IDACIO 40 mg SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA

Grupă farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α), cod ATC: L04AB04.

Idacio este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe web-site-ul Agenției

Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu. Mecanism de acțiune

Adalimumab se leagă specific de TNF și neutralizează funcția biologică a TNF, blocând interacțiunea acestuia cu receptorii TNF p55 și p75 de pe suprafața celulei.

De asemenea, adalimumab modulează reacțiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificările nivelurilor moleculelor de aderență răspunzătoare de migrarea leucocitelor (ELAM-1, VCAM-1 și ICAM-1 cu un CI50 de 0,1–0,2 nM).

Efecte farmacodinamice

La pacienții cu poliartrită reumatoidă, după tratamentul cu adalimumab, a fost constatată o scădere rapidă a nivelurilor reactanților de fază acută a inflamației [proteina C reactivă (PCR) și viteza de sedimentare a hematiilor (VSH)] și a citokinelor plasmatice (IL-6), comparativ cu nivelurile inițiale. Concentrațiile serice ale metaloproteinazelor matriceale (MMP-1 și MMP-3) care determină remodelarea țesuturilor răspunzătoare de distrugerea cartilajului au fost, de asemenea, scăzute după administrarea de adalimumab. Pacienții tratați cu adalimumab au manifestat, de obicei, o ameliorare a semnelor hematologice ale inflamației cronice.

La pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, boală Crohn, colită ulcerativă și hidradenită supurativă s-a observat o scădere rapidă a valorilor PCR după tratamentul cu adalimumab. La pacienții cu boală Crohn, a fost observată o scădere a numărului de celule care exprimă markerii inflamației la nivelul colonului, inclusiv o scădere semnificativă a exprimării TNFα. La pacienții tratați cu adalimumab, studiile endoscopice pe mucoasa intestinală au pus în evidență dovezi ale vindecării mucoasei.

Eficacitate și siguranță clinică

Poliartrită reumatoidă

Administrarea adalimumab a fost evaluată la peste 3 000 de pacienți în toate studiile clinice efectuate pentru poliartrita reumatoidă. Eficacitatea și siguranța adalimumab în tratamentul poliartritei reumatoide au fost evaluate în cadrul a cinci studii clinice randomizate, dublu-orb, bine controlate.

Unii pacienți au fost tratați o perioadă de până la 120 de luni.

În studiul PR I au fost evaluați 271 de pacienți, cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puțin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate și la care administrarea de metotrexat în doze săptămânale de 12,5-25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranță la metotrexat) nu a fost suficient de eficace și la care doza de

metotrexat a rămas constantă la 10-25 mg săptămânal. Au fost administrate doze de 20, 40 sau 80 mg

adalimumab sau placebo, din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.

În studiul PR II au fost evaluați 544 de pacienți, cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puțin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate.

Doze de 20 sau 40 mg adalimumab au fost administrate prin injectare subcutanată fie din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative, fie săptămânal, timp de 26 de săptămâni; placebo a fost administrat săptămânal pe aceeași perioadă. Nu a fost permis niciun alt medicament antireumatic modificator de boală.

În studiul PR III au fost evaluați 619 pacienți cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă, care nu au răspuns suficient la metotrexat în doză de 12,5-25 mg sau care manifestau intoleranță la metotrexat în doză de 10 mg săptămânal. În cadrul acestui studiu, au existat trei grupuri. În primul grup, s-au administrat injecții cu placebo, săptămânal, timp de 52 de săptămâni. În cel de-al doilea grup, s-a administrat adalimumab în doză de 20 mg, săptămânal, timp de 52 de săptămâni. În cel de-al treilea grup, s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg, din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative. După terminarea primelor 52 de

săptămâni, 457 de pacienții au fost înrolați într-o fază de extensie deschisă, în care s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg/MTX, din două în două săptămâni, pe o perioadă de până la 10 ani.

Studiul PR IV a evaluat în primul rând siguranța medicamentului la 636 de pacienți cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă. Au fost admiși în studiu fie pacienți care nu mai fuseseră niciodată tratați cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, fie pacienți care și-au continuat tratamentul antireumatic preexistent, cu condiția ca acesta să fie menținut pe o perioadă de minim 28 de zile. Aceste tratamente au constat în administrarea de metotrexat, leflunomidă, hidroxiclorochină, sulfasalazină și/sau săruri de aur. Pacienții au fost randomizați cu adalimumab în doză de 40 mg sau placebo din două în două săptămâni, timp de 24 de săptămâni.

În studiul PR V au fost evaluați 799 de pacienți adulți, cu poliartrită reumatoidă activă precoce, moderată până la severă (durata medie a bolii mai mică de 9 luni), pacienți netratați anterior cu metotrexat. Acest studiu a evaluat eficacitatea tratamentului în ceea ce privește reducerea semnelor și simptomelor precum și rata progresiei deteriorărilor articulare în cazul administrării adalimumab

40 mg la două săptămâni/terapie concomitentă cu metotrexat, adalimumab 40 mg la două săptămâni administrat în monoterapie și metotrexat în monoterapie, timp de 104 săptămâni. La finalizarea primelor 104 săptămâni, 497 de pacienți au fost înrolați într-o fază de extensie deschisă în care s-a administrat adalimumab 40 mg la două săptămâni pentru o periodă de până la 10 ani.

Obiectivul principal final al studiilor PR I, II și III și obiectivul secundar final al studiului PR IV, a fost procentul de pacienți care au prezentat un răspuns ACR 20 (ameliorare clinică cu 20% în funcție de criteriile Colegiului American de Reumatologie) în săptămâna 24 sau 26. Obiectivul principal final al studiului PR V a fost procentul de pacienți care au obținut un răspuns ACR 50 în săptămâna 52.

Studiile PR III și V au avut un obiectiv final suplimentar la 52 săptămâni, și anume întârzierea progresiei bolii (evidențiată cu ajutorul parametrilor examinării radiologice). Studiul PR III a mai avut ca obiectiv primar final și modificarea calității vieții.

Răspuns ACR

Procentul de pacienți tratați cu adalimumab care au obținut un răspuns ACR 20, 50 și 70 a fost consecvent în studiile PR I, II și III. Răspunsul terapeutic la doza de 40 mg administrată din două în două săptămâni este prezentat în Tabelul 8.

aStudiul PR I la 24 săptămâni, studiul PR II la 26 săptămâni și studiul PR III la 24 și 52 de săptămâni

b40 mg adalimumab administrate din două în două săptămâni

c MTX = metotrexat

**p <0,01, adalimumab versus placebo

În studiile PR I-IV, toate componentele individuale ale criteriilor răspunsului ACR [număr de articulații dureroase și tumefiate, evaluarea medicilor și pacienților referitoare la activitatea bolii și la durere, valorile indicelui de incapacitate (HAQ) și valorile PCR (mg/dl)] au fost ameliorate după 24 sau 26 de săptămâni comparativ cu placebo. În studiul PR III, aceste ameliorări s-au menținut pe o durată de 52 de săptămâni.

În faza de extensie deschisă a studiului PR III, majoritatea pacienților care au avut răspuns conform criteriilor ACR atunci când au fost evaluați, au menținut răspunsul timp de până la 10 ani. Din 207 pacienți care au fost randomizați cu adalimumab 40 mg la două săptămâni, 114 pacienți au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 5 ani. Dintre aceștia, 86 de pacienți (75,4%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 72 de pacienți (63,2%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 și 41 de pacienți (36%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70. Din 207 pacienți, 81 de pacienți au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 10 ani. Dintre aceștia, 64 de pacienți (79%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 56 de pacienți (69,1%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 și 43 de pacienți (53,1%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70.

În studiul PR IV, răspunsul ACR 20 la pacienții tratați cu adalimumab și tratament standard a fost, din punct de vedere statistic, semnificativ mai bun decât în cazul pacienților tratați cu placebo și tratament standard (p <0,001).

În studiile PR I-IV, pacienții tratați cu adalimumab au atins răspunsuri ACR 20 și ACR 50 semnificative din punct de vedere statistic, comparativ cu placebo, după numai una sau două săptămâni de la inițierea tratamentului.

În studiul PR V, în săptămâna 52, la pacienții cu poliartrită reumatoidă precoce, netratați anterior cu metotrexat, tratamentul concomitent cu adalimumab și metotrexat a dus la atingerea unui răspuns ACR mai rapid și semnificativ mai mare decât în cazul folosirii metotrexatului în monoterapie și a adalimumabului în monoterapie. Răspunsurile au fost menținute până în săptămâna 104 (vezi Tabelul 9).

1. valoarea p este obținută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie și combinația

   adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U Mann-Whitney.

2. valoarea p este obținută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie și combinația

   adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U Mann-Whitney.

3. valoarea p este obținută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie și metotrexat monoterapie, folosindu-se testul U Mann-Whitney.

În extensia deschisă a studiului PR V, ratele de răspuns ACR urmărite o perioadă de până la 10 ani

s-au menținut. Dintre cei 542 de pacienți care au fost randomizați pentru adalimumab 40 mg la două săptămâni, 170 de pacienți au continuat tratamentul cu adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de 10 ani. Dintre aceștia, 154 de pacienți (90,6%) au avut răspuns ACR 20; 127 pacienți (74,7%) au avut

răspuns ACR 50 și 102 pacienți (60,0%) au avut răspuns ACR 70.

În săptămâna 52, 42,9% din pacienții care au primit un tratament concomitent cu adalimumab și metotrexat au obținut remisiune clinică (DAS28 (PCR) <2,6) comparativ cu 20,6% din pacienți care au primit metotrexat în monoterapie și 23,4% din pacienții care au primit adalimumab în monoterapie. Tratamentul concomitent cu adalimumab și metotrexat a fost superior din punct de vedere clinic și statistic în ceea ce privește obținerea unei remisiuni a bolii la pacienții cu poliartrită reumatoidă precoce, moderată până la severă, comparativ cu tratamentul cu metotrexat (p <0,001) sau adalimumab în monoterapie (p <0,001). Răspunsul pentru cele două grupuri de monoterapie a fost similar (p=0,447).

Dintre cei 342 de subiecți randomizați inițial pentru adalimumab în monoterapie sau pentru tratamentul asociat adalimumab/metotrexat și care au intrat în extensia deschisă a studiului, 171 de subiecți au finalizat 10 ani de tratament cu adalimumab. Dintre aceștia, 109 subiecți (63,7%) au fost raportați ca fiind în remisie la 10 ani.

Răspuns radiografic

În studiul PR III, în care pacienții tratați cu adalimumab au avut o durată medie a poliartritei reumatoide de aproximativ 11 ani, distrugerea articulară structurală a fost evaluată radiografic și exprimată ca schimbare a Scorului Sharp Total (SST) modificat și a componentelor sale, a scorului de eroziune și a scorului de îngustare a spațiului articular. La 6 și 12 luni, pacienții care au primit adalimumab/metotrexat au demonstrat o evoluție radiografică semnificativ mai redusă decât pacienții care au primit doar metotrexat (vezi Tabelul 10).

