Grupa farmacoterapeutică: medicamente antibacteriene de uz sistemic, alte cefalosporine și peneme,

cod ATC: J01DI54.

Mecanism de acţiune

Ceftolozanul aparţine clasei de antimicrobiene denumită cefalosporine. Ceftolozanul exercită activitate bactericidă prin fixarea de proteinele importante care leagă penicilina (PLP), rezultând inhibarea sintezei peretelui celular bacterian şi, ulterior, moartea celulei.

Tazobactamul este un beta-lactam înrudit din punct de vedere structural cu penicilinele. Este un inhibitor a numeroase beta-lactamaze de Clasă moleculară A, inclusiv a enzimelor CTX-M, SHV și TEM. A se vedea mai jos.

Mecanisme de rezistenţă

Mecanismele de rezistenţă bacteriană la ceftolozan/tazobactam includ:

1. Producerea de beta-lactamaze care pot hidroliza ceftolozanul și care nu sunt inhibate de tazobactam (a se vedea mai jos)

2. Modificarea proteinelelor care leagă penicilina

Tazobactamul nu inhibă toate enzimele de clasă A.

În plus, tazobactamul nu inhibă următoarele tipuri de beta-lactamaze:

1. enzimele AmpC (produse de Enterobacterales)

2. carbapenemazele cu structură de serină (de exemplu carbapenemazele produse de

   Klebsiella pneumoniae [KPC])

3. metalo-beta-lactamazele (de exemplu metalo-beta-lactamazele New Delhi [MND])

4. beta-lactamazele de clasă D conform sistemului de clasificare Ambler (OXA-carbapenemaze)).

Relaţie(i) farmacocinetică(e)/farmacodinamică(e)

Pentru ceftolozan, perioada de timp în care concentraţia plasmatică depăşeşte concentraţia minimă

inhibitorie a ceftolozanului pentru microorganismul infectant s-a dovedit a fi cel mai bun factor de

predicție a eficacității la modelele animale de infecție.

Pentru tazobactam, indicele FD corelat cu eficacitatea a fost determinat a fi procentul din intervalul de valori ale dozei în care concentrația plasmatică de tazobactam depașește o valoare-prag (%T > prag). Perioada de timp în care o concentrație depășește valoarea-prag a fost considerată a fi parametrul care estimează cel mai bine eficacitatea tazobactamului în modelele non-clinice in vitro și in vivo.

Valori critice ale testării sensibilității

Valorile critice ale concentraţiei minime inhibitorii stabilite de Comitetul European pentru Testarea

Sensibilității Antimicrobiene (EUCAST) sunt după cum urmează:

*Pe baza administrării intravenoase a 1 g ceftolozan/0,5 g tazobactam la interval de 8 ore.

**Pe baza administrării intravenoase a 2 g ceftolozan/1 g tazobactam la interval de 8 ore.

Eficacitate clinică împotriva microorganismelor patogene specifice

În studiile clinice a fost demonstrată eficacitatea împotriva microorganismelor patogene enumerate pentru fiecare indicaţie, care au fost sensibile in vitro la Zerbaxa:

Infecţii intraabdominale complicate

Bacterii Gram-negative Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa

Bacterii Gram-pozitiv Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius

Infecţii de tract urinar complicate, inclusiv pielonefrită

Bacterii Gram-negative Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis

Pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice

Bacterii Gram-negative Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens

Eficacitatea clinică nu a fost stabilită împotriva următoarelor microorganisme patogene, deşi studiile in vitro au sugerat că acestea ar fi sensibile la Zerbaxa în absenţa mecanismelor de rezistenţă dobândite:

Citrobacter freundii Citrobacter koseri

Klebsiella (Enterobacter) aerogenes Morganella morganii

Proteus vulgaris Serratia liquefaciens

Datele in vitro arată că speciile următoare nu sunt sensibile la ceftolozan/tazobactam:

Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis Enterococcus faecium

Copii şi adolescenţi

Zerbaxa a fost evaluat în cadrul a două studii clinice în orb, randomizate, cu comparator activ, la pacienți copii și adolescenți, de la naștere (definită ca vârsta gestațională > 32 săptămâni și ≥ 7 zile postnatal) până la sub 18 ani, unul dintre studii fiind efectuat la pacienți cu infecții intraabdominale complicate (în asociere cu metronidazol), iar celălalt la pacienți cu infecții de tract urinar complicate și pielonefrită acută. Obiectivele principale ale acestor studii au fost de a evalua siguranța și

tolerabilitatea ceftolozanului/tazobactamului; eficacitatea a fost un obiectiv final descriptiv secundar.

