VIMPAT 50mg COMPR. FILM.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - VIMPAT 50mg
Vimpat este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la adulţi, adolescenţi și copiii începând cu vârsta de 2 ani cu epilepsie.
Vimpat este indicat ca terapie adjuvantă
-
în tratamentul crizelor parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la adulţi, adolescenţi și copii începând cu vârsta de 2 ani cu epilepsie.
-
în tratamentul crizelor tonico-clonice primar generalizate la adulţi, adolescenţi și copii începând cu vârsta de 4 ani cu epilepsie generalizată idiopatică.
Doze
Medicul trebuie să prescrie cea mai adecvată formulare și concentrație în funcție de greutate și doză.
În următorul tabel sunt prezentate pe scurt dozele recomandate pentru adulți, adolescenți și copii începând cu vârsta de 2 ani.
Lacosamid trebuie administrat de două ori pe zi, la intervale de aproximativ 12 ore.
Dacă a uitat o doză, pacientul trebuie instruit să ia doza uitată imediat, și apoi să ia următoarea doză de lacosamid la ora obișnuită programată. Dacă pacientul observă doza uitată la 6 ore până la următoarea doză, acesta trebuie instruit să aștepte să ia următoarea doză de lacosamid la ora obișnuită programată. Pacienții nu trebuie să ia doză dublă.
| Adolescenți și copii cu greutatea de 50 kg sau mai mult și adulți | ||
| Doza pentru inițierea tratamentului | Titrare (pași incrementali) | Doza maximă recomandată |
| Monoterapie: 50 mg de două ori pe zi (100 mg/zi) sau 100 mg de două ori pe zi (200 mg/zi)Terapie adjuvantă: 50 mg de două ori pe zi (100 mg/zi) | 50 mg de două ori pe zi(100 mg/zi) la intervale săptămânale | Monoterapie: până la 300 mg de două ori pe zi (600 mg/zi)Terapie adjuvantă: până la 200 mg de două ori pe zi (400 mg/zi) |
| Doza alternativă pentru inițierea tratamentului* (dacă este cazul):Doză unică de încărcare de 200 mg urmată de 100 mg de două ori pe zi (200 mg/zi) | ||
*O doză de încărcare poate fi utilizată inițial la pacienți în situațiile în care medicul consideră că este justificată atingerea rapidă a concentrației plasmatice de lacosamid la starea de echilibru și a efectului terapeutic. Doza de încărcare trebuie administrată sub supraveghere medicală, ținând cont de potențialul crescut al aritmiilor cardiace grave și al reacțiilor adverse la nivelul sistemului nervos central (vezi pct. 4.8). Administrarea unei doze de încărcare nu a fost studiată în stări acute, cum este status epilepticus.
| Copii începând cu vârsta de 2 ani și adolescenți cu greutatea sub 50 kg* | ||
| Doza pentru inițierea tratamentului | Titrare (pași incrementali) | Doza maximă recomandată |
| Monoterapie și Terapie adjuvantă:1 mg/kg de două ori pe zi (2 mg/kg/zi) | 1 mg/kg de două ori pe zi(2 mg/kg/zi) la intervale săptămânale | Monoterapie:(12 mg/kg/zi) la pacienții ≥ 10 kg și < 40 kg(10 mg/kg/zi) la pacienții ≥ 40 kg și < 50 kg |
| Terapie adjuvantă:(12 mg/kg/zi) la pacienții ≥ 10 kg și < 20 kg(10 mg/kg/zi) la pacienții ≥ 20 kg și < 30 kg(8 mg/kg/zi) la pacienții ≥ 30 kg și < 50 kg | ||
-
până la 6 mg/kg de două ori pe zi
-
până la 5 mg/kg de două ori pe zi
-
până la 6 mg/kg de două ori pe zi
-
până la 5 mg/kg de două ori pe zi
-
până la 4 mg/kg de două ori pe zi
* La copiii cu o greutate sub 50 kg se recomandă inițierea tratamentului cu Vimpat 10 mg/ml sirop.
Adolescenți și copii cu greutatea de 50 kg sau mai mult și adulți
Monoterapie (în tratamentul crizelor parţiale)
Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 50 mg de două ori pe zi (100 mg/zi) şi trebuie crescută la o doză terapeutică inițială de 100 mg de două ori pe zi (200 mg/zi) după o săptămână.
Tratamentul cu lacosamid poate fi inițiat cu doza de 100 mg de două ori pe zi (200 mg/zi), în funcţie de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reacţiile adverse potenţiale.
În funcţie de răspuns şi tolerabilitate, doza de întreţinere poate fi crescută în continuare cu câte 50 mg de două ori pe zi la intervale de o săptămână (100 mg/zi), până la o doză zilnică maximă recomandată de 300 mg de două ori pe zi (600 mg/zi).
La pacienții care au ajuns la o doză mai mare de 200 mg de două ori pe zi (400 mg/zi) și care au nevoie de un medicament antiepileptic suplimentar, trebuie respectate dozele recomandate mai jos pentru terapia adjuvantă.
Terapie adjuvantă (în tratamentul crizelor parţiale sau în tratamentul crizelor tonico-clonice primar generalizate)
Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 50 mg de două ori pe zi (100 mg/zi) şi trebuie crescută la o doză terapeutică iniţială de 100 mg de două ori pe zi (200 mg/zi) după o săptămână.
În funcţie de răspuns şi tolerabilitate, doza de întreţinere poate fi crescută în continuare cu câte 50 mg de două ori pe zi la intervale de o săptămână (100 mg/zi), până la o doză zilnică maximă recomandată de 200 mg de două ori pe zi (400 mg/zi).
Copii cu vârsta de cel puțin 2 ani și adolescenți cu greutatea de cel mult 50 kg
Doza este determinată în funcție de greutatea corporală. Prin urmare, este recomandat să se inițieze tratamentul cu siropul și să se facă trecerea la comprimate, dacă se dorește. În momentul prescrierii siropului, doza trebuie să fie exprimată mai degrabă în volum (ml) și nu în greutate (mg).
Monoterapie (în tratamentul crizelor parțiale)
Doza recomandată pentru inițierea tratamentului este de 1 mg/kg de două ori pe zi (2 mg/kg/zi) și trebuie crescută la o doză terapeutică inițială de 2 mg/kg/ de două ori pe zi (4 mg/kg/zi) după o săptămână.
În funcție de răspuns și tolerabilitate, doza de întreținere poate fi crescută în continuare cu
câte 1 mg/kg de două ori pe zi (2 mg/kg/zi) la intervale de o săptămână. Doza trebuie crescută treptat până când se obține răspunsul optim. La copiii cu greutatea cuprinsă între 10 kg și 40 kg, se recomandă o doză maximă de până la 6 mg/kg de două ori pe zi (12 mg/kg/zi). La copiii cu greutatea cuprinsă între 40 kg și 50 kg, se recomandă o doză maximă de 5 mg/kg de două ori pe zi
(10 mg/kg/zi).
Terapie adjuvantă (în tratamentul crizelor tonico-clonice primar generalizate începând de la vârsta de 4 ani sau în tratamentul crizelor parțiale începând de la vârsta de 2 ani)
Doza recomandată pentru inițierea tratamentului este de 1 mg/kg de două ori pe zi (2 mg/kg/zi) și trebuie crescută la o doză terapeutică inițială de 2 mg/kg de două ori pe zi (4 mg/kg/zi) după o săptămână.