În faza de extensie deschisă a studiului PR III, la o parte dintre pacienți, reducerea ratei de progresie a distrugerii structurale este menținută pe durata a 8 și 10 ani. La 8 ani, au fost evaluați radiografic 81 din 207 pacienți tratați inițial cu 40 mg adalimumab la două săptămâni. Printre aceștia, 48 de pacienți nu au demonstrat o evoluție a distrugerii structurale față de starea inițială, exprimată ca modificare de 0,5 sau mai puțin a scorului SSTm. La 10 ani, au fost evaluați radiologic 79 din 207 pacienți tratați

inițial cu adalimumab 40 mg la două săptămâni. Dintre aceștia, 40 de pacienți nu au arătat nicio evoluție a distrugerii structurale definită de o schimbare față de valoarea inițială, în SSTm de 0,5 sau mai puțin.

a metotrexat

b Intervale de încredere 95% pentru diferențele de modificare a scorurilor între metotrexat și adalimumab

c Pe baza analizei scorurilor

d Îngustarea spațiului articular (ÎSA)

În studiul PR V, distrugerea structurală a articulațiilor a fost evaluată radiologic și a fost formulată ca schimbare în Scorul Sharp Total (vezi Tabelul 11).

a valoarea p este obținută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie și combinația

adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U Mann-Whitney.

b valoarea p este obținută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie și combinația

adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U Mann-Whitney.

c valoarea p este obținută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie și metotrexat monoterapie, folosindu-se testul U Mann-Whitney.

După 52 și, respectiv 104 săptămâni de tratament, procentul pacienților la care nu s-a observat progresie (modificare față de valoarea inițială a Scorului Sharp Total ≤ 0,5) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat concomitent cu adalimumab și metotrexat (63,8% și, respectiv 61,2%) comparativ cu grupul tratat cu metotrexat în monoterapie (37,4% și, respectiv 33,5%, p <0,001) și cu grupul tratat cu adalimumab în monoterapie (50,7%, p <0,002 și, respectiv 44,5%, p <0,001).

În extensia deschisă a studiului PR V, la pacienții randomizați inițial pentru metotrexat în monoterapie, pentru adalimumab în monoterapie și, respectiv pentru tratament concomitent cu adalimumab/ metotrexat, modificarea medie a Scorului Sharp Total modificat la nivelul anului10 față de valoarea inițială a fost de 10,8, 9,2 și, respectiv 3,9. Proporțiile corespunzătoare de pacienți fără progresie radiografică au fost 31,3%, 23,7% și, respectiv 36,7%.

Calitatea vieții și funcționalitatea articulară

Calitatea vieții în funcție de starea de sănătate și funcția motorie au fost evaluate cu ajutorul indicelui de dizabilitate din chestionarul de evaluare a sănătății (Health Assessment Questionaire–HAQ) în toate cele patru studii adecvate și bine controlate și a fost un obiectiv primar prespecificat la săptămâna 52 în studiul PR III. Toate dozele/schemele de administrare a adalimumabului în toate cele patru studii au demonstrat ameliorarea mai mare, semnificativă statistic, a indexului de dizabilitate HAQ față de situația inițială, în luna 6, comparativ cu placebo. Aceeași situație a fost observată în studiul PR III la săptămâna 52. Rezultatele Chestionarului Short Form Health (SF 36) pentru toate dozele/schemele de administrare a adalimumabului din cele patru studii susțin observațiile/rezultatele anterior anunțate cu scoruri semnificative statistic ale evaluării componentei fizice (PCS), precum și cu scoruri semnificative statistic referitoare la durere și la domeniul vitalității pentru doza de 40 mg o dată la 2 săptămâni. În toate cele trei studii în care s-a monitorizat fatigabilitatea (studiile PR I, III, IV), a fost observată o reducere semnificativă statistic a acesteia, așa cum a fost evaluată prin scorurile de evaluare funcțională a terapiei pentru o boală cronică (FACIT).

În studiul PR III, majoritatea pacienților care au atins ameliorarea funcției motorii și au continuat tratamentul, au menținut ameliorarea până în săptămâna 520 (120 de luni) de tratament de tip "deschis". Ameliorarea calității vieții a fost măsurată până în săptămâna 156 (36 de luni) și ameliorarea s-a menținut pe parcursul acestei perioade.

În studiul PR V, îmbunătățirea indicelui de dizabilitate HAQ și componenta fizică a SF 36 au prezentat o ameliorare mai mare (p<0,001) în tratamentul concomitent cu adalimumab și metotrexat comparativ cu tratamentul cu metotrexat în monoterapie și tratamentul cu adalimumab în monoterapie în săptămâna 52, îmbunătățire care s-a menținut până în săptămâna 104. La cei 250 de subiecți care au finalizat faza de extensie deschisă a studiului, îmbunătățirea funcției fizice a fost menținută pe parcursul perioadei de 10 ani de tratament.

Spondiloartrită axială Spondilită anchilozantă (SA)

În două studii clinice randomizate, dublu-orb, placebo controlate, cu o durată de 24 de săptămâni, au fost tratați cu adalimumab 40 mg din două în două săptămâni, 393 de pacienți cu spondilită anchilozantă activă (scorul mediu inițial al activității bolii [Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)] a fost de 6,3 pentru toate grupurile) care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul obișnuit. 79 de pacienți (20,1%) au fost tratați concomitent cu medicamente antireumatice modificatoare de boală și 37 de pacienți (9,4%) au fost tratați cu glucocorticoizi.

Perioada de studiu orb a fost urmată de perioada de studiu deschis, timp în care pacienții au primit tratament cu adalimumab 40 mg administrat subcutanat din două în două săptămâni pentru încă 28 de săptămâni. Subiecții (n=215, 54,7%) care nu au atins ASAS 20 în săptămâna 12, 16 sau 20, au primit adalimumab 40 mg săptămânal de la începutul perioadei de studiu deschis și s-a considerat ulterior în analiza statistică a studiului dublu orb ca fiind fără răspuns la tratament.

În studiul SA I mai mare în care au fost înrolați 315 pacienți, rezultatele au arătat o îmbunătățire semnificativă statistic a semnelor și simptomelor la pacienți cu spondilită anchilozantă tratați cu adalimumab comparativ cu placebo. Un răspuns important a fost observat prima dată în săptămâna 2 și s-a menținut timp de 24 de săptămâni (Tabelul 12).

***,** Semnificativ statistic la p <0,001, <0,01 pentru toate comparațiile între adalimumab și placebo în săptămânile 2,12 și 24

a Evaluare în spondilita anchilozantă

b Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante

Pacienții tratați cu adalimumab au avut SF 36 și indicele din chestionarul de evaluare a stării de sănătate (ASQoL) semnificativ îmbunătățite în săptămâna 12 și s-au menținut în săptămâna 24.

Evoluții similare (nu toate semnificative statistic) au fost observate în studiul mai restrâns SA II dublu-orb, randomizat, placebo-controlat efectuat la 82 de pacienți adulți cu spondilită anchilozantă activă.

Spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a SA

Siguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate în două studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienți cu spondiloartrită axială fără dovadă radiologică de SA (nr-axSpA). În studiul I nr-axSpA au fost evaluați pacienți cu nr-axSpA activă. Studiul II nr-axSpA a fost un studiu de retragere a tratamentului la pacienți cu nr-axSpA activă care au obținut remisie în timpul tratamentului deschis cu adalimumab.

Studiul I nr-axSpA

În studiul I nr-axSpA, un studiu randomizat, dublu orb, placebo controlat, cu o durată de 12 săptămâni, tratamentul cu adalimumab 40 mg, doza administrată din două în două săptămâni, a fost evaluat la 185 de pacienți cu nr-axSpA [Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)] a fost 6,4 pentru pacienții tratați cu adalimumab și 6,5 pentru cei la care a fost administrat placebo), care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranță la ≥1 AINS ori o contraindicație pentru AINS.

Treizeci și trei de pacienți (18%) au fost tratați concomitent cu medicație antireumatică modificatoare de boală și 146 de pacienți (79%) cu AINS, la momentul inițial. Perioada de studiu dublu-orb a fost urmată de perioada de extensie deschisă, timp în care pacienții au fost tratați cu adalimumab 40 mg, administrat subcutanat din două în două săptămâni, pentru o perioadă adițională de până la 144 de

săptămâni. Rezultatele din săptămâna 12 au arătat o îmbunătățire semnificativă a semnelor și simptomelor nr-axSpA activă la pacienții tratați cu adalimumab, comparativ cu placebo (Tabelul 13).

a Evaluare conform Societății Internaționale de Spondiloartrită

b Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante

c Scor de activitate a spondilitei anchilozante

d modificare medie față de valoarea inițială

e n=91 placebo și n=87 adalimumab

f Proteina C-Reactivă cu sensibilitate mare (mg/L)

g n=73 placebo și n=70 adalimumab

h Consorțiul de Cercetare pentru Spondiloartrită din Canada

i n=84 placebo și adalimumab

j n=82 placebo și n=85 adalimumab

***,**, * Semnificativ statistic la p < 0,001, < 0,01 și, respectiv < 0,05 pentru toate comparațiile între

adalimumab și placebo

În extensia deschisă, la pacienții tratați cu adalimumab a fost menținută îmbunătățirea semnelor și simptomelor până la săptămâna 156.

Oprirea inflamației

Îmbunătățirea semnificativă a semnelor de inflamație, măsurată prin hs-PCR și RMN, atât la nivelul articulațiilor sacroiliace, cât și la nivelul coloanei vertebrale, a fost menținută la pacienții tratați cu adalimumab până în săptămâna 156 și, respectiv, săptămâna 104.

Calitatea vieții și funcționalitatea articulară

Au fost evaluate calitatea vieții în relație cu sănătatea și starea fizică, utilizând chestionarele HAQ-S și SF 36. Comparativ cu placebo, adalimumab a arătat o îmbunătățire semnificativ statistic mai mare în scorul total HAQ-S și scorul componentei fizice SF-36 (SCF) de la momentul inițial până în săptămâna 12. Îmbunătățirea calității vieții și funcționalitatea articulară s-au menținut în timpul extensiei deschise până în săptămâna 156.

Studiul II nr-axSpA

În perioada deschisă a studiului II nr-axSpA, au fost înrolați 673 de pacienți cu nr-axSpA activă (scorul mediu inițial al activității bolii [BASDAI] a fost 7,0) care au avut un răspuns inadecvat la ≥ 2 AINS sau o intoleranță sau contraindicație pentru AINS, timp în care au primit adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de 28 de săptămâni.

Acești pacienți au avut, de asemenea, evidențe obiective de inflamație la nivelul articulațiilor sacroiliace sau al coloanei vertebrale la examenul RMN sau valori crescute ale hs-PCR. Pacienții care au obținut remisiune susținută timp de cel puțin 12 săptămâni (N=305) (ASDAS <1,3 în săptămânile 16, 20, 24 și 28) în timpul perioadei deschise au fost apoi randomizați pentru a primi fie un tratament continuu cu adalimumab 40 mg la două săptămâni (N = 152), fie placebo (N = 153), timp de încă 40 de săptămâni în perioada dublu-orb, placebo-controlată (durata totală a studiului a fost de 68 de săptămâni). Subiecții la care s-a reactivat boala în perioada dublu-orb au primit tratament de salvare cu adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de cel puțin 12 săptămâni.

