ISENTRESS 400 mg COMPR. FILM.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - ISENTRESS 400mg
Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.
Doze
ISENTRESS trebuie utilizat în asociere cu alte tratamente antiretrovirale (TAR) active (vezi pct. 4.4
şi 5.1).
Adulţi
Doza recomandată este de 400 mg (un comprimat) de două ori pe zi.
Copii şi adolescenţi
Doza recomandată pentru pacienții copii și adolescenți cu o greutate corporală de cel puţin 25 kg, este 400 mg (un comprimat) de două ori pe zi. În cazul în care comprimatul nu poate fi înghițit, luați în considerare comprimatul masticabil.
Sunt disponibile forme farmaceutice și concentrații suplimentare:
ISENTRESS este disponibil şi sub formă de comprimate masticabile și sub formă de granule pentru suspensie orală. Pentru informații suplimentare referitoare la doze, consultați RCP-ul pentru comprimatul masticabil și granulele pentru suspensie orală.
Siguranța și eficacitatea raltegravir la nou-născuții prematuri (<37 săptămâni de gestație) și la
nou-născuții cu greutate corporală scăzută la naștere (<2000 g) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date la această categorie de populație și nu se pot face recomandări privind dozele.
Doza maximă pentru comprimatul masticabil este de 300 mg de două ori pe zi. Deoarece formele farmaceutice au profiluri farmacocinetice diferite, nici comprimatele masticabile, nici granulele pentru suspensie orală nu trebuie înlocuite cu comprimatul de 400 mg sau cu comprimatul de 600 mg (vezi
pct. 5.2). Comprimatele masticabile și granulele pentru suspensie orală nu au fost studiate la adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 și 18 ani) sau adulţi infectaţi cu HIV.
ISENTRESS este disponibil și sub formă de comprimat de 600 mg, recomandat pentru adulți, adolescenți și copii (cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg), pentru a fi administrat în doza de 1200 mg, o dată pe zi (două comprimate de 600 mg) la pacienți netratați anterior sau la pacienți care au prezentat supresie virologică în cadrul unei o scheme terapeutice inițiale cu ISENTRESS 400 mg administrat de două ori pe zi. Comprimatul de 400 mg nu trebuie utilizat în schema terapeutică conținând doza de 1200 mg administrată o dată pe zi. Pentru informații suplimentare referitoare la doze, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru comprimatul de 600 mg.
Vârstnici
Informaţiile privind utilizarea raltegravir la vârstnici sunt limitate (vezi pct. 5.2). Prin urmare,
ISENTRESS trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, nu este necesară ajustarea dozei.
Siguranţa şi eficacitatea administrării raltegravir la pacienţii cu tulburări hepatice subiacente severe nu au fost stabilite . Prin urmare, ISENTRESS trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Administrare orală.
ISENTRESS 400 mg comprimate poate fi administrat cu sau fără alimente.
Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau rupte din cauza modificărilor anticipate la nivelul profilului farmacocinetic.
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Generalități
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul actual antiretroviral nu vindecă infecţia HIV şi nu s-a demonstrat că împiedică transmiterea HIV la alte persoane prin contaminare cu sânge.
Raltegravirul are o barieră genetică de rezistenţă relativ scăzută. De aceea, oricând este posibil, raltegravirul trebuie administrat cu alte două TAR active pentru a reduce la minimum potenţialul de eşec al răspunsului virusologic şi de apariție a rezistenţei (vezi pct. 5.1).
La pacienţii netrataţi anterior, datele din studii clinice cu privire la utilizarea raltegravirului sunt limitate la utilizarea în asociere cu doi inhibitori nucleotidici de revers transcriptază (INRT) (emtricitabină şi fumarat de tenofovir disoproxil).
Depresie
A fost raportată depresia, inclusiv ideație şi comportamente suicidare, mai ales la pacienţii cu antecedente de depresie sau boală psihică. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de depresie sau boală psihică.
Insuficienţă hepatică
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării raltegravir la pacienţi cu afecţiuni hepatice subiacente severe. De aceea, raltegravir trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv cu hepatită cronică prezintă o frecvenţă crescută de tulburări ale funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi corespunzător practicii standard. În cazul în care există dovezi pentru agravarea bolii hepatice la aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.
Pacienţii cu hepatită cronică B sau C, trataţi cu terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc
crescut pentru reacţii adverse hepatice severe şi cu potenţial letal. Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală cauzată de HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată. Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.
Sindromul de reactivare imună
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau reziduale cu germeni oportunişti, determinând stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii s-au observat în decursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinită cauzată de cytomegalovirus, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau
localizate şi pneumonie cauzată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi instituit tratament când este necesar.
De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatită autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.
Antiacide
Administrarea raltegravir concomitent cu antiacide pe bază de aluminiu şi magneziu a avut ca rezultat scăderea concentraţiilor plasmatice ale raltegravirului. Administrarea raltegravir concomitent cu antiacide pe bază de aluminiu şi/sau magneziu nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Rifampicină
Administrarea raltegravir concomitent cu inductori puternici ai uridin difosfat glucuronoziltransferazelor (UGT) 1A1 (de exemplu rifampicină) trebuie făcută cu precauţie. Rifampicina scade concentraţiile plasmatice ale raltegravirului; nu se cunoaşte impactul asupra eficacităţii raltegravir. Cu toate acestea, dacă este inevitabilă administrarea concomitentă cu rifampicină, se poate lua în considerare dublarea dozei de raltegravir la adulţi. Nu există date pentru a
ghida administrarea raltegravir concomitent cu rifampicină la pacienţi cu vârsta sub 18 ani (vezi
pct. 4.5).
Miopatie şi rabdomioliză
S-au raportat cazuri de miopatie şi rabdomioliză. A se utiliza cu precauţie la pacienţii care au avut antecedente de miopatie sau rabdomioliză sau care prezintă orice risc predispozant incluzând utilizarea de alte medicamente cunoscute ca fiind asociate cu aceste afecţiuni (vezi pct. 4.8).
Reacţii cutanate severe şi de hipersensibilitate
Au fost raportate reacţii cutanate severe, care pot pune viaţa în pericol şi reacţii cutanate letale la pacienţii care utilizează raltegravir, în majoritatea cazurilor concomitent cu alte medicamente asociate cu aceste reacţii. Acestea includ cazuri de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică. De asemenea, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate şi care s-au manifestat prin erupţie cutanată tranzitorie, simptome generale şi, uneori, disfuncţie de organ, incluzând insuficienţă hepatică. Se întrerupe imediat tratamentul cu raltegravir şi alte medicamente suspectate dacă apar semne sau simptome de reacţii cutanate severe sau reacţii de hipersensibilitate (incluzând, dar nelimitându-se la, erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, vezicule, leziuni orale, conjunctivită, edem facial, hepatită, eozinofilie, angioedem). Trebuie monitorizată starea clinică incluzând aminotransferazele hepatice şi trebuie iniţiat tratamentul corespunzător. Întârzierea opririi tratamentului cu raltegravir sau cu alte medicamente suspectate după apariţia erupţiei cutanate tranzitorii severe poate avea ca rezultat
o reacţie care pune viaţa în pericol. Erupţie cutanată tranzitorie
Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent la pacienţi trataţi anterior cărora li s-au administrat scheme terapeutice conţinând raltegravir și darunavir comparativ cu pacienţii cărora li s-au administrat raltegravir fără darunavir sau darunavir fără raltegravir (vezi pct. 4.8).
Lactoză
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Sodiu
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.
Studiile in vitro arată că raltegravirul nu este un substrat al enzimelor citocromului P450 (CYP), nu
inhibă CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A, nu inhibă
UDP glucuroniltransferazele (UGT) 1A1 și 2B7, nu determină inducţia CYP3A4 şi nu inhibă transportul mediat de glicoproteina P. Pe baza acestor date, nu este de aşteptat ca raltegravir să influenţeze farmacocinetica medicamentelor care reprezintă substraturi ale acestor enzime sau ale
glicoproteinei P.
Pe baza studiilor in vitro şi in vivo, raltegravirul este eliminat în principal pe calea glucuronoconjugării
mediate de UGT1A1.
În ceea ce priveşte farmacocinetica raltegravirului, a fost observată o variabilitate importantă
interindividuală şi intraindividuală.
Efectul raltegravirului asupra farmacocineticii altor medicamente
În studiile de interacţiune, raltegravirul nu a avut un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii următoarelor medicamente: etravirină, maraviroc, fumarat de tenofovir disoproxil, contraceptive hormonale, metadonă, midazolam sau boceprevir.
În unele studii, administrarea raltegravir în asociere cu darunavir a avut ca rezultat o scădere modestă a concentraţiilor plasmatice de darunavir; mecanismul acestui efect este necunoscut. Cu toate acestea,
efectul raltegravirului asupra concentraţiilor plasmatice de darunavir nu pare să fie semnificativ din
punct de vedere clinic.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii raltegravirului
Cunoscându-se că raltegravir este metabolizat în principal pe calea UGT1A1, trebuie luate precauţii
când raltegravir se administrează concomitent cu inductori puternici ai UGT1A1 (de exemplu
rifampicină).
Rifampicina reduce concentraţiile plasmatice ale raltegravir; nu se cunoaşte impactul asupra
eficacităţii raltegravir. Cu toate acestea, dacă este inevitabilă administrarea concomitentă cu
rifampicină, se poate lua în considerare o dublare a dozei de raltegravir la adulţi. Nu există date pentru
a ghida administrarea concomitentă de raltegravir cu rifampicină la pacienţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.4). Nu se cunoaşte impactul altor inductori puternici ai enzimelor de metabolizare a medicamentelor, cum sunt fenitoina şi fenobarbitalul, asupra UGT1A1. Inductori mai puţin potenţi (de exemplu efavirenz, nevirapină, etravirină, rifabutină, glucocorticoizi, sunătoare, pioglitazonă) pot fi utilizaţi împreună cu doza recomandată de raltegravir.