Pacienții cu vârsta sub 18 ani cu valori ale RFGe < 50 ml/minut/1,73 m² (estimată utilizând ecuația Bedside Schwartz) au fost excluși din aceste studii clinice. În plus, datele de la pacienții cu vârsta sub 3 luni cu infecții intraabdominale complicate sunt foarte limitate (un pacient în brațul Zerbaxa). Rata de vindecare clinică la TOC (ITM) a fost de 80,0% (56/70) pentru Zerbaxa, comparativ cu 100,0% (21/21) pentru meropenem la pacienții copii și adolescenți cu infecții intraabdominale complicate.

Rata de eradicare microbiologică la TOC (ITMm) a fost de 84,5% (60/71) pentru Zerbaxa, comparativ cu 87,5% (21/24) pentru meropenem la pacienții copii și adolescenți cu pielonefrită acută și infecții de tract urinar complicate.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Zerbaxa la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în pneumonia dobândită în spital, inclusiv pneumonia asociată ventilației mecanice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

^{Valorile C}max ^{şi ASC aleasocieriiceftolozan/tazobactam cresc aproximativ proporţional cu dozaîn} intervalul de valori de doze unice de 250 mg până la 3 g pentru ceftolozan şi în intervalul de valori de doze unice de 500 mg până la 1,5 g pentru tazobactam. La adulţii sănătoşi cu funcţie renală normală nu se observă o acumulare semnificativă de ceftolozan/tazobactam după mai multe perfuzii i.v. cu ceftolozan/tazobactam 1 g/0,5 g, cu durata de 1 oră sau cu ceftolozan/tazobactam 2 g/1 g, administrate ^{la interval de 8 ore, timp de până la 10 zile. Timpul de înjumătăţire plasmaticăprin eliminare (t}½^{) al} ceftolozanului sau tazobactamului este independent de doză.

Distribuţie

Legarea ceftolozanului şi tazobactamului de proteinele plasmatice umane este scăzută (aproximativ

16 % până la 21 % şi, respectiv, 30 %). Volumul de distribuţie mediu (coeficient de variație CV %) la starea de echilibru pentru asocierea ceftolozan/tazobactam la adulţii sănătoşi de sex masculin (n = 51), după o doză i.v. unică de 1 g/0,5 g a fost de 13,5 l (21 %) pentru ceftolozan şi de 18,2 l (25 %) pentru

tazobactam, similar volumului de lichid extracelular.

După administrarea timp de 1 oră de perfuzii intravenoase cu ceftolozan/tazobactam 2 g/1 g sau cu o doză ajustată pe baza funcției renale, la interval de 8 ore, la pacienți adulți ventilați cu pneumonie confirmată sau suspectată (N=22), concentrațiile de ceftolozan și tazobactam în lichidul epiteliului pulmonar au fost mai mari de 8 mcg/ml și respectiv, 1 mcg/ml pentru 100% din dozele din intervalul de doze recomandate. Valorile medii ale concentrațiilor ceftolozanului și tazobactamului (ASC) din epiteliul pulmonar, comparativ cu forma liberă în plasmă, au fost de aproximativ 50% și respectiv, 62%, și sunt similare cu cele înregistrate la subiecții adulți sănătoși (aproximativ 61% și respectiv, 63%) cărora li s-a administrat ceftolozan/tazobactam 1 g/0,5 g.

Metabolizare

Ceftolozanul este eliminat în urină ca substanţă primară nemodificată şi astfel nu pare să fie metabolizat într-o măsură semnificativă. Inelul beta-lactamic al tazobactamului este hidrolizat și formează metabolitul M1 al tazobactamului, inactiv din punct de vedere farmacologic.