Obiectivul principal privind eficacitatea a fost procentul pacienților la care nu s-a reactivat boala până în săptămâna 68 de studiu. Reactivarea bolii a fost definită ca ASDAS ≥ 2,1 la două vizite consecutive efectuate la interval de patru săptămâni. La un procent mai mare de pacienți tratați cu adalimumab nu s-a reactivat boala în timpul perioadei dublu-orb, comparativ cu cei tratați cu placebo (70,4% față de 47,1%, p <0,001) (Figura 1).

Notă: P = Placebo (număr la risc (reactivare)); A = Adalimumab (număr la risc (reactivare)).

Dintre cei 68 de pacienți din grupul alocat întreruperii tratamentului la care s-a reactivat boala, 65 de pacienți au terminat 12 săptămâni de tratament de salvare cu adalimumab, dintre care la 37 de pacienți (56,9%) s-a obținut remisiunea (ASDAS < 1,3) după 12 săptămâni de la reluarea tratamentului deschis.

Până în săptămâna 68, pacienții cărora li s-a administrat tratament continuu cu adalimumab au avut o îmbunătățire mai mare, semnificativă statistic, a semnelor și simptomelor a nr-axSpA active, comparativ cu pacienții alocați grupului de întrerupere a tratamentului în timpul perioadei dublu-orb a studiului (Tabelul 14).

a Evaluarea Societății Internaționale de Spondilatrită

b Valoarea inițială este definită ca valoare inițială în perioada deschisă atunci când pacienții au boală activă

c Scorul de activitate al bolii spondilită anchilozantă

d Reactivarea parțială este definită ca ASDAS ≥ 1,3, dar < 2,1, la 2 vizite consecutive.

***, ** Semnificativ statistic la p < 0,001 și, respectiv, p < 0,01, pentru toate comparațiile între

adalimumab și placebo.

Artrită psoriazică

În două studii clinice placebo-controlate, studiile APs I și II, efectuate la pacienți cu artrită psoriazică activă, forma moderată până la severă, s-a studiat administrarea a 40 mg adalimumab la fiecare două săptămâni. În studiul APs I, cu o durată de 24 săptămâni, au fost tratați 313 pacienți adulți care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și dintre care aproximativ 50% utilizau metotrexat. În studiul APs II, cu o durată de 12 săptămâni, au fost tratați 100 de pacienți care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul MARMB. La finalul ambelor studii, au fost înrolați 383 de pacienți în studiul extins deschis, cărora li s-a administrat adalimumab

40 mg la 2 săptămâni.

Nu există date suficiente în ceea ce privește eficacitatea adalimumab la pacienții cu artrită psoriazică asemănătoare spondilitei ankilopoetice, datorită numărului mic de pacienți evaluați.

*** p < 0,001 pentru toate comparațiile dintre adalimumab și placebo

* p <0,05 pentru toate comparațiile dintre adalimumab și placebo N/A nu este cazul

Răspunsurile ACR în studiul APs I au fost similare cu și fără tratament concomitent cu metotrexat. Răspunsurile ACR s-au menținut în studiul extins deschis până la 136 de săptămâni.

În studiile cu privire la artrita psoriazică au fost controlate modificările radiologice. S-au efectuat radiografii ale mâinilor, încheieturilor mâinilor și ale picioarelor în faza inițială și în săptămâna 24, în timpul perioadei dublu-orb atunci când pacienții utilizau adalimumab sau placebo și în săptămâna 48, atunci când toți pacienții erau în perioada deschisă cu adalimumab. A fost utilizat un Scor Sharp Total modificat (SSTm) care a inclus articulațiile interfalangiene distale (adică, nu este identic cu SST utilizat pentru poliartrita reumatoidă).

Tratamentul cu adalimumab a redus rata progresiei modificărilor articulare periferice, comparativ cu administrarea de placebo, prin măsurarea schimbărilor de la faza inițială a scorului SSTm (media ± DS) 0,8 ± 2,5 la grupul care a utilizat placebo (în săptămâna 24), comparativ cu 0,0 ± 1,9; (p < 0,001) la grupul tratat cu adalimumab (în săptămâna 48).

Din pacienții tratați cu adalimumab care nu au avut evoluție favorabilă radiologică de la faza inițială până în săptămâna 48 (n=102), 84% au continuat să nu prezinte evoluție favorabilă radiologică pe parcursul a 144 de săptămâni de tratament. Pacienții tratați cu adalimumab au demonstrat o îmbunătățire a activității fizice semnificativă statistic în săptămâna 24, conform testelor HAQ și Chestionarului Short Form Health (SF 36), comparativ cu cei care au utilizat placebo. Îmbunătățirea activității fizice a continuat în timpul extensiei deschise până în săptămâna 136.

Psoriazis

Siguranța și eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate în studii clinice randomizate, dublu-orb, la pacienții adulți cu psoriazis în plăci cronic [interesare a ariei de suprafață corporală (BSA) ≥10% și Indicele de Severitate a Suprafețelor de Psoriazis (PASI) ≥12 sau ≥10] care erau candidați la un tratament sistemic sau fototerapie. 73% din pacienții înrolați în studiile I și II cu privire la psoriazis au utilizat anterior tratament sistemic sau fototerapie. Siguranța și eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate și la pacienți adulți cu placarde cronice de psoriazis, moderate până la severe cu psoriazis palmar și/sau plantar concomitent, care erau candidați la tratament sistemic, într-un studiu clinic randomizat dublu-orb (Studiul III referitor la psoriazis).

Studiul I (REVEAL) cu privire la psoriazis a evaluat 1 212 pacienți pe parcursul a trei perioade de tratament. În timpul perioadei A, pacienții au utilizat placebo sau adalimumab în doza inițială de

80 mg, urmată după o săptămână de la doza inițială de 40 mg la două săptămâni. După 16 săptămâni de tratament, pacienții care au atins cel puțin un răspuns PASI 75 (scorul PASI îmbunătățit cu cel puțin 75% față de valoarea inițială) au intrat în perioada B și au utilizat deschis 40 mg adalimumab la două săptămâni. Pacienții care au menținut un răspuns ≥PASI 75 în săptămâna 33 și au fost inițial randomizați cu tratament activ în perioada A, au fost re-randomizați în perioada C să utilizeze 40 mg adalimumab la două săptămâni sau placebo pentru încă 19 săptămâni. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu inițial PASI a fost de 18,9 și scorul inițial de Evaluarea Medicală Globală (PGA) a fost clasificat de la “moderat” (au fost incluși 53% din subiecți), la “sever”(41%) și la “foarte sever” (6%).

Studiul II (CHAMPION) cu privire la psoriazis a comparat eficacitatea și siguranța utilizării adalimumab față de utilizarea metotrexatului și placebo, la 271 de pacienți. Pacienții au utilizat placebo, o doză inițială de 7,5 mg metotrexat (MTX) și apoi doza a crescut până în săptămâna 12, până la doza maximă de 25 mg sau o doză inițială de 80 mg adalimumab urmată de 40 mg la două săptămâni (începând la o săptămână după doza inițială) timp de 16 săptămâni. Nu sunt date disponibile privind comparația adalimumab și MTX peste 16 săptămâni de tratament. Pacienții care au utilizat MTX și care au atins un răspuns ≥PASI 50 în săptămâna 8 și/sau 12 nu au utilizat doze suplimentare crescute. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu inițial PASI a fost de 19,7 și scorul inițial PGA a fost clasificat de la “ușor” (<1%), la “moderat” (48%), la “sever” (46%) și la “foarte sever” (6%).

Pacienții care au participat în studiile de fază 2 și 3 pentru psoriazis au fost eligibili pentru înrolarea într-un studiu extins, deschis în care adalimumab a fost administrat suplimentar pentru încă cel puțin 108 săptămâni.

În studiile I și II cu privire la psoriazis, criteriul final principal a fost procentul pacienților care au atins un răspuns PASI 75 de la inițiere până în săptămâna 16 (vezi Tabelele 16 și 17).

a Procentul pacienților care au atins răspunsul PASI 75 a fost calculat ca rată ajustată la centru

^b p <0,001, adalimumab versus placebo

^a p <0,001adalimumab versus placebo

^b p <0,001 adalimumab versus metotrexat

^c p <0,01 adalimumab versus placebo

^d p <0,05 adalimumab versus metotrexat

În studiul I cu privire la psoriazis, 28% din pacienții care au răspuns PASI 75 și au fost re-randomizați cu placebo în săptămâna 33, comparativ cu 5% care au continuat adalimumab, p <0,001, au fost calificați cu “pierderea răspunsului corespunzător” (scorul PASI după săptămâna 13 și în sau înainte de săptămâna 52 a avut ca rezultat un răspuns <PASI 50 față de valoarea inițială cu o creștere minimă de 6 puncte a scorului PASI față de săptămâna 33). 38% (25/66) și 55% (36/66) din pacienții care au pierdut răspunsul corespunzător după re-randomizare cu placebo, care apoi au fost înrolați în studiul extensiv deschis, au avut răspuns PASI 75 după 12 și, respectiv, 24 săptămâni de la reluarea tratamentului.

În studiul I cu privire la psoriazis, 233 de pacienții care au prezentat un răspuns PASI 75 în săptămâna 16 și în săptămâna 33 au urmat tratament neîntrerupt cu adalimumab timp de 52 săptămâni și au continuat tratamentul cu adalimumab într-un studiu de tip extins, deschis. După o perioadă suplimentară de tip deschis de 108 săptămâni de tratament (în total 160 de săptămâni), PASI 75 și scorul minim inițial PGA la acești pacienți a fost 74,7% și respectiv 59%. Într-o analiză în care toți pacienții care au fost scoși din studiu din cauza evenimentelor adverse sau a lipsei de eficacitate sau a căror doză a fost crescută au fost considerați non-responsivi, PASI 75 și scorul minim inițial PGA la acești pacienți au fost 69,6% și respectiv 55,7%, după o perioadă suplimentară de tip deschis de 108 săptămâni de tratament (în total 160 de săptămâni).

Într-un studiu de tip extins, deschis, 347 de pacienți care au răspuns la tratament în mod constant, au participat la o evaluare a perioadei de întrerupere și de reluare a tratamentului. În timpul perioadei de întrerupere a tratamentului, simptomele psoriazisului au revenit de-a lungul perioadei cu un interval de timp mediu între recăderi (scădere a scorului inițial PGA la “moderat” sau chiar mai grav) de aproximativ 5 luni. Niciunul dintre acești pacienți nu a prezentat rebound în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului. 76,5% (218/285) dintre pacienți care au reluat tratamentul au avut după 16

săptămâni de la reînceperea tratamentului un răspuns PGA “ușor” sau “minim”, indiferent dacă simptomatologia a recidivat în timpul întreruperii tratamentului sau nu (69,1% [123/178] dintre pacienții a căror simptomatologie a recidivat și respectiv 88,8% [95/107] dintre pacienții a căror simptomatologie nu a recidivat în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului). S-a observat un profil al siguranței similar în timpul perioadei de reluare a tratamentului cu cel din perioada de întrerupere a tratamentului.

A fost demonstrată prin DLQI (Indice Dermatologic privind Calitatea Vieții) o îmbunătățire semnificativă în săptămâna 16 față de faza inițială, comparativ cu placebo (studiile I și II) și cu MTX (studiul II). În studiul I, îmbunătățirea scorurilor componentelor fizice și mentale ale SF-36 a fost, de asemenea, semnificativă în comparație cu placebo.