Administrarea raltegravir în asociere cu medicamente cunoscute a fi inhibitori puternici ai UGT1A1 (de exemplu, atazanavir) poate creşte concentraţiile plasmatice ale raltegravirului. Inhibitori mai puţin puternici ai UGT1A1 (de exemplu, indinavir, saquinavir) pot creşte, de asemenea, concentraţiile
plasmatice ale raltegravirului, dar într-o mai mică măsură comparativ cu atazanavir. În plus, fumaratul de tenofovir disoproxil poate creşte concentraţiile plasmatice ale raltegravirului, cu toate că mecanismul acestui efect nu este cunoscut (vezi Tabelul 1). În studii clinice, o proporţie mare de pacienţi a utilizat, în schemele terapeutice de fond optimizate, atazanavir şi/sau fumarat de tenofovir disoproxil, ambele medicamente determinând creşteri ale concentraţiilor plasmatice de raltegravir.
Profilul de siguranţă observat la pacienţii care au utilizat atazanavir şi/sau fumarat de tenofovir disoproxil a fost în general similar profilului de siguranţă observat la pacienţii care nu au utilizat aceste medicamente. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei.
Administrarea raltegravir în asociere cu antiacide care conţin cationi metalici bivalenţi poate reduce absorbţia raltegravirului prin chelare, având ca rezultat o scădere a concentraţiilor plasmatice ale raltegravirului. Administrarea unui antiacid pe bază de aluminiu şi magneziu în decurs de 6 ore de la administrarea raltegravir a scăzut semnificativ concentraţiile plasmatice ale raltegravirului. De aceea, administrarea raltegravir concomitent cu antiacide pe bază de aluminiu şi/sau magneziu nu este recomandată. Administrarea raltegravir în asociere cu un antiacid pe bază de carbonat de calciu a scăzut concentraţiile plasmatice ale raltegravirului; cu toate acestea, această interacţiune nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic. De aceea, la administrarea raltegravir concomitent cu antiacide care conţin carbonat de calciu nu este necesară ajustarea dozei.
Administrarea raltegravir în asociere cu alte medicamente care cresc pH-ul gastric (de exemplu omeprazol şi famotidină) poate creşte rata de absorbţie a raltegravirului şi poate avea ca rezultat creşterea concentraţiilor plasmatice ale raltegravirului (vezi Tabelul 1). Profilurile de siguranţă în subgrupul de pacienţi din studiile de fază III care luau inhibitori de pompă de protoni sau antagonişti H2 au fost comparabile cu ale celor care nu luau aceste antiacide. Prin urmare nu este necesară ajustarea dozei la administrarea în asociere cu inhibitori de pompă de protoni sau antagonişti H2.
Toate studiile de interacţiune au fost efectuate la adulţi.
Tabel 1Date de interacţiune farmacocinetică la adulţi
| Medicamente în funcţie de clasa terapeutică | Interacţiune(mecanism, dacă este cunoscut) | Recomandări privind administrarea concomitentă |
| ANTIRETROVIRALE | ||
| Inhibitori de protează (IP) | ||
| atazanavir/ritonavir(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) | raltegravir ASC ↑ 41% raltegravir C12ore ↑ 77%raltegravir Cmax ↑24% | Nu este necesară ajustareadozei de raltegravir. |
| (inhibarea UGT1A1) | ||
| tipranavir/ritonavir(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) | raltegravir ASC ↓ 24% raltegravir C12ore ↓ 55%raltegravir Cmax ↓18% | Nu este necesară ajustareadozei de raltegravir. |
| (inducţia UGT1A1) | ||
| Inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază (INNRT) | ||
| efavirenz(raltegravir 400 mg doză unică) | raltegravir ASC ↓ 36% raltegravir C12ore ↓ 21%raltegravir Cmax ↓36% | Nu este necesară ajustareadozei de raltegravir. |
| (inducţia UGT1A1) | ||
| etravirină(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) | raltegravir ASC ↓ 10% raltegravir C12ore ↓ 34%raltegravir Cmax ↓11% | Nu este necesară ajustareadozei de raltegravir sau deetravirină. |
| (inducţia UGT1A1) | ||
| etravirină ASC ↑ 10%etravirină C12ore ↑17%etravirină Cmax ↑4% | ||
| Inhibitori nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptază | ||
| fumarat de tenofovir disoproxil (raltegravir 400 mg de două ori pe zi) | raltegravir ASC ↑ 49% raltegravir C12ore ↑ 3% raltegravir Cmax ↑ 64% | Nu este necesară ajustareadozei de raltegravir sau defumarat de tenofovir disoproxil. |
| (mecanism de interacţiunenecunoscut) | ||
| tenofovir ASC ↓ 10%tenofovir C24ore ↓13% tenofovir Cmax ↓ 23% | ||
| Inhibitori CCR5 | ||
| maraviroc(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) | raltegravir ASC ↓ 37% raltegravir C12ore ↓ 28%raltegravir Cmax ↓33% | Nu este necesară ajustareadozei de raltegravir sau de maraviroc. |
| (mecanism de interacţiunenecunoscut) | ||
| maraviroc ASC ↓ 14%maraviroc C12ore ↓10% maraviroc Cmax ↓ 21% | ||
| Medicamente în funcţie de clasa terapeutică | Interacţiune(mecanism, dacă este cunoscut) | Recomandări privind administrarea concomitentă |
| ANTIVIRALE VHC | ||
| Inhibitori de protează NS3/4A (IP) | ||
| boceprevir(raltegravir 400 mg doză unică) | raltegravir ASC ↑ 4% raltegravir C12ore ↓25%raltegravir Cmax ↓11%(mecanism de interacţiunenecunoscut) | Nu este necesară ajustareadozei de raltegravir sau de boceprevir. |
| ANTIMICROBIENE | ||
| Antimicobacteriene | ||
| rifampicină(raltegravir 400 mg doză unică) | raltegravir ASC ↓ 40% raltegravir C12ore ↓ 61%raltegravir Cmax ↓38%(inducţia UGT1A1) | Rifampicina reduceconcentraţiile plasmatice ale raltegravir. Dacă administrarea concomitentă cu rifampicină este inevitabilă, se poate lua înconsiderare dublarea dozei de raltegravir (vezi pct. 4.4). |
| SEDATIVE | ||
| midazolam(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) | midazolam ASC ↓ 8% midazolam Cmax ↑ 3% | Nu este necesară ajustareadozei de raltegravir sau de midazolam.Aceste rezultate indică faptulcă raltegravirul nu este uninductor sau un inhibitor al CYP3A4 şi, astfel, nu este de aşteptat ca raltegravirul săafecteze farmacocinetica medicamentelor care suntsubstraturi ale CYP3A4. |
| Medicamente în funcţie de clasa terapeutică | Interacţiune(mecanism, dacă este cunoscut) | Recomandări privind administrarea concomitentă |
| ANTIACIDE CATIONI METALICI | ||
| antiacid hidroxid de aluminiu şimagneziu(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) | raltegravir ASC ↓ 49% raltegravir C12 ore ↓ 63% raltegravir Cmax ↓ 44%2 ore înainte de raltegravir raltegravir ASC ↓ 51% raltegravir C12 ore ↓ 56% raltegravir Cmax ↓ 51%2 ore după raltegravir raltegravir ASC ↓ 30% raltegravir C12 ore ↓ 57% raltegravir Cmax ↓ 24%6 ore înainte de raltegravir raltegravir ASC ↓ 13% raltegravir C12 ore ↓ 50% raltegravir Cmax ↓ 10%6 ore după raltegravir raltegravir ASC↓ 11% raltegravir C12 ore ↓ 49% raltegravir Cmax ↓ 10%(chelarea cationilor metalici) | Antiacidele care conținaluminiu şi magneziu scadconcentraţiile plasmatice ale raltegravirului. Administrarea raltegravir în asociere cuantiacide care conțin aluminiuşi/sau magneziu nu esterecomandată. |
| antiacid carbonat de calciu (raltegravir 400 mg de două ori pe zi) | raltegravir ASC ↓ 55% raltegravir C12 ore ↓ 32% raltegravir Cmax ↓ 52%(chelarea cationilor metalici) | Nu este necesară ajustareadozei de raltegravir. |
| Alți CATIONI METALICI | ||
| Săruri de fier | Se așteaptă:raltegravir ASC ↓(chelarea cationilor metalici) | Administrarea concomitentă a sărurilor de fier este de așteptat să scadă concentraţiileplasmatice ale raltegravirului; administrarea sărurilor de fier la cel puțin două ore de laadministrarea raltegravir poatesă limiteze acest efect. |
| antagoniŞTi ai receptorilor h2 Şi inhibitori ai pompei de protoni | ||
| omeprazol(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) | raltegravir ASC ↑ 37% raltegravir C12 ore ↑ 24% raltegravir Cmax ↑ 51%(solubilitate crescută) | Nu este necesară ajustareadozei de raltegravir. |
| famotidină(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) | raltegravir ASC ↑ 44% raltegravir C12 ore ↑ 6% raltegravir Cmax ↑ 60%(solubilitate crescută) | Nu este necesară ajustareadozei de raltegravir. |
| Medicamente în funcţie de clasa terapeutică | Interacţiune(mecanism, dacă este cunoscut) | Recomandări privind administrarea concomitentă |
| CONTRACEPTIVE HORMONALE | ||
| Etinilestradiol Norelgestromin(raltegravir 400 mg de două ori pezi) | Etinilestradiol ASC ↓ 2% Etinilestradiol Cmax ↑ 6% Norelgestromin ASC ↑ 14% Norelgestromin Cmax ↑ 29% | Nu este necesară ajustareadozei de raltegravir sau de contraceptive hormonale (pebază de estrogen şi/sauprogesteron). |
| ANALGEZICE OPIOIDE | ||
| metadonă(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) | metadonă ASC ↔ metadonă Cmax ↔ | Nu este necesară ajustareadozei de raltegravir sau demetadonă. |
Sarcina
Conform unui număr mare de date privind femeile gravide expuse la raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi în timpul primului trimestru de sarcină (peste 1000 rezultate prospective obținute din sarcini) nu s-au evidențiat efecte malformative. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Conform unui număr moderat de date privind femeile gravide expuse la raltegravir 400 mg administrat
de două ori pe zi în timpul celui de-al doilea și/sau celui de-al treilea trimestru de sarcină (între
300-1000 rezultate prospective obținute din sarcini) nu s-a evidențiat un risc crescut de efecte toxice feto/neo-natale.
Raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi poate fi utilizat în timpul sarcinii, dacă este necesar
din punct de vedere clinic.
Registrul de sarcină pentru tratamentul antiretroviral
Pentru monitorizarea rezultatelor materno-fetale la paciente gravide cărora li s-a administrat din
neatenţie raltegravir, a fost elaborat un Registru de Sarcină pentru Tratamentul Antiretroviral. Medicii sunt încurajaţi să raporteze pacientele în acest registru.
Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi, ca urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare datele din studiile la animale, precum şi experienţa clinică la gravide pentru a caracteriza siguranţa pentru făt.
Alăptarea
Raltegravir/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman într-o asemenea cantitate încât este posibilă apariţia de efecte asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi. La animale, datele farmacodinamice/
toxicologice disponibile au arătat excreția de raltegravir/metaboliți de raltegravir în lapte (pentru detalii vezi pct. 5.3).
Un risc asupra nou-născuților/sugarilor nu poate fi exclus.
Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evita
transmiterea HIV.
Fertilitatea
Nu a fost observat niciun efect asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele la doze de până la
600 mg/kg/zi care au avut ca rezultat expuneri de până la 3 ori peste expunerea la doza recomandată la
om.
La unii pacienţi au fost raportate amețeli în timpul tratamentului cu scheme terapeutice conţinând raltegravir. Amețeala poate influenţa capacitatea unor pacienţi de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
Rezumatul profilului de siguranţă
În studiile clinice randomizate, raltegravir 400 mg a fost administrat de două ori pe zi, concomitent cu
scheme terapeutice de fond optimizate sau fixe, la adulți netratați anterior (N=547) și la adulți tratați anterior (N=462), timp de până la 96 săptămâni. Unui număr suplimentar de 531 adulți netratați anterior s-a administrat raltegravir 1200 mg o dată pe zi împreună cu emtricitabină și fumarat de tenofovir disoproxil timp de până la 96 săptămâni. Vezi punctul 5.1.
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului au fost cefalee, greaţă şi dureri abdominale. Reacţiile adverse grave raportate cel mai frecvent au fost sindromul de reactivare imună și erupție cutanată tranzitorie. În studiile clinice, ratele de întrerupere a tratamentului cu raltegravir ca urmare a reacțiilor adverse au fost de 5% sau mai puțin.
Rabdomioliza a fost o reacție adversă gravă raportată mai puțin frecvent în cursul utilizării după punerea pe piață a raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi.
Rezumatul sub formă de tabel al reacţiilor adverse
Reacţiile adverse considerate de către investigatori ca având legătură de cauzalitate cu raltegravir (în monoterapie sau în asociere cu alte TAR), precum și reacțiile adverse obținute după punerea pe piață sunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi
< 1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
| Clasificare pe aparate,sisteme şi organe | Frecvenţa | Reacţii adverseRaltegravir (în monoterapie sau în asociere cu alte TAR) |
| Infecţii şi infestări | Mai puţinfrecvente | herpes genital, foliculită, gastroenterită, herpes simplex, infecţii cu virus herpetic, herpes zoster, gripă, abcese ale ganglionilor limfatici, molluscum contagiosum, rinofaringită, infecţiiale tractului respirator superior |
| Tumori benigne, maligneşi nespecificate (incluzândchisturi şi polipi) | Mai puţinfrecvente | papilom cutanat |
| Tulburări hematologice şilimfatice | Mai puţinfrecvente | anemie, anemie feriprivă, durere la nivelulganglionilor limfatici, limfoadenopatie, neutropenie, trombocitopenie |
| Tulburări ale sistemului imunitar | Mai puţinfrecvente | sindrom de reactivare imună, hipersensibilitate la medicament, hipersensibilitate |
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | FrecventeMai puţinfrecvente | scăderea apetitului alimentarcaşexie, diabet zaharat, dislipidemie, hipercolesterolemie, hiperglicemie,hiperlipidemie, hiperfagie, creşterea apetituluialimentar, polidipsie, tulburări ale ţesutului adipos |
| Clasificare pe aparate,sisteme şi organe | Frecvenţa | Reacţii adverseRaltegravir (în monoterapie sau în asociere cu alte TAR) |
| Tulburări psihice | Frecvente | vise neobişnuite, insomnie, coşmaruri,comportament neobişnuit, depresie |
| Mai puţinfrecvente | tulburări mentale, tentativă de suicid, anxietate, stare confuzională, stare depresivă, depresie majoră, insomnie mediană, dispoziţie alterată, atac de panică, tulburări de somn, ideaţie suicidară, comportament suicidar (mai ales la pacienţi cu boală psihică pre-existentă înantecedente) | |
| Tulburări ale sistemuluinervos | FrecventeMai puţinfrecvente | ameţeli, cefalee, hiperactivitate psihomotorieamnezie, sindrom de tunel carpian, tulburări cognitive, tulburări de atenţie, ameţeală posturală,disgeuzie, hipersomnie, hipoestezie, letargie,tulburări de memorie, migrenă, neuropatie periferică, parestezie, somnolenţă, cefalee de tensiune, tremor, somn de slabă calitate |
| Tulburări oculare | Mai puţinfrecvente | tulburări de vedere |
| Tulburări acustice şivestibulare | FrecventeMai puţinfrecvente | vertijtinitus |
| Tulburări cardiace | Mai puţinfrecvente | palpitaţii, bradicardie sinusală, extrasistole ventriculare |
| Tulburări vasculare | Mai puţinfrecvente | bufeuri, hipertensiune arterială |
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | Mai puţinfrecvente | disfonie, epistaxis, congestie nazală |
| Tulburări gastro-intestinale | FrecventeMai puţinfrecvente | distensie abdominală, dureri abdominale, diaree,flatulenţă, greaţă, vărsături, dispepsiegastrită, disconfort abdominal, durere în etajul abdominal superior, sensibilitate abdominală, disconfort anorectal, constipaţie, xerostomie, disconfort epigastric, duodenită erozivă, eructaţie, boală de reflux gastroesofagian, gingivită, glosită,odinofagie, pancreatită acută, ulcer peptic,hemoragie rectală |
| Tulburări hepatobiliare | Mai puţinfrecvente | hepatită, steatoză hepatică, hepatită alcoolică, insuficienţă hepatică |
| Frecvente | erupţie cutanată tranzitorie |
| Clasificare pe aparate,sisteme şi organe | Frecvenţa | Reacţii adverseRaltegravir (în monoterapie sau în asociere cu alte TAR) |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | Mai puţinfrecvente | acnee, alopecie, dermatită acneiformă, tegument uscat, eritem, emaciere facială, hiperhidroză, lipoatrofie, lipodistrofie dobândită, lipohipertrofie, transpiraţii nocturne, prurigo, prurit, prurit generalizat, erupţie cutanată tranzitorie maculară, erupţie cutanată tranzitorie maculopapulară, erupţie cutanată tranzitorie pruriginoasă, leziuni cutanate, urticarie, xerodermie, sindrom Stevens Johnson, erupţie cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şisimptome sistemice (DRESS) |
| Tulburărimusculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | Mai puţinfrecvente | artralgie, artrită, dureri de spate, durere în flanc,dureri musculo-scheletice, mialgie, dureri lanivelul gâtului, osteopenie, dureri în extremităţi, tendinită, rabdomioliză |
| Tulburări renale şi ale căilor urinare | Mai puţinfrecvente | insuficienţă renală, nefrită, nefrolitază, nicturie,chist renal, insuficienţă renală, nefrită tubulointerstiţială |
| Tulburări ale aparatului genital şi sânului | Mai puţinfrecvente | disfuncţie erectilă, ginecomastie, simptome asociate menopauzei |
| Tulburări generale şi lanivelul locului de administrare | FrecventeMai puţinfrecvente | astenie, fatigabilitate, pirexiedisconfort toracic, frisoane, edem facial, acumulare de ţesut adipos, nervozitate, stare de rău general, formaţiune submandibulară, edemperiferic, durere |
| Investigaţii diagnostice | FrecventeMai puţinfrecvente | valori crescute ale alanin aminotransferazei†,limfocite atipice, valori crescute ale aspartat aminotransferazei†, valori crescute aletrigliceridelor sanguine, valori crescute ale lipazei, valori crescute ale amilazei pancreatice sanguinescăderea numărului absolut de neutrofile, valori crescute ale fosfatazei alcaline, valori scăzute alealbuminei sanguine, valori crescute ale amilazei sanguine, valori crescute ale bilirubinei sanguine,creşterea colesterolemiei, valori crescute alecreatininei sanguine, creşterea valorilor glicemiei, valori crescute ale azotului ureic sanguin, valori crescute ale creatinfosfochinazei, creştereavalorilor glicemiei în condiţii de repausalimentar, glucozurie, valori crescute ale lipoproteinelor cu densitate mare, creşterea raportului normalizat internaţional,valori crescute ale lipoproteinelor cu densitate mică, scăderea numărului de trombocite, hematurie, creşterea circumferinţei taliei, creştere ponderală, scădereanumărului de leucocite |
| Clasificare pe aparate,sisteme şi organe | Frecvenţa | Reacţii adverseRaltegravir (în monoterapie sau în asociere cu alte TAR) |
| Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate deprocedurile utilizate | Mai puţinfrecvente | supradozaj accidental |
Descrierea reacţiilor adverse selectate
La pacienţii trataţi anterior şi la cei netrataţi anterior, la care s-a iniţiat tratament cu raltegravir împreună cu alte medicamente antiretrovirale, au fost raportate neoplazii. Tipurile şi ratele neoplaziilor specifice au fost cele anticipate pentru populaţia cu imunodeficienţă severă. Riscul dezvoltării neoplaziilor în aceste studii a fost similar la grupul la care s-a administrat raltegravir şi la grupul la
care s-au administrat comparatori.
