BLINCYTO este indicat ca monoterapie pentru tratamentul adulţilor cu leucemie limfoblastică acută (LLA) cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată, CD19 pozitivă. Pacienţii cu LLA cu precursor de celulă B şi cu cromozom Philadelphia pozitiv trebuie să fi înregistrat un eşec la tratamentul cu cel puţin 2 inhibitori de tirozin-kinază (ITK) şi să nu aibă opţiuni alternative de tratament.

BLINCYTO este indicat ca monoterapie pentru tratamentul adulţilor cu LLA cu precursor de celulă B, cu cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă, în prima sau a doua remisie completă cu

boală minimă reziduală (minimal residual disease, MRD) mai mare sau egală cu 0,1%.

BLINCYTO este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta de minim 1 lună cu LLA cu precursor de celulă B şi cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă, refractară sau recidivată după administrarea a cel puţin două tratamente anterioare sau recidivată după transplantul alogen de celule stem hematopoietice.

BLINCYTO este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta de minim 1 lună cu LLA cu precursor de celulă B şi cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă, la prima recidivă, cu risc crescut, ca parte a terapiei de consolidare (vezi pct. 4.2).

BLINCYTO este indicat ca monoterapie ca parte a terapiei de consolidare pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu LLA cu precursor de celulă B şi cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă, nou diagnosticată.

Tratamentul trebuie iniţiat sub îndrumarea şi supravegherea unor medici cu experienţă în tratamentul patologiei neoplazice hematologice. Pacienţilor cărora li se administrează BLINCYTO trebuie să li se ofere Broşura educativă pentru pacienţi şi persoanele care îi îngrijesc şi Cardul pacientului.

Pentru tratamentul LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată, se recomandă internarea pentru iniţierea tratamentului, cel puţin pentru primele 9 zile ale primului ciclu şi primele 2 zile ale celui de-al doilea ciclu.

Pentru tratamentul LLA cu precursor de celulă B cu MRD pozitivă, cu cromozom

Philadelphia negativ, se recomandă internarea cel puţin pentru primele 3 zile ale primului ciclu şi

primele 2 zile ale ciclurilor următoare.

Pentru tratamentul LLA cu precursor de celulă B, în faza de consolidare, se recomandă internarea cel puţin pentru primele 3 zile ale primului ciclu şi primele 2 zile ale celui de-al doilea ciclu.

La pacienţii cu patologie la nivelul sistemului nervos central (SNC) relevantă clinic, în antecedente sau actuală (vezi pct 4.4), se recomandă spitalizarea cel puţin pentru primele 14 zile ale primului ciclu. În al doilea ciclu, se recomandă spitalizarea pentru cel puţin 2 zile şi evaluarea clinică trebuie să se bazeze pe toleranţa la BLINCYTO din timpul primului ciclu de tratament. Se recomandă prudenţă deoarece s-au observat cazuri de apariție tardivă a primelor evenimente neurologice.

Pentru iniţierea tuturor ciclurilor ulterioare de tratament şi pentru reiniţieri (de exemplu dacă tratamentul este întrerupt timp de 4 sau mai multe ore), se recomandă supravegherea de către un cadru medical sau spitalizarea.

Doze

LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată

Pacienţilor cu LLA cu precursor de celulă B, recidivată sau refractară, trebuie să li se administreze până la 2 cicluri de tratament. Un singur ciclu de tratament constă din 28 zile (4 săptămâni) de administrare sub formă de perfuzie continuă. Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval de 14 zile (2 săptămâni) fără tratament.

Pacienţii care obţin remisiunea completă (RC/RCh*) după 2 cicluri de tratament pot utiliza încă maxim 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare cu BLINCYTO, pe baza evaluării individuale a raportului beneficiu/risc.

Doza zilnică recomandată este în funcţie de greutatea corporală (vezi tabelul 1). Pacienţii cu o greutate corporală mai mare de sau egală cu 45 kg primesc o doză fixă, iar la pacienţii cu o greutate corporală mai mică de 45 kg, doza este calculată folosind suprafaţa corporală a pacientului (SC).

Tabel 1. Dozele de BLINCYTO recomandate pentru LLA cu precursor de celulă B, recidivată sau refractară

Recomandări privind premedicaţia şi medicaţia suplimentară

La pacienţii adulţi, este recomandat să se administreze dexametazonă 20 mg pe cale intravenoasă cu

1 oră înainte de iniţierea fiecărui ciclu de tratament cu BLINCYTO.

La pacienţii copii şi adolescenţi, este recomandat să se administreze dexametazonă 10 mg/m² (a nu se depăşi 20 mg) pe cale orală sau intravenoasă cu 6 până la 12 ore înainte de începerea administrării BLINCYTO (ciclul 1, ziua 1). Se recomandă ca aceasta să fie urmată de dexametazonă 5 mg/m² administrată pe cale orală sau intravenoasă în decurs de 30 de minute înainte de începerea administrării BLINCYTO (ciclul 1, ziua 1).

Se recomandă utilizarea de antipiretice (precum paracetamolul) pentru a reduce febra în timpul

primelor 48 de ore ale fiecărui ciclu de tratament.

Se recomandă utilizarea profilactică a chimioterapiei intrarahidiene înainte şi în timpul tratamentului

cu BLINCYTO pentru a se preveni recidiva LLA la nivelul sistemului nervos central.

Tratament preliminar la pacienţii cu încărcătură tumorală mare

Pacienţilor cu blaşti leucemici în proporţie ≥ 50% la nivelul măduvei osoase sau cu un număr de peste 15 000/microlitru în sângele periferic trebuie să li se administreze anterior tratament cu dexametazonă (fără a se depăşi doza de 24 mg/zi).

LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă

Atunci când se ia în considerare utilizarea BLINCYTO ca tratament pentru LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă, cu cromozom Philadelphia negativ, MRD cuantificabilă trebuie confirmată printr-un test validat cu sensibilitatea minimă de 10^-4 (vezi pct. 5.1). Testarea clinică a MRD, indiferent de tehnica aleasă, trebuie realizată de un laborator calificat, care este familiarizat cu tehnica, urmând ghiduri tehnice bine stabilite.

Pacienţilor trebuie să li se administreze 1 ciclu de tratament de inducţie urmat de până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare cu BLINCYTO. Un singur ciclu de tratament de inducţie sau consolidare cu BLINCYTO constă din 28 zile (4 săptămâni) de administrare sub formă de perfuzie intravenoasă continuă urmată de 14 zile (2 săptămâni) fără tratament (total 42 zile). Majoritatea pacienţilor care răspund la blinatumomab obţin un răspuns după 1 ciclu (vezi pct. 5.1). Prin urmare, beneficiul şi riscurile potenţiale asociate cu continuarea terapiei la pacienţii care nu prezintă o îmbunătăţire hematologică şi/sau clinică după 1 ciclu de tratament trebui evaluate de medicul curant. Vezi tabelul 2 pentru doza zilnică recomandată.

