RELVAR ELLIPTA 184mcg/22mcg PULB. DE INHAL.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - RELVAR 184mcg/22mcg
Astm bronşic
Relvar Ellipta este indicat în tratamentul regulat al astmului bronşic la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste, la care este adecvată utilizarea unui medicament combinat (beta2 agonişti cu durată lungă de acţiune şi corticosteroizi cu administrare inhalatorie):
-
Pacienţi la care nu se obţine un control adecvat prin terapia cu corticosteroizi cu administrare inhalatorie şi beta2 agonişti cu durată scurtă de acţiune cu administrare inhalatorie, utilizată la nevoie.
-
Pacienţi la care s-a obţinut deja un control adecvat prin tratamentul concomitenr cu un corticosteroid şi un beta2 agonist cu durată lungă de acţiune, ambii cu administrare inhalatorie.
Doze
Astm bronşic
Pacienţilor cu astm bronşic ar trebui să li se pescrie concentraţia de Relvar Ellipta care conţine doza de furoat de fluticazonă potrivită pentru severitatea bolii lor. Medicii care recomandă medicamentul trebuie să cunoască faptul că la pacienţii cu astm bronşic, o doză de furoat de fluticazonă (FF) de 100 micrograme administrată o dată pe zi produce efecte similare cu cele ale unei doze de propionat de fluticazonă (PF) de 250 micrograme administrată de două ori pe zi, în timp ce o doză de FF de 200 micrograme administrată o
dată pe zi produce efectele similare cu cele ale unei doze de PF de 500 micrograme administrată de două ori pe zi.
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste
La adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste, care necesită o doză mică sau medie de corticosteroizi cu administrare inhalatorie în asociere cu un beta2 agonist cu durată lungă de acţiune, trebuie utilizată o doză iniţială de o inhalare de Relvar Ellipta de 92/22 micrograme o dată pe zi. Dacă pacienţii nu obţin un control adecvat cu Relvar Ellipta 92/22 micrograme, doza poate fi crescută până la 184/22 micrograme, şi astfel se poate asigura o îmbunătăţire suplimentară a controlului astmului bronşic.
Pacienţii trebuie reevaluaţi în mod regulat de către un profesionist din domeniul sănătăţii, astfel încât concentraţia de furoat de fluticazonă/vilanterol să rămână la un nivel optim şi să fie modificată doar la recomandarea medicului. Doza trebuie ajustată până la doza minimă cu care se menţine un control eficient al simptomelor.
Relvar Ellipta 184/22 micrograme trebuie utilizat la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste care necesită o doză mai mare de corticosteroizi cu administrare inhalatorie în asociere cu beta2 agonişti cu durată lungă de acţiune.
În general, pacienţii prezintă o îmbunătăţire a funcţiei pulmonare în decurs de 15 minute după inhalarea Relvar Ellipta.
Cu toate acestea, pacientul trebuie informat cu privire la necesitatea unei utilizări zilnice, regulate, pentru a menţine sub control simptomele astmului bronşic, iar utilizarea trebuie să continue chiar şi în absenţa simptomelor.
În cazul în care apar simptome în perioada dintre administrarea dozelor, pentru ameliorarea imediată a manifestărilor trebuie utilizat un beta2 agonist cu durată scurtă de acţiune cu administrare inhalatorie.
Doza maximă recomandată de Relvar Ellipta este de 184/22 micrograme o dată pe zi.
Copii cu vârsta sub 12 ani
Siguranţa şi eficacitatea Relvar Ellipta la copiii cu vârsta sub 12 ani nu au fost încă stabilite în indicaţia de astm bronşic.
Relvar Ellipta nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 12 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și 5.2.
Categorii speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu vârsta de 65 ani sau peste (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată şi severă au indicat o creştere a expunerii sistemice la furoat de fluticazonă (atât C max cât şi ASC) (vezi pct. 5.2).
Se recomandă prudenţă în cazul administrării la pacienţi cu insuficienţă hepatică, care pot prezenta un risc crescut de reacţii adverse sistemice asociate terapiei cu corticosteroizi.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă doza maximă este de 92/22 micrograme (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Relvar Ellipta este pentru inhalare pe cale orală. Trebuie administrat la aceeaşi oră, în fiecare zi.
Decizia finală în ceea ce priveşte administrarea medicamentului seara sau dimineaţa rămâne la latitudinea
medicului.
După inhalare, pacienţii trebuie să-şi clătească gura cu apă, fără a înghiţi.
Dacă se omite o doză, următoarea doză trebuie luată a doua zi, la ora obişnuită.
Dacă este păstrat la frigider, înainte de utilizare inhalatorul trebuie lăsat cel puţin o oră pentru a ajunge la temperatura camerei.
La prima utilizare a inhalatorului nu este necesară verificarea funcţionării corespunzătoare şi pregătirea pentru utilizare într-un mod special. Trebuie urmate instrucţiunile de utilizare pas cu pas.
Inhalatorul Ellipta este ambalat într-o tăviţă ce conţine un pliculeţ cu desicant, pentru reducerea umidităţii. Pliculeţul cu desicant trebuie aruncat şi nu trebuie deschis, ingerat sau inhalat.
Pacientul trebuie sfătuit să nu deschidă tăviţa până când nu este pregătit să inhaleze o doză.
Când inhalatorul este scos din tăviţă, acesta va fi în poziţia “închis”. Spaţiul alocat pe eticheta inhalatorului pentru „A se folosi până la” trebuie completat cu data corespunzătoare. Data de completat în dreptul „A se folosi până la” este de 6 săptămâni de la data deschiderii tăviţei. După această dată inhalatorul nu mai trebuie să fie utilizat. Tăviţa poate fi aruncată după prima deschidere.
Instrucţiunile de utilizare pas cu pas prezentate mai jos pentru inhalatorul Ellipta cu 30 doze (pentru 30 zile) sunt valabile şi pentru inhalatorul Ellipta cu 14 doze (pentru 14 zile).
Instrucţiuni de utilizare
-
A se citi aceste instrucţiuni înainte de utilizare
În cazul în care se deschide şi se închide capacul inhalatorului fără ca pacientul să inhaleze medicamentul, doza se va pierde. Doza pierdută va rămâne în siguranţă în interiorul inhalatorului, dar nu va mai fi disponibilă pentru a fi inhalată. Nu există posibilitatea de a utiliza în mod accidental o cantitate mai mare de medicament sau o doză dublă într-o singură inhalare.
-
Pregătirea unei doze
Pacientul va deschide capacul atunci când este pregătit să inhaleze o doză. Inhalatorul nu trebuie agitat.
Se glisează capacul în jos până când se aude un “click”.
Medicamentul este acum pregătit pentru inhalare. Dispozitivul de numărare a dozelor va scădea cu 1 unitate pentru confirmarea utilizării dozei.
În cazul în care dispozitivul de numărare a dozelor nu indică o scădere după ce s-a auzit click-ul, inhalatorul nu va elibera o doză şi trebuie dus înapoi la farmacist pentru recomandări.
-
Cum se inhalează medicamentul
Inhalatorul trebuie ținut la distanţă de gură, pacientul expirând atât cât se simte confortabil, dar fără a expira direct în inhalator.
Piesa bucală trebuie pusă între buze, iar buzele trebuie apoi strânse ferm împrejurul acesteia. Orificiile de aerisire nu trebuie obstruate cu degetele în timpul utilizării.
Se inhalează printr-o inspiraţie lungă, fermă şi profundă. Respiraţia trebuie ținută cât mai mult timp posibil (cel puţin 3-4 secunde).
-
Se îndepărtează inhalatorul de la gură
Buzele dumneavoastră se potrivesc peste forma conturată a piesei bucale pentru inhalare.