La pacienții trataţi cu raltegravir au fost observate modificări de laborator de gradul 2-4 ale valorilor creatinkinazei. Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză. A se utiliza cu precauţie la pacienţii care au avut miopatie sau rabdomioliză în antecedente sau care prezintă orice risc predispozant, inclusiv administrarea altor medicamente cunoscute ca fiind asociate cu aceste afecţiuni
(vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în mod particular la pacienţi cu factori de risc cunoscuţi, boală cauzată de HIV în stadiu avansat sau expunere pe termen lung la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acesteia nu este cunoscută (vezi pct. 4.4).
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau reziduale cu germeni oportunişti. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatită autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct.
4.4).
Pentru fiecare dintre următoarele reacţii adverse clinice a existat cel puţin o apariţie gravă: herpes genital, anemie, sindrom de reactivare imună, depresie, tulburări mentale, tentativă de suicid, gastrită, hepatită, insuficienţă renală, supradozaj accidental.
În studii clinice la pacienţi trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauzalitate, a fost
mai frecvent observată în cazul schemelor terapeutice conţinând raltegravir și darunavir comparativ cu cele conţinând raltegravir fără darunavir sau darunavir fără raltegravir. Erupţia cutanată tranzitorie, considerată de investigator ca având legătură cu medicamentul administrat, a apărut cu frecvenţe similare. Ratele ajustate la expunere ale erupţiei cutanate tranzitorii (bazate pe cauzalitate) au fost 10,9, 4,2 şi, respectiv, 3,8 la 100 pacienţi-ani (PYR), iar pentru erupţia cutanată tranzitorie având legătură cu medicamentul administrat au fost 2,4, 1,1 şi, respectiv, 2,3 la 100 PYR. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost uşoare pînă la moderate ca severitate şi nu au avut ca
rezultat întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Pacienţi concomitent infectaţi cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C
În studiile clinice, 79 pacienți au fost infectați concomitent cu virusul hepatitic B, 84 au fost infectați concomitent cu virusul hepatitic C, și 8 pacienți au fost infectați concomitent cu virusul hepatitic B și cu virusul hepatitis C, cărora li s-a administrat raltegravir în asociere cu alte medicamente împotriva virusului HIV-1. În general, profilul de siguranţă al raltegravir la pacienţii infectaţi concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C a fost similar cu cel înregistrat la pacienţii care nu au fost
infectaţi concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C, deşi ratele de abatere de la valoarea normală ale ASAT şi ALAT au fost ceva mai mari în subgrupul infectat concomitent cu virus
hepatitic B şi/sau virus hepatitic C.
La 96 săptămâni, la pacienţii trataţi anterior, modificări de laborator de gradul 2 sau mai mare, reprezentând o agravare a gradului modificărilor valorilor ASAT, ALAT sau bilirubinei totale faţă de valorile iniţiale, s-au înregistrat la 29%, 34% şi, respectiv, 13% dintre pacienții infectaţi concomitent trataţi cu raltegravir comparativ cu 11%, 10% şi 9% dintre toţi ceilalţi pacienți trataţi cu raltegravir. La 240-săptămâni, la pacienţii netrataţi anterior, modificări de laborator de gradul 2 sau mai mare, reprezentând o agravare a gradului modificărilor valorilor ASAT, ALAT sau bilirubinei totale faţă de valorile iniţiale, s-au înregistrat la 22%, 44% şi, respectiv, 17% dintre pacienții infectaţi concomitent trataţi cu raltegravir comparativ cu 13%, 13% şi 5% dintre toţi ceilalţi pacienți trataţi cu raltegravir.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani
Raltegravir a fost studiat la 126 copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV-1, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în studiul IMPAACT P1066 (vezi pct. 5.1 şi 5.2). La 96 dintre cei 126 pacienţi li s-a administrat doza recomandată de raltegravir.
La aceşti 96 copii şi adolescenţi, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse legate de medicament
până la săptămâna 48 au fost comparabile cu cele observate la adulţi.
Un pacient a prezentat reacţii adverse clinice de gradul 3 legate de medicament, hiperactivitate psihomotorie, comportament neobişnuit şi insomnie; un pacient a prezentat o erupţie cutanată tranzitorie alergică gravă de gradul 2 legată de medicament.
Un pacient a prezentat rezultate anormale ale testelor de laborator datorate medicamentului, de gradul 4 pentru ASAT şi de gradul 3 pentru ALAT, care au fost considerate grave.
Sugari şi copii mici cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni și mai puțin de 2 ani
Raltegravir a fost de asemenea studiat la 26 sugari şi copii mici infectaţi cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni și mai puțin de 2 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în studiul IMPAACT P1066 (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
La aceşti 26 sugari şi copii mici, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse legate de medicament până la săptămâna 48 au fost comparabile cu cele observate la adulţi.
Un pacient a prezentat o erupţie cutanată tranzitorie alergică gravă de gradul 3 legată de medicament
care a dus la întreruperea tratamentului.
Nou-născuți expuși la virusul HIV-1
În cadrul studiului IMPAACT P1110 (vezi pct. 5.2), sugarii care îndeplineau criteriile de eligibilitate aveau vârsta gestațională de 37 săptămâni și greutatea corporală de cel puțin 2 kg. La șaisprezece (16) nou-născuți li s-au administrat 2 doze de Isentress în primele 2 săptămâni de viață, și la 26 nou-născuți li s-a administrat doza zilnică timp de 6 săptămâni; toți au fost monitorizați timp de 24 săptămâni. Nu
au existat reacții adverse clinice produse de medicament și au apărut trei reacții adverse produse de medicament asupra analizelor de laborator (una a fost o neutropenie trecătoare de gradul 4 la subiecții cărora li s-a administrat medicație care conține zidovudină cu scopul prevenției transmiterii virusului de la mama la copil (PMTCT - prevention of mother to child transmission) și două creșteri ale valorilor bilirubinei (una pentru fiecare grad, gradul 1 și gradul 2) care nu au fost considerate grave și
care nu au solicitat tratament specific).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.
Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozelor cu raltegravir.
În cazul unui supradozaj, este recomandată utilizarea măsurilor suportive standard, cum sunt îndepărtarea medicamentului neabsorbit din tractul gastro-intestinal, instituirea monitorizării clinice (inclusiv efectuarea unei electrocardiograme) şi, dacă este necesar, instituirea tratamentului suportiv. Trebuie luat în considerare faptul că raltegravir este disponibil pentru utilizare clinică sub formă de
sare de potasiu. Nu se cunoaşte măsura în care raltegravir poate fi dializabil.
Proprietăți farmacologice - ISENTRESS 400mg
Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, inhibitori de integrază, codul ATC: J05AJ01. Mecanism de acţiune
Raltegravir este un inhibitor al transferului catenar al integrazei, activ împotriva Virusului
Imunodeficienţei Umane (HIV-1). Raltegravir inhibă activitatea catalitică a integrazei, o enzimă codificată HIV, necesară replicării virale. Inhibarea integrazei împiedică inserţia covalentă sau integrarea genomului HIV în genomul celulei gazdă. Genomul HIV care nu reuşeşte să se integreze nu poate induce formarea de noi particule virale infecţioase, astfel încât inhibarea integrării împiedică propagarea infecţiei virale.
Activitatea antivirală in vitro
Raltegravir laconcentraţii de 31± 20 nM a determinat inhibarea în proporţie de 95% (IÎ95) a replicării HIV-1 (comparativ cu o cultură netratată, infectată viral) în culturile celulare de limfocite T umane infectate cu varianta H9IIIB a liniei celulare adaptate a HIV-1. În plus, raltegravirul a inhibat
replicarea virală în culturi de celule mononucleare sanguine periferice umane, activate de mitogeni, infectate cu diverse tulpini primare izolate clinic ale HIV-1, inclusiv tulpini izolate din 5 subtipuri non-B şi tulpini izolate rezistente la inhibitori de reverstranscriptază şi inhibitori de protează. Într-un test pe un singur ciclu de infecţie, raltegravirul a inhibat infectarea cu 23 tulpini izolate ale HIV,
reprezentând 5 subtipuri non-B şi 5 forme recombinate circulante, cu valori ale CI50 cuprinse între 5 şi
12 nM.
Rezistenţa
Cele mai multe virusuri izolate de la pacienţii la care tratamentul cu raltegravir a eşuat au prezentat un nivel ridicat al rezistenţei la raltegravir, determinată de apariţia a două sau mai multe mutaţii la nivelul
integrazei. Cele mai multe au prezentat o mutaţie specifică la nivelul aminoacidului 155 (N155 modificat la H), aminoacidului 148 (Q148 modificat la H, K sau R) sau aminoacidului 143 (Y143 modificat la H, C sau R) împreună cu una sau mai multe mutaţii suplimentare la nivelul integrazei (de
exemplu, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Mutaţiile specifice scad
sensibilitatea virală la raltegravir, iar adăugarea altor mutaţii determină o scădere suplimentară a sensibilităţii la raltegravir. Factorii care au redus probabilitatea de dezvoltare a rezistenţei au inclus încărcătura virală iniţială mai mică şi utilizarea unui alt medicament antiretroviral activ. Mutațiile care determină rezistență la raltegravir, conferă în general rezistență și la elvitegravir, un alt inhibitor al transferului catenar al integrazei. Mutațiile la nivelul aminoacidului 143 conferă o rezistență mai mare la raltegravir decât la elvitegravir și mutația E92Q conferă o rezistență mai mare la elvitegravir decât la raltegravir. Virusurile care prezintă o mutație la nivelul aminoacidului 148, împreună cu una sau mai multe mutații rezistente la raltegravir, pot de asemenea să prezinte rezistență semnificativă din
punct de vedere clinic la dolutegravir.
