Entacapona este indicată ca adjuvant al terapiilor standard conţinând levodopa/benserazidă sau levodopa/carbidopa pentru utilizarea la pacienţii adulţi cu boală Parkinson şi în cazul fluctuaţiilor motorii la sfârşit de doză, care nu pot fi stabilizate prin utilizarea acestor combinaţii.

Entacapona trebuie utilizată numai în asociere cu levodopa/benserazidă sau levodopa/carbidopa. Informaţiile de prescriere pentru aceste medicamente care conţin levodopa sunt valabile pentru utilizarea lor concomitentă cu entacapona.

Doze

Se administrează un comprimat de 200 mg împreună cu fiecare doză de levodopa/inhibitor al dopadecarboxilazei. Doza maximă recomandată este de 200 mg de zece ori pe zi, adică 2000 mg de entacaponă.

Entacapona creşte efectele levodopa. De aceea, pentru a reduce reacţiile adverse dopaminergice determinate de levodopa, de exemplu diskinezie, greaţă, vărsături şi halucinaţii, este necesar adesea să se ajusteze dozele de levodopa în cursul primelor zile sau primelor săptămâni după începerea tratamentului cu entacaponă. În funcţie de starea clinică a pacientului, doza zilnică de levodopa trebuie redusă cu aproximativ 10-30% prin extinderea intervalului de administrare şi/sau reducerea cantităţii

de levodopa pe doză.

Dacă tratamentul cu entacaponă se întrerupe, este necesară ajustarea dozelor celorlalte medicamente antiparkinsoniene, în special levodopa, pentru a obţine un nivel suficient de control al simptomelor parkinsoniene.

Entacapona creşte biodisponibilitatea levodopei din medicamentele standard care conţin levodopa/benserazidă, cu puţin mai mult (5-10%) decât din medicamentele standard

levodopa/carbidopa. De aceea, pacienţii care utilizează medicamentele standard levodopa/benserazidă pot necesita o reducere mai importantă a dozei de levodopa, când se începe asocierea cu entacaponă.

Insuficienţă renală

Insuficienţa renală nu afectează farmacocinetica entacaponei şi nu necesită ajustarea dozei. Cu toate

acestea, la pacienţii dializaţi, poate fi avută în vedere creşterea intervalului între administrări (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Vezi pct. 4.3.

Vârstnici (≥65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozelor de entacaponă la persoanele vârstnice.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea administrării entacaponei la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

Mod de administrare

Entacapona se administrează pe cale orală, simultan cu fiecare doză de levodopa/carbidopa sau levodopa/benserazidă.

Entacapona poate fi administrată cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.

• Insuficienţă hepatică.

• Feocromocitom.

• Utilizarea concomitentă de entacaponă şi inhibitori neselectivi de monoamino-oxidază (MAO-A şi MAO-B) (de exemplu fenelzină, tranilcipromină).

• Utilizarea concomitentă de entacaponă şi asocierea de inhibitor selectiv de MAO-A plus inhibitor selectiv de MAO-B (vezi pct. 4.5).

• Sindrom neuroleptic malign (SNM) şi/sau rabdomioliză atraumatică în antecedente.

Rabdomioliza secundară unei diskinezii severe sau prezenţa sindromului neuroleptic malign (SNM) au fost observate rareori la pacienţii cu boală Parkinson.

SNM, incluzând rabdomioliza şi hipertermia, este caracterizat prin simptome motorii (rigiditate

musculară, mioclonii, tremor), modificări ale statusului mental (de exemplu agitaţie, confuzie, comă), hipertermie, disfuncţii vegetative (tahicardie, presiune arterială oscilantă) şi creşterea concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei. În anumite cazuri particulare, numai unele dintre aceste simptome

şi/sau date pot fi evidente.

Nici SNM şi nici rabdomioloza nu au fost raportate în cazul tratamentului asociat cu entacaponă, în studii controlate, atunci când administrarea entacaponei s-a întrerupt brusc. De la punerea pe piaţă, s- au raportat cazuri izolate de SNM, în special după reducerea bruscă a dozei sau întreruperea

entacaponei şi a altor medicamente dopaminergice administrate concomitent. Când se consideră

necesar, întreruperea entacaponei şi a altor medicamente dopaminergice trebuie făcută lent, şi, dacă apar semne şi/sau simptome ale SNM, chiar la întreruperea lentă a entacaponei, poate fi necesară o creştere a dozei de levodopa.

Tratamentul cu entacaponă trebuie administrat cu precauţie la pacienţi cu boală cardiacă ischemică.

Datorită mecanismului său de acţiune, entacapona poate interfera cu metabolizarea altor medicamente care conţin gruparea catecol şi poate creşte efectul acestora. De aceea, entacapona trebuie administrată

cu prudenţă la pacienţii trataţi cu medicamente metabolizate de catecol-O-metil transferaza (COMT), cum sunt rimiterol, izoprenalină, adrenalină, noradrenalină, dopamină, dobutamină, alfa-metildopa şi apomorfină (vezi de asemenea pct. 4.5).