În studiul extins, deschis, 26,4% (92/349 ) și 37,8% (132/349) dintre pacienții cărora li s-a crescut doza de la 40 mg la două săptămâni, la 40 mg săptămânal datorită răspunsului PASI sub 50%, au prezentat răspuns PASI 75 în săptămâna 12 și, respectiv 24.

În studiul III cu privire la psoriazis (REACH) au fost comparate eficacitatea și siguranța adalimumab față de placebo la 72 de pacienți cu placarde cronice de psoriazis, moderate până la severe și psoriazis palmar și/sau plantar. Pacienților li s-a administrat o doză inițială de 80 mg adalimumab, urmată de 40 mg la fiecare două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) sau placebo, pentru 16 săptămâni. În săptămâna 16, o proporție statistic semnificativ mai mare de pacienți care au utilizat adalimumab au obținut un răspuns PGA “fără leziuni” sau “cu leziuni minime” pentru mâini și/sau picioare comparativ cu pacienții care au utilizat placebo (30,6% versus 4,3% [p = 0,014]).

În studiul IV cu privire la psoriazis au fost comparate eficacitatea și siguranța adalimumab față de placebo la 217 pacienți adulți cu psoriazis unghial, moderat până la sever. Pacienții au primit o doză inițială de adalimumab 80 mg, urmată de 40 mg la două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) sau placebo, pentru 26 săptămâni urmat de un tratament deschis cu adalimumab pentru încă 26 săptămâni. Evaluarea psoriazisului unghial a inclus Indicele de severitate al psoriazisului unghial modificat (mNAPSI), Evaluarea globală a medicului pentru psoriazisul unghial (PGA-F) și Indicele de severitate a psoriazisului unghial (NAPSI) (vezi Tabelul 18). Adalimumab a demonstrat un beneficiu al tratamentului la pacienții cu psoriazis unghial cu grade diferite de afectare cutanată (BSA≥10% (60% dintre pacienți) și BSA<10% și ≥5% (40% dintre pacienți)).

^a p<0,001; adalimumab versus placebo

În săptămâna 26, la pacienții tratați cu adalimumab s-au observat îmbunătățiri semnificative statistic comparativ cu placebo ale Indicelui Dermatologic privind calitatea vieții (DLQI).

Hidradenită supurativă

Eficacitatea și siguranța adalimumab au fost evaluate în studii randomizate, dublu-orb, comparativ cu placebo și într-un studiu deschis extins la pacienți adulți cu hidradenită supurativă (HS), moderată până la severă, care au avut intoleranță, au avut o contraindicație sau nu au răspuns corespunzător după o perioadă de cel puțin 3 luni de tratament sistemic cu antibiotice. Pacienții din studiile HS-I și HS-II au avut stadiul II sau III Hurley de boală cu cel puțin 3 abcese sau noduli inflamatori.

Studiul HS-I (PIONEER I) a evaluat 307 pacienți în 2 perioade de tratament. În Perioada A, pacienții au primit placebo sau adalimumab la o doză inițială de 160 mg în săptămâna 0, 80 mg în săptămâna 2 și 40 mg în fiecare săptămână începând cu săptămâna 4 până în săptămâna 11. În timpul studiului nu a fost permisă utilizarea concomitentă de antibiotice. După 12 săptămâni de tratament, pacienții care au primit adalimumab în perioada A au fost re-randomizați în Perioada B la 1 din cele 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab 40 mg la două săptămâni sau placebo din săptămâna 12 până în săptămâna 35). Pacienții care au fost randomizați la placebo în Perioada A au fost desemnați să primească adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, în perioada B.

Studiul HS-II (PIONEER II) a evaluat 326 de pacienți în 2 perioade de tratament. În Perioada A, pacienții au primit placebo sau adalimumab la o doză inițială de 160 mg în săptămâna 0 și 80 mg în săptămâna 2 și 40 mg în fiecare săptămână începând cu săptămâna 4 până la săptămâna 11. În timpul studiului, 19,3% dintre pacienți au continuat tratamentul inițial cu antibiotice pe cale orală. După 12 săptămâni de tratament, pacienții care au primit adalimumab în perioada A au fost re-randomizați în Perioada B la 1 din cele 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab 40 mg la două săptămâni sau placebo din săptămâna 12 până în săptămâna 35). Pacienții care au fost randomizați la placebo în Perioada A au fost desemnați să primească placebo în Perioada B.

Pacienții participanți la studiile HS-I și HS-II au fost eligibili pentru a fi înrolați într-un studiu deschis extins în care adalimumab 40 mg a fost administrat în fiecare săptămână. Expunerea medie în cadrul populației totale care a utilizat adalimumab a fost de 762 de zile. Pe parcursul celor 3 studii, pacienții au utilizat zilnic un antiseptic topic pentru spălare.

Răspuns clinic

Au fost evaluate reducerea leziunilor inflamatorii și prevenirea agravării abceselor și a drenajului fistulelor cu ajutorul Răspunsului Clinic în Hidradenita Supurativă (HiSRC; reducere cu cel puțin 50% a numărului total de abcese și de noduli inflamatorii, cu nicio creștere a numărului de abcese și nicio creștere a numărului de drenaje ale fistulei față de valoarea inițială). Reducerea durerii cutanate cauzate de HS a fost evaluată cu ajutorul unei Scale de Evaluare Numerică la pacienții care au fost înrolați în studiu având un scor inițial de 3 sau mai mare, pe o scală de 11 puncte.

În săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienți tratați cu adalimumab a atins HiSRC comparativ cu placebo. În săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienți din studiul

HS-II a înregistrat o scădere semnificativă clinic a durerii cutanate cauzate de HS (vezi Tabelul 19). La pacienții tratați cu adalimumab s-a redus semnificativ riscul de acutizare a bolii în primele 12 săptămâni de tratament.

* P < 0,05, ***P < 0,001, adalimumab versus placebo

a Dintre toți pacienții randomizați.

b Dintre pacienții cu un scor inițial de evaluare a durerii cutanate cauzate de HS ≥ 3, pe baza Scalei de Evaluare Numerice 0 – 10; 0 = fără durere cutanată, 10 = cea mai intensă durere cutanată imaginabilă.

Tratamentul cu adalimumab 40 mg în fiecare săptămână a redus semnificativ riscul de agravare a abceselor și drenajul fistulelor. În primele 12 săptămâni ale studiilor HS-I și HS-II, procente de aproximativ două ori mai mari de pacienți din grupul placebo au prezentat agravare a abceselor (23,0% versus 11,4%) și drenajul fistulelor (30,0 % versus 13,9%), comparativ cu cei din grupul adalimumab.

În săptămâna 12 față de momentul inițial s-au demonstrat ameliorări mai importante comparativ cu placebo ale calității vieții legate de sănătatea dermatologică specifică, măsurată prin Indicele Dermatologic privind Calitatea Vieții (DLQI; Studii HS-I și HS-II), ale satisfacției globale a pacientului față de tratamentul medicamentos, măsurată prin Chestionarul de Satisfacție a pacientului la tratament-legat de medicament (TSQM; Studii HS-I și HS-II), precum și ale sănătății fizice, măsurată prin scorul componentei fizice a SF-36 (Studiul HS-I).

La pacienții cu cel puțin un răspuns parțial în săptămâna 12 la adalimumab 40 mg săptămânal, rata HiSRC în săptămâna 36 a fost mai mare la pacienții care au continuat adalimumab săptămânal decât la pacienții la care frecvența dozei a fost redusă la o dată la două săptămâni sau la care tratamentul a fost întrerupt (vezi Tabelul 20).

a Pacienți cu cel puțin un răspuns parțial la adalimumab 40 mg săptămânal, după 12 săptămâni de tratament.

b Pacienți care au îndeplinit criteriile specifice protocolului pentru pierderea răspunsului sau absența oricărei ameliorări care au necesitat întreruperea studiilor și au fost considerați a fi fără răspuns la tratament.

În rândul pacienților care au răspuns cel puțin parțial în săptămâna 12 și care au primit tratament săptămânal continuu cu adalimumab, rata HiSRC în săptămâna 48 a fost de 68,3% și în săptămâna 96 a fost de 65,1%. Nu s-au înregistrat rezultate noi privind siguranța în timpul tratamentului cu o durată mai mare, cu adalimumab 40 mg săptămânal timp de 96 de săptămâni.

Printre pacienții al căror tratament cu adalimumab a fost întrerupt în săptămâna 12 în studiile HS-I și HS-II, la 12 săptămâni după reintroducerea adalimumab 40 mg săptămânal, rata HiSRC a revenit la niveluri similare cu cele observate înainte de întrerupere (56,0%).

Boală Crohn

Siguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate la peste 1 500 de pacienți cu boală Crohn activă, moderată până la severă (Index de Activitate a Bolii Crohn (IABC) ≥ 220 și ≤ 450) în studii placebo-controlate, dublu-orb, randomizate. Au fost permise doze fixe concomitente de aminosalicilați, corticosteroizi și/sau imunomodulatoare și 80% din pacienți au primit în continuare cel puțin unul dintre aceste medicamente.

Inducerea remisiunii clinice (definită prin IABC <150) a fost evaluată în două studii, studiul BC I (CLASSIC I) și studiul BC II (GAIN). În studiul BCI, 299 de pacienți care nu au primit anterior antagoniști-TNF au fost randomizați la unul din cele patru grupuri de tratament ale studiului; placebo în săptămânile 0 și 2, 160 mg adalimumab în săptămâna 0 și 80 mg în săptămâna 2, 80 mg în

săptămâna 0 și 40 mg în săptămâna 2 și 40 mg în săptămâna 0 și 20 mg în săptămâna 2. În studiul BC II, 325 de pacienți care nu au răspuns sau au avut intoleranță la infliximab au fost randomizați să primească fie 160 mg adalimumab în săptămâna 0 și 80 mg în săptămâna 2, fie placebo în săptămânile 0 și 2. Cei care nu au răspuns de la început la tratament au fost excluși din studiu și de aceea acești pacienți nu au fost evaluați în continuare.

În studiul BC III (CHARM) a fost evaluată menținerea remisiunii clinice. În studiul BC III, 854 de pacienți au primit deschis 80 mg în săptămâna 0 și 40 mg în săptămâna 2. În săptămâna 4, pacienții au fost randomizați cu 40 mg la două săptămâni, 40 mg în fiecare săptămână sau placebo, cu o durată totală a studiului de 56 de săptămâni. Pacienții cu răspuns clinic (scăderea IABC ≥70) în săptămâna 4 au fost stratificați și analizați separat de cei care nu au răspuns clinic în săptămâna 4. Tratamentul cu corticosteroizi a fost permis după săptămâna 8.

Inducerea remisiunii și ratele răspunsului din studiile BC I și BC II sunt prezentate în Tabelul 21.

Toate valorile p sunt comparații pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo

*p <0,001

** p <0,01

Rate de remisiune asemănătoare s-au observat în săptămâna 8 la tratamentele de inițiere cu 160/80 mg

și 80/40 mg, iar în grupul 160/80 mg au fost notate mai frecvent reacții adverse.