Tabel 2. Dozele de BLINCYTO recomandate pentru pacienţii adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, MRD pozitivă

Recomandări privind premedicaţia şi medicaţia suplimentară

Este recomandat să se administreze prednison 100 mg pe cale intravenoasă sau un echivalent (de exemplu dexametazonă 16 mg) cu 1 oră înainte de iniţierea fiecărui ciclu de tratament cu BLINCYTO.

Se recomandă utilizarea de antipiretice (precum paracetamolul) pentru a reduce febra în timpul

primelor 48 de ore ale fiecărui ciclu de tratament.

Se recomandă utilizarea profilactică a chimioterapiei intrarahidiene înainte şi în timpul tratamentului

cu BLINCYTO pentru a se preveni recidiva LLA la nivelul sistemului nervos central.

LLA cu precursor de celulă B în faza de consolidare

BLINCYTO se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la o viteză constantă, utilizându-se o pompă de perfuzie. Un singur ciclu de tratament constă din 28 zile (4 săptămâni) de administrare sub formă de perfuzie intravenoasă continuă urmată de 14 zile (2 săptămâni) fără tratament. Pacienţii pot urma până la 4 cicluri de tratament de consolidare cu BLINCYTO.

Vezi tabelul 3 pentru doza zilnică recomandată în funcţie de greutatea corporală pentru adulţi. La pacienţii cu o greutate corporală mai mare de sau egală cu 45 kg se administrează o doză fixă, iar la pacienţii care au o greutate corporală mai mică de 45 kg, doza este calculată folosind suprafaţa corporală a pacientului (SC).

Tabel 3. Dozele de BLINCYTO recomandate pentru LLA cu precursor de celulă B la adulţi în

faza de consolidare

LLA cu precursor de celulă B, la prima recidivă, cu risc crescut

Pacienţilor copii şi adolescenţi cu LLA cu precursor de celulă B, la prima recidivă, cu risc crescut, li se poate administra 1 ciclu de tratament cu BLINCYTO după inducţie şi 2 cure de chimioterapie de consolidare. Un singur ciclu de tratament constă din 28 zile (4 săptămâni) de administrare sub formă de perfuzie continuă. Vezi tabelul 4 pentru doza zilnică recomandată în funcţie de greutatea corporală, pentru pacienţii copii şi adolescenţi.

Tabel 4. Dozele de BLINCYTO recomandate pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu chimioterapie postinducţie pentru LLA cu precursor de celulă B, la prima recidivă, cu risc crescut

Recomandări privind premedicaţia şi medicaţia suplimentară

La pacienţii adulţi este recomandat să se administreze dexametazonă 20 mg pe cale intravenoasă cu

1 oră înainte de iniţierea fiecărui ciclu de tratament cu BLINCYTO.

La pacienții copii și adolescenți este recomandat să se administreze dexametazonă 5 mg/m² (a nu se depăși 20 mg) înainte de prima doză de BLINCYTO în primul ciclu și la reluarea perfuziei după o întrerupere de 4 sau mai multe ore în primul ciclu.

Se recomandă utilizarea profilactică a chimioterapiei intratecale înainte şi în timpul tratamentului cu

BLINCYTO pentru a se preveni recidiva LLA la nivelul sistemului nervos central.

Ajustarea dozelor

Trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu BLINCYTO în funcţie de necesitate în cazul apariţiei următoarelor tipuri de toxicitate severă (gradul 3) sau care pune viaţa în pericol (gradul 4) (vezi punctul 4.4): sindrom de eliberare de citokine, sindrom de liză tumorală, toxicitate neurologică, creşterea valorilor plasmatice ale enzimelor hepatice şi alte toxicităţi relevante din punct de vedere clinic.

Dacă durata întreruperii tratamentului după apariţia unei reacţii adverse nu depăşeşte 7 zile, se

va continua acelaşi ciclu de tratament până la un număr total de 28 zile de administrare în perfuzie, inclusiv zilele anterioare şi ulterioare întreruperii din ciclul respectiv. Dacă durata întreruperii din cauza unei reacţii adverse este mai mare de 7 zile, se va iniţia un nou ciclu. Dacă toxicitatea nu

se remite în decurs de 14 zile, tratamentul cu BLINCYTO se va întrerupe permanent, cu excepţia unor recomandări diferite prezentate în tabelul 5 de mai jos.

Tabel 5. Recomandări pentru abordarea terapeutică a toxicității (excluzând ICANS)

* Conform Criteriilor de terminologie obişnuită pentru evenimente adverse (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) ale Institutului Naţional de Cancer (National Cancer Institute – NCI), versiunea 4.0. Gradul 3 este sever, iar gradul 4 pune în pericol viaţa pacientului.

Tabel 6. Recomandări pentru abordarea terapeutică a sindromului de neurotoxicitate asociat cu

celulele efectoare imune (ICANS - immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome)

• se trezește doar la stimul

• orice convulsie cu manifestare clinică, criză focală sau criză generalizată care se remite rapid sau

• episoade non-convulsive decelabile pe electroencefalogramă (EEG) care se remit cu intervenție,

• edem focal/local decelabil

• pacientul este inexcitabil sau are nevoie de stimuli tactili puternici sau repetitivi pentru a se trezi sau

• prezintă stupoare sau status

• convulsie prelungită care pune viața în pericol

• convulsii cu manifestări clinice sau electrice repetitive, fără revenire la starea inițială între ele

• slăbiciune motorie focală profundă, de exemplu hemipareză sau parapareză,

• edem cerebral difuz decelabil la neuroimagistică sau

• postură decerebrată sau

• paralizie a nervului cranian VI sau

• edem papilar sau

• triadă Cushing

Utilizați scorul de encefalopatie asociată celulelor efectoare imune (ICE) pentru pacienții cu vârsta ≥ 12 ani Utilizați instrumentul de evaluare Cornell a delirului la copii și adolescenți (CAPD, Cornell Assessment of Paediatric Delirium) pentru pacienții cu vârsta < 12 ani. Pentru detalii privind evaluarea CAPD, consultați Lee, et al, 2019.

a Pe baza clasificării ICANS din 2019 stabilite de Societatea Americană pentru Transplant și Terapie Celulară

(ASTCT, American Society for Transplantation and Cellular Therapy).

b Abordarea terapeutică se face în funcție de cel mai sever eveniment neatribuibil niciunei alte cauze.

c Dacă pacientul este excitabil și capabil să efectueze evaluarea ICE, evaluați:

Orientarea (orientat în privința anului, lunii, orașului, spitalului = 4 puncte); Indicarea de obiecte (indică

3 obiecte, de exemplu arată către ceas, stilou, nasture = 3 puncte); Răspunsul la comenzi (de exemplu: „arătați- mi 2 degete” sau „închideți ochii și scoateți limba” = 1 punct); Scrierea (capacitatea de a scrie o propoziție standard = 1 punct); și Atenția (numără invers de la 100, din zece în zece = 1 punct). Dacă pacientul este inexcitabil și incapabil de a efectua evaluarea ICE (ICANS de gradul 4) = 0 puncte.

d Neatribuibil niciunei alte cauze.

e Toate referirile la administrarea de dexametazonă se referă la dexametazonă sau medicamente echivalente.