În funcție de răspuns și tolerabilitate, doza de întreținere poate fi crescută în continuare cu câte 1 mg/kg de două ori pe zi (2 mg/kg/zi) la intervale de o săptămână. Doza trebuie ajustată treptat până când se obține răspunsul optim. Trebuie administrată cea mai mică doză eficace. Din cauza clearance-ului crescut prin comparație cu adulții, la copiii cu greutatea cuprinsă între 10 kg și 20 kg se recomandă o doză maximă de până la 6 mg/kg de două ori pe zi (12 mg/kg/zi). La copiii cu greutatea cuprinsă între 20 kg și 30 kg se recomandă o doză maximă de 5 mg/kg de două ori pe zi (10 mg/kg/zi), iar la copiii cu greutatea cuprinsă între 30 kg și 50 kg se recomandă o doză maximă de 4 mg/kg de două ori pe zi (8 mg/kg/zi), deși în studiile clinice deschise (a se vedea pct. 4.8 și 5.2) s-a administrat o doză de până la 6 mg/kg de două ori pe zi (12 mg/kg/zi) pentru un mic număr de copii din acest ultim grup.
Inițierea tratamentului cu lacosamid cu o doză de încărcare (monoterapie inițială sau conversia la monoterapie în tratamentul crizelor parţiale sau terapie adjuvantă în tratamentul crizelor parţiale sau terapie adjuvantă în tratamentul crizelor tonico-clonice primar generalizate)
La adolescenți și copii cu greutatea de 50 kg sau mai mult și la adulți, tratamentul cu lacosamid poate fi inițiat și cu o singură doză de încărcare de 200 mg, urmată, la aproximativ 12 ore, de o doză de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi (200 mg/zi). O doză de încărcare poate fi utilizată inițial la pacienți în situațiile în care medicul consideră că este justificată atingerea rapidă a concentrației plasmatice la starea de echilibru și a efectului terapeutic. Doza de încărcare trebuie administrată sub supraveghere medicală, ținând cont de potenţialul crescut al aritmiilor cardiace grave și al reacțiilor adverse la nivelul sistemului nervos central (vezi pct. 4.8). Administrarea unei doze de încărcare nu a fost studiată în stări acute, cum este status epilepticus.
Întreruperea tratamentului
Dacă trebuie întrerupt tratamentul cu lacosamid, se recomandă ca doza să fie diminuată gradat în reduceri săptămânale de 4 mg/kg/zi (pentru pacienții cu o greutate mai mică de 50 kg) sau 200 mg/zi (pentru pacienții cu o greutate de 50 kg sau mai mult) pentru pacienții care au atins o doză de lacosamid ≥ 6 mg/kg/zi sau ≥ 300 mg/zi, respectiv. Poate fi luată în considerare o diminuare treptată mai lentă a dozei în reduceri săptămânale de 2 mg/kg/zi sau 100 mg/zi, dacă se consideră necesar din punct de vedere medical.
La pacienții la care apar aritmii cardiace grave, trebuie efectuată evaluarea clinică beneficiu/risc și dacă este necesar trebuie oprită administrarea lacosamid.
Grupuri speciale de pacienţi
Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)
Nu este necesară reducerea dozelor în cazul pacienţilor vârstnici. La pacienţii vârstnici trebuie ţinut cont de scăderea clearance-ului renal asociată cu creşterea valorilor ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) (vezi următorul paragraf ‘Insuficienţă renală’ şi pct. 5.2). Există date clinice limitate privind tratamentul epilepsiei la pacienţii vârstnici, în special, la doze mai mari de 400 mg/zi (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la adulți, adolescenți și copii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (ClCR > 30 ml/minut). La adolescenți și copii cu greutatea de 50 kg sau mai mult și la pacienții adulți cu insuficiență renală ușoară sau moderată, poate fi luată în considerație o doză de încărcare de 200 mg, dar creşterea treptată a dozei (> 200 mg pe zi) trebuie efectuată cu precauție.
La adolescenți și copii cu greutatea de 50 kg sau mai mult sau la pacienți adulți cu insuficiență renală severă (CLCR ≤30 ml/minut) sau la pacienții cu insuficiență renală în stadiu terminal se recomandă o doză maximă de 250 mg/zi, iar creşterea treptată a dozei trebuie efectuată cu precauție. Dacă este recomandată o doză de încărcare, trebuie utilizată o doză inițială de 100 mg, urmată de o schemă de administrare cu 50 mg de două ori pe zi pentru prima săptămână. La copiii și adolescenţii cu greutatea mai mică de 50 kg, cu insuficiență renală severă (CLCR ≤30 ml/minut) și la cei cu boala în stadiu terminal, se recomandă o reducere de 25 % din doza maximă. La toți pacienţii care necesită hemodializă, se recomandă un supliment de până la 50 % din doza zilnică divizată, imediat după sfârşitul hemodializei. Tratamentul la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal trebuie efectuat cu precauţie datorită experienţei clinice limitate şi datorită acumulării de metabolit (fără activitate farmacologică cunoscută).
Insuficienţă hepatică
Se recomandă o doză maximă de 300 mg /zi la adolescenți și copiii cu greutatea de 50 kg sau mai mult și la pacienții adulți cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Ajustarea dozelor la aceşti pacienţi trebuie efectuată cu precauţie, luând în considerare insuficienţa renală concomitentă preexistentă. La adolescenții și adulții cu greutatea de 50 kg sau mai mult, poate fi avută în vedere doza de încărcare de 200 mg, dar creşterea treptată a dozei (> 200 mg pe zi) trebuie efectuată cu precauție. Pe baza datelor despre adulți, la copiii și adolescenţii cu o greutate mai mică
de 50 kg cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, trebuie aplicată o reducere de 25 % din doza maximă. Farmacocinetica lacosamidului nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă (vezi pct. 5.2). Lacosamid trebuie administrat la adolescenți și copii și la pacienți adulți cu insuficiență hepatică severă numai în cazul în care beneficiile terapeutice așteptate sunt anticipate să depășească posibilele riscuri. Doza poate necesita ajustări în timp ce observați cu atenție activitatea bolii și efectele secundare posibile ale pacientului.
Copii şi adolescenţi
Lacosamid nu este recomandat la copiii cu vârsta sub 4 ani în tratamentul crizelor tonico-clonice primar generalizate și la copiii sub vârsta de 2 ani în tratamentul crizelor parțiale, deoarece datele privind siguranța și eficacitatea pentru aceste grupe de vârstă sunt limitate.
În afara indicațiilor autorizate, lacosamidul a fost studiat la nou-născuți cu vârsta cuprinsă între 0 și 28 de zile cu crize convulsive neonatale repetate evidențiate prin EEG; cu toate acestea, rezultatele de la numărul mic de participanți din cadrul studiului nu au permis concluzia că beneficiile unei astfel de utilizări depășesc riscurile. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și 5.2.
Doza de încărcare
Administrarea unei doze de încărcare nu a fost studiată la copii. Utilizarea unei doze de încărcare nu este recomandată la adolescenții și copiii cu greutatea mai mică de 50 kg.
Mod de administrare
Comprimatele filmate de lacosamid sunt administrate pe cale orală. Lacosamid poate fi administrat cu sau fără alimente.
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Bloc atrio-ventricular (AV) cunoscut de gradul doi sau trei.
Ideaţie suicidară şi comportament suicidar
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu exclud posibilitatea ca lacosamid să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţii (şi îngrijitorii acestora) trebuie sfătuiţi să ceară ajutor medical în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct. 4.8).
Tulburări de ritm cardiac şi de conducere
În cadrul studiilor clinice cu lacosamid, s-a observat creşterea intervalului PR dependentă de doză. Lacosamid trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu condiții proaritmice de fond, cum sunt pacienții cu probleme de conducere cardiacă cunoscută sau boală cardiacă severă (de exemplu ischemie/infarct, insuficiență cardiacă, boală cardiacă structurală sau patologii de canal cardiac de sodiu) sau pacienții tratați cu medicamente care afectează conducerea cardiacă, incluzând antiaritmice și medicamente antiepileptice blocante ale canalelor de sodiu (vezi pct. 4.5), precum și la pacienții vârstnici.