În studiul BC III, în săptămâna 4, 58% (499/854) din pacienți au avut răspuns clinic și au fost evaluați în analiza inițială. Din cei cu răspuns clinic în săptămâna 4, 48% au fost expuși anterior altor antagoniști-TNF. Menținerea remisiunii și ratele răspunsului clinic sunt prezentate în Tabelul 22.

Rezultatele remisiunii clinice au rămas relativ constante indiferent de expunerea anterioară la

antagoniștii-TNF.

În săptămâna 56, s-a observat o scădere semnificativă statistic a numărului de spitalizări cauzate de boală și a numărului de intervenții chirurgicale la grupul tratat cu adalimumab comparativ cu grupul tratat cu placebo.

* p <0,001 pentru comparații pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo

^** p <0,02 pentru comparații pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo

a Din cei care primesc corticosteroizi în faza inițială

Din pacienții care nu au răspuns în săptămâna 4, 43% dintre pacienții care au primit în continuare adalimumab au răspuns până în săptămâna 12, comparativ cu 30% dintre pacienții care au primit în continuare placebo. Aceste rezultate arată că unii pacienți care nu au răspuns până în săptămâna 4 au beneficiat de continuarea tratamentului până în săptămâna 12. Continuarea tratamentului mai mult de 12 săptămâni nu a avut ca rezultat un număr semnificativ mai mare de răspunsuri (vezi pct. 4.2).

117 din 276 de pacienți din studiul BC I și 272 din 777 pacienți din studiile BC II și III au fost monitorizați pe o perioadă de 3 ani de tratament deschis cu adalimumab. 88 și, respectiv 189 de pacienți au continuat să fie în remisiune clinică. La 102 și, respectiv 233 de pacienți s-a menținut răspunsul clinic (CR-100).

Calitatea vieții

În studiile BC I și BC II, îmbunătățirea semnificativă statistic a indicelui total din chestionarul de evaluare a bolii intestinale privind semnele inflamatorii specifice bolii (IBDQ) a fost atinsă în săptămâna 4 la pacienții randomizați cu adalimumab 80/40 mg și 160/80 mg, comparativ cu placebo și a fost semnalată, de asemenea, în studiul BC III, în săptămâna 26 și 56 la pacienții din grupul adalimumab comparativ cu grupul placebo.

Colită ulcerativă

În studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate, au fost evaluate siguranța și eficacitatea utilizării dozelor multiple de adalimumab la pacienți adulți cu colită ulcerativă acută, forma moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12 cu subscor endoscopic de 2 până la 3).

În studiul UC-I, 390 de pacienții randomizați care nu au utilizat anterior tratament cu antagoniști-TNF, li s-a administrat fie placebo în săptămâna 0 și 2, o doză de adalimumab de 160 mg în săptămâna 0 urmată de 80 mg în săptămâna 2 sau o doză de adalimumab de 80 mg în săptămâna 0 urmată de 40 mg în săptămâna 2. După săptămâna 2, pacienții din ambele brațe cu adalimumab au utilizat 40 mg o dată la două săptămâni. Remisiunea clinică (definită ca scor Mayo ≤ 2, cu niciun subscor >1) a fost evaluată în săptămâna 8.

În studiul UC-II, 248 de pacienți au utilizat adalimumab 160 mg în săptămâna 0, 80 mg în săptămâna 2 și după aceea, 40 mg o dată la două săptămâni și 246 de pacienți au utilizat placebo. Rezultatele clinice pentru inițierea remisiunii au fost evaluate în săptămâna 8 și pentru menținerea remisiunii în săptămâna 52.

Pacienții cărora li s-a administrat la inițiere adalimumab 160/80 mg au obținut remisie clinică versus placebo în săptămâna 8 într-un procent mai mare semnificativ statistic în studiul UC-I (18% versus 9%, p=0,031) și în studiul UC-II (17% versus 9%, p=0,019) . În studiul UC-II, numărul pacienților care au utilizat tratament cu adalimumab 21/41 (51%) și care erau în remisiune în săptămâna 8, au fost în remisiune și în săptămâna 52.

Rezultatele studiului UC-II pentru populația totală sunt prezentate în Tabelul 23.

Remisiune clinică este scor Mayo ≤ 2 cu niciun subscor > 1;

Răspunsul clinic reprezintă scăderea scorului Mayo cu ≥ 3 puncte și ≥ 30% față de valoarea inițială, plus scăderea subscorului de sângerare rectală [SSR] cu ≥ 1 sau o valoare absolută a SSR de 0 sau 1

* p < 0,05 pentru comparații pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo

** p < 0,001 pentru comparații pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo

aPentru cei care au utilizat corticosteroizi în faza inițială

Dintre acei pacienți care în săptămâna 8 au avut un răspuns clinic, în săptămâna 52, 47% au răspuns la tratament, 29% au fost în remisiune, 41% au avut mucoasa intestinală vindecată și 20% au fost în remisiune fără steroizi pentru ≥ 90 zile.

În studiul UC-II, aproximativ 40% dintre pacienți nu au răspuns anterior la tratamentul cu anti-TNF cu infliximab. Eficacitatea adalimumab la acei pacienți a fost scăzută comparativ cu cea la pacienții care nu au utilizat anterior anti-TNF. Din numărul pacienților care nu au răspuns anterior la tratamentul cu

anti-TNF, 3% au obținut remisiunea în săptămâna 52 în grupul care a utilizat placebo și 10% în grupul tratat cu adalimumab.

Pacienții din studiile UC-I și UC-II au avut opțiunea să fie înrolați într-un studiu deschis extins pe termen lung (UC-III). După 3 ani de tratament cu adalimumab, 75% (301/402) au continuat să fie în remisiune clinică conform scorului parțial Mayo.

Rata spitalizării

Pe perioada a 52 de săptămâni, în studiile UC-I și UC-II, s-au observat rate scăzute ale spitalizării din orice cauze și legate de CU pentru brațul de pacienți tratați cu adalimumab comparativ cu brațul de pacienți tratați cu placebo. În grupul pacienților tratați cu adalimumab, numărul spitalizărilor de toate cauzele a fost 0,18 per an-pacient comparativ cu 0,26 per an-pacient în grupul de pacienți tratați cu placebo și cifrele corespunzătoare pentru spitalizările legate de CU au fost de 0,12 per an-pacient comparativ cu 0,22 per an-pacient.

Calitatea vieții

În studiul UC-II, tratamentul cu adalimumab a avut ca rezultat îmbunătățirea scorului Chestionarului Bolii Inflamatorii Intestinale (IBDQ).

Uveită

În două studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate (UV I și II) au fost evaluate siguranța și eficacitatea adalimumab la pacienți adulți cu panuveită posterioară, intermediară, non-infecțioasă, excluzându-se pacienții cu uveită anterioară izolată. Pacienții au primit placebo sau adalimumab cu o doză inițială de 80 mg, urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială. S-a acceptat administrarea concomitentă a unui medicament imunosupresor non-biologic în doze fixe.

Studiu UV I a evaluat 217 pacienți cu uveită activă chiar dacă au primit tratament cu corticosteroizi (prednison oral în doză de 10 până la 60 mg/zi). Toți pacienții au primit la data înrolării în studiu o doză standardizată de prednison de 60 mg/zi la 2 săptămâni, urmată de un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în săptămâna 15.

Studiul UV II a evaluat 226 de pacienți cu uveită inactivă care au necesitat la momentul inițial tratament cronic cu corticosteroizi (prednison oral 10 până la 35 mg/zi) pentru controlul bolii. Pacienții au urmat ulterior un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în săptămâna 19.

În ambele studii, criteriul final principal privind eficacitatea a fost ,,timpul până la apariția eșecului la tratament”. Eșecul la tratament a fost definit ca fiind rezultatul a mai multor elemente, luând în considerare corioretinita inflamatorie și/sau leziunile vasculare inflamatorii retiniene, celularitatea camerei anterioare (CA), corpului vitros (CV) și acuitatea vizuală corectată optimă (AVCO).

Pacienții care au terminat studiile UV I și UV II au fost eligibili pentru a fi înrolați într-un studiu extensie necontrolat, pe termen lung cu o durată planificată inițial de 78 de săptămâni. Pacienților li s-a permis să continue cu medicamentul de studiu după săptămâna 78 până când au avut acces la adalimumab.

Răspuns clinic

Rezultatele din ambele studii au demonstrat o reducere semnificativă statistic a riscului de eșec la tratament la pacienții tratați cu adalimumab comparativ cu pacienții care au primit placebo (vezi Tabelul 24). Ambele studii au demonstrat un efect precoce și susținut al adalimumab asupra ratei de eșec la tratament comparativ cu placebo (vezi Figura 2).

Notă: Eșecul la tratament în săptămâna 6 sau după (studiul UV I) sau în săptămâna 2 sau după (studiul UV II) a fost înregistrat ca eveniment. Întreruperile tratamentului din alte cauze în afară de eșecul tratamentului nu au fost înregistrate la momentul întreruperii tratamentului.

^a RR adalimumab versus placebo de la scaderea proporțională a riscului având ca factor tratamentul.

^b Valoare p din testul de tip log rank.

c NE = nu poate fi estimat. Mai puțin de jumătate dintre subiecții cu risc au avut un eveniment.

RATA DE EȘEC LA TRATAMENT (%)

În studiul UV I s-au observat, pentru fiecare componentă a eșecului la tratament, diferențe semnificative statistic în favoarea adalimumab comparativ cu placebo. În studiul UV II, s-au observat diferențe semnificative statistic doar pentru acuitatea vizuală, dar celelalte componente au fost din punct de vedere numeric în favoarea adalimumab.

Din cei 424 de subiecți incluși în faza de extensie necontrolată, pe termen lung a studiilor UV I și UV II, 60 de subiecți au fost considerați neeligibili (de exemplu, din cauza deviațiilor sau a complicațiilor secundare retinopatiei diabetice, din cauza intervenției chirurgicale de cataractă sau vitrectomiei) și au fost excluși din analiza primară privind eficacitatea. Din cei 364 de pacienți rămași, 269 de pacienți evaluabili (74%) au atins 78 săptămâni de tratament deschis cu adalimumab.

Pe baza evaluării datelor observate, 216 (80,3%) au fost în stare de repaus al bolii (fără leziuni inflamatorii active, celularitatea CA ≤ 0,5 +, gradul CV ≤ 0,5 +) utilizând concomitent corticosteroizi în doze ≤ 7,5 mg pe zi, iar 178 (66,2%) au fost în stare de repaus fără utilizare de corticosteroizi. În săptămâna 78, AVCO a fost fie îmbunătățită, fie menținută (deteriorare <5 litere) la 88,6% din cazuri. Datele după săptămâna 78 au fost, în general, în concordanță cu aceste rezultate, dar numărul de subiecți înrolați a scăzut după această dată. În general, dintre pacienții care au întrerupt studiul, 18% au întrerupt din cauza reacțiilor adverse și 8% din cauza răspunsului insuficient la tratamentul cu adalimumab.