* Scorurile în intervalul 1-8 pot reprezenta lipsa afectării sau ICANS de grad 1 sau de grad 2 și trebuie combinate cu evaluarea clinică.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani), vezi punctul 5.1. Experienţa clinică privind utilizarea BLINCYTO la pacienţi cu vârsta ≥ 75 de ani este limitată.

Insuficienţă renală

Conform analizelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu disfuncţie renală uşoară sau moderată ca severitate (vezi punctul 5.2). Siguranţa şi eficacitatea medicamentului BLINCYTO la pacienţi cu insuficienţă renală severă nu au fost studiate.

Insuficienţă hepatică

Conform analizelor farmacocinetice, nu se anticipează niciun efect al funcţiei hepatice evaluate iniţial asupra expunerii sistemice la blinatumomab şi nu este necesară ajustarea dozei iniţiale

(vezi punctul 5.2). Siguranţa şi eficacitatea medicamentului BLINCYTO la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiate.

Copii şi adolescenţi

Experienţa cu BLINCYTO la copiii cu vârsta < 1 an este limitată. Datele disponibile în prezent privind

copiii sunt descrise la pct. 4.8 şi 5.1. Mod de administrare

BLINCYTO este destinat administrării intravenoase.

Pentru instrucţiuni privind utilizarea şi prepararea medicamentului înainte de administrare vezi

punctul 6.6.

Administrați BLINCYTO sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la o viteză constantă, pe o perioadă de până la 96 de ore, utilizându-se o pompă de perfuzie. Pompa trebuie să fie programabilă, dotată cu sistem de blocare, neelastomerică şi să aibă o alarmă.

Volumul iniţial (270 ml) este mai mare decât volumul administrat pacientului (240 ml) pentru

a suplini pornirea tubului de perfuzie intravenoasă şi pentru a asigura primirea de către pacient a dozei complete de BLINCYTO.

Administraţi soluţia perfuzabilă finală de BLINCYTO preparată conform instrucţiunilor de pe eticheta farmaciei de pe punga preparată la unul dintre următoarele debite constante ale perfuziei:

• Viteza de perfuzare de 10 ml/h cu durata a 24 de ore

• Viteza de perfuzare de 5 ml/h cu durata a 48 de ore

• Viteza de perfuzare de 3,3 ml/h cu durata a 72 de ore

• Viteza de perfuzare de 2,5 ml/h cu durata a 96 de ore

Administraţi soluţia perfuzabilă finală de BLINCYTO preparată folosind un tub de perfuzie intravenoasă care conţine un filtru încorporat steril, apirogen, cu dimensiunea porilor de

0,2 micrometri şi capacitate redusă de legare a proteinelor.

Notă importantă: Nu spălaţi linia de perfuzie BLINCYTO, în special atunci când se schimbă pungile de perfuzie. Spălarea în timpul schimbării pungilor sau la terminarea perfuziei poate avea drept rezultat dozarea excesivă şi complicaţiile aferente. În timpul administrării printr-un cateter venos cu linii multiple, BLINCYTO trebuie administrat printr-o linie dedicată.

Alegerea duratei perfuziei se face de către medicul curant în funcţie de frecvenţa schimbării pungilor cu soluţie perfuzabilă şi de greutatea pacientului. Doza terapeutică de BLINCYTO selectată pentru administrare nu se modifică.

Schimbarea pungii de perfuzie

Punga de perfuzie trebuie schimbată cel puţin la intervale de 96 de ore de către un cadru medical, pentru menţinerea sterilităţii.

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.

• Alăptarea (vezi punctul 4.6).

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Evenimente neurologice, inclusiv ICANS

La pacienţii trataţi cu BLINCYTO au fost observate evenimente neurologice inclusiv evenimente care au condus la deces. Evenimentele neurologice de grad 3 (CTCAE versiunea 4.0) sau mai mare (severe sau care pun viaţa în pericol), inclusiv ICANS, în urma iniţierii administrării de BLINCYTO au inclus encefalopatie, convulsii, tulburări de vorbire, tulburări ale stării de conştienţă, confuzie şi dezorientare, şi tulburări de coordonare şi echilibru. În rândul pacienţilor care au prezentat un eveniment neurologic, valoarea mediană a timpului până la apariţia primului eveniment a fost reprezentată de primele

2 săptămâni de tratament şi majoritatea evenimentelor s-a remis după întreruperea tratamentului, în

cazuri rare ducând la întreruperea tratamentului cu BLINCYTO.

Pacienţii vârstnici pot fi mai susceptibili la apariţia evenimentelor neurologice grave, cum ar fi tulburări cognitive, encefalopatie şi confuzie.

Pacienţii cu antecedente medicale de semne şi simptome neurologice (cum ar fi ameţeli, hipoestezie, hiporeflexie, tremor, disestezie, parestezii şi tulburări de memorie) au demonstrat o rată mai mare de evenimente neurologice (cum ar fi tremor, ameţeli, stare de confuzie, encefalopatie şi ataxie). La aceşti pacienţi, valoarea mediană a timpului până la apariţia primului eveniment neurologic a fost reprezentată de primul ciclu de tratament.

Există o experienţă limitată la pacienţii cu o patologie relevantă clinic la nivelul SNC în antecedente sau curentă (de exemplu epilepsie, convulsii, pareze, afazie, accident vascular cerebral, leziuni cerebrale severe, demenţă, boală Parkinson, boală cerebeloasă, sindrom cerebral organic şi psihoză) deoarece aceștia au fost excluși din studiile clinice. Există o posibilitate cu risc mai mare de apariţie a evenimentelor neurologice la aceasta populaţie. Beneficiile potenţiale ale tratamentului comparativ cu riscul de evenimente neurologice trebuie evaluate cu atenţie și este necesară prudenţă sporită în cazul administrării BLINCYTO la acești pacienţi.

Experienţa clinică privind utilizarea BLINCYTO la pacienţi cu LLA activă la nivelul SNC sau a lichidului cefalorahidian (LCR) este limitată. Cu toate acestea, în studiile clinice pacienţii au fost trataţi cu blinatumomab după îndepărtarea blaştilor din LCR cu terapie administrată direct la nivelul

SNC (precum chimioterapia intrarahidiană). După ce LCR a fost curăţat de blaşti se poate iniţia

tratamentul cu BLINCYTO.