Nu blocați orificiul de aerisire cu degetele.
-
-
Se expiră încet şi uşor
Este posibil să nu se simtă gustul sau să nu se simtă medicamentul, chiar şi atunci când inhalatorul este utilizat corect.
Piesa bucală a inhalatorului poate fi curățată folosind un şerveţel uscat, înainte de a închide capacul.
-
Închiderea inhalatorului şi clătirea cavităţii bucale
Se glisează capacul în sus, până când acesta va acoperi piesa bucală.
După ce a folosit inhalatorul, pacientul trebuie să îşi clătească cavitatea bucală cu apă, fără a o înghiţi. Astfel se va preveni apariţia aftelor la nivelul cavităţii bucale sau gâtului, ca reacţie adversă.
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Agravarea bolii
Combinaţia furoat de fluticazonă/vilanterol nu trebuie utilizată pentru a trata simptomele acute de astm bronşic sau o exacerbare acută a BPOC, pentru care este necesară administrarea unui bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune. Utilizarea frecventă a bronhodilatatoarelor cu durată scurtă de acţiune pentru ameliorarea simptomelor indică o scădere a controlului terapeutic şi în acest caz, pacienţii trebuie consultaţi de către un medic.
Pacienţii nu trebuie să oprească tratamentul cu furoat de fluticazonă/vilanterol pentru astm bronşic sau BPOC fără recomandarea medicului, deoarece simptomele pot reapărea după întreruperea tratamentului.
În timpul tratamentului cu furoat de fluticazonă/vilanterol pot să apară reacţii adverse corelate cu astmul bronşic şi exacerbări ale simptomatologiei. Pacienţii trebuie îndrumaţi să continue tratamentul, dar să ceară sfatul medicului în cazul în care nu obţin un control al simptomelor de astm bronşic sau dacă acestea se agravează după iniţierea tratamentului cu Relvar Ellipta.
Bronhospasm paradoxal
Bronhospasmul paradoxal poate să apară, cu o accentuare imediată a wheezing-ului după administrarea dozei. Acesta trebuie tratat imediat cu un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune cu administrare inhalatorie. Tratamentul cu Relvar Ellipta trebuie întrerupt imediat, pacientul va fi evaluat şi, dacă este necesar, se va prescrie un tratament alternativ.
Efecte cardiovasculare
În cazul medicamentelor simpatomimetice, inclusiv Relvar Ellipta, se pot observa reacţii cardiovasculare, cum sunt aritmii cardiace, ca de exemplu tahicardie supraventriculară şi extrasistole. Într-un studiu clinic controlat cu placebo la subiecți cu BPOC moderată și antecedente de sau risc crescut de boală cardiovasculară, nu a existat o creștere a riscului de evenimente cardiovasculare la pacienții tratați cu furoat de fluticazonă/vilanterol față de placebo. Cu toate acestea, combinaţia furoat de fluticazonă/vilanterol trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare severe sau cu tulburări ale ritmului bătăilor inimii, tireotoxicoză, valori reduse ale potasiului în sânge netratate sau la pacienţii cu predispoziţie la valori reduse ale potasiului în sânge.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă trebuie utilizată doza de 92/22 micrograme, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a observa apariţia reacţiilor adverse asociate terapiei cu corticosteroizi administraţi sistemic (vezi pct. 5.2).
Efecte sistemice de tip corticosteroid
Efecte sistemice pot apărea în cazul utilizării oricărui corticosteroid cu administrare inhalatorie, în special în cazul dozelor mari, prescrise pentru perioade lungi de timp. Este mai puţin probabil ca aceste efecte să apară, comparativ cu corticosteroirzii administraţi pe cale orală. Eventualele efecte sistemice includ sindromul Cushing, manifestările cushingoide, supresia glandelor suprarenale, scăderea densităţii minerale osoase, retardul de creştere la copii şi adolescenţi, cataracta şi glaucom şi mai rar, o serie de efecte
psihologice sau comportamentale ce includ hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii).
Combinaţia furoat de fluticazonă/vilanterol trebuie administrată cu atenţie la pacienţii cu tuberculoză pulmonară sau la pacienţii cu infecţii cronice sau netratate.
Tulburări de vedere
Tulburările de vedere pot apărea în cazul utilizării sistemice şi topice la corticosteroizi. Dacă pacientul se prezintă cu simptome cum sunt vedere înceţoşată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom sau boli rare, precum corioretinopatia centrală seroasă (CRSC), care au fost raportate după utilizarea sistemică şi topică de corticosteroizi.
Hiperglicemie
Au fost raportate cazuri de creştere a glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat şi acest lucru trebuie luat în considerare atunci când medicamentul este prescris pacienţilor cu istoric de diabet zaharat.
Pneumonia la pacienţii cu BPOC
S-a observat o creștere a incidenței pneumoniei, inclusiv a pneumoniei care necesită spitalizare, la pacienții cu BPOC care urmează tratament cu corticosteroizi administrați prin inhalare. Există unele dovezi de creștere a riscului de pneumonie odată cu creșterea dozei de steroizi, dar această ipoteză nu a fost demonstrată în mod clar în studiile efectuate.
Nu există dovezi clinice concludente de diferențe intra-categorie în ceea ce privește anvergura riscului de pneumonie în rândul produselor administrate prin inhalare care conțin corticosteroizi.
Medicii trebuie să își păstreze vigilența pentru depistarea posibilei apariții a pneumoniei la pacienții cu BPOC, deoarece caracteristicile clinice ale acestor infecții și simptomele de exacerbare a BPOC se suprapun.
Factorii de risc pentru pneumonie la pacienții cu BPOC includ fumatul în prezent, vârsta înaintată, indice de masă corporală (IMC) scăzut și BPOC severă.
Pneumonia la pacienții cu astm bronşic
Incidenţa cazurilor de pneumonie la pacienţii cu astm bronşic a fost frecventă la doze mari. Incidenţa cazurilor de pneumonie la pacienţii cu astm bronşic trataţi cu doza de furoat de fluticazonă/vilanterol de 184/22 micrograme a fost numeric mai mare comparativ cu pacienţii care utilizau doza de furoat de fluticazonă/vilanterol de 92/22 micrograme sau placebo (a se vedea punctul 4.8). Nu s-au identificat factori de risc.
Excipienţi
Acest medicament conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Interacţiunile medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic mediate de combinaţia furoat de fluticazonă/vilanterol administrată în doze terapeutice sunt considerate puţin probabile, datorită concentraţiilor plasmatice reduse atinse după administrarea inhalatorie.
Interacţiuni cu beta-blocante
Blocantele beta2-adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul agoniştilor beta2-adrenergici. Utilizarea concomitentă a ambelor blocante beta2-adrenergice, non-selective şi selective, trebuie evitată, cu excepţia cazului în care există motive întemeiate pentru utilizarea acestora.
Interacţiuni cu inhibitori ai CYP3A4
Ambele substanţe active ale combinaţiei furoat de fluticazonă/vilanterol sunt eliminate rapid prin metabolizare extensivă la nevelul primului pasaj hepatic, metabolizare mediată de enzima hepatică CYP3A4.