Calitatea vieții

Rezultatele raportate de către pacienți cu privire la funcția vizuală au fost măsurate în ambele studii clinice, folosindu-se chestionarul NEI VFQ-25. În studiul UV I, majoritatea subscorurilor au fost în favoarea adalimumab din punct de vedere numeric, cu diferențe medii semnificative statistic pentru acuitatea vizuală în general, durerea oculară, vederea de aproape, sănătatea mintală și scorul total, și pentru acuitatea vizuală în general și sănătatea mintală, în studiul UV II. În studiul UV I, efectele legate de acuitatea vizuală nu au fost în favoarea adalimumab din punct de vedere numeric pentru vederea cromatică și pentru vederea cromatică, vederea periferică și vederea de aproape în studiul UV II.

Imunogenitate

În timpul tratamentului cu adalimumab se pot dezvolta anticorpi anti-adalimumab. Formarea anticorpilor anti-adalimumab este asociată cu creșterea clearance-ului și reducerea eficacității

adalimumabului. Aparent nu există o legătură între prezența anticorpilor anti-adalimumab și apariția evenimentelor adverse.

Copii și adolescenți

Artrită juvenilă idiopatică (AJI)

Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară (AJIp)

Siguranța și eficacitatea adalimumab la copii și adolescenți cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară activă sau în curs, care au avut o varietate de debut a AJI (cel mai frecvent poliartrită cu factor reumatoid negativ sau pozitiv și oligoartrită extinsă) au fost evaluate în două studii (AJIp I și II).

AJIp I

Au fost studiate siguranța și eficacitatea administrării adalimumab într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, la 171 de copii și adolescenți (cu vârsta de 4-17 ani) cu AJI forma poliarticulară. În faza de preincludere deschisă (OL LI) pacienții au fost împărțiți în două grupuri, grupul care a primit tratament cu MTX (metotrexat) și grupul fără tratament concomitent cu MTX. Pacienții din grupul fără tratament concomitent cu MTX, fie nu primiseră anterior MTX, fie au întrerupt tratamentul cu MTX cu cel puțin două săptămâni anterior administrării medicamentului de studiu. Pacienții au primit doza nemodificată de medicamente AINS și/sau prednison (≤ 0,2 mg/kg/zi sau maxim 10 mg/zi). În faza OL LI, toți pacienții au primit adalimumab 24 mg/m² până la doza maximă de 40 mg la două săptămâni, timp de 16 săptămâni. Clasificarea pacienților în funcție de vârstă și doza minimă, medie și maximă administrată în timpul fazei OL LI este prezentată în Tabelul 25.

Pacienții care au avut răspuns ACR 30 pediatric în săptămâna 16 au îndeplinit condițiile să fie randomizați în faza dublu orb (DO) și au primit fie adalimumab 24 mg/m² până la doza maximă de 40 mg, fie placebo o dată la două săptămâni, timp de 32 săptămâni suplimentare sau până la reactivarea bolii. Criteriile care definesc reactivarea bolii sunt înrăutățirea cu ≥ 30% de la faza inițială

a ≥ 3 din 6 criterii ale scorului ACR pediatric, ≥ 2 articulații active și o îmbunătățire cu 30% a cel mult 1 din 6 criterii. După 32 de săptămâni sau după reactivarea bolii, pacienții au îndeplinit condițiile să fie înrolați în faza deschisă prelungită.

aRăspuns ACR 30/50/70 pediatric în săptămâna 48 semnificativ mai mare față de cel al pacienților din grupul placebo

b p=0,015

c p=0,031

Printre pacienții care au răspuns în săptămâna 16 (n=144), răspunsurile ACR 30/50/70/90 pediatrice

s-au menținut până la șase ani, în faza OLE, la pacienții care au primit adalimumab pe parcursul studiului. În total 19 subiecți, dintre care 11 din grupa de vârstă între 4 și 12 ani la momentul inițierii și 8 din grupa de vârstă între 13 și 17 ani la momentul inițierii, au primit tratament timp de 6 ani sau mai mult.

În general, răspunsurile au fost mai bune și numai câțiva pacienți au dezvoltat anticorpi atunci când au utilizat tratament asociat adalimumab cu MTX, în comparație cu adalimumab în monoterapie. Luând în considerare aceste rezultate, se recomandă utilizarea adalimumab în asociere cu MTX și utilizarea adalimumab în monoterapie la pacienții pentru care utilizarea MTX nu este recomandată (vezi pct.

4.2). AIJp II

Siguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu multicentric deschis, la 32 de copii (cu vârsta între 2 și <4 ani sau cu vârsta de 4 ani și peste și cu greutatea < 15 kg) cu AJI forma poliarticulară activă, moderată până la severă. Pacienților li s-a administrat adalimumab 24 mg/m² SC până la maxim 20 mg la două săptămâni ca doză unică, sub formă de injecție subcutanată, timp de cel puțin 24 de săptămâni. În timpul studiului, majoritatea pacienților a utilizat concomitent metotrexat și s-a raportat că puțini au utilizat corticosteroizi sau AINS.

În săptămâna 12 și săptămâna 24, răspunsul ACR 30 pediatric a fost de 93,5% și, respectiv 90%, utilizându-se datele observate. Procentul pacienților cu ACR 50/70/90 pediatric în săptămâna 12 și săptămâna 24 a fost de 90,3%/61,3%/38,7% și, respectiv 83,3%/73,3%/36,7%. Printre cei care au răspuns (ACR 30 pediatric) în săptămâna 24 (n = 27 din 30 de pacienți), în faza extinsă deschisă, la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab în toată această perioadă de timp, răspunsurile ACR 30 pediatric s-au menținut timp de până la 60 de săptămâni. În general, 20 de pacienți au fost tratați timp de 60 de săptămâni sau mai mult.

Artrită asociată entezitei

Siguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb la 46 de pacienți copii și adolescenți (cu vârsta de 6 ani până la 17 ani) cu artrită asociată entezitei moderată. Pacienții au fost randomizați să li se administreze o dată la două săptămâni, timp de 12 săptămâni, fie adalimumab 24 mg/m² suprafață corporală (SC) până la maxim 40 mg, fie placebo.

Perioada dublu-orb a fost urmată de o perioadă deschisă timp în care pacienții au utilizat adalimumab 24 mg/m² suprafață corporală (SC) până la maxim 40 mg o dată la două săptămâni timp de încă 192 de săptămâni. Criteriul final principal a fost reprezentat de modificarea procentuală de la faza inițială până în săptămâna 12 în ceea ce privește numărul articulațiilor active cu artrită (edem care nu este cauzat de deformare sau de articulațiile care au pierdut mobilitatea plus durere și/sau sensibilitate), care a fost realizat cu o scădere medie de -62,6% (modificare medie procentuală -88,9%) la grupul care a utilizat adalimumab comparativ cu -11,6 (modificare medie procentuală -50%) la pacienții care au primit placebo. Îmbunătățirea în ceea ce privește numărul de articulații active cu artrită s-a menținut pe întreaga perioadă deschisă până în săptămâna 156 pentru 26 din 31 de pacienți (84%) din grupul adalimumab care au rămas în studiu. Deși nu este semnificativ statistic, majoritatea pacienților au demonstrat o îmbunătățire clinică a criteriilor finale secundare, precum numărul de localizări a entezitei, numărul de articulații atribuite, numărul articulațiilor umflate, răspunsul ACR 50 pediatric și răspunsul ACR 70 pediatric.

Psoriazis în plăci la copii și adolescenți

Eficacitatea adalimumab a fost evaluată într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat la 114 pacienți copii și adolescenți cu vârsta începând de la 4 ani, cu psoriazis în plăci cronic, sever (definit prin PGA

≥ 4 sau > 20% interesare BSA sau >10% interesare BSA cu leziuni foarte groase sau PASI ≥ 20 sau PASI ≥ 10 cu interesare facială, genitală sau palmară/plantară relevantă clinic) care nu au răspuns corespunzător la tratament topic și helioterapie sau fototerapie.

Pacienților li s-a administrat adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 40 mg),

0,4 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 20 mg), sau metotrexat 0,1 – 0,4 mg/kg săptămânal (până la 25 mg). În săptămâna16, mai mulți pacienți randomizați la adalimumab 0,8 mg/kg au avut răspuns pozitiv de eficacitate (de exemplu, PASI 75) decât cei randomizați la 0,4 mg/kg o dată la două săptămâni sau metotrexat.

a MTX = metotrexat

^b P=0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX

^c P=0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX

Pacienții care au obținut PASI 75 și PGA normal sau minim au întrerupt tratamentul timp de până la 36 de săptămâni și au fost monitorizați pentru pierderea controlului asupra bolii (cum ar fi, o agravare a PGA cu cel puțin 2 grade). Pacienții au primit apoi tratament cu adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni pentru încă 16 săptămâni și ratele de răspuns observate în timpul reluării tratamentului au fost similare cu cele din perioada dublu-orb anterioară: răspuns PASI 75 de 78,9% (15 din 19 subiecți) și PGA normal sau minim de 52,6% (10 din 19 subiecți).

În perioada deschisă a studiului, răspunsurile PASI 75 și PGA normal sau minim au fost menținute timp de până la încă 52 de săptămâni fără noi semnale privind siguranța.

Hidradenită supurativă la adolescenți

Nu s-a desfășurat niciun studiu clinic cu adalimumab la pacienții adolescenți cu HS. Eficacitatea utilizării adalimumab în tratamentul pacienților adolescenți cu HS a fost stabilită bazându-se pe eficacitatea demonstrată și pe relația expunere-răspuns la pacienții adulți cu HS și pe probabilitatea că evoluția bolii, fiziopatologia și efectele medicamentului sunt substanțial similare cu cele ale pacienților adulți la aceleași niveluri de expunere. Siguranța dozei de adalimumab recomandată la populația de adolescenți cu HS se bazează pe profilul de siguranță al adalimumab în toate indicațiile, atât la pacienții adulți, cât și la pacienții copii și adolescenți, la doze similare sau la doze administrate cu o frecvență mai mare (vezi pct 5.2).

Boală Crohn la copii și adolescenți

Adalimumab a fost evaluat într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb conceput pentru a evalua eficacitatea și siguranța tratamentului de inducție și de întreținere cu doze în funcție de greutatea corporală (< 40 kg sau ≥ 40 kg) la 192 de copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 6 și 17 ani (inclusiv) cu boală Crohn, moderată până la severă (BC), definită prin scor > 30 al Indexului de Activitate a Bolii Crohn la copii și adolescenți (IABC). Este necesar ca pacienții să nu fi răspuns la tratamentul convențional (inclusiv un corticosteroid și/sau un imunomodulator) pentru BC. De asemenea, pacienții trebuie să fi pierdut anterior răspunsul sau să aibă intoleranță la infliximab.

Toți pacienții au primit tratament de inducție deschis, cu o doză în funcție de greutatea lor corporală inițială: 160 mg în săptămâna 0 și 80 mg în săptămâna 2 pentru pacienții ≥ 40 kg și 80 mg și, respectiv, 40 mg pentru pacienții < 40 kg.

În săptămâna 4, pacienții au fost randomizați 1:1 în funcție de greutatea corporală la timpul respectiv pentru doza redusă sau doza standard de întreținere cum sunt prezentate în Tabelul 28.

Rezultatele eficacității

Criteriul principal final de evaluare a fost remisiunea clinică în săptămâna 26, definită prin scor IABC

≤ 10.

