiență multiplă de organ.

Tulburări ale sistemului imunitar

Au fost raportate câteva cazuri de șoc anafilactic, uneori letal.

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate (frecvență necunoscută) în cazul utilizării de docetaxel, la

pacienți care au prezentat anterior reacții de hipersensibilitate la utilizarea de paclitaxel.

Tulburări ale sistemului nervos

În cazul administrării de docetaxel, au fost observate cazuri rare de convulsii sau pierdere tranzitorie a

conștienței. Aceste reacții apar uneori în timpul perfuzării medicamentului.

Tulburări oculare

Au fost raportate cazuri foarte rare de tulburări de vedere tranzitorii (flash-uri, fosfene, scotoame) care apar tipic în timpul perfuziei intravenoase a medicamentului și în asociere cu reacțiile de hipersensibilitate. Acestea au fost reversibile la întreruperea definitivă a perfuziei intravenoase. Au fost raportate cazuri rare de lăcrimare cu sau fără conjunctivită, în urma obstrucției canalului nazolacrimal, care determină secreție lacrimală excesivă. La pacienții tratați cu docetaxel, s-au raportat cazuri de edem macular cistoid (EMC).

Tulburări acustice și vestibulare

Au fost raportate cazuri rare de ototoxicitate, tulburări ale auzului și/sau pierderea auzului.

Tulburări cardiace

Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic.

Aritmia ventriculară, inclusiv tahicardia ventriculară (frecvență necunoscută), uneori letală, a fost raportată la pacienți tratați cu docetaxel în scheme de tratament ce includeau doxorubicină, 5- fluorouracil și/sau ciclofosfamidă.

Tulburări vasculare

Rar, au fost raportate evenimente tromboembolice venoase.

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Rar, au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută și cazuri de pneumonie/pneumonită interstițială, boală pulmonară interstițială, fibroză pulmonară și insuficiență respiratorie, uneori letale. La pacienții care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri rare de pneumonită de iradiere.

Tulburări gastro-intestinale

Au fost raportate cazuri rare de enterocolită, inclusiv colită, colită ischemică și enterocolită neutropenică, care pot duce la deces (cu frecvență necunoscută).

Au fost raportate rare cazuri de deshidratare ca o consecință a evenimentelor gastro-intestinale, inclusiv enterocolită și perforație gastro-intestinală.

Au fost raportate cazuri rare de ileus și obstrucție intestinală.

Tulburări hepatobiliare

Foarte rar au fost raportate cazuri de hepatită, uneori letală, în principal la pacienții cu afecțiuni hepatice preexistente.

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

La administrarea de docetaxel, au fost raportate cazuri de lupus eritematos cutanat, erupții buloase, cum este eritemul polimorf, și reacții adverse cutanate severe, cum sunt sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică și pustuloza exantematoasă acută generalizată (PEAG). La docetaxel au fost raportate modificări asemănătoare sclerodermiei, precedate, de obicei, de limfedem periferic. Au fost raportate cazuri de alopecie permanentă (frecvență necunoscută).

Tulburări renale și ale căilor urinare

Au fost raportate afectarea funcției renale și insuficiență renală. La aproximativ 20% din aceste cazuri nu au existat factori de risc pentru insuficiență renală acută, precum asocierea cu medicamente nefrotoxice și tulburări gastro-intestinale.

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Rar a fost raportată reactivarea fenomenelor post-iradiere.

Reactivarea reacțiilor de la nivelul locului de injectare (recurența reacțiilor cutanate la nivelul unui loc unde s-a produs anterior o extravazare, după administrarea de docetaxel într-un loc diferit) a fost observată la nivelul locului unde s-a produs anterior o extravazare (frecvență necunoscută).

Retenția de lichide nu a fost însoțită de episoade acute de oligurie sau hipotensiune arterială. Rar, au

fost raportate deshidratare și edem pulmonar.

Tulburări metabolice și de nutriție

Au fost raportate cazuri de dezechilibru electrolitic. Au fost raportate cazuri de hiponatremie, asociate cel mai adesea cu deshidratare, vărsături și pneumonie. Au fost observate hipopotasemie, hipomagneziemie și hipocalcemie, acestea fiind de obicei asociate cu tulburări gastrointestinale și, în mod special, cu diaree. A fost raportată apariția sindromului de liză tumorală, posibil letal (cu frecvență necunoscută).

Tulburări musculo-scheletice

În cazul administrării de docetaxel, a fost raportată apariția miozitei (cu frecvență necunoscută).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

S-au raportat câteva cazuri de supradozaj. Nu se cunoaște antidotul pentru supradozajul cu docetaxel. În caz de supradozaj, pacientul trebuie internat într-o unitate specializată, iar funcțiile vitale trebuie monitorizate atent. În caz de supradozaj este de așteptat exacerbarea evenimentelor adverse.

Complicațiile principale posibile ale supradozajului sunt supresia măduvei osoase, neurotoxicitate periferică și mucozită. Pacienții trebuie să primească G-CSF în doze terapeutice cât mai curând posibil după descoperirea supradozajului. În funcție de necesități, se vor institui alte măsuri terapeutice simptomatice adecvate.