Se recomandă prudenţă atunci când se administrează concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, ritonavir, medicamente care conţin cobicistat) deoarece există riscul de creştere a expunerii sistemice atât la furoat de fluticazonă cât şi la vilanterol. Administrarea concomitentă trebuie evitată cu excepţia cazurilor în care beneficiul depăşeşte riscul crescut de reacţii adverse sistemice nedorite induse de corticosteroizi, caz în care pacienţii trebuie monitorizaţi pentru urmărirea acestor tipuri de reacţii adverse sistemice nedorite induse de corticosteroizi. S-a efectuat un studiu pentru evaluarea interacţiunilor medicamentoase ca urmare a administrării unor doze repetate de inhibitori ai CYP3A4, la subiecţi sănătoşi cărora li s-a administrat tratament concomitent cu furoat de fluticazonă/vilanterol (184/22 micrograme) şi ketoconazol (400mg), un inhibitor puternic al CYP3A4. Administrarea concomitentă a dus la o creştere a mediei ASC(0-24) şi Cmax a furoatului de fluticazonă cu 36% şi respectiv 33%. Creşterea expunerii la furoat de fluticazonă a fost asociată cu o reducere de 27% a mediei ponderate în 0-24 de ore a cortizolului seric. Administrarea concomitentă a condus la o creştere a mediei ASC(0-t) şi Cmax a vilanterolului cu 65% şi respectiv 22%. Creşterea expunerii la vilanterol nu a fost asociată cu o creştere a efectelor sistemice asociate administrării de beta2-agonişti asupra ritmului cardiac, potasemiei sau intervalului QTcF.
Interacţiuni cu inhibitori ai glicoproteinei P
Furoatul de fluticazonă şi vilanterolul sunt substraturi ale glicoproteinei P (P-gp). Un studiu de farmacologie clinică efectuat la subiecţi sănătoşi la care s-a administrat concomitent vilanterol şi verapamil, un inhibitor puternic al P-gp şi inhibitor moderat al CYP3A4 nu a demonstrat niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii vilanterolului. Nu s-au efectuat studii de farmacologie clinică cu un inhibitor P-gp specific şi furoat de fluticazonă.
Medicamente simpatomimetice
Administrarea concomitentă cu alte medicamente simpatomimetice (ca monoterapie sau ca parte a unui tratament asociat) poate potenţa reacţiile adverse la furoat de fluticazonă/vilanterol. Relvar Ellipta nu trebuie utilizat în asociere cu alţi agonişti beta2-adrenergici cu durată lungă de acţiune sau cu medicamente care conţin agonişti beta2- adrenergici cu durată lungă de acţiune.
Copii şi adolescenţi
Studiile de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi.
Sarcina
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la expuneri care nu sunt relevante clinic (vezi pct. 5.3). Nu există date sau acestea sunt limitate în ceea ce priveşte utilizarea furoatului de fluticazonă şi vilanterolului trifenatat la femeile gravide.
Administrarea de furoat de fluticazonă/vilanterol la femeile gravide trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul pentru mamă este mai mare decât orice eventual risc pentru făt.
Alăptarea
Nu există informaţii suficiente cu privire la excreţia metaboliţilor furoatului de fluticazonă şi/sau ai vilanterol trifenatat în laptele matern. Cu toate acestea, alţi corticosteroizi şi beta2-agonişti sunt detectaţi în laptele matern (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuţi/sugari alăptaţi la sân.
Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu furoat de fluticazonă/vilanterol, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date referitoare la fertilitate la om. Studiile la animale nu au arătat niciun efect al fuoratului de fluticazonă/vilanterolului trifenatat asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).
Furoatul de fluticazonă sau vilanterolul nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Rezumatul profilului de siguranţă
Datele obţinute din studiile clinice vaste efectuate la pacienţi cu astm bronşic şi BPOC au fost utilizate pentru a determina frecvenţa reacţiilor adverse asociate cu administrarea de furoat de fluticazonă/vilanterol. În programul de dezvoltare clinică pentru controlul astmului bronşic, un total de 7034 pacienţi au fost incluşi într-o evaluare integrată a reacţiilor adverse. În programul de dezvoltare clinică pentru BPOC, un total de 6237 pacienţi au fost incluşi într-o evaluare integrată a reacţiilor adverse.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la furoat de fluticazonă şi vilanterol au fost cefaleea şi rinofaringita. Cu excepţia pneumoniei şi fracturilor, profilul de siguranţă a fost similar la pacienţii cu astm bronşic şi la cei cu BPOC. În timpul studiilor clinice, pneumonia şi fracturile au fost mai frecvent observate la pacienţii cu BPOC.
Lista reacţiilor adverse, sub formă de tabel
Reacţiile adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Pentru clasificarea frecvenţei s-a utilizat următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi
<1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare ( ≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
| Aparate, sisteme şi organe | Reacţie(i) adversă(e) | Frecvenţă |
| Infecţii şi infestări | Pneumonie*Infecţii ale căilor respiratorii superioareBronşită GripăCandidoză la nivelul cavităţii bucale şi gâtului | Frecvente |
| Tulburări ale sistemului imunitar | Reacţii de hipersensibilitate incluzând anafilaxie, angioedem, erupţie cutanată tranzitorie şi urticarie | Rare |
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | Hiperglicemie | Mai puţin frecvente |
| Tulburări psihice | Anxietate | Rare |
| Tulburări ale sistemului nervos | CefaleeTremor | Foarte frecventeRare |
| Tulburări oculare | Vedere înceţoşată (vezi pct 4.4) | Mai puţin frecvente |
| Tulburări cardiace | ExtrasistolePalpitaţii Tahicardie | Mai puţin frecvente RareRare |
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | Rinofaringită | Foarte frecvente |
| Durere orofaringiană | Frecvente | |
| Sinuzită | ||
| Faringită | ||
| Rinită | ||
| Tuse | ||
| Disfonie | ||
| Bronhospasm paradoxal | Rare | |
| Tulburări gastro-intestinale | Durere abdominală | Frecvente |
| Tulburări musculo-scheletice | Artralgie | Frecvente |
| şi ale ţesutului conjunctiv | Dorsalgie | |
| Fracturi** | ||
| Spasme musculare | ||
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | Febră | Frecvente |
*, ** A se vedea mai jos „Descrierea reacţiilor adverse selectate”
Descrierea reacţiilor adverse selectate
*Pneumonie (vezi pct. 4.4)
În cadrul unei analize integrate a două studii repetate cu durata de un an, efectuate la pacienţi cu BPOC moderată până la severă (valoarea medie estimată a VEMS1 la screening după administrarea bronhodilatatorului a fost de 45%, deviaţie standard (DS) 13%) care au prezentat o exacerbare în anul anterior (n = 3255), numărul de cazuri de pneumonie la 1000 de pacienţi/an a fost de 97,9 la administrarea dozei de FF/VI 184/22 micrograme, de 85,7 la doza de FF/VI 92/22 micrograme şi de 42,3 în cadrul grupului tratat cu doza de VI 22 micrograme. Pentru pneumonia severă numărul corespunzător de cazuri la 1000 de pacienţi/an a fost de 33,6, 35,5 şi respectiv 7,6, în timp ce pentru pneumonia gravă numărul corespunzător de cazuri la 1000 de pacienţi /an a fost de 35,1 pentru doza FF/VI 184/22 micrograme, de 42,9 pentru doza FF/VI 92/22 micrograme, şi de 12,1 pentru doza de VI 22 micrograme. În cele din urmă, cazurile letale de pneumonie, cu expunere ajustată, au fost de 8,8 pentru doza de FF/VI 184/22 micrograme în comparaţie cu 1,5 pentru doza de FF/VI 92/22 micrograme şi 0 pentru doza de VI 22 micrograme.