Remisiunea clinică și răspunsul clinic (definit prin reducerea scorului IABC cu cel puțin 15 puncte față de valoarea inițială) sunt prezentate în Tabelul 29. Rata de întrerupere a corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare sunt prezentate în Tabelul 30.

* valoarea p pentru comparația doza standard versus doza redusă

¹ valoarea p pentru comparația doza standard versus doza redusă

2 tratamentul cu medicamente imunosupresoare poate fi întreruptă, la decizia investigatorului, numai în săptămâna 26 sau după aceasta, dacă subiectul respectă criteriul de răspuns clinic

3 definită ca închidere a tuturor fistulelor care au fost drenate la momentul inițial la cel puțin 2 vizite consecutive după faza inițială

Creșteri semnificative statistic (ameliorare) față de valorile inițiale în săptămânile 26 și 52 ale Indicelui de Masă Corporală și vitezei de creștere în înălțime au fost observate la ambele grupuri de tratament.

Ameliorări statistice și clinice semnificative față de valorile inițiale au fost, de asemenea observate, în ambele grupuri de tratament pentru parametri de calitate a vieții (inclusiv IMPCT III).

O sută de pacienți (n=100) din studiul BC la copii și adolescenți au continuat într-un studiu deschis de extensie pe termen lung. După 5 ani de tratament cu adalimumab, 74,0% (37/50) din cei 50 de pacienți rămași în studiu au continuat să fie în remisiune clinică și 92,0% (46/50) din pacienți au continuat să aibă un răspuns clinic conform IABC.

Colită ulcerativă la copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb la 93 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și 17 ani cu colită ulcerativă

moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12 cu subscor endoscopic de 2 până la 3 puncte, confirmat prin endoscopie citită central), care nu au avut un răspuns adecvat sau care au intoleranță la tratamentul convențional. Aproximativ 16% dintre pacienții din studiu nu au răspuns la tratamentul anti-TNF anterior. Pacienților cărora li s-au administrat corticosteroizi la înscriere li s-a permis să reducă tratamentul cu corticosteroizi după săptămâna 4.

În perioada de inducție a studiului, 77 de pacienți au fost randomizați în raport de 3:2 pentru a primi tratament cu adalimumab în regim dublu-orb la o doză de inducție de 2,4 mg/kg (până la maxim

160 mg) în săptămâna 0 și săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2; sau o doză de inducție de 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0, placebo în săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2. Ambele grupuri au primit 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) în săptămâna 4 și săptămâna 6. După o modificare a designului studiului, ceilalți 16 pacienți care s-au înscris în perioada de inducție au primit tratament în regim deschis cu adalimumab la o doză de inducție de 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0 și săptămâna 1 și de

1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2.

În săptămâna 8, 62 de pacienți care au avut un răspuns clinic conform Scorului Mayo Parțial (SMP; definit ca o scădere a SMP ≥ 2 puncte și ≥ 30% față de valoarea inițială) au fost randomizați în mod egal pentru a primi tratament de întreținere în regim dublu-orb cu adalimumab la o doză de 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) în fiecare săptămână sau o doză de întreținere de 0,6 mg/kg (până la maxim

40 mg) la două săptămâni. Înainte de modificarea designului studiului, încă 12 pacienți care au avut un răspuns clinic conform SMP au fost randomizați pentru a primi placebo, dar nu au fost incluși în analiza de confirmare a eficacității.

Reactivarea bolii a fost definită ca o creștere a SMP de cel puțin 3 puncte (la pacienții cu SMP de 0 până la 2 în săptămâna 8), de cel puțin 2 puncte (la pacienții cu SMP de 3 până la 4 în săptămâna 8) sau de cel puțin 1 punct (la pacienții cu SMP de 5 până la 6 în săptămâna 8).

Pacienții care au îndeplinit criteriile pentru reactivarea bolii în sau după săptămâna 12 au fost randomizați pentru a primi o doză de re-inducție de 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) sau o doză de 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) și au continuat să primească ulterior doza de întreținere respectivă.

Rezultatele eficacității

Criteriile finale primare de evaluare a studiului au fost remisia clinică conform SMP (definită ca SMP

≤ 2 și niciun subscor individual > 1) în săptămâna 8 și remisia clinică conform SMC (Scor Mayo Complet) (definită ca un scor Mayo ≤ 2 și niciun subscor individual > 1) în săptămâna 52 la pacienții care au obținut un răspuns clinic conform SMP în săptămâna 8.

Ratele de remisie clinică conform SMP în săptămâna 8 pentru pacienții din fiecare grup cu doză de

inducție de adalimumab în regim dublu-orb sunt prezentate în Tabelul 31.

a Adalimumab 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0, placebo în săptămâna 1 și adalimumab 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2

b Adalimumab 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0 și săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (până

la maxim 80 mg) în săptămâna 2

c Fără a include doza de inducție în regim deschis de adalimumab 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0 și săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2

Nota 1: ambele grupuri cu doză de inducție au primit 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) în săptămâna

4 și săptămâna 6

Nota 2: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în săptămâna 8 nu au îndeplinit criteriul final de evaluare

În săptămâna 52, remisia clinică conform SMC la pacienții care au avut un răspuns în săptămâna 8, răspunsul clinic conform SMC (definit ca o scădere a scorului Mayo ≥ 3 puncte și ≥ 30% față de valoarea inițială) la pacienții care au avut un răspuns în săptămâna 8, vindecarea mucoasei (definită ca subscor endoscopic Mayo ≤ 1) la pacienții care au avut un răspuns în săptămâna 8, remisia clinică conform SMC la pacienții în remisie în săptămâna 8 și proporția subiecților în remisie fără corticosteroizi conform SMC la pacienții care au avut un răspuns în săptămâna 8 au fost evaluate la pacienții care au primit doze de întreținere de adalimumab în regim dublu-orb de până la maxim

40 mg la două săptămâni (0,6 mg/kg) și de până la maxim 40 mg în fiecare săptămână (0,6 mg/kg) (Tabelul 32).

a Adalimumab 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) la două săptămâni

b Adalimumab 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) în fiecare săptămâna

c La pacienții cărora li s-au administrat concomitent corticosteroizi la momentul inițial

Notă: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în săptămâna 52 sau care au fost randomizați pentru a primi tratament de re-inducție sau de întreținere nu au avut un răspuns conform criteriilor finale de evaluare pentru săptămâna 52

Criteriile de evaluare exploratorie suplimentare privind eficacitatea au inclus răspunsul clinic conform Indexului de Activitate al Colitei Ulcerative la copii și adolescenți (IACUP) (definit ca o scădere a IACUP ≥ 20 de puncte față de valoarea inițială) și remisia clinică conform IACUP (definită ca IACUP

< 10) în săptămâna 8 și săptămâna 52 (Tabelul 33).

a Adalimumab 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0, placebo în săptămâna 1 și adalimumab 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2

b Adalimumab 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0 și săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2

c Fără a include doza de inducție în regim deschis de adalimumab 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0 și săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2

d Adalimumab 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) la două săptămâni

e Adalimumab 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) în fiecare săptămână

Nota 1: ambele grupuri cu doză de inducție au primit 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) în săptămâna

4 și săptămâna 6

Nota 2: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în săptămâna 8 nu au îndeplinit criteriile finale de evaluare

Nota 3: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în săptămâna 52 sau care au fost randomizați pentru a primi tratament de re-inducție sau de întreținere nu au avut un răspuns conform criteriilor finale de evaluare pentru săptămâna 52

Dintre pacienții tratați cu adalimumab care au primit tratament de re-inducție în timpul perioadei de întreținere, 2/6 (33%) au obținut un răspuns clinic conform SMC în săptămâna 52.

Calitatea vieții

S-au observat ameliorări semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială pentru IMPCT III și pentru scorurile SPMLA (Scăderea Productivității Muncii și Limitarea Activităților) la grupurile tratate cu adalimumab.

S-au observat creșteri (ameliorări) semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială ale vitezei de creștere în înălțime la grupurile tratate cu adalimumab și creșteri (ameliorări) semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială ale indicelui de masă corporală la subiecții cărora li s-a administrat o doză mare de întreținere de până la maxim 40 mg (0,6 mg/kg) în fiecare săptămână.

Uveită la copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu controlat, dublu orb, randomizat, la 90 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta de la 2 până la < 18 ani cu uveită anterioară non-

infecțioasă activă asociată AJI care nu au răspuns la tratamentul cu metotrexat timp de cel puțin 12 săptămâni. Pacienții au primit fie placebo, fie adalimumab 20 mg (dacă aveau < 30 kg) sau adalimumab 40 mg (dacă aveau ≥ 30 kg) la două săptămâni asociat cu doza lor inițială de metotrexat.

Obiectivul primar a fost ,,timpul până la apariția eșecului la tratament". Criteriile care au caracterizat eșecul la tratament au fost agravarea sau neameliorarea susținută a inflamației oculare, ameliorarea parțială cu dezvoltarea comorbidităților oculare susținute sau agravarea comorbidităților oculare, utilizarea neautorizată a medicamentelor concomitente și oprirea tratamentului pe o perioadă lungă de timp.

Răspuns clinic

Adalimumab a întârziat semnificativ timpul până la apariția eșecului la tratament comparativ cu placebo (vezi Figura 3, p < 0,0001 din testul de tip log rank). Timpul median până la apariția eșecului la tratament a fost de 24,1 săptămâni pentru subiecții tratați cu placebo, în timp ce la subiecții tratați cu adalimumab, timpul median până la apariția eșecului la tratament nu a putut fi estimat deoarece mai puțin de jumătate dintre acești subiecți au prezentat eșec la tratament. Adalimumab a scăzut semnificativ riscul de eșec la tratament cu 75% față de placebo, după cum este demonstrat de rata de risc (RR = 0,25 [IÎ 95%: 0,12; 0,49]).

Absorbție și distribuție

După administrarea subcutanată a unei doze unice de 40 mg, absorbția și distribuția adalimumab au fost lente, cu atingerea concentrațiilor plasmatice maxime după aproximativ 5 zile de la administrare. Biodisponibilitatea absolută medie a adalimumab, estimată din trei studii în urma administrării unei doze unice subcutanate de 40 mg, a fost de 64%. După administrarea de doze unice intravenoase variind între 0,25 și 10 mg/kg, concentrațiile au fost proporționale cu doza. După doze de 0,5 mg/kg (~40 mg), clearance-ul a variat între 11 și 15 ml/oră, volumul de distribuție (Vss) a variat între 5 și 6 litri, iar timpul de înjumătățire mediu de fază terminală a fost de aproximativ două săptămâni.

Concentrațiile de adalimumab din lichidul sinovial la mai mulți pacienți cu poliartrită reumatoidă a variat între 31-96% din concentrațiile plasmatice.

După administrarea subcutanată a 40 mg adalimumab la două săptămâni, la pacienții adulți cu poliartrită reumatoidă (PR), media concentrațiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, a fost de aproximativ 5 μg/ml (fără administrarea concomitentă de metotrexat) și, respectiv de 8 până la 9 μg/ml (cu administrarea concomitentă de metotrexat). Concentrațiile plasmatice înainte de următoarea doză de adalimumab la starea de echilibru au crescut aproape proporțional cu doza, după administrarea subcutanată a 20, 40 și 80 mg la două săptămâni și săptămânal.