La acești pacienți trebuie luată în considerare efectuarea unui ECG înainte de creșterea dozei de lacosamid peste 400 mg/zi, iar apoi doza de lacosamid este crescută treptat până la starea de echilibru.
În studiile clinice controlate cu placebo la pacienţii cu epilepsie nu au fost raportate fibrilaţie atrială sau flutter atrial; totuşi, ambele au fost raportate în studiile clinice deschise şi în experienţa de după punerea pe piaţă.
În experiența ulterioară punerii pe piață, s-a raportat bloc AV (incluzând bloc de gradul al doilea sau de grad mai mare). La pacienții cu condiții proaritmice s-a raportat tahiaritmie ventriculară. În cazuri rare, aceste evenimente au dus la asistolă, stop cardiac și deces la pacienții cu condiții proaritmice de fond.
Pacienţii trebuie să fie informaţi care sunt simptomele de aritmie cardiacă (de exemplu puls slab, rapid sau neregulat, palpitații, lipsă de aer, senzaţie de ameţeală, leşin). Pacienţii trebuie sfătuiţi să ceară imediat ajutor medical în cazul apariției acestor simptome.
Amețeală
Tratamentul cu lacosamid a fost asociat cu amețeli, care pot crește riscul de producere a unor traumatisme accidentale sau al căderilor. Prin urmare, pacientul trebuie sfătuit să fie atent până când se va familiariza cu potențialele efecte ale medicamentului (vezi pct. 4.8).
Potențial de apariție sau de agravare a crizelor mioclonice
Apariția sau agravarea crizelor mioclonice au fost raportate atât la pacienții adulți, cât și la copii și adolescenți cu CTCPG, în special în timpul creșterii treptate a dozei. La pacienții cu mai mult de un tip de crize , beneficiul observat privind controlul unui tip de crize trebuie evaluat în raport cu orice agravare a altui tip de crize.
Potențial de agravare electro-clinică la anumite sindroame specifice de epilepsie pediatrică
Siguranța și eficiența lacosamidului la copiii și adolescenții cu sindroame epileptice în care pot coexista crize focale și generalizate încă nu au fost stabilite.
Lacosamid trebuie administrat cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute a se asocia cu creşterea intervalului PR (incluzând medicamente antiepileptice blocante ale canalelor de sodiu) şi la pacienţii trataţi cu antiaritmice clasa I. Cu toate acestea, analiza de subgrup din studiile clinice efectuate la pacienţii la care se administrează concomitent carbamazepină sau lamotrigină, nu a identificat o creştere semnificativă a alungirii intervalului PR.
Datele in vitro
În general, datele sugerează că lacosamida are un potenţial scăzut de interacţiune medicamentoasă. Studiile in vitro arată că enzimele CYP1A2, CYP2B6 şi CYP2C9 nu sunt induse şi că CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 şi CYP2E1 nu sunt inhibate de către lacosamid la concentraţiile plasmatice observate în cadrul studiilor clinice. Un studiu in vitro a arătat că lacosamid nu este transportat de către glicoproteina-P în intestin. Datele obţinute in vitro arată că CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 pot cataliza formarea metabolitului O-desmetil.
Datele in vivo
Lacosamid nu inhibǎ şi nici nu induce CYP2C19 şi CYP3A4 într-o mǎsurǎ relevantă clinic. Lacosamid nu a afectat aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a midazolam (200 mg lacosamid, administrat de douǎ ori pe zi, metabolizat de cǎtre CYP3A4), dar Cmax a midazolam a fost uşor crescută (30%). Lacosamid nu a afectat farmacocinetica omeprazolului
(300 mg lacosamid administrat de douǎ ori pe zi, metabolizat de cǎtre CYP2C19 şi CYP3A4). Omeprazolul (40 mg o datǎ pe zi), inhibitor al CYP2C19, nu a determinat o modificare semnificativǎ
clinic în cazul expunerii la lacosamid. Astfel, este puţin probabil ca inhibitorii moderaţi ai CYP2C19 sǎ afecteze expunerea sistemicǎ la lacosamid într-o mǎsurǎ relevantǎ clinic.
Se recomandă prudenţă în cazul tratamentului asociat cu inhibitori puternici ai CYP2C9 (de exemplu fluconazol) şi ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicină), ce poate duce la o creştere a expunerii sistemice la lacosamid. Astfel de interacţiuni nu au fost stabilite in vivo, dar sunt posibile pe baza datelor obţinute in vitro.
Inductorii enzimatici puternici cum sunt rifampicina sau extractul de sunătoare (Hypericum perforatum) pot reduce moderat expunerea sistemică la lacosamid. Prin urmare, începerea sau terminarea tratamentului cu aceşti inductori enzimatici trebuie făcută cu precauţie.
Medicamente antiepileptice
În studiile de interacţiune medicamentoasă, lacosamid nu a afectat semnificativ concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei şi acidului valproic. Concentraţiile plasmatice ale lacosamid nu au fost afectate de către carbamazepină şi acidul valproic. Analizele farmacocinetice populaţionale la diferite grupe de vârstă a estimat că tratamentul concomitent cu alte medicamente antiepileptice, cunoscute ca inductori enzimatici (carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, în doze variate), scade expunerea sistemică globală la lacosamid cu 25% la adulţi şi 17% la copii şi adolescenţi.
Contraceptivele orale
Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, nu au existat interacţiuni relevante clinic între lacosamid şi contraceptivele orale, etinilestradiol şi levonorgestrel. Concentraţiile progesteronului nu au fost afectate când medicamentele au fost administrate concomitent.
Altele
Studiile de interacţiune au arătat că lacosamid nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii digoxinei. Nu au existat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic între lacosamid şi metformin. Administrarea concomitentă a warfarinei cu lacosamid nu are ca rezultat o modificare relevantă clinic în farmacocinetica şi farmacodinamia warfarinei. Cu toate că nu sunt disponibile date farmacocinetice privind interacţiunea dintre lacosamid şi alcoolul etilic, un efect farmacodinamic nu poate fi exclus.
Lacosamid se leagă puţin de proteinele plasmatice, mai puţin de 15%. Prin urmare, interacţiunile relevante clinic cu alte medicamente, prin legarea competitivǎ de locusuri proteice sunt considerate a fi puţin probabile.
Femei cu potențial fertil
Medicii trebuie să discute despre planificarea familială și metodele contraceptive cu femeile cu potențial fertil care urmează un tratament cu lacosamid (a se vedea Sarcina).
Dacă o femeie decide să rămână gravidă, administrarea de lacosamid trebuie reevaluată cu atenție. Sarcina
Riscul datorat epilepsiei şi antiepilepticelor în general
Pentru toate medicamentele antiepileptice, s-a demonstrat că produsul de concepţie al femeilor cu epilepsie aflate sub tratament, prezintă o prevalenţă mai mare a malformaţiilor, de două până la trei ori mai mare decât rata de aproximativ 3% prezentă în populaţia generală. În cazul populaţiei care primeşte tratament, a fost observată o creştere a malformaţiilor atunci când a fost folosită politerapia, cu toate că, gradul în care tratamentul şi/sau boala sunt responsabile de acest fapt nu a fost elucidat.
Mai mult, tratamentul antiepileptic eficace nu trebuie întrerupt, deoarece agravarea bolii este în detrimentul atât al mamei, cât şi al fătului.
Riscul datorat lacosamidului
Nu există date adecvate privind utilizarea lacosamidului la femeile gravide. Studiile efectuate la animale nu au indicat niciun efect teratogen la şobolani sau iepuri, dar toxicitatea embrionară a fost observată la şobolani şi iepuri la dozele toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Lacosamid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar (dacă beneficiul mamei depăşeşte în mod evident potenţialele riscuri ale fătului). Dacă femeia decide că vrea să rămână gravidă, utilizarea acestui medicament trebuie reevaluată cu atenţie.