Într-un studiu clinic controlat cu placebo (SUMMIT) la subiecţi cu BPOC moderată (valoarea medie procentuală a VEMS1 la screening după administrarea bronhodilatatorului a fost de 60%, DS 6%) şi antecedente de sau un risc crescut de boală cardiovasculară, incidenţa pneumoniei cu FF/VI, FF, VI şi placebo a fost: evenimente adverse (6%, 5%, 4%, 5%); evenimente adverse grave (3%, 4%, 3%, 3%); decese în timpul tratamentului din cauza pneumoniei (0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,2%); ratele ajustate de expunere (pentru 1000 pacienți ani) au fost: evenimente adverse (39,5, 42,4, 27,7, 38,4); evenimente
adverse grave (22,4, 25,1, 16,4, 22,2); respectiv decese în timpul tratamentului din cauza pneumoniei (1,8,
1,5, 0,9, 1,4).
Într-o analiză integrată a rezultatelor din 11 studii efectuate la pacienţi cu astm bronşic (7034 pacienţi) incidenţa pneumoniei la 1000 de pacienţi/an a fost de 18,4 pentru doza de FF/VI 184/22 micrograme comparativ cu 9,6 pentru doza de FF/VI 92/22 micrograme şi cu 8,0 în grupul la care s-a administrat placebo.
**Fracturi
În două studii repetate cu durata de 12 luni, efectuate la un total de 3255 de pacienţi cu BPOC, incidenţa generală a fracturilor osoase a fost redusă în toate grupurile de tratament, cu o incidenţă mai mare în toate grupurile tratate cu Relvar Ellipta (2%), comparativ cu grupul tratat doza de cu vilanterol 22 micrograme (<1%). Deşi au existat mai multe fracturi în grupurile tratate cu Relvar Elipta, comparativ cu grupul tratat cu doza de vilanterol 22 micrograme, fracturile asociate în mod tipic cu adminstrarea de corticosteroizi (de exemplu compresie spinală/fracturi ale coloanei vertebrale toraco-lombare, fracturi de şold şi acetabulare) au apărut la <1% din grupurile de tratament cu Relvar Ellipta şi vilanterol.
Pentru studiul SUMMIT, incidența tuturor evenimentelor de fractură cu FF/VI, FF, VI şi placebo a fost de 2% pentru fiecare braţ de tratament; incidenţa fracturilor frecvent asociate cu utilizarea CSI a fost mai mică de 1% în fiecare braţ de tratament. Ratele ajustate de expunere (pentru 1000 pacienți ani) pentru toate evenimentele de fractură au fost de 13,6, 12,8, 13,2, respectiv 11,5; incidenţa fracturilor frecvent asociate cu utilizarea CSI a fost 3,4, 3,9, 2,4, respectiv 2,1.
Într-o analiză integrată a datelor din 11 studii efectuate la pacienţi cu astm bronşic (7034 pacienţi), incidenţa fracturilor a fost de <1%, şi în general a fost asociată cu traumatisme.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.
Simptome şi semne
Supradozajul cu furoat de fluticazonă/vilanterol poate produce semne şi simptome cauzate de acţiunile individuale ale componentelor, inclusiv cele observate în cazul supradozajului cu alţi beta2-agonişti şi în concordanţă cu efectele cunoscute ale clasei de corticosteroizi cu administrare inhalatorie (vezi pct. 4.4).
Tratament
Nu există un tratament specific în cazul supradozajului cu furoat de fluticazonă/vilanterol. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat suportiv, cu monitorizare adecvată, în funcţie de necesităţi.
Beta-blocada cardioselectivă trebuie luată în considerare numai în cazul unor efecte profunde ale supradozajului cu vilanterol, care reprezintă o preocupare clinică şi dacă pacienţii nu răspund la măsurile suportive. Medicamentele beta-blocante cardioselective trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu istoric de bronhospasm.
Abordarea terapeutică ulterioară va avea în vedere recomandările clinice sau cele ale Agenţiei Naţionale pentru Substanţe şi Preparate Chimice Periculoase, dacă sunt disponibile.
Proprietăți farmacologice - RELVAR 184mcg/22mcg
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru afecţiuni obstructive ale căilor respiratorii, adrenergice în combinaţie cu corticosteroizi sau cu alte medicamente, excluzând medicamente anticolinergice, codul ATC: R03AK10.
Mecanism de acţiune
Furoatul de fluticazonă şi vilanterolul reprezintă două clase de medicamente (un corticosteroid sintetic şi un agonist selectiv al receptorilor beta2 cu durată lungă de acţiune).
Efecte farmacodinamice
Furoat de fluticazonă
Furoatul de fluticazonă este un corticosteroid trifluorinat de sinteză, cu acţiune anti-inflamatorie puternică. Nu se cunoaşte mecanismul exact prin care furoatul de fluticazonă acţionează asupra simptomelor astmului bronşic şi ale BPOC. Corticosteroizii s-au dovedit a avea o gamă largă de acţiuni asupra mai multor tipuri de celule (de exemplu, eozinofile, macrofage, limfocite) şi mediatori (de exemplu, citokinele şi chemokinele implicate în inflamaţie).
Vilanterol trifenatat
Vilanterolul trifenatat este un agonist beta2- adrenergic, selectiv, cu durată lungă de acţiune (BADLA). Efectele farmacologice ale substanţelor active agoniste beta2- adrenergici, inclusiv vilanterol trifenatat sunt, cel puţin parţial, atribuite stimulării adenilatciclazei intracelulare, enzima care catalizează conversia
adenozinei trifosfat (ATP) în adenozin -3, 5- monofosfat ciclic (AMP ciclic). Creşterea concentraţiei AMP ciclic duce la relaxarea musculaturii netede bronşice şi la inhibarea eliberării mediatorilor de hipersensibilitate imediată din celule, în special din mastocite.
Interacţiunile moleculare apar între corticosteroizi şi BADLA, interacţiuni prin care steroizii activează gena beta2-receptorilor, crescând numărul şi sensibilitatea receptorilor, iar BADLA pregăteşte receptorul glucocorticoid pentru activarea dependentă de steroizi şi creşte translocarea de celule nucleare. Aceste interacţiuni sinergice se reflectă într-o activitate anti-inflamatorie crescută, care a fost demonstrată in vitro şi in vivo, într-o varietate de celule inflamatorii relevante pentru fiziopatologia astmului bronşic şi BPOC. La nivelul celulelor mononucleare din sângele periferic de la subiecți cu BPOC, a fost observat un efect antiinflamator mai accentuat la combinația furoat de fluticazonă/vilanterol față de furoat de fluticazonă în monoterapie la concentrațiile obținute cu dozele clinice. Efectul antiinflamator crescut al componentei BADLA a fost similar cu cel obținut cu alte combinații CSI/BADLA.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Astm bronşic
Trei studii de fază III, randomizate, dublu-orb (HZA106827, HZA106829 şi HZA106837) cu durate diferite, au evaluat siguranţa şi eficacitatea administrării combinaţiei furoat de fluticazonă/vilanterol la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic persistent. Toţi subiecţii au utilizat un CSI (corticosteroid cu administrare inhalatorie), cu sau fără BADLA, timp de cel puţin 12 săptămâni înainte de vizita 1. În studiul HZA106837, toţi pacienţii au avut cel puţin o exacerbare care a necesitat tratament cu corticosteroizi cu administrare orală în anul anterior vizitei 1. Studiul HZA106827 a avut o durată de 12 săptămâni şi a evaluat eficacitatea tratamentului cu furoat de fluticazonă/vilanterol 92/22 micrograme [n = 201] şi cu FF (furoat de fluticazonă) în doză de 92 micrograme [n = 205]), comparativ cu utilizarea de placebo [n = 203], toate administrate o singură dată pe zi. Studiul HZA106829 a avut o durată de 24 săptămâni şi a evaluat eficacitatea tratamentului cu Relvar Ellipta de 184/22 micrograme [n = 197] şi FF de 184 micrograme [n = 194]), ambele administrate o singură dată pe zi, comparativ cu propionatul de fluticazonă (FP) 500 micrograme administrat de două ori pe zi [n = 195].