Pacienţii cu sindrom Down pot avea un risc mai ridicat de convulsii în timpul tratamentului cu BLINCYTO; luaţi în considerare un tratament profilactic al convulsiilor înainte de a începe administrarea BLINCYTO la aceşti pacienţi.

Se recomandă efectuarea unui control neurologic înainte de începerea tratamentului cu BLINCYTO, iar pacienţii trebuie monitorizaţi clinic pentru prezenţa semnelor şi simptomelor de evenimente neurologice, inclusiv a ICANS (de exemplu prin test de scriere care ar putea face parte dintr-o evaluare neurologică exhaustivă). Managementul acestor semne şi simptome până la remiterea lor poate impune întreruperea temporară sau sistarea tratamentului cu BLINCYTO și/sau tratament cu corticosteroizi (vezi punctul 4.2). În cazul apariţiei convulsiilor trebuie avut în vedere tratamentul profilactic secundar cu medicamente anticonvulsive corespunzătoare (de exemplu levetiracemul).

Infecţii

La pacienţii trataţi cu blinatumomab au fost observate infecţii grave, inclusiv sepsis, pneumonie, bacteriemie, infecţii oportuniste şi infecţii la locul de inserţie al cateterului, dintre care unele au pus în pericol viaţa sau au produs decesul pacientului. La pacienţii adulţi cu status de performanţă ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 2 la momentul iniţial s-a înregistrat o incidenţă mai mare a infecţiilor grave comparativ cu pacienţii care au avut un scor de performanţă ECOG < 2. Experienţa clinică privind utilizarea BLINCYTO la pacienţi cu infecţii active necontrolate este limitată.

Pacienţii trataţi cu BLINCYTO trebuie monitorizaţi clinic pentru semne şi simptome de infecţie şi trataţi în mod corespunzător. Managementul acestor infecţii poate impune întreruperea temporară sau sistarea tratamentului cu BLINCYTO (vezi punctul 4.2).

Sindromul de eliberare de citokine şi reacţii produse de perfuzie

La pacienţii trataţi cu BLINCYTO a fost raportată apariţia sindromului de eliberare de citokine (SEC) care poate pune în pericol viaţa sau poate produce decesul pacientului (grad ≥ 4) (vezi punctul 4.8).

Printre reacţiile adverse grave care pot reprezenta semne şi simptome de SEC s-au numărat pirexia, astenia, cefaleea, hipotensiunea arterială, creşterea valorilor bilirubinei totale şi greaţa; în cazuri rare, aceste evenimente au determinat întreruperea tratamentului cu BLINCYTO. Valoarea mediană a timpului până la apariţia unui eveniment din cadrul SEC a fost de 2 zile. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru semne şi simptome ale acestor evenimente.

Coagularea intravasculară diseminată (CID) şi sindromul extravazării capilare (simptome precum hipotensiune arterială, hipoalbuminemie, edeme şi hemoconcentraţie) au fost frecvent asociate cu SEC (vezi punctul 4.8). Pacienţii care dezvoltă sindromul extravazării capilare trebuie trataţi imediat corespunzător.

Au fost raportate cazuri rare de histiocitoză hemofagocitară/sindrom de activare macrofagică (SAM) pe fondul sindromului eliberării de citokine.

Reacţiile produse de perfuzie pot fi imposibil de deosebit clinic de manifestările SEC (vezi

punctul 4.8). Reacţiile induse de perfuzie s-au manifestat în general rapid, în interval de 48 ore după perfuzie. Cu toate acestea, unii pacienţi au raportat instalarea tardivă a reacţiilor la perfuzie sau apariţia acestora în ciclurile ulterioare. Pacienţii trebuie supravegheaţi îndeaproape pentru apariţia reacţiilor produse de perfuzie, în special în timpul iniţierii primului şi celui de-al doilea ciclu de tratament şi trebuie trataţi corespunzător. Se recomandă utilizarea de antipiretice (precum paracetamolul) pentru a reduce febra în timpul primelor 48 de ore ale fiecărui ciclu de tratament.

Pentru a diminua riscul de apariție a SEC, este important ca tratamentul cu BLINCYTO (ciclul 1, zilele 1-7) să se inițieze cu doza inițială recomandată la punctul 4.2.

Managementul acestor evenimente poate impune întreruperea temporară sau sistarea tratamentului cu

BLINCYTO (vezi punctul 4.2).

Sindromul de liză tumorală

La pacienţii trataţi cu BLINCYTO a fost observată apariţia sindromului de liză tumorală (SLT),

care poate pune în pericol viaţa sau poate determina decesul (grad ≥ 4).

În timpul tratamentului cu BLINCYTO trebuie instituite măsuri profilactice corespunzătoare, incluzând hidratarea agresivă şi terapie antihiperuricemică (de exemplu alopurinol sau rasburicază) pentru prevenirea apariţiei SLT şi tratarea acestui sindrom, în special la pacienţii cu leucocitoză marcată sau cu încărcătură tumorală mare. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne şi simptome de SLT, inclusiv prin evaluarea funcţiei renale şi a echilibrului hidrolitic în primele

48 de ore de la efectuarea primei perfuzii. În studii clinice pacienţii cu insuficienţă renală moderată au prezentat o incidenţă crescută a SLT comparativ cu pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau cu funcţie renală normală. Managementul acestor reacţii poate impune întreruperea temporară sau sistarea tratamentului cu BLINCYTO (vezi punctul 4.2).

Neutropenie şi neutropenie febrilă

La pacienţii trataţi cu BLINCYTO a fost raportată apariţia neutropeniei şi a neutropeniei febrile, inclusiv cazuri care au pus viaţa în pericol. Parametrii analizelor de laborator (inclusiv numărul de celule sanguine albe şi numărul absolut de neutrofile, dar fără a se limita la acestea) trebuie

monitorizaţi în mod curent pe durata perfuziei cu BLINCYTO, în special în primele 9 zile ale primului

ciclu şi trebuie controlaţi corespunzător prin tratament. Creşterea valorilor enzimelor hepatice

Tratamentul cu BLINCYTO a fost asociat cu creşteri temporare ale valorilor plasmatice ale enzimelor hepatice. Majoritatea acestor creşteri a fost observată în prima săptămână de la iniţierea BLINCYTO şi nu a necesitat întreruperea sau sistarea tratamentului cu BLINCYTO (vezi punctul 4.8).

Se recomandă monitorizarea valorilor plasmatice ale alanin-aminotransferazei (ALT), ale

aspartat-aminotransferazei (AST), gama-glutamiltransferazei (GGT) şi ale bilirubinei serice totale înainte de sau în timpul tratamentului cu BLINCYTO, în special pe parcursul primelor 48 de ore ale primelor 2 cicluri de tratament. Managementul acestor evenimente poate impune întreruperea temporară sau sistarea tratamentului cu BLINCYTO (vezi punctul 4.2).