Alăptarea
Lacosamid se excretă în laptele matern. Nu se poate exclude un risc asupra nou-născuților/sugarilor. Se recomandă întreruperea alăptării în timpul tratamentului cu lacosamid.
Fertilitatea
Nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii masculine sau feminine ori asupra reproducerii la şobolani, la doze care au produs expuneri plasmatice (ASC) de până la aproximativ de 2 ori ASC plasmatic la om, la doza maximă recomandată la om (DMRO).
Lacosamid are influenţǎ mică până la moderatǎ asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Tratamentul cu lacosamid a fost asociat cu ameţeli sau vedere neclară.
Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă şi să nu folosească utilaje potenţial periculoase până când nu se vor familiariza cu efectele lacosamid asupra capacităţilor lor de a îndeplini astfel de activităţi.
Rezumatul profilului de siguranţă
Pe baza analizei tuturor studiilor clinice controlate cu placebo în terapia adjuvantă, efectuate
la 1308 pacienţi cu crize convulsive parţiale, un total de 61,9% din pacienţii randomizaţi la lacosamid şi 35,2% din pacienţii randomizaţi la placebo, au raportat cel puţin o reacţie adversă. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (≥10%) în cazul administrării lacosamid au fost ameţeli, cefalee, greaţă şi diplopie. Intensitatea acestora a fost, în general, uşoară până la moderată. Unele reacţii adverse s-au datorat dozei şi au putut fi ameliorate prin reducerea dozelor. Incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse la nivelul sistemului nervos central (SNC) şi gastro-intestinal (GI) a scăzut de obicei în timp.
În toate studiile clinice controlate, rata de întrerupere a tratamentului datorită reacţiilor adverse a fost de 12,2% pentru pacienţii randomizaţi la lacosamid şi de 1,6% pentru pacienţii randomizaţi la placebo. Reacţia adversă care a determinat cel mai frecvent întreruperea tratamentului cu lacosamid a fost ameţeala.
Incidența reacțiilor adverse la nivelul SNC, cum sunt amețelile, poate fi mai mare în urma unei doze de încărcare.
Pe baza analizei datelor dintr-un studiu clinic de non-inferioritate, în monoterapie, care a comparat lacosamidul cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC), cele mai frecvente reacții adverse raportate (≥10%) pentru lacosamid au fost dureri de cap și amețeli. Rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost de 10,6% pentru pacienții trataţi cu lacosamid și 15,6% pentru pacienții tratați cu carbamazepină cu eliberare controlată (EC).
Profilul de siguranță al lacosamidei raportat într-un studiu realizat la pacienți cu vârsta de 4 ani și mai mult cu epilepsie generalizată idiopatică cu crize tonico-clonice primar generalizate (CTCPG) a coincis cu profilul de siguranță raportat din toate studiile clinice controlate cu placebo în crizele parțiale. Reacțiile adverse raportate în plus la pacienții cu CTCPG au fost epilepsia mioclonică (2,5% în grupul cu lacosamid și 0% în grupul cu placebo) și ataxia (3,3% în grupul cu lacosamid și 0% în
grupul cu placebo). Recțiile adverse raportate cel mai frecvent au fost amețeala și somnolența. Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la întreruperea tratamentului cu lacosamid au fost amețeala și ideația suicidară. Rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost de 9,1% în grupul cu lacosamid și de 4,1% în grupul cu placebo.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Tabelul de mai jos arată frecvenţele reacţiilor adverse care au fost raportate în cadrul tuturor studiilor clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
| Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şiorgane | Foarte frecvente | Frecvente | Mai puţin frecvente | Cu frecvenţă necunoscută |
| Tulburări hematologice şi limfatice | Agranulocitoză(1) | |||
| Tulburări ale sistemului imunitar | Hipersensibilitate la medicament(1) | Reacţie medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice(DRESS)(1,2) | ||
| Tulburări psihice | DepresieStare de confuzie Insomnie(1) | Agresivitate Agitaţie(1)Stare de euforie(1) Tulburări psihotice(1) Tentativă de suicid(1) Ideaţie suicidarăHalucinaţii(1) | ||
| Tulburări ale sistemului nervos | Ameţeli Cefalee | Crize mioclonice(3) AtaxieTulburări de echilibru Tulburări de memorieTulburări cognitive Somnolenţă TremorNistagmus Hipoestezie DizartrieTulburare de atenţie Parestezie | Sincopă(2) Coordonare anormală Diskinezie | Convulsii |
| Tulburări oculare | Diplopie | Vedere neclară | ||
| Tulburări acustice şi vestibulare | Vertij Tinitus | |||
| Tulburări cardiace | Bloc atrio-ventricular(1,2) Bradicardie(1,2) Fibrilaţie atrială(1,2)Flutter atrial(1,2) | Tahiaritmie ventriculară (1) | ||
| Tulburări gastro-intestinale | Greaţă | Vărsături Constipaţie Flatulenţă Dispepsie Uscăciunea guriiDiaree |
| Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şiorgane | Foarte frecvente | Frecvente | Mai puţin frecvente | Cu frecvenţă necunoscută |
| Tulburări hepato-biliare | Valori anormale ale testelor hepatice(2) Creșterea enzimelor hepatice (> 2xLSN)(1) | |||
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | PruritErupţii cutanate(1) | Angioedem(1) Urticarie(1) | Sindrom Stevens-Johnson (SSJ)(1) Necroliza epidermică toxică(1) | |
| Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | Spasme musculare | |||
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | Tulburări de mers Astenie Fatigabilitate IritabilitateSenzaţie de ebrietate | |||
| Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurileutilizate | CădereLaceraţii cutanate Contuzie |
(1) Reacţii adverse raportate în experienţa de după punerea pe piaţă.
(2) Vezi Descrierea anumitor reacţii adverse.
(3) Raportate în studiile CTCPG.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Utilizarea lacosamid este asociată cu o creştere a intervalului PR dependentă de doză. Pot apărea reacţii adverse asociate cu creşterea intervalului PR (de exemplu bloc atrio-ventricular, sincopă, bradicardie).
În studiile clinice cu terapie adjuvantă, la pacienţii cu epilepsie, rata incidenţei reacţiilor adverse raportate, de tipul blocurilor AV de grad întâi, este mai puţin frecventă, 0,7%, 0%, 0,5% şi 0% pentru lacosamid administrat în doze de 200 mg, 400 mg, 600 mg, respectiv placebo. Nu s-a raportat niciun caz de bloc AV de grad doi sau mai mare în aceste studii. Totuşi, cazuri de bloc AV de grad doi sau trei asociate tratamentului cu lacosamid au fost raportate în experienţa de după punerea pe piaţă. În studiu clinic în monoterapie, ce a comparat lacosamid cu carbamazepină CR, gradul de creștere a intervalului PR a fost comparabil între lacosamid și carbamazepină.
Rata incidenţei pentru sincopă, raportată în studiile clinice comasate, din terapia adjuvantă, este mai puţin frecventă şi nu diferă între pacienţii cu epilepsie (n=944) trataţi cu lacosamid (0,1%) şi pacienţii cu epilepsie (n=364) cărora li s-a administrat placebo (0,3%). În cadrul studiului clinic în monoterapie, ce a comparat lacosamidul cu carbamazepina cu eliberare controlată, sincopa a fost raportată
la 7/444 (1,6%) dintre pacienții trataţi cu lacosamid și în 1/442 (0,2%) dintre pacienții trataţi cu carbamazepină CR.
Fibrilaţia atrială sau flutter-ul atrial nu au fost raportate în cazul studiilor clinice pe termen scurt; totuşi ambele au fost raportate în studiile clinice deschise şi în experienţa de după punerea pe piaţă.