Eliminare

Ceftolozanul, tazobactamul şi metabolitul M1 al tazobactamului sunt eliminaţi pe cale renală. După administrarea i.v. a unei doze unice de ceftolozan/tazobactam 1 g/0,5 g la adulţii sănătoşi de sex masculin, mai mult de 95 % din ceftolozan s-a excretat în urină ca substanţă primară nemodificată. Peste 80 % din tazobactam s-a excretat sub formă de compus primar, restul cantității excretându-se sub formă de metabolit M1. După administrarea unei doze unice de ceftolozan/tazobactam, clearance- ul renal al ceftolozanului (3,41 – 6,69 l/oră) a fost similar cu clearance-ul plasmatic (4,10 - 6,73 l/oră)

şi similar cu rata de filtrare glomerulară pentru fracţiunea nelegată, ceea ce sugerează că ceftolozanul

este eliminat la nivel renal prin filtrare glomerulară.

La adulţii sănătoşi cu funcţie renală normală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al ceftolozanului şi tazobactamului este de aproximativ 3 ore şi respectiv 1 oră.

Liniaritate/Non-liniaritate

^{Valorile C}max şi ^{ASC ale asocierii} ceftolozan/tazobactam cresc proporţional cu doza. La adulţii sănătoşi cu funcţie renală normală, valorile plasmatice de ceftolozan/tazobactam nu cresc semnificativ după mai multe perfuzii i.v. cu doze de până la 2,0 g/1,0 g, administrate la interval de 8 ore timp de până la 10 zile. Timpul de înjumătăţire ^{prin eliminare (t}½) al ceftolozanului este independent de doză.

Grupuri speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Asocierea ceftolozanul/tazobactam şi metabolitul M1 al tazobactamului se elimină pe cale renală.

Media geometrică normalizată a ASC în funcţie de doza de ceftolozan a crescut de până la 1,26 ori, 2,5 ori şi 5 ori la adulții cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă, comparativ cu adulții sănătoşi cu funcţie renală normală. Media geometrică normalizată a ASC în funcţie de doza corespunzătoare de tazobactam a crescut de până la aproximativ 1,3 ori, 2 ori şi 4 ori. Pentru a menţine expuneri sistemice similare celor ale persoanelor cu funcţie renală normală, este necesară ajustarea

dozei (vezi pct. 4.2).

La adulții cu boală renală în stadiu terminal care efectuează hemodializă, aproximativ două treimi din doza administrată de ceftolozan/tazobactam se elimină prin hemodializă. La adulții cu boală renală în stadiu terminal care efectuează hemodializă cu infecții intraadominale complicate sau infecții de tract urinar complicate (inclusiv pielonefrită acută), doza recomandată este o doză unică de încărcare de ceftolozan/tazobactam 500 mg/250 mg urmată de o doză de întreţinere de ceftolozan/tazobactam

100 mg/50 mg, administrată la interval de 8 ore pentru restul perioadei de tratament. La adulții cu

boală renală în stadiu terminal care efectuează hemodializă cu pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice, doza recomandată este o doză unică de încărcare de

ceftolozan/tazobactam 1,5 g/0,75 g, urmată de o doză de întreţinere de ceftolozan/tazobactam 300 mg/150 mg, administrată la interval de 8 ore pentru restul perioadei de tratament. Dacă se efectuează hemodializă, doza trebuie administrată imediat după finalizarea dializei (vezi pct. 4.2).

Clearance renal augumentat

După administrarea timp de 1 oră a unei singure perfuzii intravenoase cu ceftolozan/tazobactam

^{2 g/1 g laadulți cu boală renală în stadiu terminal, cu Cl}Cr ^{mai mare sau egal cu 180 ml/minut (N=10),} valorile medii ale timpilor terminali de înjumătățire plasmatică pentru ceftolozan și tazobactam au fost de 2,6 ore și respectiv, 1,5 ore. Concentrațiile plasmatice ale formei libere de ceftolozan au fost mai mari de 8 mcg/ml, în peste 70% din perioada de 8 ore; concentrațiile formei libere de tazobactam au fost mai mari de 1 mcg/ml, în peste 60% din perioada de 8 ore. Nu se recomandă ajustarea dozei de ceftolozan/tazobactam la adulții cu pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice cu clearance renal augumentat.