Experienţa clinică
Dovada eficacităţii raltegravirului a fost bazată pe analiza datelor din săptămâna 96 din două studii
clinice, randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, (BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2, protocoale 018 şi 019), la pacienţi adulţi trataţi anterior, infectaţi cu HIV-1 şi pe analiza datelor din săptămâna 240 dintr-un studiu clinic, randomizat, de tip dublu-orb, cu comparator activ (STARTMRK, Protocol 021) la pacienţi adulţi netrataţi anterior infectaţi cu HIV-1.
Eficacitate
La pacienţii adulţi trataţi anterior
BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2 (studii clinice multicentrice, randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo) au evaluat siguranţa şi activitatea antiretrovirală a raltegravirului în doză de 400 mg de două ori pe zi comparativ cu placebo în asociere cu tratament de fond optimizat (OBT), la
pacienţi infectaţi cu HIV, în vârstă de 16 ani sau mai mult, cu rezistenţă documentată la cel puţin
1 medicament din fiecare dintre cele 3 clase (INRT, INNRT şi IP) de terapii antiretrovirale. Înainte de randomizare, OBT au fost selecţionate de către investigator pe baza tratamentului anterior urmat de pacient, precum şi a testării iniţiale genotipice şi fenotipice a rezistenţei virale.
Datele demografice ale pacienţilor (sex, vârstă şi rasă), ca şi caracteristicile iniţiale au fost comparabile între grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi şi cel la care s-a administrat placebo. Pacienţii fuseseră trataţi anterior cu o valoare mediană de 12 antiretrovirale,
pentru o perioadă mediană de 10 ani. O valoare mediană de 4 TAR-uri a fost utilizată în OBT.
Rezultatele analizei din săptămâna 48 şi săptămâna 96
În Tabelul 2 sunt indicate rezultatele durabile ale analizei combinate din săptămâna 48 şi săptămâna 96 obţinute în studiile BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2, pentru pacienţii trataţi cu doza recomandată de raltegravir 400 mg de două ori pe zi.
Tabel 2 Rezultatele de eficacitate în săptămânile 48 şi 96 BENCHMRK 1 şi 2 cumulate 48 săptămâni 96 săptămâni| Parametrul | 400 mg dedouă ori pe zi | OBT (N = 237) | 400 mg dedouă ori pe zi | OBT (N = 237) |
| + OBT | + OBT | |||
| (N = 462) | (N = 462) | |||
| Procent ARN-HIV < 400 copii/ml | ||||
| (IÎ 95%) | ||||
| Toţi pacienţii† | 72 (68, 76) | 37 (31, 44) | 62 (57, 66) | 28 (23, 34) |
| Caracteristici iniţiale‡ | ||||
| ARN-HIV > 100000 copii/ml | 62 (53, 69) | 17 (9, 27) | 53 (45, 61) | 15 (8, 25) |
| ≤ 100000 copii/ml | 82 (77, 86) | 49 (41, 58) | 74 (69, 79) | 39 (31, 47) |
| Număr celule CD4 ≤ 50 | 61 (53, 69) | 21 (13, 32) | 51 (42, 60) | 14 (7, 24) |
| celule/mm3 | ||||
| > 50 şi ≤ 200celule/mm3 | 80 (73, 85) | 44 (33, 55) | 70 (62, 77) | 36 (25, 48) |
| > 200 celule/mm3 | 83 (76, 89) | 51 (39, 63) | 78 (70, 85) | 42 (30, 55) |
| Scor de sensibilitate (SSG) § | ||||
| 0 | 52 (42, 61) | 8 (3, 17) | 46 (36, 56) | 5 (1, 13) |
| 1 | 81 (75, 87) | 40 (30, 51) | 76 (69, 83) | 31 (22, 42) |
| 2 şi mai mult | 84 (77, 89) | 65 (52, 76) | 71 (63, 78) | 56 (43, 69) |
| Procent ARN-HIV < 50 copii/ml | ||||
| (IÎ 95%) | ||||
| Toţi pacienţii † | 62 (57, 67) | 33 (27, 39) | 57 (52, 62) | 26 (21, 32) |
| Caracteristici iniţiale ‡ | ||||
| ARN-HIV > 100000 copii/ml | 48 (40, 56) | 16 (8, 26) | 47 (39, 55) | 13 (7, 23) |
Placebo +
RaltegravirPlacebo +
BENCHMRK 1 şi 2 cumulate 48 săptămâni 96 săptămâni RaltegravirPlacebo +
RaltegravirPlacebo +
| Parametrul | 400 mg dedouă ori pe zi | OBT(N = 237) | 400 mg dedouă ori pe zi | OBT(N = 237) | |
| + OBT | + OBT | ||||
| (N = 462) | (N = 462) | ||||
| ≤ 100000 copii/ml | 73 (68, 78) | 43 (35, 52) | 70 (64, 75) | 36 (28, 45) | |
| Număr | celule CD4 ≤ 50 | 50 (41, 58) | 20 (12, 31) | 50 (41, 58) | 13 (6, 22) |
| celule/mm3 | |||||
| > 50 şi ≤ 200 | 67 (59, 74) | 39 (28, 50) | 65 (57, 72) | 32 (22, 44) | |
| celule/mm3 | |||||
| > 200 celule/mm3 | 76 (68, 83) | 44 (32, 56) | 71 (62, 78) | 41 (29, 53) | |
| Scor de sensibilitate (SSG) § | |||||
| 0 | 45 (35, 54) | 3 (0, 11) | 41 (32, 51) | 5 (1, 13) | |
| 1 | 67 (59, 74) | 37 (27, 48) | 72 (64, 79) | 28 (19, 39) | |
| 2 şi mai mult | 75 (68, 82) | 59 (46, 71) | 65 (56, 72) | 53 (40, 66) | |
| Variaţia medie a numărului de celuleCD4 (IÎ 95%), celule/mm3 | |||||
| Toţi pacienţii ‡ | 109 (98, 121) | 45 (32, 57) | 123 (110, 137) | 49 (35, 63) | |
| Caracteristici iniţiale ‡ | |||||
| ARN-HIV > 100000 copii/ml | 126 (107, 144) | 36 (17, 55) | 140 (115, 165) | 40 (16, 65) | |
| ≤ 100000 copii/ml | 100 (86, 115) | 49 (33, 65) | 114 (98, 131) | 53 (36, 70) | |
| Număr celule CD4 ≤ 50 | 121 (100, 142) | 33 (18, 48) | 130 (104, 156) | 42 (17, 67) | |
| celule/mm3 | |||||
| > 50 şi ≤ 200 | 104 (88, 119) | 47 (28, 66) | 123 (103, 144) | 56 (34, 79) | |
| celule/mm3 | |||||
| > 200 celule/mm3 | 104 (80, 129) | 54 (24, 84) | 117 (90, 143) | 48 (23, 73) | |
| Scor de sensibilitate (SSG) § | |||||
| 0 | 81 (55, 106) | 11 (4, 26) | 97 (70, 124) | 15 (-0, 31) | |
| 1 | 113 (96, 130) | 44 (24, 63) | 132 (111, 154) | 45 (24, 66) | |
| 2 şi mai mult | 125 (105, 144) | 76 (48, 103) | 134 (108, 159) | 90 (57, 123) | |
† Tratamentul incomplet este considerat eşec: pacienţii care au întrerupt prematur tratamentul au fost consideraţi ca eşec ulterior. Sunt raportate procentul de pacienţi cu răspuns şi intervalul de încredere 95% (IÎ) asociat.
‡ În ceea ce priveşte analiza în funcţie de factorii de prognostic, eşecurile răspunsului virusologic au fost considerate începând cu procentul < 400 şi 50 copii/ml. Pentru variaţiile medii ale numărului celulelor CD4, au fost utilizate pentru considerarea eşecurilor răspunsului virusologic modificările faţă de valorile iniţiale.
§ Scorul de sensibilitate genotipică (SSG) a fost definit ca numărul total de antiretrovirale orale din cadrul tratamentului de fond optimizat (OBT) la care izolatul viral al unui pacient a prezentat sensibilitate genotipică, pe baza testului de rezistenţă genotipică. Utilizarea enfuvirtidei în OBT la pacienţii netrataţi anterior cu enfuvirtidă a fost considerată ca administrare a unui medicament activ în OBT. În mod similar, utilizarea darunavirului în OBT la pacienţii netrataţi anterior cu darunavir a fost considerată ca administrare a unui
medicament activ în OBT.