În studiul HZA106827/HZA106829, criteriile finale co-principale de evaluare a eficacităţii au fost modificarea faţă de valoarea iniţială a VEMS pre-doză la vizita clinică (înainte de administrarea bronhodilatatorului şi a dozei) la sfârşitul perioadei de tratament la toţi subiecţii şi media ponderată a VEMS în serie în decurs de 0-24 ore după administrarea dozei, calculată la un subgrup de subiecţi, la sfârşitul perioadei de tratament. Modificarea faţă de valoarea iniţială a procentului corespunzător perioadelor de 24 ore fără medicaţie de urgenţă în timpul tratamentului a fost un criteriu de evaluare secundar. Rezultatele criteriilor finale de evaluare principale şi secundare esenţiale din aceste studii sunt descrise în Tabelul 1.
Tabel 1 – Rezultatele criteriilor finale de evaluare principale şi secundare esenţiale din studiile HZA106827 şi HZA106829
| Număr studiu | HZA106829 | HZA106827 | ||
| Doza terapeutică FF/VI*(micrograme) | FF/VI 184/22o dată pe zi comparativ cuFF 184 o dată pe zi | FF/VI 184/22o dată pe zi vs FP 500 dedouă ori pe zi | FF/VI 92/22 odată pe zi vs FF 92 o dată pe zi | FF/VI 92/22 odată pe zi vs placebo o dată pe zi |
| Modificarea faţă de valoarea iniţială a VEMS pre-doză la ultima observaţie extrapolată (LOCF) | ||||
| Diferenţa de tratament | 193mL | 210mL | 36mL | 172mL |
| Valoarea P | p<0,001 | p<0,001 | p=0,405 | p<0,001 |
| (95% IÎ) | (108, 277) | (127, 294) | (-48, 120) | (87, 258) |
| Număr studiu | HZA106829 | HZA106827 | ||
| Media ponderată a VEMS în serie în decurs de 0-24 ore după administrarea dozei | ||||
| Diferenţa de tratament | 136mL | 206mL | 116mL | 302mL |
| Valoarea P | p=0,048 | p=0,003 | p=0,06 | p<0,001 |
| (95% IÎ) | (1, 270) | (73, 339) | (-5, 236) | (178, 426) |
| Modificarea faţă de valoarea iniţială a procentului corespunzător perioadelor de 24 ore fără medicaţie de urgenţă | ||||
| Diferenţa de tratament | 11,7% | 6,3% | 10,6% | 19,3% |
| Valoarea P | p<0,001 | p=0,067 | p<0,001 | p<0,001 |
| (95% IÎ | (4,9, 18,4) | (-0,4, 13,1) | (4,3, 16,8) | (13,0, 25,6) |
| Modificarea faţă de valoarea iniţială a procentului corespunzător perioadelor de 24 ore fără simptome | ||||
| Diferenţa de tratament | 8,4% | 4,9% | 12,1% | 18,0% |
| Valoarea P | p=0,010 | p=0,137 | p<0,001 | p<0,001 |
| (95% IÎ) | (2,0, 14,8) | (-1,6, 11,3) | (6,2, 18,1) | (12,0, 23,9) |
| Modificarea faţă de valoarea iniţială a fluxului expirator de vârf dimineaţa | ||||
| Diferenţa de tratament | 33,5L/min | 32,9L/min | 14,6L/min | 33,3L/min |
| Valoarea P | p<0,001 | p<0,001 | p<0,001 | p<0,001 |
| (95% IÎ) | (22,3, 41,7) | (24,8, 41,1) | (7,9, 21,3) | (26,5, 40,0) |
| Modificarea faţă de valoarea iniţială a fluxului expirator de vârf seara | ||||
| Diferenţa de tratament | 30,7L/min | 26,2L/min | 12,3L/min | 28,2L/min |
| Valoarea P | p<0,001 | p<0,001 | p<0,001 | p<0,001 |
| (95% IÎ) | (22,5, 38,9) | (18,0, 34,3) | (5,8, 18,8) | (21,7, 34,8) |
*FF/VI =furoat de fluticazonă/vilanterol
Studiul HZA106837 a avut o durată variabilă de tratament (de la un minimum de 24 de săptămâni la maxim 76 de săptămâni, majoritatea pacienţilor fiind trataţi timp de cel puţin 52 de săptămâni). În studiul HZA106837, pacienţii au fost randomizaţi să utilizeze fie furoat de fluticazonă/vilanterol
92/22 micrograme [n = 1009] fie FF 92 micrograme [n = 1010], ambele administrate o dată pe zi. În studiul HZA106837, criteriul final principal de evaluare a fost intervalul de timp până la prima exacerbare severă a astmului bronşic. O exacerbare severă a astmului bronşic a fost definită ca fiind o deteriorare a astmului bronşic ce a necesitat utilizarea sistemică de corticosteroizi timp de cel puţin 3 zile sau spitalizarea bolnavului sau prezentarea la camera de gardă din cauza astmului bronşic care necesită administrarea sistemică de corticosteroizi. Modificarea mediei ajustate a VEMS pre-doză faţă de valoarea iniţială a fost, de asemenea, evaluată ca un criteriu final de evaluare secundar.
În studiul HZA106837, riscul de a prezenta o exacerbare severă a astmului bronşic la pacienţii trataţi cu furoat de fluticazonă/vilanterol 92/22 micrograme a fost redus cu 20%, comparativ cu monoterapia cu FF 92 micrograme (risc relativ 0,795, p = 0,036 95% IÎ 0,642, 0,985). Rata exacerbărilor severe ale astmului bronşic pe pacient pe an a fost de 0,19 în grupul tratat cu doza de FF 92 micrograme (aproximativ 1 la fiecare 5 ani) şi de 0,14 în grupul tratat cu furoat de fluticazonă/vilanterol 92/22 micrograme (aproximativ 1 la fiecare 7 ani). Raportul dintre rata exacerbărilor pentru furoat de fluticazonă/vilanterol
92/22 micrograme comparativ cu doza de FF 92 micrograme a fost de 0,755 (IÎ 95% 0,603, 0,945). Aceasta reprezintă o reducere cu 25% a ratei de exacerbări severe ale astmului bronşic la pacienţii trataţi cu furoat de fluticazonă/vilanterol 92/22 micrograme în comparaţie cu terapia cu doza de FF 92 micrograme (p = 0,014). Efectul bronhodilatator pe o perioadă de 24 de ore al combinaţiei furoat de fluticazonă/vilanterol s-a menţinut de-a lungul unei perioade de tratament de un an, fără a exista dovezi ale pierderii eficacităţii (fără tahifilaxie). Doza de furoat de fluticazonă/vilanterol 92 /22 micrograme a demonstrat în mod constant îmbunătăţiri de la 83 ml la 95 ml ale VEMS pre-doză în săptămânile 12, 36 şi 52 şi la momentul final, comparativ cu doza de FF 92 micrograme (p <0,001 IÎ 95% 52, 126 ml la momentul final). Patruzeci şi patru la sută dintre pacienţii din grupul tratat cu furoat de
fluticazonă/vilanterol 92/22 au obţinut un control satisfăcător (ACQ7 ≤ 0,75), la finalul tratamentului, comparativ cu 36% dintre subiecţii din grupul tratat cu FF 92 micrograme (p <0,001 IÎ 95% 1,23, 1,82).