Entacapona se administrează întotdeauna ca adjuvant al tratamentului cu levodopa. De aceea,

precauţiile valabile pentru tratamentul cu levodopa trebuie avute în vedere şi în cazul tratamentului cu entacaponă. Entacapona creşte biodisponibilitatea levodopei din medicamentele standard conţinând levodopa/benserazidă cu 5-10% mai mult decât din medicamentele standard levodopa/carbidopa. În consecinţă, reacţiile adverse dopaminergice pot fi mai frecvente când entacapona este asociată tratamentului cu levodopa/benserazidă (vezi de asemenea pct. 4.8). Adesea, pentru a reduce reacţiile adverse dopaminergice determinate de levodopa, este necesară reducerea dozelor de levodopa în cursul primelor zile sau primelor săptămâni de la începerea tratamentului cu entacaponă, în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.8).

Entacapona poate agrava hipotensiunea arterială ortostatică indusă de levodopa. Entacapona trebuie

administrată cu prudenţă la pacienţii care utilizează alte medicamente care pot determina hipotensiune arterială ortostatică.

În studiile clinice, reacţiile adverse dopaminergice, de exemplu diskinezia, au fost mai frecvente la pacienţii trataţi cu entacaponă şi agonişti dopaminergici (cum este bromocriptina), selegilină sau

amantadină, comparativ cu cei care au primit placebo asociat acestora. Când se iniţiază tratamentul cu entacaponă, doza celorlalte medicamente antiparkinsoniene poate necesita ajustări.

Entacapona în asociere cu levodopa s-a asociat cu somnolenţă şi episoade de somn brusc apărute la pacienţii cu boala Parkinson şi, de aceea, se recomandă prudenţă la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor (vezi de asemenea pct. 4.7).

La pacienţii care au prezentat diaree, se recomandă monitorizarea greutăţii pentru a evita o posibilă

scădere excesivă a greutăţii. Diareea persistentă sau de lungă durată, care apare în timpul administrării entacaponei, poate fi un semn de colită. În cazul apariţiei diareei persistente sau de lungă durată,

administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie avute în vedere efectuarea unui tratament şi investigaţii diagnostice adecvate.

Controlul tulburărilor impulsurilor

Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru a se depista evoluţia tulburărilor legate de

controlul impulsurilor. Pacienţii şi persoanele lor însoţitoare trebuie să ştie că, la pacienţii trataţi cu

agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice, cum este Encapia în asociere cu levodopa, pot apărea tulburări cu simptome de comportament legate de controlul impulsurilor, inclusiv

dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa

compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv. Se recomandă revizuirea tratamentului dacă apar astfel de simptome.

La pacienţii care prezintă anorexie progresivă, astenie şi scădere în greutate într-o perioadă de timp relativ scurtă, trebuie avută în vedere o evaluare medicală generală, inclusiv a funcţiei hepatice.

Acest medicament conţine mai puțin de 1 mmol de sodiu per comprimat (23 mg), adică practic este

„lipsit de sodiu”.

În cadrul schemelor de tratament recomandate nu s-au înregistrat interacţiuni ale entacaponei cu carbidopa. Interacţiunea farmacocinetică cu benserazida nu a fost studiată.

În studiile cu doză unică efectuate la voluntari sănătoşi, nu s-au observat interacţiuni între entacaponă şi imipramină sau entacaponă şi moclobemidă. De asemenea, în studiile cu doze repetate nu s-au

observat interacţiuni între entacaponă şi selegilină, la pacienţii cu boală Parkinson. Cu toate acestea,

experienţa clinică privind asocierea entacaponei cu unele medicamente, inclusiv inhibitori de MAO-A, antidepresive triciclice, inhibitori ai recaptării noradrenalinei cum sunt desipramină, maprotilină şi

venlafaxină, şi medicamente metabolizate de COMT (de exemplu compuşi cu structură catecolică: rimiterol, izoprenalină, adrenalină, noradrenalină, dopamină, dobutamină, alfa5-metildopa, apomorfină şi paroxetină) este încă limitată. Se recomandă prudenţă când aceste medicamente sunt utilizate

concomitent cu entacapona (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).

Entacapona poate fi utilizată în asociere cu selegilina (un inhibitor selectiv al MAO-B), dar doza zilnică de selegilină nu trebuie să depăşească 10 mg.

În tractul gastro-intestinal, entacapona poate forma chelaţi cu fierul. Entacapona şi medicamentele care conţin fier trebuie administrate la un interval de cel puţin 2-3 ore între ele (vezi pct. 4.8).

Entacapona se leagă de sit-ul II de legare al albuminelor umane, care leagă de asemenea şi alte câteva medicamente, inclusiv diazepamul şi ibuprofenul. Nu s-au efectuat studii clinice privind interacţiunile cu diazepamul şi medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene. Conform studiilor in vitro, la

concentraţii terapeutice ale medicamentelor, nu se anticipează o deplasare semnificativă.