BENCHMRK 1 şi 2 cumulate 48 săptămâni 96 săptămâni| Parametrul | 400 mg de 2 ori pe zi +OBT | OBT (N = 237) | 400 mg de 2 ori pe zi +OBT | OBT (N = 237) |
| (N = 462) | (N = 462) | |||
| Procent ARN-HIV <400 copii/ml | ||||
| (IÎ 95%) | ||||
| Toţi pacienţii† | 72 (68, 76) | 37 (31, 44) | 62 (57, 66) | 28 (23, 34) |
| Caracteristici iniţiale‡ | ||||
| ARN-HIV > 100000 copii/ml | 62 (53, 69) | 17 (9, 27) | 53 (45, 61) | 15 (8, 25) |
| ≤ 100000 copii/ml | 82 (77, 86) | 49 (41, 58) | 74 (69, 79) | 39 (31, 47) |
| Număr celule CD4 ≤ 50 | 61 (53, 69) | 21 (13, 32) | 51 (42, 60) | 14 (7, 24) |
| celule/mm3 | ||||
| > 50 şi ≤ 200celule/mm3 | 80 (73, 85) | 44 (33, 55) | 70 (62, 77) | 36 (25, 48) |
| > 200 celule/mm3 | 83 (76, 89) | 51 (39, 63) | 78 (70, 85) | 42 (30, 55) |
| Scor de sensibilitate (SSG) § | ||||
| 0 | 52 (42, 61) | 8 (3, 17) | 46 (36, 56) | 5 (1, 13) |
| 1 | 81 (75, 87) | 40 (30, 51) | 76 (69, 83) | 31 (22, 42) |
| 2 şi mai mult | 84 (77, 89) | 65 (52, 76) | 71 (63, 78) | 56 (43, 69) |
Placebo +
RaltegravirPlacebo +
| BENCHMRK 1 şi 2 cumulate | 48 săptRaltegravir | ămâniPlacebo + | 96 săptămâniRaltegravir Placebo + | |
| Parametrul | 400 mg de | OBT | 400 mg de | OBT |
| două ori pe zi | (N = 237) | două ori pe zi | (N = 237) | |
| + OBT | + OBT | |||
| (N = 462) | (N = 462) | |||
| Procent ARN-HIV < 50 copii/ml | ||||
| (IÎ 95%) | ||||
| Toţi pacienţii † | 62 (57, 67) | 33 (27, 39) | 57 (52, 62) | 26 (21, 32) |
| Caracteristici iniţiale ‡ | ||||
| ARN-HIV > 100000 copii/ml | 48 (40, 56) | 16 (8, 26) | 47 (39, 55) | 13 (7, 23) |
| ≤ 100000 copii/ml | 73 (68, 78) | 43 (35, 52) | 70 (64, 75) | 36 (28, 45) |
| Număr celule CD4 ≤ 50 | 50 (41, 58) | 20 (12, 31) | 50 (41, 58) | 13 (6, 22) |
| celule/mm3 | ||||
| > 50 şi ≤ 200 | 67 (59, 74) | 39 (28, 50) | 65 (57, 72) | 32 (22, 44) |
| celule/mm3 | ||||
| > 200 celule/mm3 | 76 (68, 83) | 44 (32, 56) | 71 (62, 78) | 41 (29, 53) |
| Scor de sensibilitate (SSG) § | ||||
| 0 | 45 (35, 54) | 3 (0, 11) | 41 (32, 51) | 5 (1, 13) |
| 1 | 67 (59, 74) | 37 (27, 48) | 72 (64, 79) | 28 (19, 39) |
| 2 şi mai mult | 75 (68, 82) | 59 (46, 71) | 65 (56, 72) | 53 (40, 66) |
| Variaţia medie a numărului de celuleCD4 (IÎ 95%), celule/mm3 | ||||
| Toţi pacienţii ‡ | 109 (98, 121) | 45 (32, 57) | 123 (110, 137) | 49 (35, 63) |
| Caracteristici iniţiale ‡ | ||||
| ARN-HIV > 100000 copii/ml | 126 (107, 144) | 36 (17, 55) | 140 (115, 165) | 40 (16, 65) |
| ≤ 100000 copii/ml | 100 (86, 115) | 49 (33, 65) | 114 (98, 131) | 53 (36, 70) |
| Număr celule CD4 ≤ 50 | 121 (100, 142) | 33 (18, 48) | 130 (104, 156) | 42 (17, 67) |
| celule/mm3 | ||||
| > 50 şi ≤ 200celule/mm3 | 104 (88, 119) | 47 (28, 66) | 123 (103, 144) | 56 (34, 79) |
| > 200 celule/mm3 | 104 (80, 129) | 54 (24, 84) | 117 (90, 143) | 48 (23, 73) |
| Scor de sensibilitate (SSG) § | ||||
| 0 | 81 (55, 106) | 11 (4, 26) | 97 (70, 124) | 15 (-0, 31) |
| 1 | 113 (96, 130) | 44 (24, 63) | 132 (111, 154) | 45 (24, 66) |
| 2 şi mai mult | 125 (105, 144) | 76 (48, 103) | 134 (108, 159) | 90 (57, 123) |
† Tratamentul incomplet este considerat eşec: pacienţii care au întrerupt prematur tratamentul au fost consideraţi ca eşec ulterior. Sunt raportate procentul de pacienţi cu răspuns şi intervalul de încredere 95% (IÎ) asociat.
‡ În ceea ce priveşte analiza în funcţie de factorii de prognostic, eşecurile răspunsului virusologic au fost considerate începând cu procentul < 400 şi 50 copii/ml. Pentru variaţiile medii ale numărului celulelor CD4, au fost utilizate pentru considerarea eşecurilor răspunsului virusologic modificările faţă de valorile iniţiale.
§ Scorul de sensibilitate genotipică (SSG) a fost definit ca numărul total de antiretrovirale orale din cadrul tratamentului de fond optimizat (OBT) la care izolatul viral al unui pacient a prezentat sensibilitate genotipică, pe baza testului de rezistenţă genotipică. Utilizarea enfuvirtidei în OBT la pacienţii netrataţi anterior cu enfuvirtidă a fost considerată ca administrare a unui medicament activ în OBT. În mod similar, utilizarea darunavirului în OBT la pacienţii netrataţi anterior cu darunavir a fost considerată ca administrare a unui
medicament activ în OBT.
La administrarea raltegravir s-au obţinut răspunsuri virologice (utilizând interpretarea tratament incomplet = eşec) cu valori ale ARN-HIV < 50 copii/ml la 61,7% din pacienţi în săptămâna 16, la 62,1% în săptămâna 48 şi la 57% în săptămâna 96. Unii pacienţi au prezentat rebound viral între
săptămâna 16 şi săptămâna 96. Factorii asociaţi eşecului includ o încărcătură virală iniţială mare şi OBT care nu a inclus cel puţin un medicament puternic activ.
Trecerea la raltegravir
Studiile SWITCHMRK 1 & 2 (Protocol 032 & 033) au evaluat pacienţi infectaţi cu HIV cărora li s-a administrat tratament supresiv (valorile de control ale ARN-HIV < 50 copii/ml; schemă terapeutică stabilă > 3 luni) cu lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 comprimate de două ori pe zi plus cel puţin
2 inhibitori nucleozidici de revers transcriptază şi i-au randomizat 1:1 pentru a continua
lopinavir (+) ritonavir 2 comprimate de două ori pe zi (n=174 şi respectiv n=178) sau pentru a înlocui lopinavir (+) ritonavir cu raltegravir 400 mg două ori pe zi (n=174 şi respectiv n=176). Nu au fost
excluşi pacienţii cu antecedente de eşec a răspunsului virusologic şi nu a fost limitat numărul de
tratamente antiretrovirale anterioare.
Aceste studii au fost încheiate după analiza eficacităţii primare în săptămâna 24 deoarece nu au reuşit să demonstreze non-inferioritatea raltegravirului faţă de lopinavir (+) ritonavir. În ambele studii, în săptămâna 24, a fost menţinută o supresie a valorilor ARN HIV la mai puţin de 50 copii/ml la 84,4% din grupul la care s-a administrat raltegravir, faţă de 90,6% din grupul la care s-a administrat lopinavir (+) ritonavir, (tratament incomplet = eşec). A se vedea pct. 4.4 cu privire la necesitatea de a administra raltegravir împreună cu alte două medicamente active.
Pacienţii adulţi netrataţi anterior
STARTMRK (studiu clinic multicentric, randomizat, de tip dublu-orb, cu comparator activ) a evaluat
siguranţa şi activitatea antiretrovirală a raltegravir în doză de 400 mg de două ori pe zi comparativ cu
efavirenz 600 mg administrat la ora de culcare, în asociere cu emtricitabină (+) fumarat de tenofovir disoproxil, la pacienţi netrataţi anterior infectaţi cu HIV cu valori ale ARN HIV > 5000 copii/ml.
Randomizarea a fost stratificată prin controlul valorilor ARN HIV (≤ 50000 copii/ml; şi
> 50000 copii/ml) şi prin statusul hepatitei B sau C (pozitiv sau negativ).
Datele demografice ale pacienţilor (sex, vârstă şi rasă) şi caracteristicile iniţiale au fost comparabile între grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi şi grupul la care s-a administrat efavirenz 600 mg la ora de culcare.
Rezultatele analizei din săptămâna 48 şi săptămâna 240
Cu privire la criteriul principal final de eficacitate, proporţia de pacienţi care au obţinut valori ale ARN HIV < 50 copii/ml în săptămâna 48 a fost de 241/280 (86,1%) în grupul la care s-a administrat raltegravir şi de 230/281 (81,9%) în grupul la care s-a administrat efavirenz. Diferenţa dintre tratamente (raltegravir – efavirenz) a fost de 4,2% cu un IÎ95% asociat de (-1,9, 10,3) stabilind că raltegravir este non-inferior efavirenzului (valoarea p de non-inferioritate < 0,001). Diferenţa dintre tratamente (raltegravir – efavirenz) din săptămâna 240 a fost 9,5% cu un IÎ95% asociat de (1,7, 17,3). Rezultatele din săptămâna 48 şi săptămâna 240 pentru pacienţii trataţi cu doza recomandată de raltegravir 400 mg de două ori pe zi, din studiul STARTMRK, sunt prezentate în Tabelul 3.