Pancreatită

Pancreatita, care pune viața în pericol sau letală, a fost raportată la pacienții tratați cu BLINCYTO în studiile clinice și după punerea pe piață. Terapia cu doze mari de steroizi poate să fi contribuit, în unele cazuri, la apariția pancreatitei.

Pacienții trebuie monitorizați atent pentru semne și simptome de pancreatită. Evaluarea pacientului poate include examinare fizică, analize de laborator pentru amilaza și lipaza serice și imagistică abdominală, cum sunt ecografia și alte măsuri adecvate de diagnostic. Tratamentul pancreatitei poate necesita fie întreruperea temporară fie întreruperea definitivă a tratamentului cu BLINCYTO (vezi pct 4.2).

Leucoencefalopatie, inclusiv leucoencefalopatie multifocală progresivă

La pacienţii trataţi cu BLINCYTO au fost observate modificări ale imaginilor de rezonanţă magnetică nucleară (RMN) de la nivel cranian sugestive pentru leucoencefalopatie, în special la pacienţii trataţi anterior cu radioterapie craniană şi chimioterapie antileucemică (incluzând doze sistemice mari de metotrexat sau citarabină cu administrare intratecală). Nu se cunoaşte semnificația clinică a acestor modificări imagistice.

Dat fiind posibilitatea de a dezvolta leucoencefaloptie multifocală progresivă (LMP), pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome ale acestui sindrom. În caz de apariţie a unor reacţii suspecte, se recomandă consultarea unui neurolog, efectuarea unui examen RMN şi examinarea lichidului cefalorahidian (LCR), vezi punctul 4.8.

Recidivă CD19 negativă

La pacienţii recidivaţi trataţi cu BLINCYTO a fost raportată LLA cu precursor de celulă B,

CD19 negativă. Trebuie acordată o atenţie deosebită evaluării exprimării CD19 la momentul analizei măduvei osoase.

Schimbarea originii de la LLA la leucemie mieloidă acută (LMA)

Schimbarea originii de la LLA la LMA a fost raportată rar la pacienţii recidivaţi trataţi cu BLINCYTO, inclusiv la cei fără anomalii imunofenotipice şi/sau citogenetice la diagnosticul iniţial. Toţi pacienţii recidivaţi trebuie monitorizaţi pentru prezenţa LMA.

Imunizări

Siguranţa imunizării cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate în timpul sau ulterior terapiei cu BLINCYTO nu a fost studiată. Nu este recomandată administrarea de vaccinuri cu virusuri vii atenuate într-un interval minim de 2 săptămâni anterior tratamentului cu BLINCYTO, în timpul acestuia şi până ce valorile limfocitelor B nu au revenit la valorile normale după ultimul ciclu de tratament cu BLINCYTO.

Datorită potenţialului de scădere a numărului de celule B la nou-născuţi ca urmare a expunerii la blinatumomab în timpul sarcinii, nou-născuţii trebuie monitorizaţi pentru scăderea numărului de celule B şi vaccinările cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate ar trebui să fie amânate până ce numărul de celule B ale copilului a revenit la valori normale (vezi pct 4.6).

Contracepţie

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive pe durata tratamentului şi timp de cel puţin 48 de ore după tratamentul cu BLINCYTO (vezi punctul 4.6).

Erori de medicaţie

În timpul tratamentului cu BLINCYTO au fost observate erori de medicaţie. Este foarte important ca instrucţiunile de preparare (reconstituire şi diluare) şi administrare să fie respectate cu stricteţe pentru a se reduce la minim erorile de medicaţie (inclusiv subdozajul şi supradozajul) (vezi punctul 4.2).

Excipienţi cu efect cunoscut:

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) într-o perfuzie cu durata de 24 de ore,

adică practic „nu conţine sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Rezultatele unui test in vitro cu hepatocite umane

sugerează că blinatumomab nu are efect asupra activităţii enzimelor CYP450.

Iniţierea terapiei cu BLINCYTO determină, în timpul primelor zile de tratament, eliberarea temporară de citokine care ar putea suprima activitatea enzimelor CYP450. Pacienţii trataţi cu medicamente care sunt substrat pentru izoenzimele CYP450 sau pentru transportori, cu indice terapeutic mic (de exemplu ciclosporina) trebuie monitorizaţi pentru reacţii adverse (de exemplu la warfarină) sau pentru

concentraţii plasmatice de medicament pe parcursul acestei perioade. Doza medicamentelor administrate concomitent trebuie ajustată în funcţie de necesitate.

Femei aflate la vârsta fertilă/măsuri contraceptive

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente pe durata tratamentului şi timp de cel puţin 48 de ore după tratamentul cu blinatumomab (vezi pct. 4.4).

Sarcina

Nu s-au efectuat studii privind toxicitatea blinatumomabului asupra funcţiei de reproducere. Într-un studiu privind efectele toxice asupra dezvoltării embrio-fetale efectuat la şoareci, în care s-a utilizat o moleculă surogat de provenienţă murină care a traversat bariera placentară, nu a fost identificată prezenţa embriotoxicităţii sau a efectelor teratogene (vezi punctul 5.3). Efectul aşteptat de scădere a numărului de celule B şi T a fost observat la femelele de şoarece gestante, dar efectele hematologice nu au fost evaluate la nivelul fetuşilor.

Nu există date privind utilizarea blinatumomabului la femeile gravide.

Blinatumomab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale pentru făt.

În cazul expunerii în timpul sarcinii, este de aşteptat o diminuare a numărului de limfocite B la sugari ca rezultat al efectelor farmacologice ale medicamentului. În consecinţă valorile limfocitelor B ale nou-născutului trebuie monitorizate şi vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate trebuie amânată până când valorile limfocitelor B ale copilului au revenit la valorile normale (vezi punctul 4.4).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă blinatumomab sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Pe baza proprietăţilor sale farmacologice nu se poate exclude un risc pentru sugari. Prin urmare, ca măsură de precauţie, alăptarea este contraindicată pe durata tratamentului şi timp de cel puţin 48 de ore după tratamentul cu blinatumomab.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii care să evalueze efectele blinatumomab asupra fertilităţii. Studiile de toxicitate cu durata de 13 săptămâni în care s-a utilizat molecula surogat de provenienţă murină nu au evidenţiat efecte asupra organelor de reproducere a şoarecilor masculi sau femele (vezi punctul 5.3).