Insuficienţă hepatică

Întrucât asocierea ceftolozan/tazobactam nu este supusă metabolizării hepatice, nu este de așteptat ca insuficienţa hepatică să influențeze clearance-ul sistemic al asocierii ceftolozan/tazobactam. Nu se

recomandă ajustarea dozei de ceftolozan/tazobactam la subiecţii cu insuficienţă hepatică (vezi

pct. 4.2).

Vârstnici

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale pentru asocierea ceftolozan/tazobactam, nu s-au observat diferențe relevante clinic ale expunerii corelate cu vârsta. Nu se recomandă ajustarea dozei de ceftolozan/tazobactam ţinând cont numai de vârstă.

Copii şi adolescenţi

Pentru recomandări privind doza de Zerbaxa la pacienți copii și adolescenți cu infecții intraabdominale complicate și infecții de tract urinar complicate, inclusiv pielonefrită, se va consulta Tabelul 2 de la pct. 4.2.

Farmacocinetica ceftolozanului și a tazobactamului la pacienți copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani) a fost evaluată într-un studiu de fază 1 (în infecția cu bacterii Gram-negative dovedită sau suspectată) și în două studii de fază 2 (în infecții intraabdominale complicate și în infecții de tract urinar complicate, inclusiv pielonefrită). Datele din cadrul acestor trei studii au fost reunite și a fost ^{realizată modelarea farmacocinetică populațională pentru a estima ASC și C}max ^{individuale, pentru} copii și adolescenți, la starea de echilibru și pentru a efectua simulări pentru a evalua probabilitatea PK/PD de atingere a țintei (probability of target attainment - PTA).

^{ASC și C}max ^{individuale lastarea de echilibru pentru ceftolozan și tazobactam, la pacienți copii și} adolescenți cu vârsta de 2 și sub 18 ani, cu infecții intraabdominale complicate sau infecții de tract urinar complicate au fost în general similare cu cele de la adulți. Există experiență limitată privind utilizarea ceftolozanului și a tazobactamului la pacienți copii cu vârsta sub 2 ani. Schemele de tratament recomandate la acești pacienți copii și adolescenți au fost bazate pe simulări efectuate folosind modele farmacocinetice populaționale și nu se așteaptă diferențe relevante clinic în ceea ce ^{privește ASC și C}max ^{la starea de echilibru între pacienții copii cu vârsta sub 2ani și copiiimai mari și} adulți.

Nu au existat suficiente date clinice de farmacocinetică la pacienții copii și adolescenți cu RFGe ≤ 50 ml/minut/1,73 m² cu infecții intraabdominale complicate sau infecții de tract urinar complicate pentru a recomanda o schemă de tratament pentru pacienții copii și adolescenți cu RFGe ≤ 50 ml/minut/1,73 m².

Sex

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale pentru asocierea ceftolozan/tazobactam, nu s-au observat diferenţe relevante în ceea ce priveşte ASC pentru ceftolozan şi tazobactam. Nu se recomandă ajustarea dozei pe baza sexului.

Rasă

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale pentru asocierea ceftolozan/tazobactam, nu s-au observat diferenţe relevante în ceea ce priveşte ASC pentru ceftolozan/tazobactam pentru pacienții aparținând rasei albe, comparativ cu alte rase. Nu se recomandă ajustarea dozei pe baza rasei.

Clorură de sodiu Arginină

Acid citric anhidru

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

3 ani.

După reconstituire și diluare, stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării au fost demonstrate pentru 24 ore la temperatura camerei sau 4 zile la temperaturi de 2 până la 8 °C. Medicamentul este fotosensibil și trebuie protejat de lumină atunci când nu este păstrat în ambalajul original.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după reconstituire. Dacă nu se utilizează imediat, perioadele de timp şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu trebuie să fie mai mari de 24 ore la temperaturi de

2 până la 8 °C, cu excepția cazului în care reconstituirea/diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C).