Tulburări ale testelor de laborator
În studii clinice controlate cu placebo la pacienţi adulţi cu crize convulsive parţiale trataţi cu lacosamid asociat cu 1-3 alte medicamente antiepileptice au fost observate tulburări ale funcţiei hepatice. Creşteri ale ALT ≥ 3x LSN au apărut la 0,7% (7/935) pacienţi care au primit Vimpat şi 0% (0/356) pacienţi care au primit placebo.
Reacţii de hipersensibilitate multiorgan
Reacţii de hipersensibilitate multiorgan (de asemenea, cunoscute sub numele de reacţie medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice, DRESS) au fost raportate la pacienţi trataţi cu unele medicamente antiepileptice. Aceste reacţii sunt variabile în expresie, dar prezintă în
mod tipic febră şi erupţii cutanate tranzitorii şi pot fi asociate cu implicarea diferitelor organe şi sisteme. Dacă sunt suspectate reacţii de hipersensibilitate, tratamentul cu lacosamidul trebuie întrerupt.
Copii şi adolescenţi
Profilul de siguranță al lacosamidului în studiile clinice controlate cu placebo (255 de pacienți cu vârsta cuprinsă între o lună și 4 ani și 343 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 4 ani și 17 ani) şi în studiile clinice deschise (847 de pacienți cu vârsta cuprinsă între o lună și 18 ani) pentru terapia adjuvantă la copii și adolescenți cu crize parțiale a coincis cu profilul de siguranță observat la adulți. Având în vedere că datele disponibile privind copiii cu vârsta sub 2 ani sunt limitate, lacosamidul nu este indicat la acest interval de vârstă.
Reacțiile adverse suplimentare observate la copii și adolescenți au inclus, pirexie, rinofaringită, faringită, apetit alimentar scăzut, comportament anormal și letargie. Somnolența a fost raportată mai frecvent la copii și adolescenți (≥ 1/10) comparativ cu adulții (≥ 1/100 la < 1/10).
Vârstnici
În studiul clinic în monoterapie, ce a comparat lacosamid cu carbamazepină CR, tipurile de reacții adverse raportate în cazul administrării de lacosamid la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani) par a fi similare cu cele observate la pacienții cu vârsta mai mică de 65 de ani. Cu toate acestea, o incidenţă crescută (diferență ≥5%) a reacţiilor adverse precum cădere, diaree și tremor a fost raportată la pacienții vârstnici, comparativ cu pacienții adulți tineri. Cea mai frecventă reacție adversă, de cauză cardiacă, raportată la pacienţii vârstnici comparativ cu populația adultă mai tânără, a fost blocul atrio-ventricular de gradul întâi. Acesta a fost raportat la 4,8% (3/62) din pacienții vârstnici trataţi cu lacosamid, comparativ cu 1,6% (6/382) din pacienții adulți, tineri. Rata de întrerupere a tratamentului, din cauza evenimentelor adverse observate la pacienții vârstnici trataţi cu lacosamid, a fost de 21,0% (13/62) comparativ cu 9,2% (35/382), la pacienții adulți tineri. Aceste diferențe dintre pacienții vârstnici și pacienții adulți mai tineri au fost similare cu cele observate în grupul activ comparator.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.
Simptome
Simptomele observate după o supradoză de lacosamid administrată accidental sau intenționat sunt asociate în principal cu simptome la nivel SNC și sistemul gastro-intestinal.
-
Tipurile de reacții adverse experimentate de pacienţi expuşi la doze de peste 400 mg până la 800 mg nu au fost diferite din punct de vedere clinic de cele de la pacienţii cărora li s-au administrat doze recomandate de lacosamid.
-
Reacțiile raportate după ingestia unei doze mai mari de 800 de mg sunt amețeală, greață, vărsături, convulsii (convulsii tonico-clonice generalizate, status epilepticus). Tulburări de conducere cardiacă, șoc și comă, au fost, de asemenea, observate. Au fost raportate decese la pacienți care au luat o singură supradoză acută de câteva grame de lacosamid
Tratament
Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu lacosamid. Tratamentul supradozajului cu lacosamid trebuie să includă măsuri generale de susţinere şi poate necesita hemodializă (vezi pct. 5.2).
Proprietăți farmacologice - VIMPAT 50mg
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX18 Mecanismul de acţiune
Substanţa activă, lacosamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamidă) este un aminoacid funcţional.
Mecanismul exact prin care lacosamid îşi exercită efectul său antiepileptic la om nu a fost încă elucidat complet. Studiile electrofiziologice in vitro au arătat că lacosamid creşte selectiv inactivarea lentă a canalelor de sodiu voltaj-dependente, determinând stabilizarea membranelor neuronale hiperexcitabile.
Efecte farmacodinamice
În studiile efectuate la modele animale, lacosamid protejează împotriva apariţiei crizelor parţiale şi a crizelor generalizate primare şi întârzie dezvoltarea crizei prin stimulare electrică.
În studiile non-clinice, lacosamid administrat în asociere cu levetiracetam, carbamazepină, fenitoină, valproat, lamotrigină, topiramat sau gabapentină a indus efecte anticonvulsivante sinergice sau suplimentare.
Eficacitate şi siguranţă clinică (crize parțiale) Populația adultă
Monoterapie
Eficacitatea lacosamid în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu grup paralel, cu comparare de tip non-inferioritate a carbamazepinei cu eliberare prelungită (EP), la 886 de pacienți cu epilepsie nou sau recent diagnosticată, în vârstă de 16 ani şi peste. Pacienții trebuiau să prezinte crize convulsive parțiale neprovocate, cu sau fără generalizare secundară. Pacienții au fost randomizați cu carbamazepină CR sau cu lacosamid, sub formă de comprimate, într-un raport de 1:1. Dozajul s-a bazat pe răspunsul la doză şi a variat de la 400 mg la 1200 mg/zi în cazul administrării de carbamazepină cu eliberare controlată, şi de la 200 mg la 600 mg/zi în cazul administrării de lacosamid. Durata tratamentului a fost de până la 121 săptămâni, în funcție de răspunsul la tratament.
Ratele estimate de absenţa convulsiilor la 6 luni au fost 89,8% pentru pacienții tratați cu lacosamid și 91,1% pentru pacienții tratați carbamazepină CR utilizând metoda de analiză de supraviețuire
Kaplan-Meier. Diferența absolută ajustată dintre tratamente a fost de -1.3% (95% IC: -5.5, 2.8). Ratele estimate Kaplan-Meier la 12 luni fără convulsii au fost de 77,8% pentru pacienții tratați cu lacosamid și 82,7% pentru pacienții tratați cu carbamazepină CR.
Ratele de absenţă a convulsiilor la 6 luni la vârstnici de 65 de ani și peste (62 pacienți trataţi cu lacosamid, 57 de pacienți trataţi cu carbamazepină CR), au fost similare între cele două grupuri de tratament. De asemenea, ratele au fost similare cu cele observate la populația generală. La vârstnici, doza de întreținere în cazul pacienţilor trataţi cu lacosamid a fost de 200 mg/zi la 55 de pacienți (88,7%), 400 mg/zi, la 6 pacienți (9,7%), iar doza a fost crescută la peste 400 mg/zi la 1 pacient
(1,6%).
Conversia la monoterapie
Eficacitatea și siguranța lacosamid la conversia la monoterapie a fost evaluată într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, istoric-controlat. În acest studiu, 425 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 16 și 70 de ani, cu crize convulsive parțiale necontrolate ce luau doze stabile
de 1 sau 2 medicamente antiepileptice, existente pe piaţă, au fost randomizaţi pentru a fi convertiţi la monoterapie cu lacosamid (fie 400 mg/zi, fie 300 mg/zi la un raport de 3: 1). La pacienții tratați, care au finalizat titrarea și au început discontinuarea medicamentelor antiepileptice (284 și respectiv, 99), monoterapia a fost menținută la 71,5 % și respectiv, 70,7 % dintre pacienți, timp de 57-105 de zile (în medie 71 de zile), pe parcursul perioadei de observație semnalate de 70 de zile.