Blinatumomab are influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pot apărea confuzie şi dezorientare, tulburări de coordonare şi echilibru, risc de convulsii şi tulburări ale stării de conştienţă (vezi punctul 4.4). Din cauza potenţialului de apariţie a unor evenimente neurologice, pacienţii trataţi cu blinatumomab trebuie să evite să conducă vehicule, să se angajeze în ocupaţii sau activităţi periculoase precum conducerea sau manevrarea unor utilaje grele sau potenţial periculoase pe durata administrării blinatumomab. Pacienţii trebuie informaţi despre faptul că pot avea reacţii neurologice.

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse descrise la acest punct au fost identificate în studiile clinice la pacienți cu LLA cu precursor de celulă B (N = 1 045).

Cele mai grave reacţii adverse care pot apărea în timpul tratamentului cu blinatumomab includ: infecţii (22,6%), evenimente neurologice (12,2%), neutropenie/neutropenie febrilă (9,1%), sindromul de eliberare de citokine (2,7%) şi sindromul de liză tumorală (0,8%).

Cele mai frecvente reacţii adverse au fost: pirexie (70,8%), infecţii – patogen nespecificat (41,4%),

reacții corelate cu perfuzia (33,4%), cefalee (32,7%), greaţă (23,9%), anemie (23,3%),

trombocitopenie (21,6%), edeme (21,4%), neutropenie (20,8%), neutropenie febrilă (20,4%), diaree

(19,7%), vărsături (19,0%), erupţie cutanată tranzitorie (18,0%), nivel crescut al enzimelor

hepatice (17,2%), tuse (15,0%), tulburări infecţioase bacteriene (14,1%), tremor (14,1%), sindrom de eliberare de citokine (13,8%), leucopenie (13,8%), constipaţie (13,5%), valori scăzute ale imunoglobulinelor (13,4%), tulburări asociate infecţiilor virale (13,3%), hipotensiune arterială (13,0%), dureri lombare (12,5%), frisoane (11,7%), durere abdominală (10,6%), tahicardie (10,6%), insomnie (10,4%), durere la nivelul extremităţilor (10,1%) şi tulburări infecţioase fungice (9,6%).

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate şi sisteme şi de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă au fost stabilite pe baza ratei brute de incidenţă raportată pentru fiecare reacţie adversă în studiile clinice la pacienți cu LLA cu precursor de celulă B (N = 1 045). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

a Informaţii suplimentare sunt furnizate în capitolul “Descrierea reacţiilor adverse selectate”.

b Termeni stabiliţi de grupul la nivel înalt MedDRA (MedDRA versiunea 23.0).

Termenii referitori la evenimente, care reprezintă acelaşi concept medical sau patologie, au fost grupaţi şi raportaţi ca reacţie adversă unică în tabelul de mai sus. Termenii reuniţi prin reacţia adversă relevantă sunt indicaţi mai jos:

1.Anemia include anemie şi valoare redusă a hemoglobinei.

2. Neutropenia include neutropenie şi scăderea numărului de neutrofile.

3 Trombocitopenia include scăderea numărului de plachete şi trombocitopenie.

4 Leucopenia include leucopenie şi scăderea numărului de celule albe sanguine.

5 Leucocitoza include leucocitoză şi creşterea numărului de celule albe sanguine.

6 Limfopenia include scăderea numărului de limfocite şi limfopenie.

7 Tahicardia include tahicardie sinusală, tahicardie supraventriculară, tahicardie, tahicardie atrială şi tahicardie ventriculară.

8 Hipotensiunea arterială include scăderea tensiunii arteriale şi hipotensiunea arterială.

9 Hipertensiunea arterială include creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiunea arterială.

10 Hiperbilirubinemia include creştere a valorii serice a bilirubinei şi hiperbilirubinemie.

11 Erupţia cutanată tranzitorie include eritem, erupţie cutanată, erupţie cutanată eritematoasă, erupţie cutanată generalizată, erupţie cutanată maculară, erupţie cutanată maculopapulară, erupţie cutanată pruriginoasă, erupţie cutanată la locul cateterului, erupţie cutanată pustulară, erupţie cutanată genitală, erupţie cutanată papulară şi erupţie cutanată veziculară.

12 Pirexia include creştere a temperaturii corporale şi febră cu valori mari.

13 Edemele includ edem al măduvei osoase, edem periorbital, edem palpebral, edem ocular, edem la nivelul buzelor, edem facial, edem localizat, edem generalizat, edem, edem periferic, edem la locul perfuziei, rinichi edematos, edem scrotal, edem genital, edem pulmonar, edem laringian, angioedem, edem circumoral şi limfedem.

14 Durerea toracică include disconfort toracic, durere toracică, durere toracică musculoscheletică şi durere toracică de etiologie non-cardiacă.

15.Sintagma „valori serice crescute ale enzimelor hepatice” include creşterea valorilor alaninaminotransfrazei, creşterea valorilor aspartataminotransferazei, creşterea valorilor gamaglutamiltransferazei, valori serice crescute ale enzimelor hepatice, valori crescute ale testelor funcţiei hepatice şi valori serice crescute ale transaminazelor. 16 Sintagma „valorile serice scăzute ale imunoglobulinelor” include scăderea valorilor imunoglobulinei G, scăderea valorilor imunoglobulinei A, scăderea valorilor imunoglobulinei M, scăderea valorilor globulinelor, hipogamaglobulinemie, hipoglobulinemie şi scăderea valorilor imunoglobulinelor.

17 Reacţii legate de perfuzie este un termen complex care include termenul reacţie legată de perfuzie, precum şi următoarele evenimente care survin în primele 48 de ore de la administrarea perfuziei şi evenimentele care au persistat ≤ 2 zile: pirexie, sindromul de eliberare de citokine, hipotensiune arterială, mialgie, insuficienţă renală acută, hipertensiune arterială, erupţie cutanată tranzitorie, tahipnee, umflarea feţei, edeme faciale şi erupţie cutanată eritematoasă.

18 Evenimentele pot reprezenta ICANS.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Evenimente neurologice, inclusiv ICANS

În cadrul studiului clinic de fază III randomizat (N = 267) şi în cadrul studiului clinic de fază II cu un singur braţ (N = 189) la pacienţii cu LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată şi cu cromozom Philadelphia negativ trataţi cu BLINCYTO, 66,0% dintre pacienţi au prezentat una sau mai multe reacţii adverse neurologice (inclusiv tulburări psihice), care au implicat în special SNC. La 11,6

% şi, respectiv, 12,1% dintre pacienţi au fost observate reacţii adverse neurologice grave şi de

grad ≥ 3, dintre care cele mai frecvente reacţii adverse grave au fost encefalopatia, tremorul, afazia şi stările confuzionale. Majoritatea evenimentelor neurologice (80,5%) au fost reversibile clinic şi s-au remis după întreruperea tratamentului cu BLINCYTO. Valoarea mediană a timpului până la apariţia primului eveniment a fost reprezentată de primele 2 săptămâni de tratament. În cadrul unui studiu clinic de fază II, cu un singur braţ, derulat anterior a fost raportat un caz de encefalopatie cu evoluţie letală.