Studii comparative cu asocieri de salmeterol/propionat de fluticazonă
Într-un studiu cu durata de 24 săptămâni (HZA113091) efectuat la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic persistent, necontrolat prin tratament, atât doza de furoat de fluticazonă/vilanterol
92/22 micrograme administrată o dată pe zi, seara cât şi doza de salmeterol/FP 50/220 micrograme, administrată de două ori pe zi, au demonstrat îmbunătaţiri ale funcţiei pulmonare faţă de momentul iniţial. Creşterile mediei ajustate în urma tratamentului faţă de valoarea iniţială a mediei ponderate a VEMS într-o perioadă de 0-24 ore cu 341 ml (furoat de fluticazonă/vilanterol) şi cu 377 ml (salmeterol/FP) au demonstrat o îmbunatăţire generală a funcţiei pulmonare în decurs de 24 de ore, pentru ambele tratamente. Media ajustată a diferenţei între tratamente de 37 ml între grupurile de tratament, nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic (p = 0,162). Pentru subiecţii cu VEMS pre-doză din grupul tratat cu furoat de fluticazonă/vilanterol s-a obţinut o modificare medie LS faţă de valoarea iniţială de 281 ml iar subiecţii din grupul tratat cu salmeterol/PF au înregistrat o modificare de 300 ml; diferenţa mediei ajustate de 19 ml (95% IÎ: -0,073 , 0,034) nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic (p = 0,485).
A fost derulat un studiu randomizat, dublu-orb, cu grup paralel şi durata de 24 de săptămâni (201378) pentru demonstrarea non-inferiorităţii (aplicându-se o marjă de -100 ml pentru VEMS pre-doză) tratamentului cu furoat de fluticazonă/vilanterol în doză de 92/22 micrograme o dată pe zi faţă de cel cu salmeterol/FP 50/250 micrograme de două ori pe zi la adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic controlat în mod adecvat după 4 săptămâni de tratament deschis cu salmeterol/FP 50/250 micrograme de două ori pe zi (N=1504). Subiecţii randomizaţi la FF/VI o dată pe zi au continuat să prezinte o ameliorare a funcţiei pulmonare comparabilă cu a subiecţilor randomizaţi la salmeterol/FP de două ori pe zi [diferenţă de +19 ml în ceea ce priveşte VEMS pre-doză (IÎ 95%: -11, 49)].
Nu au mai fost efectuate alte studii comparative versus salmeterol/FP sau versus alte combinaţii CSI/BADLA pentru a compara efectele asupra exacerbărilor din astmul bronşic.
Monoterapia cu furoat de fluticazonă
Un studiu cu durata de 24 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat placebo (FFA112059) a evaluat siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu doza de FF 92 micrograme administrată o dată pe zi [n = 114] şi a tratamentului cu doza de FP 250 micrograme de două ori pe zi [n = 114], comparativ cu administrarea de placebo [n = 115] la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic persistent. Toţi subiecţii trebuiau să fi urmat tratament cu o doză stabilă de CSI timp de cel puţin 4 săptămâni înainte de vizita 1 (vizita de screening) iar utilizarea de BADLA nu a fost permisă timp de 4 săptămâni de la vizita 1. Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost modificarea faţă de valoarea iniţială a VEMS pre-dozăla vizita clinică (înainte de administrarea bronhodilatatorului şi înainte de administrarea dozei) la sfârşitul perioadei de tratament. Modificarea faţă de momentul iniţial a procentului corespunzător perioadelor de 24 ore fără medicaţie de urgenţă în timpul tratamentului a fost un criteriu de evaluare secundar. La finalul celor 24 de săptămâni administrarea dozei de FF 92 micrograme şi a dozei de FP au crescut VEMS pre-doză la 146 ml (IÎ 95% 36, 257 ml, p = 0,009) şi respectiv la 145 ml (IÎ 95% 33, 257 ml, p = 0,011), în comparaţie cu placebo. Atât FF cât şi FP au crescut procentul corespunzător perioadelor de 24 ore fără medicaţie de urgenţă cu 14,8% (IÎ 95% 6,9, 22,7, p <0,001) şi respectiv cu 17,9% (IÎ 95% 10,0, 25,7, p
<0,001) comparativ cu administrarea de placebo.
Studiu de provocare cu alergen
Efectul bronchoprotector al dozei de furoat de fluticazonă/vilanterol 92/22 micrograme asupra răspunsului astmatic precoce şi tardiv la alergenul administrat inhalator a fost evaluat într-un studiu cu doze repetate, controlat placebo, încrucişat, cu patru grupuri de tratament (HZA113126) la pacienţi cu astm bronşic uşor.
Pacienţii au fost randomizaţi să utilizeze furoat de fluticazonă/vilanterol 92/22 micrograme, FF
92 micrograme, vilanterol 22 micrograme sau placebo o dată pe zi, timp de 21 zile, după care a urmat de o provocare cu alergen la o oră după ultima doză. Alergenul a fost acarianul de praf din casă, părul de pisică sau polenul de mesteacăn, iar selecţia s-a bazat pe teste individuale de screening. Măsurătorile pentru VEMS în serie au fost comparate cu valorile obţinute înainte de provocarea cu alergen, după inhalarea unei soluţii saline (la momentul iniţial). În general, cel mai pronunţat efect asupra răspunsului astmatic precoce s-a observat la tratamentul cu furoat de fluticazonă/vilanterol 92/22 micrograme în comparaţie cu FF 92 micrograme sau monoterapia cu vilanterol 22 micrograme. Atât doza de furoat de fluticazonă/vilanterol 92/22 micrograme cât şi doza de FF 92 micrograme au anulat, practic, răspunsul astmatic tardiv, în comparaţie cu monoterapia cu vilanterol. Doza de furoat de fluticazonă/vilanterol
92/22 micrograme a oferit o protecţie semnificativ mai mare împotriva hiper-reactivităţii bronşice induse de alergen, în comparaţie cu monoterapia cu FF şi vilanterol, aşa cum s-a stabilit în Ziua 22 prin provocarea cu metacolină.
Studiu privind efectele bronhoprotectoare și asupra axei HPA
Efectele bronhoprotectoare și asupra axei HPA ale FF comparativ cu FP sau budesonida (BUD) au fost evaluate în cadrul unui studiu de creștere treptată repetată a dozei, încrucișat, placebo controlat (203162) efectuat la 54 de adulți cu antecedente de astm bronșic, caracterizat prin hiperreactivitate a căilor respiratorii și FEV1 ≥65% din prezis. Pacienții au fost randomizați la una sau două perioade de tratament, cuprinzând cinci faze de creștere a dozei cu durată de 7 zile ale FF (25, 100, 200, 400,
800 micrograme/zi), FP (50, 200, 500, 1000, 2000 micrograme/zi), BUD (100, 400, 800, 1600,
3200 micrograme/zi) sau placebo. După fiecare fază de creștere a dozei, au fost evaluate bronhoprotecția prin intermediul hiperreactivității căilor respiratorii la provocarea cu adenozin-5'-monofosfat (AMP) (concentrație provocatoare care determină scăderea cu ≥20% a FEV1 [AMP PC20]) și concentrația plasmatică medie măsurată pe 24 de ore a cortizolului.
În cadrul intervalelor de dozare aprobate pentru astmul bronșic, valorile AMP PC20 (mg/ml) și ale supresiei cortizolului (%) au fost de: 81 până la 116 mg/ml și de 7% până la 14% pentru FF (100 până la 200 micrograme/zi), 20 până la 76 mg/ml și 7% până la 50% pentru FP (200 până la 2000 micrograme/zi)
și 24 până la 54 mg/ml și, respectiv, 13% până la 44% pentru BUD (400 până la 1600 micrograme/zi). Copii şi adolescenţi
Astmul bronşic
Eficacitatea și siguranța combinaţiei furoat de fluticazonă (FF)/vilanterol (VI) administrate o dată pe zi, în comparație cu FF administrat o dată pe zi în tratamentul astmului la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani, au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric, cu o durată de 24 săptămâni și o perioadă de urmărire de 1 săptămână (HZA107116), implicând 673 pacienți cu astm bronșic necontrolat prin administrarea inhalatorie de corticosteroizi.