Tabel 3Rezultatele de eficacitate în săptămânile 48 şi 240
Studiul STARTMRK 48 săptămâni 240 săptămâni
Parametrul
Procent ARN-HIV < 50 copii/ml (IÎ95%)
Raltegravir400 mg de două ori pe zi
(N = 281)
Efavirenz 600 mg la ora
de culcare
(N = 282)
Raltegravir400 mg de două ori pe zi (N = 281)
Efavirenz 600 mg la ora
de culcare
(N = 282)
Toţi pacienţii† 86 (81, 90) 82 (77, 86) 71 (65, 76) 61 (55, 67)
Caracteristici iniţiale‡
| ARN-HIV > 100000 copii/ml | 91 (85, 95) | 89 (83, 94) | 70 (62, 77) | 65 (56, 72) |
| ≤ 100000 copii/ml | 93 (86, 97) | 89 (82, 94) | 72 (64, 80) | 58 (49, 66) |
| Număr celule CD4 | 84 (64, 95) | 86 (67, 96) | 58 (37, 77) | 77 (58, 90) |
| ≤ 50 celule/mm3 | ||||
| > 50 şi≤ 200 celule/mm3 | 89 (81, 95) | 86 (77, 92) | 67 (57, 76) | 60 (50, 69) |
| > 200 celule/mm3 | 94 (89, 98) | 92 (87, 96) | 76 (68, 82) | 60 (51, 68) |
Subtip viral clade B 90 (85, 94) 89 (83, 93) 71 (65, 77) 59 (52, 65)
Non-clade B 96 (87, 100) 91 (78, 97) 68 (54, 79) 70 (54, 82)
Variaţia medie a numărului de celuleCD4 (IÎ95%), celule/mm3
Toţi pacienţii‡ 189 (174,
204)
163 (148, 178) 374 (345, 403) 312 (284, 339)
| Caracteristici iniţiale‡ | ||||
| ARN-HIV > 100000 copii/ml | 196 (174, | 192 (169, 214) | 392 (350, 435) | 329 (293, 364) |
| 219) | ||||
| ≤ 100000 copii/ml | 180 (160, | 134 (115, 153) | 350 (312, 388) | 294 (251, 337) |
| 200) | ||||
| Număr celule CD4 | 170 (122, | 152 (123, 180) | 304 (209, 399) | 314 (242, 386) |
| ≤ 50 celule/mm3 | 218) | |||
| > 50 şi | 193 (169, | 175 (151, 198) | 413 (360, 465) | 306 (264, 348) |
| ≤ 200 celule/mm3 | 217) | |||
| > 200 celule/mm3 | 190 (168, | 157 (134, 181) | 358 (321, 395) | 316 (272, 359) |
| 212) | ||||
| Subtip viral clade B 187 (170, | 164 (147, 181) | 380 (346, 414) | 303 (272, 333) | |
204)
Non-clade B 189 (153,
225)
156 (121, 190) 332 (275, 388) 329 (260, 398)
† Tratamentul incomplet este considerat eşec: pacienţii care au întrerupt prematur tratamentul au fost consideraţi ca eşec ulterior. Sunt raportate procentul de pacienţi cu răspuns şi intervalul de încredere 95% (IÎ) asociat.
‡ În ceea ce priveşte analiza în funcţie de factorii de prognostic, eşecurile răspunsului virusologic au fost considerate începând cu procentul
< 400 şi 50 copii/ml. Pentru variaţiile medii ale numărului celulelor CD4, au fost utilizate pentru considerarea eşecurilor răspunsului
virusologic modificările faţă de valorile iniţiale. Notă: Analiza se bazează pe toate datele disponibile.
Raltegravir şi efavirenz au fost administrate în asociere cu emtricitabină (+) fumarat de tenofovir disoproxil.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani
IMPAACT P1066 este un studiu de fază I/II deschis multicentric efectuat pentru a evalua profilul farmacocinetic, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea raltegravir la copii infectaţi cu HIV. În acest studiu au fost înrolaţi 126 copii şi adolescenţi trataţi anterior cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani.
Pacienţii au fost stratificaţi după vârstă, înrolând mai întâi adolescenţi şi apoi succesiv copii mai mici. Pacienţilor li s-a administrat fie comprimatul de 400 mg (celor cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani), fie comprimatul masticabil (celor cu vârsta cuprinsă între 2 şi mai puțin de 12 ani). Raltegravir a fost administrat împreună cu un tratament de fond optimizat.
Etapa iniţială de stabilire a dozei a inclus evaluare farmacocinetică intensivă. Selecţia dozei a fost bazată pe obţinerea unei expuneri plasmatice la raltegravir şi concentraţii minime similare celor observate la adulţi şi pe siguranţa acceptabilă pe termen scurt. După selecţia dozei, au fost înrolaţi pacienţi suplimentari pentru a evalua siguranţa pe termen lung, tolerabilitatea şi eficacitatea. La 96 dintre cei 126 pacienţi li s-a administrat doza recomandată de raltegravir (vezi pct. 4.2).
Tabel 4 Caracteristicile iniţiale şi rezultatele de eficacitate în săptămânile 24 şi 48 din studiul IMPAACT P1066(vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani)
Parametrul
Date demografice
Populaţia tratată cu doza finalăN=96
Vârstă (ani), mediana [interval] 13 [2 – 18]
Sex masculin 49%
RasăCaucaziană 34%
Neagră 59%
Caracteristici iniţialeARN HIV-1 plasmatic (log10 copii/ml), medie [interval] 4,3 [2,7 - 6]
Număr celule CD4 (celule/mm3), mediana [interval] 481 [0 – 2361]
Procent CD4, mediana [interval] 23,3% [0 – 44]
ARN HIV-1 > 100000 copii/ml 8%
Categoria HIV B sau C conform CDC 59%
Înainte de TAR în funcţie de clasă
INNRT 78%
IP 83%
Săptămâna 24 Săptămâna 48Răspuns
Obţinerea scăderii ≥ 1 log10 ARN HIV faţă de valoarea
iniţială sau < 400 copii/ml 72% 79%
Obţinerea ARN HIV < 50 copii/ml 54% 57%
Creşterea numărului mediu de celule CD4 (%) faţă de
valoarea iniţială
119 celule/mm3
(3,8%)
156 celule/mm3
(4,6%)
Sugari și copii mici cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni şi mai puțin de 2 ani
În studiul IMPAACT P1066 au fost de asemenea înrolați sugari și copii mici cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni şi mai puțin de 2 ani, infectaţi cu HIV, care au primit anterior tratament antiretroviral, fie profilactic pentru prevenirea transmiterii infecției de la mamă la copil (PMTCT) și/sau ca terapie antiretrovirală combinată pentru tratamentul infecției cu HIV. Raltegravir a fost administrat sub formă
de granule pentru suspensie orală indiferent de orarul meselor, în asociere cu un tratament de fond optimizat care a inclus lopinavir plus ritonavir, la două treimi din pacienți.
Tabel 5 Caracteristicile iniţiale şi rezultatele de eficacitate în săptămânile 24 şi 48 din studiul IMPAACT P1066(vârsta cuprinsă între 4 săptămâni şi mai puțin de 2 ani)
| Parametrul | N=26 |
| Date demografice | |
| Vârstă (săptămâni), mediana [interval] | 28 [4 – 100] |
| Sex masculin | 65% |
| RasăCaucaziană | 8% |
| Neagră | 85% |
| Caracteristici iniţialeARN HIV-1 plasmatic (log10 copii/ml), medie [interval] | 5,7 [3,1 - 7] |
| Număr celule CD4 (celule/mm3), mediana [interval] | 1400 [131 – 3648] |
| Procent CD4, mediana [interval] | 18,6% [3,3 – 39,3] |
| ARN HIV-1 > 100000 copii/ml | 69% |
| Categoria HIV B sau C conform CDC | 23% |
Înainte de TAR în funcţie de clasă
INNRT 73%
INRT 46%
IP 19%
Răspuns Săptămâna 24 Săptămâna 48
Obţinerea scăderii ≥ 1 log10 ARN HIV faţă de valoarea
iniţială sau < 400 copii/ml 91% 85%
Obţinerea ARN HIV < 50 copii/ml 43% 53%
Creşterea numărului mediu de celule CD4 (%) faţă de
valoarea iniţială
500 celule/mm3
(7,5%)
492 celule/mm3
(7,8%)
| Eşec al răspunsului virologic | Săptămâna 24 | Săptămâna 48 |
| Pacienți non- respondenți | 0 | 0 |
| Pacienți care prezintă efect de rebound | 0 | 4 |
| Număr de pacienți cu genotip disponibil* | 0 | 2 |
| *Un pacient a prezentat o mutație la poziția 155. |
Absorbţie
Raltegravirul este rapid absorbit, cu un tmax de aproximativ 3 ore după administrarea dozei, aşa cum s-a demonstrat la voluntari sănătoşi cărora li s-au administrat pe cale orală doze unice de raltegravir, în condiţii de repaus alimentar. ASC şi Cmax pentru raltegravir cresc proporţional cu doza la doze cuprinse între 100 mg şi 1600 mg. C12 ore a raltegravirului creşte proporţional cu doza la doze cuprinse între 100 mg şi 800 mg şi ceva mai puţin decât proporţional cu doza la doze cuprinse între 100 mg şi 1600 mg. Proporţionalitatea cu doza nu a fost stabilită la pacienţi.
În administrarea în două prize zilnice, starea farmacocinetică de echilibru este obţinută rapid, aproximativ în primele 2 zile de administrare. Acumularea este minimă sau absentă în ASC şi Cmax şi sunt dovezi de acumulare uşoară în C12 ore. Nu a fost determinată biodisponibilitatea absolută a
raltegravirului.
Raltegravir se poate administra cu sau fără alimente. În studiile pivot de siguranţă şi eficacitate, raltegravirul a fost administrat la pacienţii HIV-pozitivi indiferent de ingestia de alimente.
Administrarea unor doze repetate de raltegravir după o masă cu conţinut lipidic moderat nu a afectat ASC pentru raltegravir într-o măsură importantă din punct de vedere clinic, creşterea fiind de 13% comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. C12 ore a raltegravirului a fost cu 66% mai mare, iar Cmax a fost cu 5% mai mare după o masă cu conţinut lipidic moderat comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Administrarea raltegravirului după o masă bogată în
lipide a crescut ASC şi Cmax de aproximativ 2 ori şi a crescut C12 ore de 4,1 ori. Administrarea
raltegravirului după o masă cu conţinut lipidic scăzut a scăzut ASC şi Cmax cu 46% şi, respectiv, 52%;
C12 ore a fost în esenţă nemodificată. Alimentele par să crească variabilitatea parametrilor farmacocinetici comparativ cu condiţia de repaus alimentar.
Global, a fost observată o variabilitate importantă privind farmacocinetica raltegravirului. În ceea ce priveşte valorile C12 ore observate înBENCHMRK 1 şi 2, coeficientul de variaţie (CV-coeficientul de variaţie) pentru variabilitatea interindividuală = 212%, iar coeficientul de variaţie pentru variabilitatea intraindividuală = 122%. Sursele de variabilitate pot include diferenţe privind administrarea în asociere cu alimente şi medicamente.