După administrarea subcutanată a 24 mg/m² (până la maxim 40 mg) la două săptămâni la pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, care aveau vârsta între 4 și 17 ani, media concentrațiilor serice de adalimumab la starea de echilibru (valori măsurate din săptămâna 20 până în săptămâna 48) a fost de 5,6±5,6 µg/ml (CV 102%) în cazul în care s-a utilizat adalimumab fără metotrexat și de 10,9±5,2 µg/ml (CV 47,7%) în cazul utilizării concomitente a metotrexatului.

La pacienții cu AJI poliarticulară care au primit adalimumab 24 mg/m², cu vârsta între 2 până la <4 ani sau cu vârsta de 4 ani și peste și cu greutatea <15 kg, concentrațiile plasmatice medii de adalimumab la starea de echilibru au fost de 6,0 ± 6,1 µg/ml (101% CV) în cazul în care adalimumab a fost administrat fără metotrexat și de 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) în cazul în care s-a utilizat concomitent metotrexat.

După administrarea a 24 mg/m² (până la maxim 40 mg) subcutanat o dată la două săptămâni la pacienții cu artrită asociată entezitei, care aveau vârsta de 6 ani până la 17 ani, concentrațiilor serice medii de adalimumab la starea de echilibru (valori măsurate în săptămâna 24) au fost de 8,8 ±

6,6 μg/ml atunci când adalimumab s-a administrat fără metotrexat și de 11,8 ± 4,3 μg/ml atunci când

s-a administrat concomitent cu metotrexat.

După administrarea a 40 mg adalimumab la două săptămâni la pacienți adulți cu spondilartrită axială fără dovadă radiologică, concentrațiile serice medii la starea de echilibru (±DS) în săptămâna 68 au fost de 8,0 ± 4,6 µg/ml.

La pacienții adulți cu psoriazis, media la starea de echilibru a concentrației minime a fost de 5 μg/ml în timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg, o dată la două săptămâni, în monoterapie.

După administrarea subcutanată a 0,8 mg/kg (până la maxim 40 mg) o dată la două săptămâni la copii și adolescenți cu psoriazis în plăci cronic, media ± DS la starea de echilibru a concentrației minime de adalimumab a fost de aproximativ 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).

Pacienții adulți cu hidradenită supurativă care au primit o doză de 160 mg adalimumab în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămâna 2, au atins concentrații serice de adalimumab de aproximativ 7 μg/ml până la 8 μg/ml în săptămâna 2 și săptămâna 4. În timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg săptămânal, media la starea de echilibru a concentrației minime din săptămâna 12 până în săptămâna 36 a fost de aproximativ 8 μg/ml până la 10 μg/ml.

Expunerea la adalimumab a pacienților adolescenți cu HS a fost stabilită cu ajutorul modelării și simulării farmacocinetice populaționale pe baza indicatorilor farmacocinetici la pacienții copii și adolescenți în alte indicații (psoriazis la copii și adolescenți, artrită juvenilă idiopatică, boală Crohn la copii și adolescenți și artrită asociată entezitei). La pacienții adolescenți cu HS, doza recomandată este

de 40 mg la două săptămâni. Deoarece expunerea la adalimumab poate fi influențată de greutate, adolescenții care au greutate mai mare și care nu au un răspuns corespunzător pot să beneficieze de doza recomandată la adulți de 40 mg săptămânal.

La pacienții cu boală Crohn, se ating concentrații plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 5,5 µg/ml în timpul perioadei de inducție la doza de încărcare de adalimumab 80 mg în săptămâna 0, urmată de adalimumab 40 mg în săptămâna 2. La doza de încărcare de adalimumab

160 mg în săptămâna 0, urmată de adalimumab 80 mg în săptămâna 2, se ating concentrații plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 12 µg/ml în timpul perioadei de inițiere. S-a observat la pacienții cu boală Crohn care au primit o doză de întreținere de adalimumab 40 mg la două săptămâni, o medie a concentrațiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, de aproximativ 7 µg/ml.

La pacienții copii și adolescenți cu boală Crohn moderată până la severă, doza de inducție de tip deschis de adalimumab a fost de 160/80 mg sau 80/40 mg în săptămânile 0 și, respectiv 2, în funcție de greutatea corporală cu limita de 40 kg. În săptămâna 4, pacienții au fost randomizați 1:1 în grupuri de tratament de întreținere în funcție de greutatea corporală, fie la doza standard (40/20 mg la două săptămâni), fie la doza redusă (20/10 mg la două săptămâni). Media (± DS) concentrațiilor serice minime de adalimumab atinse în săptămâna 4 a fost de 15,7 ± 6,6 µg/ml pentru pacienții cu greutatea

≥ 40 kg (160/80 mg) și de 10,6 ± 6,1 µg/ml pentru pacienții cu greutatea < 40 kg (80/40 mg).

Pentru pacienții care au menținut tratamentul randomizat, media (± DS) concentrațiilor minime de adalimumab în săptămâna 52 a fost 9,5 ± 5,6 µg/ml pentru grupul cu doză standard și 3,5 ± 2,2 µg/ml pentru grupul cu doză redusă. Concentrațiile medii minime au fost menținute la pacienții care au continuat să primească tratament cu adalimumab o dată la două săptămâni timp de 52 săptămâni.

Pentru pacienții care au crescut doza de la o dată la două săptămâni la doza săptămânală, media (± DS) concentrațiilor serice ale adalimumab în săptămâna 52 au fost 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, săptămânal) și de 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, săptămânal).

În timpul perioadei de inducție a tratamentului, la pacienții adulți cu colită ulcerativă, o doză de încărcare de adalimumab 160 mg în săptămâna 0, urmată de adalimumab 80 mg în săptămâna 2 a determinat concentrații plasmatice minime de adalimumab de aproximativ 12 µg/ml. La pacienții cu colită ulcerativă cărora li s-a administrat o doză de întreținere de adalimumab 40 mg la două săptămâni, s-au observat concentrații minime la starea de echilibru de aproximativ 8 µg/ml.

După administrarea subcutanată a unei doze în funcție de greutatea corporală de 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) la două săptămâni la copii și adolescenți cu colită ulcerativă, media concentrațiilor serice ale adalimumabului la starea de echilibru a fost de 5,01 ± 3,28 μg/ml în săptămâna 52. Pentru pacienții cărora li s-a administrat o doză de 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) în fiecare săptămână, media (± DS) concentrațiilor serice ale adalimumab la starea de echilibru în săptămâna 52 a fost de 15,7 ± 5,60 μg/ml.

La pacienții adulți cu uveită, o doză de încărcare de adalimumab 80 mg în săptămâna 0, urmată de adalimumab 40 mg la două săptămâni în săptămâna 1, a avut ca rezultat concentrații minime la starea de echilibru de aproximativ 8 până la 10 µg/ml.

Expunerea la adalimumab a pacienților copii și adolescenți cu uveită a fost stabilită cu ajutorul modelării și simulării farmacocinetice populaționale pe baza indicatorilor farmacocinetici la pacienții copii și adolescenți în alte indicații (psoriazis la copii și adolescenți, artrită juvenilă idiopatică, boală Crohn la copii și adolescenți și artrită asociată entezitei). Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea în cazul utilizării unei doze de încărcare la copii cu vârsta < 6 ani. Datele anticipate privind expunerile indică faptul că, în absența metotrexatului, doza de încărcare poate duce la o creștere inițială a expunerii sistemice.

Modelarea și simularea farmacocinetică și farmacocinetică/farmacodinamică a populației au anticipat expunerea și eficacitatea adalimumabului ca fiind comparabile la pacienții tratați cu 80 mg la două

săptămâni, atunci când s-a comparat cu administrarea a 40 mg în fiecare săptămână (inclusiv pacienți adulți cu PR, HS, CU, BC sau Ps, adolescenți cu HS și pacienți copii și adolescenți cu greutatea

≥ 40 kg cu BC și CU).

Relația expunere-răspuns la copii și adolescenți

Pe baza datelor din studiile clinice efectuate la pacienții cu AJI (AJIp și AAE), s-a stabilit o relație expunere-răspuns între concentrațiile plasmatice și răspunsul ACR 50 la copii și adolescenți.

Concentrația plasmatică aparentă a adalimumab care determină jumătate din probabilitatea maximă de răspuns ACR 50 la copii și adolescenți (EC50) a fost de 3 μg/ml (IÎ 95%: 1- 6 μg/ml).

Relația expunere-răspuns între concentrația de adalimumab și eficacitate la pacienții copii și adolescenți cu psoriazis în plăci cronic, sever a fost stabilită pentru PASI 75 și, respectiv, PGA normal sau minim. PASI 75 și PGA normal sau minim au crescut odată cu creșterea concentrației de adalimumab, ambele cu o EC50 aparentă similară de aproximativ 4,5 μg/ml (IÎ 95% 0,4-47,6 și, respectiv, 1,9-10,5).

Eliminare

Analizele farmacocinetice populaționale cu date de la peste 1 300 de pacienți PR au dezvăluit o tendință către un clearance aparent mai mare al adalimumab odată cu creșterea greutății corporale. După ajustarea dozei în funcție de diferențele de greutate, sexul și vârsta au părut să aibă un efect minim asupra clearance-ului adalimumabului. S-a constatat că nivelurile concentrațiilor plasmatice de adalimumab liber (nelegat de anticorpii anti-adalimumab, AAA) sunt mai mici la pacienții cu AAA măsurabili.

Insuficiență hepatică sau renală

Adalimumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală.

Acid acetic glacial Trehaloză dihidrat Clorură de sodiu Polisorbat 80 (E433)

Hidroxid de sodiu și/sau acid acetic (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani

A se păstra la frigider (2°C–8°C).

A nu se congela.

A se păstra seringa preumplută sau stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

O seringă preumplută sau un stilou injector (pen) preumplut se poate păstra la temperaturi de până la maxim 25°C, pentru o singură perioadă de până la 28 de zile. Seringa preumplută sau stiloul injector (pen) preumplut trebuie protejat de lumină și aruncat dacă nu se utilizează în intervalul de 28 de zile.

Idacio 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

0,8 ml soluție în seringă preumplută (din sticlă de tip I) cu ac 29 G, ½ inch, cu pereți subțiri și prevăzut cu capac de protecție care nu conține latex, cu opritor pentru piston (din cauciuc sintetic), flanșă pentru deget extinsă și apărătoare pasivă pentru ac.

Mărimi de ambalaj:

• 2 seringi preumplute, cu 2 tampoane cu alcool

• 6 seringi preumplute, cu 6 tampoane cu alcool

  Idacio 40 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

  0,8 ml soluție în stilou injector (pen) preumplut Physioject^TM conținând o seringă preumplută (din sticlă de tip I) cu ac 29 G, ½ inch, cu pereți subțiri și prevăzut cu capac de protecție care nu conține latex și opritor pentru piston (din cauciuc sintetic). Stiloul injector (pen) este un dispozitiv de injectare, mecanic, portabil, de unică folosință.

  Mărimi de ambalaj:

• 2 stilouri injectoare (pen) preumplute, cu 2 tampoane cu alcool

• 6 stilouri injectoare (pen) preumplute, cu 6 tampoane cu alcool Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.