Terapie adjuvantă
Eficacitatea lacosamid ca terapie adjuvantă la doze recomandate (200 mg/zi, 400 mg/zi, 600 mg/zi) a fost stabilită în 3 studii clinice multicentrice, randomizate, controlate cu placebo, cu o perioadă a tratamentului de întreţinere de 12 săptămâni. Deşi dozele de lacosamid 400 mg/zi şi 600 mg/zi au demonstrat o eficacitate similară, în cadrul studiilor controlate cu placebo, probabilitatea ca pacienţii să tolereze doza de 600 mg/zi a fost mai mică, din cauza reacţiilor adverse raportate la nivelul SNC şi gastro-intestinal. Astfel, doza de 600 mg/zi nu este recomandată. Doza maximă recomandată
este 400 mg/zi. Aceste studii, în care au fost implicaţi 1.308 pacienţi cu vârsta medie de 23 ani, cu istoric de crize convulsive parţiale, au fost concepute pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu lacosamid, atunci când este administrat concomitent cu 1 – 3 medicamente antiepileptice, la pacienţii cu crize convulsive parţiale necontrolate cu sau fără generalizare secundară. În general, s-a observat o scădere cu 50 % a frecvenţei crizelor la 23 %, 34 % şi respectiv 40 % dintre pacienţii care au primit placebo, lacosamid 200 mg/zi şi respectiv lacosamid 400 mg/zi.
Farmacocinetica și siguranța unei doze unice de încărcare de lacosamid, administrat intravenos, au fost determinate într-un studiu multicentric, deschis, proiectat pentru a evalua siguranța și tolerabilitatea inițierii rapide a lacosamidului utilizând o singură doză de încărcare administrată intravenos
(inclusiv 200 mg), urmată de administrarea orală de două ori pe zi (echivalentă cu doza administrată intravenos) ca terapie adjuvantă la subiecți adulți cu vârsta cuprinsă între 16 şi 60 de ani, cu crize convulsive parțiale.
Copii şi adolescenţi
Crizele convulsive parțiale au o fiziopatologie și expresie clinică similare la copiii de la 2 ani și la adulți. Eficiența lacosamid la copiii de la 2 ani a fost extrapolată din datele despre adolescenții și adulții cu crize convulsive parțiale, pentru care s-a preconizat un răspuns similar, cu condiția să fie stabilite adaptările dozelor pediatrice (vezi pct. 4.2) și a fost demonstrată siguranța (vezi pct. 4.8). Eficacitatea susţinută de principul extrapolării menţionat mai sus a fost confirmată de un studiu clinic în regim dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Studiul a constat într-o perioadă de intrare în studiu de 8 săptămâni, urmată de o perioadă de stabilire treptată a dozelor de 6 săptămâni. Pacienţii eligibili tratați cu o schemă terapeutică cu doze stabile, conținând de la 1 la ≤ 3 medicamente antiepileptice, care au prezentat totuși cel puţin 2 crize convulsive parţiale în timpul perioadei
de 4 săptămâni anterioare selecţiei, cu o fază fără crize convulsive nu mai mare de 21 de zile în perioada de 8 săptămâni anterior intrării în perioada de intrare în studiu, au fost randomizaţi pentru a li se administra fie placebo (n=172), fie lacosamid (n=171).
Dozarea a fost iniţiată la o doză de 2 mg/kg și zi la subiecţii cu greutatea mai mică de 50 kg
sau 100 mg pe zi la subiecţii cu greutatea de 50 kg sau mai mult, în 2 prize. În timpul perioadei de stabilire treptată a dozelor, dozele de lacosamid au fost ajustate prin creşteri de 1 sau 2 mg/kg și zi la subiecţii cu greutatea mai mică de 50 kg sau de 50 ori 100 mg pe zi la subiecţii cu greutatea de 50 kg sau mai mult, la intervale săptămânale, pentru a atinge intervalul de doză ţintă pentru perioada de menţinere.
Pentru a fi eligibili la intrarea în perioada de menţinere de 10 săptămâni, subiecţii trebuiau să fi atins doza ţintă minimă pentru categoria lor de greutate corporală, în ultimele 3 zile din perioada de stabilire treptată a dozelor. Subiecţii trebuiau să rămână pe doza stabilă de lacosamid pe toată perioada de menţinere, altfel erau retraşi şi introduşi în perioada de reducere graduală în regim orb.
S-a observat o reducere semnificativă din punct de vedere statistic (p=0,0003) şi relevantă din punct de vedere clinic a frecvenţei crizelor parţiale în intervalul de 28 de zile de la intrarea în studiu şi până la perioada de menţinere între grupul cu lacosamid şi cel cu placebo. Reducerea procentuală faţă de placebo pe baza analizei de covariantă a fost de 31,72% (IÎ 95%: 16,342, 44,277).
În general, proporţia de subiecţi cu o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei crizelor parţiale în intervalul de 28 de zile de la intrarea în studiu şi până la perioada de menţinere a fost de 52,9% la grupul cu lacosamid, în comparaţie cu 33,3% la grupul cu placebo.
Calitatea vieţii evaluată prin Inventarul de calitate a vieţii copiilor şi adolescenţilor a indicat că subiecţii din ambele grupuri cu lacosamid şi placebo au avut o calitate a vieţii asemănătoare şi stabilă privind sănătatea pe toată perioada tratamentului.
Eficacitate şi siguranţă clinică (crize tonico-clonice primar generalizate)
Eficacitatea lacosamidei ca terapie adjuvantă la pacienții cu vârsta de 4 ani și mai mult cu epilepsie generalizată idiopatică care prezintă crize tonico-clonice primar generalizate (CTCPG) a fost stabilită într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, cu durata de 24 de săptămâni. Studiul a constat dintr-o perioadă inițială de stabilire a istoricului medical cu durata de 12 săptămâni, o perioadă inițială prospectivă cu durata de 4 săptămâni și o perioadă de tratament cu durata de 24 de săptămâni (care a inclus o periodă de titrare cu durata de 6 săptămâni și o perioadă de întreținere cu durata de 18 săptămâni). Pacienții eligibili, ecărora li se administrează o doză stabilă de 1 până la 3 medicamente antiepileptice care au prezentat cel puțin 3 CTCPG documentate în perioada inițială combinată cu durata de 16 săptămâni au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra lacosamid sau placebo (pacienții setul de analiză complet: lacosamid n=118, placebo n=121, dintre care un număr de 8 pacienți dn grupa de vârstă ≥ 4 și < 12 ani și 16 pacienți cu vârsta ≥ 12 și < 18 ani au fost tratați cu LCM, iar un număr de 9 și respectiv 16 pacienți au fost tratați cu placebo).
Doza pacienților a fost crescută treptat până la doza țintă pentru perioada de întreținere, de 12 mg/kg/zi la pacienții cu greutatea sub 30 kg, 8 mg/kg/zi la pacienții cu greutatea între 30 și 50 kg sau 400 mg/zi la pacienții cu greutatea peste 50 kg.
| Variabilă de eficacitate Parametru | Placebo N=121 | Lacosamid N=118 |
| Timpul până la a doua CTCPG | ||
| Mediană (zile | 77,0 | - |
| IÎ 95% | 49,0, 128,0 | - |
| Lacosamid - Placebo | ||
| Risc relativ | 0,540 | |
| IÎ 95% | 0.377, 0.744 | |
| Valoare p | < 0,001 | |
| Absența crizelor | ||
| Estimare stratificată prin metoda Kaplan-Meier (%) | 17,2 | 31,3 |
| IÎ 95% | 10,4, 24,0 | 22,8, 39,9 |
| Lacosamid – Placebo | 14,1 | |
| IÎ 95% | 3,2, 25,1 | |
| Valoare p | 0,011 | |
Notă: Pentru grupul cu lacosamid, timpul medial până la a doua CTCPG nu a putut fi estimat prin metoda Kaplan-Meier deoarece > 50% din pacienți nu au prezentat o a doua CTCPG până în Ziua 166.