Toți subiecții au avut terapie stabilă pentru astm [administrare inhalatorie de beta-agonist cu durată scurtă de acțiune sau antagonist muscarinic cu durată scurtă de acțiune plus corticosteroizi inhalatori (CSI)] timp de cel puțin 4 săptămâni înainte de Vizita 1. Pacienții au fost simptomatici (adică au rămas necontrolați) în cursul tratamentului existent pentru astm.
Subiecții au fost tratați cu combinaţia furoat de fluticazonă/vilanterol 46/22 micrograme (337 pacienți) sau furoat de fluticazonă 46 micrograme (336 pacienți). Doi pacienți, câte unul în fiecare braț, nu au fost evaluați pentru eficacitate.
Obiectivul principal a fost modificarea față de valoarea inițială, în medie pe săptămânile 1 până la 12 ale perioadei de tratament, a debitului expirator de vârf (DEV) de dimineață pre-doză (adică, minim), capturat înregistrat zilnic prin jurnalul electronic al pacientului (diferența dintre combinația FF/VI și FF).
Modificarea față de valoarea inițială a procentului de perioade de 24 ore fără terapie de salvare în
săptămânile 1 până la 12 ale perioadei de tratament a fost un obiectiv secundar puternic pentru populația cu vârsta de 5-11 ani. Nu au existat diferențe de eficacitate între FF/VI 46/22 micrograme și FF 46 micrograme (Tabelul 2). Nu au fost identificate noi probleme de siguranță în timpul acestui studiu.
După finalizarea studiului HZA107116, a fost exprimate îndoieli privind desfășurarea studiului în două centre, care au implicat în total 4 pacienți randomizați (FF/VI 46/22 micrograme n = 1, FF 46 micrograme n = 3). A fost efectuată o analiză suplimentară ulterioară, care a exclus acești pacienți. Rezultatele acestei analize (Tabelul 2) sunt în concordanță cu cele ale analizei predefinite.
Tabel 2: Rezultatele criteriilor finale de evaluare principale şi secundare (analiză suplimentară ulterioară)
| Săptămânile 1 până la 12 | Furoat de fluticazonă/vilanterol* n=335 | Furoat defluticazonă * n=332 |
| Rezultat principal | ||
| Modificarea faţă de valoarea iniţială a debitul expirator de vârf (DEV) de dimineață (l/min) | ||
| Modificarea medie LS (SE) | 12,1 (1,86) | 8,6 (1,87) |
| Diferenţa de tratament (FF/VI vs FF) | 3,5 | |
| (IÎ 95%), Valoarea p | (-1,7, 8,7), p=0,188 | |
| Criteriu final de evaluare secundar | ||
| Modificarea faţă de valoarea iniţială a procentului corespunzător perioadelor de 24 ore fără terapiede salvare | ||
| Modificarea medie LS (SE) | 27,1 (1,75) | 26 (1,76) |
| Diferenţa de tratament (FF/VI vs FF) | 1,1 | |
| (IÎ 95%), Valoarea p | (-3,8, 6,0), p=0,659 | |
* Pacienților li s-a administrat FF/VI 46/22 micrograme OD comparativ cu FF 46 micrograme OD OD = o dată pe zi, LS = cele mai mici pătrate, SE = eroarea standard, IÎ = interval de încredere, n = număr de participanți incluși în analiză (Toate ITT: 337 pentru FF/VI şi 336 pentru FF)
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută a furoatului de fluticazonă şi vilanterolului la administrarea pe cale inhalatorie sub forma combinaţiei furoat de fluticazonă/vilanterol a fost în medie de 15,2% şi respectiv 27,3%. Biodisponibilitatea orală a ambelor substanţe, furoat de fluticazonă şi vilanterol a fost scăzută, în medie cu 1,26% şi respectiv cu <2%. Având în vedere această biodisponibilitate orală scăzută, expunerea sistemică la furoat de fluticazonă şi vilanterol după administrarea inhalatorie este determinată, în primul rând, de absorbţia din componenta inhalată a dozei distribuite la nivel pulmonar.
Distribuţie
Ca urmare a administrării intravenoase, atât furoatul de fluticazonă cât şi vilanterolul sunt distribuite cu debit mediu de distribuţie la o stare de echilibru de 661 l şi respectiv, 165 l.
Atât furoatul de fluticazonă cât şi vilanterolul se leagă în proporţie redusă de eritrocitele. In vitro, legarea la proteinele plasmatice din plasma umană a furoatului de fluticazonă şi vilanterol a fost mare, în medie
>99,6% şi respectiv 93,9%. In vitro, nu a existat nicio reducere a gradului de legare de proteinele plasmatice la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică.
Furoatul de fluticazonă şi vilanterolul sunt substraturi pentru glicoproteina P (P-gp); cu toate acestea, se
consideră că este puţin probabil ca administrarea concomitentă de furoat de fluticazonă/vilanterol cu inhibitori ai P-gp să modifice expunerea sistemică la furoat de fluticazonă sau la vilanterol, deoarece ambele sunt molecule bine absorbite.
Metabolizare
Pe baza datelor obţinute in vitro, la om principalele căi de metabolizare atât ale furoatului de fluticazonă cât şi ale vilanterolului sunt mediate în principal de către CYP3A4.
Furoatul de fluticazonă este metabolizat în principal prin hidroliza grupului carbotioat S-fluorometil la metaboliţi cu activitate corticosteroidă semnificativ redusă. Vilanterolul este metabolizat în principal prin O-dezalchilare la o serie de metaboliţi cu activitate β1- şi β2-agonistă semnificativ redusă.
Eliminare
La om, după administrarea orală, furoatul de fluticazonă a fost eliminat, în principal prin metabolizare la metaboliţi ce se excretă aproape exclusiv prin materiile fecale, cu <1% din doza radioactivă recuperată eliminată prin urină.
După administrarea orală, vilanterolul a fost eliminat în principal prin metabolizare, urmată de excreţia metaboliţilor prin urină şi materii fecale în proporţie de aproximativ 70% şi respectiv 30% din doza radioactivă, într-un studiu efectuat la om cu substanţă marcată radioactiv administrată pe cale orală.
Timpul de înjumătăţire plasmatică aparentă a vilanterolului după o singură administrare pe cale inhalatorie a combinaţiei furoat de fluticazonă/vilanterol a fost, în medie de 2,5 ore. Timpul de înjumătăţire efectiv pentru acumularea vilanterolului, determinat de administrarea prin inhalare de doze repetate de vilanterol 25 micrograme, este de 16,0 ore la pacienţii cu astm bronşic şi respectiv 21,3 ore la pacienţii cu BPOC.
Copii şi adolescenţi
La adolescenţi (cu vârsta de 12 ani sau peste) nu este necesară modificarea dozei recomandate. Farmacocinetica, siguranța și eficacitatea combinaţiei furoat de fluticazonă/vilanterol au fost studiate la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele (vezi pct. 4.2). Nu au fost încă stabilite farmacocinetica, siguranţa şi eficacitatea combinaţiei furoat de fluticazonă/vilanterol la copii cu vârsta sub 5 ani.
Categorii speciale de pacienţi
Vârstnici
Efectele vârstei asupra farmacocineticii furoatului de fluticazonă şi vilanterolului au fost determinate în studiile de fază III efectuate la pacienţi cu BPOC şi astm bronşic. Nu a existat nicio dovadă care să susţină că vârsta (de la 12 până la 84 ani) ar influenţa farmacocinetica furoatului de fluticazonă şi vilanterolului la subiecţii cu astm bronşic.