Au fost raportate evenimente neurologice la 62,2% dintre pacienţii adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată şi cu cromozom Philadelphia pozitiv (N = 45). Au fost raportate evenimente neurologice grave şi de grad ≥ 3 la 13,3% dintre pacienţii adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată şi cu cromozom Philadelphia pozitiv.

Au fost raportate evenimente neurologice la 71,5% dintre pacienţii adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă (N = 137), 22,6% dintre pacienţi prezentând evenimente grave. Au fost raportate evenimente de grad ≥ 3 şi, respectiv, de grad ≥ 4 la 16,1% şi 2,2% dintre pacienţii adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă.

Au fost raportate evenimente neurologice la 61,2% dintre pacienţii adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, CD19 pozitivă, în faza de consolidare, în care BLINCYTO a fost administrat alternativ cu chimioterapia (N = 147). Au fost raportate evenimente de grad ≥ 3 şi, respectiv, de grad ≥ 4 la 28,6% şi 2,0% dintre pacienţii adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, CD19 pozitivă, în faza de consolidare.

În studiile clinice și din experiența ulterioară introducerii pe piață au fost raportate ICANS, inclusiv ICANS de gradul 3 și de grad mai mare. Cele mai frecvente manifestări clinice ale ICANS au fost status confuzional, afazie, dezorientare, afectare a conștienței, disartrie, encefalopatie, convulsii, modificare a statusului mental, somnolență și disgrafie.

Durata observată până la apariția ICANS a variat de la 0 la 299 de zile, majoritatea ICANS apărând în

primele trei săptămâni.

Pentru informaţii privind managementul clinic al reacţiilor neurologice și al ICANS, vezi punctul 4.2.

Infecţii

La pacienţii trataţi cu BLINCYTO au fost raportate infecţii fungice, bacteriene şi virale letale (de grad ≥ 4) sau care au pus în pericol viaţa pacientului. În plus, în studiul clinic de fază II au fost observate reactivări ale infecţiilor virale (de exemplu, polyomavirusul (BK)) la adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată, cu cromozom Philadelphia negativ. La pacienţii cu LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată, cu cromozom Philadelphia negativ, cu status de performanţă ECOG 2 la momentul iniţial s-a înregistrat o incidenţă mai mare a infecţiilor grave comparativ cu pacienţii al căror status de performanţă ECOG a fost < 2.

Au fost raportate infecţii la 34,7% dintre pacienţii adulţi cu LLA cu precursor de celulă B,

CD19 pozitivă, în faza de consolidare, în care BLINCYTO a fost administrat alternativ cu chimioterapia (N = 147). Au fost raportate evenimente de grad ≥ 3 şi, respectiv, de grad ≥ 4 la 28,6% şi 10,2% dintre pacienţii adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, CD19 pozitivă, în faza de consolidare.

Pentru informaţii privind managementul clinic al infecţiilor, vezi punctul 4.4.

Sindromul de eliberare de citokine (SEC)

În cadrul studiului clinic de fază III randomizat (N = 267) şi în studiul clinic de fază II cu un singur braţ (N = 189) la pacienţii cu LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată şi cu cromozom Philadelphia negativ trataţi cu BLINCYTO, 14,7% dintre pacienţi au prezentat SEC. La o proporţie de 2,4% dintre pacienţi au fost raportate reacţii adverse grave asociate SEC cu o durată mediană până la debut de 2 zile.

Sindromul eliberării de citokine a fost raportat la 8,9% dintre pacienţii adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată şi cu cromozom Philadelphia pozitiv (N = 45), 2,2% dintre pacienţi prezentând evenimente grave. Nu au fost raportate evenimente de grad ≥ 3 sau ≥ 4.

Sindromul eliberării de citokine a fost raportat la 2,9% dintre pacienţii adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă (N = 137). Au fost raportate evenimente de grad 3 şi evenimente grave, fiecare dintre acestea fiind observate la 1,5% dintre pacienţii adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă; nu au fost raportate evenimente de grad ≥ 4.

Sindromul eliberării de citokine a fost raportat la 15,6% dintre pacienţii adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, CD19 pozitivă, în faza de consolidare, în care BLINCYTO a fost administrat alternativ cu

chimioterapia (N = 147). Au fost raportate evenimente de grad ≥ 3 şi, respectiv, de grad ≥ 4 la 4,1% şi 0,7% dintre pacienţii adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, CD19 pozitivă, în faza de consolidare.

În cadrul studiului clinic de fază II, efectuat la pacienţii adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată şi cu cromozom Philadelphia negativ, a fost înregistrat sindromul extravazării capilare la 1 pacient, iar în cadrul studiului clinic de fază II efectuat la pacienţii adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă, la 1 pacient. În cadrul studiului clinic de fază II, efectuat la pacienţii adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată şi cu cromozom Philadelphia pozitiv, nu a fost înregistrat sindromul extravazării capilare. Sindromul extravazării capilare a fost raportat la 1 pacient (0,7%) cu LLA cu precursor de celulă B, CD19 pozitivă, în faza de consolidare, în care BLINCYTO a fost administrat alternativ cu chimioterapia (N = 147); evenimentul a fost de grad 3.

Pentru informaţii privind managementul clinic SEC, vezi punctul 4.4.

Creşterea valorilor enzimelor hepatice

În cadrul studiului clinic de fază III randomizat (N = 267) şi în studiul clinic de fază II cu un singur braţ (N = 189), efectuat la pacienţii adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, refractară sau

recidivată şi cu cromozom Philadelphia negativ trataţi cu BLINCYTO, la 22,4% dintre pacienţi au fost raportate creşteri ale valorilor enzimelor hepatice şi semne/simptome asociate. O proporţie de 1,5% şi, respectiv, 13,6% dintre subiecţi au prezentat reacţii adverse grave şi de grad ≥ 3 (precum creşterea valorilor plasmatice ale ALT, AST şi ale bilirubinei). Valoarea mediană a timpului până la apariţia primului eveniment advers a fost de 4 zile de la iniţierea tratamentului cu BLINCYTO.

Au fost raportate evenimente de creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice la 17,8% dintre pacienţii adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată şi cu cromozom Philadelphia pozitiv (N = 45), 2,2% dintre pacienţi prezentând evenimente grave. Au fost raportate evenimente de grad ≥ 3 şi, respectiv, de grad ≥ 4 la 13,3% şi 6,7% dintre pacienţii adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată şi cu cromozom Philadelphia pozitiv.

Au fost raportate evenimente de creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice la 12,4% dintre pacienţii adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă (N = 137). Au fost raportate evenimente de grad ≥ 3 şi, respectiv, de grad ≥ 4 la 8,0% şi 4,4% dintre pacienţii adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă.