Constatările în sub-grupul de copii și adolescenți au coincis cu rezultatele obținute la populația generală pentru criteriile finale de evaluare primar, secundare și alte criterii finale de evaluare a eficacității.
Tratamentul acut al nou-născuților cu crize convulsive neonatale repetate evidențiate prin EEG
Eficacitatea lacosamidului ca terapie adjuvantă în tratamentul acut al nou-născuților (0-28 zile) cu crize convulsive neonatale repetate evidențiate prin EEG a fost evaluată în cadrul unui studiu deschis, cu comparator activ. Criteriul principal de evaluare a fost reducerea poverii crizelor măsurate pe video-EEG de evaluare în comparație cu video-EEG de la intrarea în studiu.
Douăzeci și nouă de pacienți au fost randomizați în proporție de 1:1 pentru a primi fie lacosamid, fie un comparator activ selectat și dozat pe baza tratamentului standard local; 26 de pacienți au fost tratați cu cel puțin o doză de medicament de studiu, 14 participanți din grupul cu lacosamid și 12 participanți din grupul cu comparator activ. Nou-născuților din grupul cu lacosamid li s-a administrat o doză de 15 mg/kg/zi, împărțită în trei doze (5 mg/kg t.i.d. fără titrare) prin perfuzii i.v. de 30 de minute.
Durata medie (DS) a expunerii la lacosamid i.v. a fost de 5,9 (2,6) zile. În cursul perioadei de evaluare (la 1 – 3 ore după prima doză), participanții la studiu randomizați pentru lacosamid și pentru comparatorul activ au prezentat rate de răspuns de 9 din 15 și, respectiv, 6 din 9. Reducerea absolută medie (DS) a poverii crizelor a fost de 6,64 (6,55) min/oră în grupul cu lacosamid (N=15) și de 2,45 (14,83) min/oră în grupul cu comparator activ (N=9).
Relevanța rezultatelor de eficacitate a fost limitată de numărul mic de participanți înscriși în studiu. În total, 14 participanți la studiu (53,8%) au raportat 42 de reacții adverse asociate tratamentului:
9 participanți (64,3%) în grupul tratat cu lacosamid (21 de reacții adverse) și 5 participanți (41,7%) în grupul cu comparator activ (21 de reacții adverse). Între cele două grupuri nu s-au observat diferențe majore în ceea ce privește frecvența majorității reacțiilor adverse associate tratamentului. Nu au fost identificate noi probleme de siguranță, deși interpretarea datelor de siguranță este limitată de dimensiunea mică a eșantionului.
Absorbţie
Lacosamid se absoarbe rapid şi complet după administrarea pe cale orală. Biodisponibilitatea după administrare orală a comprimatelor de lacosamid este de aproximativ 100%. În urma administrării pe cale orală, concentraţia plasmatică a lacosamidului în formă nemodificată creşte rapid şi atinge Cmax în aproximativ 0,5 până la 4 ore după administrare. Vimpat comprimate şi sirop sunt bioechivalente.
Alimentele nu afectează rata şi gradul absorbţiei. Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,6 l/kg. Lacosamid se leagă de proteinele plasmatice în procent de sub 15%.
Metabolizare
95% din doză se excretă în urină ca lacosamid şi metaboliţii săi. Metabolismul lacosamidului nu a fost complet caracterizat.
Principalii compuşi excretaţi în urină sunt lacosamid în formă nemodificată (aproximativ 40% din doză) şi metabolitul său O-desmetil (mai puţin de 30%).
O fracţie polară considerată a fi derivaţi serinici reprezintă aproximativ 20% din cantitatea de medicament din urină, dar a fost detectată doar în cantităţi mici (0-2%) în plasma umană a unor subiecţi. Cantităţi reduse (0,5-2%) ale metaboliţilor suplimentari au fost detectate în urină.
Datele in vitro arată că CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 sunt capabile să catalizeze formarea metabolitului O-desmetil, însă izoenzima care contribuie în principal nu a fost confirmată in vivo. Nu s-a observat nici o diferenţă relevantă din punct de vedere clinic privind expunerea la lacosamid atunci când a fost efectuată comparaţia farmacocineticii sale în prezenţa metabolizatorilor rapizi (MR sau metabolizatori rapizi cu CYP2C19 funcţional) şi a metabolizatorilor lenţi (ML sau metabolizatori lenţi fără CYP2C19 funcţional). În plus, un studiu de interacţiune cu omeprazolul (inhibitor al CYP2C19) a demonstrat lipsa unor modificări relevante din punct de vedere clinic ale concentraţiilor plasmatice ale lacosamidului, ceea ce arată că importanţa acestei căi de metabolizare este minoră. Concentraţia plasmatică a O-desmetil-lacosamid este de aproximativ 15% din concentraţia plasmatică a lacosamidului. Acest metabolit principal nu are o activitate farmacologică cunoscută.
Eliminare
Lacosamid se elimină în principal din circulaţia sistemică prin excreţie renală şi prin biotransformare. În urma administrării orale şi intravenoase de lacosamid marcat radioactiv, aproximativ 95% din radioactivitatea administrată a fost recuperată în urină şi mai puţin de 0,5% în materiile fecale. Timpul de înjumătăţire plasmatică al lacosamid este de aproximativ 13 ore. Farmacocinetica este proporţională cu doza şi constantă în timp, cu o variabilitate scăzută intra- şi inter-subiecţi. În urma administrării în două prize zilnice, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse după o perioadă de 3 zile. Concentraţia plasmatică creşte cu un factor de acumulare de aproximativ 2.
O doză unică de încărcare de 200 mg determină concentrații la starea de echilibru comparabile cu administrarea orală a 100 mg de două ori pe zi.
Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi
Sexul
Studiile clinice arată că sexul nu are o influenţă semnificativă din punct de vedere clinic asupra concentraţiilor plasmatice ale lacosamidului.
Insuficienţa renală
ASC pentru lacosamid a crescut cu aproximativ 30% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată şi cu 60% în cazul celor cu insuficienţă renală severă şi al pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiu terminal care necesită hemodializă, comparativ cu subiecţii sănătoşi, la care Cmax nu a fost modificat.
Lacosamid este eliminat eficient din plasmă cu ajutorul hemodializei. După 4 ore de hemodializă, ASC pentru lacosamid scade cu aproximativ 50%. Prin urmare, se recomandă suplimentarea dozelor după hemodializă (vezi pct. 4.2). Expunerea la metabolitul O-desmetil a fost de câteva ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă. În absenţa hemodializei, la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, valorile au fost crescute şi au continuat să crească pe parcursul celor 24 ore de prelevare. Nu se cunoaşte dacă creşterea expunerii la metabolit a pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiu terminal poate duce la creşterea reacţiilor adverse, deoarece nu a fost identificată activitatea farmacologică a metabolitului.
Insuficienţa hepatică
Subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) au avut concentraţii plasmatice ale lacosamidului mai mari (cu aproximativ 50% mai mari decât ASCnorm). Expunerea mai mare s-a datorat parţial unei funcţii renale reduse la subiecţii studiaţi. Scăderea clearance-ului non-renal la pacienţii din studiu a fost estimată a determina o creştere de 20% al ASC pentru lacosamid.
Farmacocinetica lacosamidului nu a fost evaluată în insuficienţa hepatică severă (vezi pct. 4.2).
Vârstnici (vârsta peste 65 ani)
Într-un studiu efectuat la subiecţii vârstnici, bărbaţi şi femei, incluzând 4 pacienţi cu vârsta de peste 75 de ani, ASC a crescut cu aproximativ 30% şi respectiv 50% comparativ cu bărbaţii tineri.