Teoretic, datorită afinităţii sale in vitro pentru citocromul P450 2C9 (vezi pct. 5.2), entacapona poate interfera cu acele medicamente cu metabolizare dependentă de această izoenzimă, cum este S- warfarina.

Cu toate acestea, într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, entacapona nu a

modificat concentraţiile plasmatice ale S-warfarinei, în timp ce ASC a R-warfarinei a crescut în medie cu 18% [IÎ90 11-26%]. Valorile INR-ului au crescut în medie cu 13% [IÎ90 6-19%]. Astfel, la

pacienţii care utilizează warfarină, se recomandă monitorizarea valorilor INR-ului atunci când se iniţiază tratamentul cu entacaponă.

Sarcina

Nu s-au observat efecte teratogene sau toxice primare evidente asupra fătului, în studiile la animale în care expunerea la entacaponă a fost cu mult mai mare faţă de expunerea terapeutică. Întrucât nu există experienţă privind administrarea medicamentului la femeile gravide, entacapona nu trebuie utilizată în timpul sarcinii.

Alăptarea

În studiile la animale s-a constatat că entacapona se excretă în lapte. Nu se cunoaşte siguranţa privind administrarea entacaponei la copii. Femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu

entacaponă.

Entacapona în asociere cu levodopa poate avea influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Entacapona, în asociere cu levodopa, poate determina ameţeli şi

hipotensiune arterială ortostatică. De aceea, conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor se va face cu prudenţă.

Pacienţii care sunt trataţi cu entacaponă în asociere cu levodopa şi care prezintă somnolenţă şi/sau

episoade de somn brusc apărute, trebuie atenţionaţi să evite conducerea vehiculelor sau angajarea în activităţi în care vigilenţa scăzută îi poate expune pe ei sau alte persoane la riscuri de vătămare gravă

sau deces (de exemplu folosirea utilajelor), până la remiterea episoadelor recurente (vezi de asemenea pct. 4.4).

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacţii adverse determinate de entacaponă sunt datorate creşterii activităţii dopaminergice şi majoritatea apar cel mai frecvent la începutul tratamentului. Reducerea dozei de

levodopa scade severitatea şi frecvenţa acestor reacţii. Altă clasă majoră de reacţii adverse este reprezentată de simptomele gastro-intestinale care includ greaţă, vărsături, durere abdominală, constipaţie şi diaree. Urina poate fi colorată în roşu-brun de către entacaponă, dar acesta este un fenomen inofensiv.

În general, reacţiile adverse determinate de entacaponă sunt uşoare până la moderate. În studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu entacaponă au fost simptomele gastro-intestinale (de exemplu diaree 2,5%) şi creşterea frecvenţei reacţiilor adverse dopaminergice determinate de levedopa (de exemplu diskinezie 1,7%).

Diskinezia (27%), greaţa (11%), diareea (8%), durerile abdominale (7%) şi xerostomia (4,2%) au fost raportate semnificativ mai frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat entacaponă decât la cei care au primit placebo, conform datelor cumulate din studiile clinice care au implicat 406 pacienţi cărora li s-a administrat medicamentul şi 296 pacienţi cărora li s-a administrat placebo.

Unele dintre reacţiile adverse cum sunt diskinezia, greaţa şi durerile abdominale pot fi mai frecvente la doze mai mari (1400 mg până la 2000 mg pe zi) decât la dozele mai mici de entacaponă.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Următoarele reacţii adverse, prezentate în Tabelul 1 de mai jos, au fost cumulate atât din studiile clinice cu entacaponă, cât şi de la punerea pe piaţă a entacaponei.

Tabelul 1*. Reacţii adverse

* Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, întâi cele mai frecvente, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi

<1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile, deoarece nu se poate obţine o evaluare justificată din studiile clinice sau epidemiologice).

** Incidenţele infarctului miocardic şi ale altor evenimente de boală cardiacă ischemică (0,43%, respectiv 1,54%) provin dintr-o analiză a 13 studii clinice dublu orb care au inclus 2082 pacienţi cu fluctuaţii motorii la sfârşitul dozei, cărora li s-a administrat entacaponă.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Entacapona în asociere cu levodopa s-a asociat cu cazuri izolate de somnolenţă excesivă în timpul zilei şi episoade de somn apărute brusc.

Tulburări legate de controlul impulsurilor

Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa

compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv pot apărea la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice, cum este Encapia în asociere cu levodopa (vezi pct. 4.4).

S-au raportat cazuri izolate de SNM la reducerea bruscă a dozei sau întreruperea tratamentului cu entacaponă şi alte tratamente dopaminergice.

S-au raportat cazuri izolate de rabdomioliză.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Datele obţinute după punerea pe piaţă includ cazuri izolate de supradozaj, în care cea mai mare doză zilnică raportată de entacaponă a fost de 16000 mg. Semnele şi simptomele acute în aceste cazuri de supradozaj au inclus confuzie, activitate redusă, somnolenţă, hipotonie, modificări de culoare ale tegumentului şi urticarie. Tratamentul supradozajului acut este simptomatic.