Au fost raportate evenimente de creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice la 15,6% dintre pacienţii adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, CD19 pozitivă, în faza de consolidare, în care BLINCYTO a fost administrat alternativ cu chimioterapia (N = 147). Au fost raportate evenimente de grad ≥ 3 şi, respectiv, de grad ≥ 4 la 8,8% şi 2,7% dintre pacienţii adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, cu CD19 pozitivă, în faza de consolidare.

Reacţiile adverse hepatice au fost în general de durată scurtă şi s-au remis rapid, adesea pe fondul

continuării fără întrerupere a tratamentului cu BLINCYTO.

Pentru informaţii privind managementul clinic al creşterilor enzimelor hepatice, vezi punctul 4.4.

Pancreatită

Pancreatita, care pune viața în pericol sau letală, a fost raportată la pacienții tratați cu BLINCYTO în studiile clinice și după punerea pe piață. Timpul median până la apariție a fost de 7,5 zile. Pentru managementul clinic al pancreatitei vezi pct. 4.4.

Leucoencefalopatie, inclusiv leucoencefalopatie multifocală progresivă

Au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie. Subiecţii cu rezultate RMN/CT sugestive pentru leucoencefalopatie au prezentat reacţii adverse grave precum stare confuzională, tremor, tulburări

cognitive, encefalopatie şi convulsii. Deşi există posibilitatea de apariţie a leucoencefalopatiei

multifocale progresive (LMP), nu au fost raportate cazuri confirmate de LMP în studii clinice.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea BLINCYTO au fost evaluate la pacienţi copii şi adolescenţi cu LLA cu precursor de celulă B, recidivată sau refractară, cu cromozom Philadelphia negativ, în două studii deschise: un studiu de fază I/II cu un singur braţ de tratament (MT103-205) şi un studiu de fază III, randomizat, controlat (20120215).

Studiul MT103-205 a fost un studiu de creştere progresivă/evaluare a dozelor la pacienţi copii şi adolescenţi cu LLA cu precursor de celulă B refractară sau recidivată în cadrul unui studiu clinic de fază I/II de creştere progresivă/evaluare a dozelor cu un singur braţ de tratament (MT103-205), în care 70 de pacienţi, cu vârste cuprinse între 7 luni şi 17 ani, au fost trataţi conform schemei de dozaj recomandate.

Reacţiile adverse grave raportate cel mai frecvent au fost pirexia (11,4%), neutropenia febrilă (11,4%), sindromul de eliberare de citokine (5,7%), sepsisul (4,3%), infecţia asociată dispozitivului (4,3%), supradozajul (4,3%), convulsiile (2,9%), insuficienţa respiratorie (2,9%), hipoxia (2,9%), pneumonia (2,9%) şi insuficienţa multiplă de organ (2,9%).

Reacţiile adverse la pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu BLINCYTO au fost de tip asemănător celor întâlnite la pacienţii adulţi. Reacţiile adverse care au fost observate mai frecvent (≥ 10% diferenţă) la copii şi adolescenţi în comparaţie cu adulţii au fost anemia, trombocitopenia, leucopenia, pirexia, reacţiile asociate perfuziei, creşterea în greutate şi hipertensiunea.

Tipul şi frecvenţa reacţiilor adverse au fost similare la nivelul diferitelor sub-grupe de copii şi adolescenţi (sex, vârstă şi regiune geografică).

La administrarea unei doze mai mari decât cea recomandată în studiul MT103-205, s-a înregistrat un caz de deces prin insuficienţă cardiacă pe fondul prezenţei concomitente a sindromului eliberării de citokine (SEC) şi a sindromului de liză tumorală (SLT) care pun viaţa în pericol, vezi pct. 4.4.

BLINCYTO a fost evaluat, de asemenea, la pacienţi copii şi adolescenţi cu LLA cu precursor de celulă B, la prima recidivă, cu risc crescut, în cadrul unui studiu clinic randomizat, controlat, în regim deschis, de fază III (20120215), în care 54 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 18 ani au fost trataţi cu schema de administrare recomandată pentru LLA cu precursor de celulă B la prima recidivă, cu risc crescut. Profilul de siguranţă al BLINCYTO în studiul 20120215 este în concordanţă cu cel al grupei studiate de copii şi adolescenţi cu LLA cu precursor de celulă B, recidivată sau refractară.

Alte categorii speciale de pacienţi

Experienţa clinică privind utilizarea BLINCYTO la pacienţi cu vârsta ≥ 75 de ani este limitată. În general, profilul de siguranţă a fost similar la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani) şi la cei cu vârsta sub 65 de ani trataţi cu BLINCYTO. Cu toate acestea, este posibil ca pacienţii vârstnici să fie mai predispuşi la evenimente neurologice grave precum tulburări cognitive, encefalopatie şi stări de confuzie.

Pacienţii vârstnici cu LLA cu MRD pozitivă trataţi cu BLINCYTO pot prezenta un risc crescut de hipogamaglobulinemie, comparativ cu pacienţii mai tineri. Se recomandă ca valorile serice ale imunoglobulinelor să fie monitorizate la pacienţii vârstnici în timpul tratamentului cu BLINCYTO.

Siguranţa BLINCYTO nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă renală severă.

Imunogenitate

În studiile clinice la pacienţi adulţi cu LLA trataţi cu BLINCYTO, mai puţin de 2% au avut rezultate pozitive la testul pentru anticorpi anti-blinatumomab. Majoritatea pacienţilor care au dezvoltat anticorpi anti-blinatumomab au prezentat activitate neutralizantă in vitro. Nu au fost detectaţi anticorpi anti-blinatumomab în studiile clinice la pacienţii copii şi adolescenţi cu LLA recidivată sau refractară tratată cu blinatumomab.

Formarea de anticorpi anti-blinatumomab poate afecta farmacocinetica BLINCYTO.

În general, dovezile clinice în ansamblu susţin constatarea conform căreia anticorpii

anti-blinatumomab nu prezintă niciun impact clinic asupra siguranţei sau eficacităţii BLINCYTO. Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Au fost înregistrate cazuri de supradozaj, printre care un pacient care a primit o doză de 133 ori mai mare decât doza terapeutică recomandată de BLINCYTO, administrată într-un interval de timp scurt. Supradozajul a determinat apariţia unor reacţii adverse similare celor observate în cazul administrării dozei terapeutice recomandate şi anume febră, tremor şi cefalee. În caz de supradozaj, se recomandă întreruperea temporară a tratamentului şi monitorizarea pacienţilor. Reiniţierea tratamentului cu BLINCYTO la doza terapeutică adecvată trebuie luată în considerare după remiterea tuturor efectelor toxice, însă nu mai devreme de 12 ore de la întreruperea perfuziei (vezi punctul 4.2).