Aceasta se datorează parţial greutăţii corporale reduse. Diferenţa de greutate corporală standardizată este 26% şi respectiv 23%. De asemenea, a fost observată o variabilitate crescută la expunere.
Clearance-ul renal al lacosamidului a fost doar uşor diminuat la pacienţii vârstnici din acest studiu. În general, o reducere a dozei nu se consideră a fi necesară, cu excepţia cazului când este indicată datorită insuficienţei renale (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocineticii pediatrice al lacosamidului a fost stabilit într-o analiză farmacocinetică populațională cu ajutorul datelor despre concentrația plasmatică dispersată obținută în șase studii clinice randomizate, controlate cu placebo şi cinci studii deschise la 1655 de adulți, copii și adolescenți cu epilepsie, cu vârsta cuprinsă între o lună și 17 ani. Trei dintre aceste studii au fost realizate la adulți, 7 la copii și adolescenți și unul la o populație mixtă. Dozele de lacosamid administrate au fost cuprinse între 2 și 17,8 mg/kg/zi într-o administrare de două ori pe zi, fără a se depăși 600 mg/zi.
Clearance-ul plasmatic uzual a fost estimat la 0,46 l/oră, 0,81 l/oră, 1,03 l/oră și 1,34 l/oră pentru copiii cu greutatea de 10 kg, 20 kg, 30 kg și, respectiv, 50 kg. Prin comparație, clearance-ul plasmatic a fost estimat la 1,74 l/oră la adulți (70 kg greutate corporală).
Analiza de farmacocinetică populațională utilizând probe farmacocinetice obținute printr-o recoltare restrânsă în studiul CTCPG a arătat o expunere similară la pacienții cu CTCPG și pacienții cu crize parțiale. Într-un studiu efectuat la nou-născuți tratați cu lacosamid administrat intravenos în doză de
5 mg/kg de trei ori pe zi, expunerea medie la starea de echilibru a părut a fi mai mare, dar intervalul s-a suprapus parțial cu expunerea la adulții care au primit lacosamid administrat oral în doză de 200 mg de două ori pe zi.
Date preclinice de siguranţă
În studiile de toxicitate, concentraţiile plasmatice ale lacosamidului obţinute au fost similare sau doar puţin mai mari comparativ cu cele observate la pacienţi, ceea ce determină un prag scăzut pentru expunerea la om.
Un studiu de siguranţă farmacologică cu lacosamid administrat intravenos, la câinii anesteziaţi, a arătat o creştere a intervalului PR şi a duratei complexului QRS şi scăderea tensiunii arteriale cel mai probabil datorită acţiuni inhibitorii cardiace. La câinii anesteziaţi şi maimuţele Cynomolgus, la doze administrate intravenos de 15-60 mg/kg, a fost observatǎ încetinirea conducerii atrio-ventriculare, bloc atrio-ventricular şi disociere atrio-ventriculară.
În studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolani au fost observate modificări hepatice uşoare reversibile, începând la aproximativ 3 ori de la expunerea clinică. Aceste modificări au inclus creşterea masei organului, hipertrofia hepatocitelor, creşteri ale concentraţiilor serice ale enzimelor hepatice şi creşteri ale colesterolului total şi trigliceridelor. În afară de hipertrofia hepatocitelor, nu au fost observate alte modificări histopatologice.
În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi a celei de dezvoltare efectuate pe rozătoare şi iepuri, nu au fost observate efecte teratogene, cu excepţia creşterii numărului de pui născuţi morţi sau de decese ale puilor în perioada perinatală şi reducerea uşoară a seriilor de pui în viaţă şi a greutăţii corporale a puilor, care au fost observate la şobolani la doze toxice materne corespunzătoare unui nivel de expunere sistemic similar expunerii clinice aşteptate. Atâta timp cât nivele crescute de expunere nu au putut fi testate datoritǎ toxicitǎţii, datele sunt insuficiente pentru a caracteriza complet potenţialul embrio-fetotoxic şi teratogen al lacosamidului.
Studiile efectuate la şobolani au arătat că lacosamidul şi/sau metaboliţii săi străbat uşor bariera placentară.
La șobolanii și câinii tineri, tipurile de toxicitate nu diferă calitativ de cele observate la animalele adulte. La șobolanii tineri, s-a observat o greutate corporală scăzută la nivelurile de expunere sistemice similare cu expunerea clinică preconizată. La câinii tineri, semnele clinice de SNC tranzitorii și asociate cu doza au început să fie observate la nivelurile de expunere sistemice de sub expunerea clinică preconizată.
Proprietăți farmaceutice - VIMPAT 50mg
Nucleul comprimatului
celuloză microcristalină hidroxipropilceluloză hidroxipropilcelulozǎ (slab substituitǎ) dioxid de silicon coloidal anhidru
crospovidonă (poliplasdonă XL- grad farmaceutic 10) stearat de magneziu
Filmul comprimatului
Vimpat 50 mg comprimate filmate
alcool polivinilic polietilenglicol 3350 talc
dioxid de titan (E 171) oxid roşu de fer (E172) oxid negru de fer (E172)
lac de aluminiu indigo carmin (E132)
Vimpat 100 mg comprimate filmate
alcool polivinilic polietilenglicol 3350 talc
dioxid de titan (E171) oxid galben de fer (E172)
Vimpat 150 mg comprimate filmate
alcool polivinilic polietilenglicol 3350 talc
dioxid de titan (E171)
oxid galben de fer (E172), oxid roșu de fer (E172), oxid negru de fer (E172)
Vimpat 200 mg comprimate filmate
alcool polivinilic polietilenglicol 3350 talc
dioxid de titan (E171)
lac de aluminiu indigo carmin (E132)
Vimpat 50 mg comprimate filmate
Cutii cu 14, 28, 56 şi 168 comprimate filmate în blistere din PVC-PVdC/folie de aluminiu. Cutii cu 14 x 1 și 56 x 1 comprimat filmat în blistere perforate din PVC-PVdC/folie de aluminiu pentru eliberarea unei unități dozate.
Cutii cu 60 comprimate filmate în flacon de PEÎD cu sistem de închidere securizat pentru copii. Vimpat 100 mg comprimate filmate
Cutii cu 14, 28, 56 şi 168 comprimate filmate în blistere din PVC-PVdC/folie de aluminiu. Cutii cu 14 x 1 și 56 x 1 comprimat filmat în blistere perforate din PVC-PVdC/folie de aluminiu pentru eliberarea unei unități dozate.
Cutii cu 60 comprimate filmate în flacon de PEÎD cu sistem de închidere securizat pentru copii. Vimpat 150 mg comprimate filmate
Cutii cu 14, 28 și 56 comprimate filmate în blistere din PVC-PVdC/folie de aluminiu.
Cutii multiple care conțin 168 de comprimate filmate (3 pachete a câte 56 comprimate) din PVC-PVdC/folie de aluminiu pentru eliberarea unei unități dozate.
Cutii cu 14 x 1 și 56 x 1 comprimat filmat în blistere perforate din PVC-PVdC/folie de aluminiu pentru eliberarea unei unități dozate.
Cutii cu 60 comprimate filmate în flacon de PEÎD cu sistem de închidere securizat pentru copii. Vimpat 200 mg comprimate filmate
Cutii cu 14, 28 și 56 comprimate filmate în blistere din PVC-PVdC/folie de aluminiu.
Cutii multiple care conțin 168 de comprimate filmate (3 pachete a câte 56 comprimate) din PVC-PVdC/folie de aluminiu pentru eliberarea unei unități dozate.
Cutii cu 14 x 1 și 56 x 1 comprimat filmat în blistere perforate din PVC-PVdC/folie de aluminiu pentru eliberarea unei unități dozate.
Cutii cu 60 comprimate filmate în flacon de PEÎD cu sistem de închidere securizat pentru copii. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.