Distribuţie
Pentru concentraţii plasmatice cuprinse între 2 şi 10 µM, raltegravirul se leagă în proporţie de
aproximativ 83% de proteinele plasmatice umane.
La şobolani, raltegravirul a traversat rapid placenta, dar nu a penetrat bariera hematoencefalică într-o proporţie semnificativă.
În două studii efectuate la pacienţi infectaţi cu HIV-1 cărora li s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi, raltegravirul a fost rapid detectat în lichidul cefalorahidian. În primul studiu (n=18), concentraţia mediană în lichidul cefalorahidian a fost 5,8% (interval 1 până la 53,5%) din concentraţia plasmatică corespunzătoare. În al doilea studiu (n=16), concentraţia mediană în lichidul cefalorahidian a fost 3% (interval 1 până la 61%) din concentraţia plasmatică corespunzătoare. Aceste proporţii mediane sunt de aproximativ 3 până la 6 ori mai scăzute decât fracţia liberă de raltegravir în plasmă.
Metabolizare şi eliminare
Timpul aparent de înjumătăţire prin eliminare al raltegravirului este de aproximativ 9 ore, cu o fază α mai scurtă a timpului de înjumătăţire (~1 oră) corespunzând pentru cea mai mare parte a ASC. După administrarea unei doze orale de raltegravir marcat radioactiv, aproximativ 51% şi 32% din doză a fost excretată în fecale şi, respectiv, în urină. În materiile fecale a fost identificat numai raltegravirul, majoritatea fiind derivat probabil din hidroliza raltegravirului-glucuronoconjugat excretat în bilă, aşa cum s-a observat în studiile preclinice. În urină au fost detectaţi doi compuşi, raltegravirul şi raltegravirul-glucuronoconjugat, reprezentând 9% şi, respectiv, 23% din doză. Principalul compus circulant a fost raltegravirul, reprezentând aproximativ 70% din radioactivitatea totală; restul de radioactivitate plasmatică a fost atribuită raltegravirului-glucuronoconjugat. Studii clinice care au utilizat inhibitori chimici izoformo-selectivi şi UDP-glucuronoziltransferazele (UGT)
cADN-exprimate au indicat faptul că UGT1A1 este principala enzimă responsabilă de formarea raltegravirului-glucuronoconjugat. Astfel, datele indică faptul că principalul mecanism al clearance-ului raltegravirului la om este glucuronoconjugarea mediată de UGT1A1.
Polimorfismul UGT1A1
La compararea a 30 subiecţi cu genotip *28/*28 cu 27 subiecţi cu genotip sălbatic raportul mediu geometric (IÎ90%) al ASC a fost 1,41 (0,96, 2,09), iar raportul mediu geometric al C12 ore a fost 1,91 (1,43, 2,55). Nu se consideră necesară ajustarea dozei la subiecţii cu o activitate redusă a UGT1A1
datorată polimorfismului genetic.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Pe baza unui studiu comparativ al formulărilor efectuat la adulţi voluntari sănătoşi, comprimatul masticabil și granulele pentru suspensie orală au biodisponibilitate orală mai mare comparativ cu comprimatul de 400 mg. În acest studiu, administrarea comprimatului masticabil cu o masă bogată în grăsimi a determinat în medie scăderea ASC cu 6%,scăderea Cmax cu 62%şi creştereaC12ore cu 188% comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Administrarea comprimatului masticabil cu o masă bogată în grăsimi nu afectează farmacocinetica raltegravir în mod semnificativ clinic şi
comprimatul masticabil poate fi administrat indiferent de alimente. Efectul alimentelor asupra granulelor pentru suspensie orală nu a fost studiat.
Tabelul 6 prezintă parametrii farmacocinetici pentru comprimatul de 400 mg, comprimatul masticabil
și granulele pentru suspensie orală, în fucție de greutatea corporală.
Tabel 6 Parametri farmacocinetici ai raltegravir în studiul IMPAACT P1066 după administrarea dozelor menţionate la pct. 4.2 (excluzând nou-născuții)| Greutatecorporală | Formulare | Doză | N* | Medie geometrică(%CV†)ASC0-12ore (μM●h) | Medie geometrică(%CV†)C12ore (nM) |
| ≥ 25 kg | Comprimat filmat | 400 mg de două ori pe zi | 18 | 14,1 (121%) | 233 (157%) |
| ≥ 25 kg | Comprimat masticabil | Doză bazată pe greutateacorporală, a se vedeatabelele de dozaj pentru comprimatul masticabil | 9 | 22,1 (36%) | 113 (80%) |
| 11 până la mai puțin de 25 kg | Comprimat masticabil | Doză bazată pe greutateacorporală, a se vedea tabelele de dozaj pentrucomprimatul masticabil | 13 | 18,6 (68%) | 82 (123%) |
| 3 până la mai puțin de 20 kg | Suspensie orală | Doză bazată pe greutatea corporală, a se vedeatabelul de dozaj pentru granulele pentrususpensie orală | 19 | 24,5 (43%) | 113 (69%) |
| *Numărul de pacienţi cu rezultate farmacocinetice (FC) intensive la doza finală recomandată.†Coeficient geometric de variație. | |||||
Vârstnici
Nu s-a înregistrat niciun efect al vârstei important din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici ai raltegravirului, la subiecți sănătoși și la pacienți infectați cu virusul HIV-1, în intervalul de vârstă studiat (19 până la 84 ani, cu puţini indivizi cu vârsta peste 65 ani).
Sexul, rasa şi indicele de masă corporală (IMC)
Nu s-au înregistrat diferenţe de farmacocinetică semnificative clinic datorate sexului, rasei sau
indicelui de masă corporală (IMC) la adulţi.
Insuficienţa renală
Clearance-ul renal al medicamentului nemodificat este o cale minoră de eliminare. La adulţi, nu s-au
înregistrat diferenţe farmacocinetice semnificative clinic între pacienţii cu insuficienţă renală severă şi subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.2). Deoarece nu se cunoaşte măsura în care raltegravir poate fi dializabil, trebuie evitată administrarea înaintea unei şedinţe de dializă.
Insuficienţa hepatică
Raltegravirul este eliminat în principal prin glucuronoconjugare la nivel hepatic. La adulţi, nu s-au
înregistrat diferenţe farmacocinetice semnificative clinic între pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi subiecţii sănătoşi. Nu a fost evaluat efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii raltegravirului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Date preclinice de siguranţă
Studii non-clinice toxicologice, incluzând studii convenţionale farmacologice privind evaluarea
siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra dezvoltării şi toxicitatea juvenilă, au fost efectuate cu raltegravir la şoareci, şobolani, câini şi iepuri. Efectele expunerii la doze suficient de mari faţă de nivelurile de expunere clinică nu indică niciun risc special pentru om.
Mutagenitate
În testele in vitro de mutagenitate microbiană (Ames), în analizele in vitro prin eluţie alcalină pentru ruperea ADN-ului şi studiile in vitro şi in vivo pentru aberaţii cromozomiale nu au existat dovezi de mutagenitate sau genotoxicitate.
Carcinogenitate
Un studiu de carcinogenitate efectuat cu raltegravir la şoareci nu a evidenţiat niciun potenţial carcinogen. La cele mai mari valori ale dozei administrate, 400 mg/kg şi zi la femele şi 250 mg/kg şi zi la masculi, expunerea sistemică a fost similară celei obţinute la administrarea dozei clinice de
400 mg de două ori pe zi. La şobolani, au fost identificate tumori (carcinom cu celule scuamoase) nazale/rinofaringiene la doze de 300 şi 600 mg/kg şi zi la femele şi la doze de 300 mg/kg şi zi la masculi. Aceste neoplazii ar putea fi rezultatul depunerilor locale şi/sau aspirării medicamentului prin mucoasa nazală/rinofaringiană în timpul administrării orale prin gavaj şi a iritaţiei şi inflamaţiei cronice consecutive; este probabil ca acestea să aibă o relevanţă limitată pentru utilizarea clinică urmărită. Pentru doza la care nu se observă efecte adverse (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level), expunerea sistemică a fost similară celei obţinute la administrarea dozei clinice de 400 mg de
două ori pe zi. Studiile clinice standard de genotoxicitate efectuate pentru evaluarea mutagenităţii şi clastogenităţii au fost negative.
Toxicitate asupra dezvoltării
Raltegravirul nu a fost teratogen în studiile efectuate la şobolani şi iepuri, privind toxicitatea asupra dezvoltării. O uşoară creştere a incidenţei coastelor supranumerare, o variantă în procesul normal de dezvoltare, a fost observată la fetușii de şobolan din femele expuse la raltegravir, la doze de aproximativ 4,4 ori mai mari decâtdoza recomandată pentruom (DRO), pe baza ASC0-24 ore. Nu au
fost observate efecte asupra dezvoltării la doze de 3,4 ori mai mari decât DRO. Descoperiri similare nu au fost observate la iepuri.
Proprietăți farmaceutice - ISENTRESS 400mg
Nucleu
-
Celuloză microcristalină
-
Lactoză monohidrat
-
Fosfat de calciu dibazic anhidru
-
Hipromeloză 2208
-
Poloxamer 407
-
Stearil fumarat de sodiu
-
Stearat de magneziu
Film
-
Alcool polivinilic
-
Dioxid de titan
-
Polietilenglicol 3350
-
Talc
-
Oxid roşu de fer
-
Oxid negru de fer
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. A se păstra flaconul bine închis, împreună cu desicantul pentru a fi protejat împotriva umidității.
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu sistem de închidere din polipropilenă securizat pentru copii, sigiliu de inducție și un gel desicant din siliciu.
Sunt disponibile două mărimi de ambalaj: 1 flacon cu 60 comprimate şi un ambalaj multiplu care
conține 180 (3 flacoane a câte 60) comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.