La subiecţii vârstnici cu astm bronşic şi subiecţii vârstnici cu BPOC nu se recomandă modificări ale dozei.
Insuficienţă renală
Un studiu de farmacologie clinică efectuat cu combinaţia furoat de fluticazonă/vilanterol a arătat că insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei <30ml/min) nu are ca rezultat o expunere semnificativ mai mare la furoat de fluticazonă sau vilanterol sau efecte sistemice mai pronunţate ale terapiei cu corticosteroizi sau beta2-agonişti în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu au fost studiate efectele hemodializei.
Insuficienţă hepatică
După administrarea repetată de furoat de fluticazonă/vilanterol timp de 7 zile, a existat o creştere a expunerii sistemice la furoat de fluticazonă (de până la trei ori măsurat prin ASC (0-24)) la subiecţii cu insuficienţă hepatică (Child-Pugh clasa A, B sau C), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Creşterea expunerii sistemice la furoat de fluticazonă la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh clasa B; furoat de fluticazonă/vilanterol 184/22 micrograme) a fost asociată cu o reducere medie de 34% a cortizolului seric, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Expunerea sistemică la furoat de fluticazonă proporţională cu doza a fost similară la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă (Child-Pugh clasa B sau C).
După administrarea repetată de furoat de fluticazonă/vilanterol timp de 7 zile, nu a existat o creştere semnificativă a expunerii sistemice la vilanterol (Cmax şi ASC) la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (Child-Pugh clasa A, B sau C).
Nu au existat efecte relevante din punct de vedere clinic ale tratamentului cu combinaţia furoat de fluticazonă/vilanterol asupra efectelor sistemice beta-adrenergice (ritmul cardiac sau potasiul seric) la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (vilanterol 22 micrograme) sau cu insuficienţă hepatică severă (vilanterol 12,5 micrograme), comparativ cu subiecţii sănătoşi.
Alte categorii speciale de pacienţi
La subiecţii cu astm bronşic, valorile estimate ale ASC(0-24) a furoatului de fluticazonă pentru subiecţii din Asia de Est, Japonia şi Asia de Sud-Est (12-13% dintre subiecţi) au fost, în medie între 33% şi 53% mai mari comparativ cu alte rase. Cu toate acestea, nu au existat dovezi privind o expunere sistemică crescută la această populaţie care să fie asociată cu un efect suplimentar asupra excreţiei urinare a cortizolului în 24 de ore. În medie, Cmax a vilanterolului se preconizează a fi între 220 şi până la 287% mai mare iar ASC(0-24) comparabil la acei subiecţi de origine asiatică, în comparaţie cu subiecţii din alte rase. Cu toate acestea, nu a existat nicio dovadă că această Cmax crescută de vilanterol a dus la efecte semnificative clinic asupra ritmului cardiac.
Sex, greutate şi IMC
Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale a datelor din studii de fază III la 1213 pacienţi cu astm bronşic (712 femei) nu a existat nicio dovadă care să susţină că sexul, greutatea sau IMC (indicele de masă corporală) ar influenţa farmacocinetica furoatului de fluticazonă.
Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale la 856 de subiecţi cu astm bronşic (500 femei) nu a existat nicio dovadă care să susţină că sexul, greutatea sau IMC ar influenţa farmacocinetica vilanterolului.
Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex, greutate sau IMC.
Date preclinice de siguranţă
Efectele farmacologice şi toxicologice observate în contextul tratamentului cu furoat de fluticazonă sau vilanterol în studiile non-clinice au fost cele asociate de regulă cu utlizarea de glucocorticoizi sau beta2-agonişti. Administrarea de furoat de fluticazonă în asociere cu vilanterol nu a avut ca rezultat nicio nouă
toxicitate semnificativă. Genotoxicitatea şi carcinogenitatea
Furoat de fluticazonă
Furoatul de fluticazonă nu a fost genotoxic într-o baterie standard de studii şi nu a fost carcinogen în studii cu administrare inhalatorie de-a lungul vieţii la şobolani sau şoareci la expuneri similare celor obţinute la doza maximă recomandată la om, pe baza ASC.
Vilanterol trifenatat
În studiile de toxicitate genetică, vilanterolul (sub formă de alfa-fenilcinnamat) şi acidul trifenilacetic nu au fost genotoxice ceea ce indică faptul că vilanterolul (sub formă de trifenatat) nu reprezintă un risc genotoxic pentru om.
În concordanţă cu rezultatele pentru alţi beta2 agonişti, în studiile cu administrare inhalatorie de-a lungul vieţii, vilanterolul trifenatat a provocat efecte proliferative la nivelul tractului reproductiv la femela de şobolan şi şoarece şi la nivelul glandei pituitare la şobolan. Nu a existat nicio creştere a incidenţei tumorilor la şobolani sau şoareci, la expuneri de 1,2 - sau respectiv 30- ori faţă de doza maximă recomandată la om, pe baza ASC.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere și dezvoltării
Furoat de fluticazonă
Efectele observate la şobolani după administrarea inhalatorie de furoat de fluticazonă în asociere cu vilanterol au fost similare cu cele observate în monoterapia cu furoat de fluticazonă.
Furoatul de fluticazonă nu a fost teratogen la şobolani sau iepuri, dar a întârziat dezvoltarea la şobolani şi a provocat avortul la iepuri în cazul administrării de doze toxice materne. Nu au existat efecte asupra dezvoltării la şobolani la expuneri de aproximativ 3 ori mai mari faţă de doza maximă recomandată la om, pe baza ASC.
Vilanterol trifenatat
Vilanterolul trifenatat nu a fost teratogen la şobolani. În studiile cu administrare inhalatorie efectuate la iepuri, vilanterolul trifenatat a provocat efecte similare cu cele observate cu alţi beta2 agonişti (palatoschizis, fante palpebrale deschise, fuziune sternebrală şi flexie/malrotaţie a membrelor). În cazul administrării subcutanate, nu au existat efecte la expuneri de 84 de ori mai mari faţă de doza maximă recomandată la om, pe baza ASC.
Nici furoatul de fluticazonă şi nici vilanterolul trifenatat nu au avut efecte adverse asupra fertilităţii sau dezvoltării pre- şi post-natale la şobolani.
Proprietăți farmaceutice - RELVAR 184mcg/22mcg
A se păstra la temperaturi sub 25°C. Dacă este păstrat la frigider, inhalatorul trebuie lăsat cel puţin o oră înainte de utilizare pentru a ajunge la temperatura camerei.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
Data la care inhalatorul trebuie aruncat trebuie notată pe eticheta inhalatorului în spaţiul special. Data trebuie scrisă imediat după ce inhalatorul a fost scos din tăviţă.
Inhalatorul Ellipta constă dintr-un corp gri deschis, un capac de culoare galbenă pentru piesa bucală şi un dispozitiv de numărare a dozelor şi este ambalat într-o tăviţă laminată ce conţine un pliculeţ cu desicant silicagel. Cutia este sigilată cu o folie detaşabilă.
Inhalatorul este un dispozitiv multi-component fabricat din polipropilenă, polietilenă de înaltă densitate, polioximetilenă, polibutilentereftalat, acrilonitril-butadienă-stirenă, policarbonat şi oţel inoxidabil.
Inhalatorul conţine două folii de blister laminate din aluminiu care furnizează în total 14 sau 30 doze (pentru 14 sau 30 de zile).
Inhalator cu 14 sau 30 doze. Ambalaj multiplu de 3 inhalatoare x 30 doze. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.