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon a 20 ml (sticlă transparentă, de tip I) cu dop (cauciuc bromobutilic) şi sigiliu detaşabil.

Cutie cu 10 flacoane.

şi alte instrucţiuni de manipulare

Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări.

Pentru prepararea soluţiei perfuzabile, trebuie să se respecte tehnica aseptică.

Prepararea dozelor

Pulberea pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă din fiecare flacon este reconstituită cu 10 ml apă pentru preparate injectabile sau soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) per flacon; după reconstituire, se agită uşor flaconul pentru a dizolva pulberea. Volumul final este de aproximativ 11,4 ml per flacon. Concentraţia rezultată este de aproximativ 132 mg/ml (ceftolozan 88 mg/ml și

tazobactam 44 mg/ml) per flacon.

ATENŢIE: SOLUŢIA RECONSTITUITĂ NU ESTE DESTINATĂ PENTRU INJECTARE DIRECTĂ.

Soluţia perfuzabilă de Zerbaxa este limpede și incoloră până la uşor gălbuie.

Variaţiile de culoare care se încadrează în acest interval nu afectează potenţa medicamentului.

A se vedea pct. 4.2 pentru schemele de tratament recomandate cu Zerbaxa pe baza indicației și a funcției renale. Modul de preparare pentru fiecare doză este prezentat mai jos.

Instrucțiuni pentru prepararea dozelor pentru adulți în SAC DE PERFUZIE:

Pentru prepararea dozei de 2 g ceftolozan/1 g tazobactam: se extrage întregul conţinut reconstituit din

două flacoane (aproximativ 11,4 ml per flacon) utilizând o seringă şi se adaugă într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5%.

Pentru prepararea dozei de 1,5 g ceftolozan/0,75 g tazobactam: se extrage întregul conţinut reconstituit dintr-un flacon (aproximativ 11,4 ml per flacon) și 5,7 ml din conținutul reconstituit din al doilea flacon utilizând o seringă şi se adaugă într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5%.

Pentru prepararea dozei de 1 g ceftolozan/0,5 g tazobactam: se extrage întregul conţinut reconstituit (aproximativ 11,4 ml) al flaconului utilizând o seringă şi se adaugă într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5%.

Pentru prepararea dozei de 500 mg ceftolozan/250 mg tazobactam: se extrage 5,7 ml din conţinutul reconstituit al flaconului utilizând o seringă şi adăugaţi-l într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9 % (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5 %.

Pentru prepararea dozei de 300 mg ceftolozan/150 mg tazobactam: se extrage 3,5 ml din conţinutul reconstituit al flaconului utilizând o seringă şi se adaugă într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9 % (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5 %.

Pentru prepararea dozei de 250 mg ceftolozan/125 mg tazobactam: se extrage 2,9 ml din conţinutul reconstituit al flaconului utilizând o seringă şi se adaugă într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9 % (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5 %.

Pentru prepararea dozei de 100 mg ceftolozan/50 mg tazobactam: se extrage 1,2 ml din conţinutul reconstituit al flaconului utilizând o seringă şi se adaugă într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9 % (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5 %.

Instrucțiuni pentru prepararea dozelor pentru copii și adolescenți în PUNGA DE PERFUZIE sau în SERINGA DE PERFUZIE:

NOTĂ: Următoarea procedură descrie pașii pentru a prepara 100 ml de soluție stoc cu o concentrație finală de 10 mg/ml ceftolozan / 5 mg/ml tazobactam. Volumul acestei soluții stoc care urmează să fie administrat pacientului copil sau adolescent va fi bazat pe calcularea dozei adecvate în funcție de greutatea corporală a pacientului (vezi pct. 4.2). Sunt furnizați pașii și calculele detaliate.

1. Pregătirea soluției stoc (100 ml de 10 mg/ml ceftolozan / 5 mg/ml tazobactam):

   Se extrage întregul conținut reconstituit (aproximativ 11,4 ml) al flaconului utilizând o seringă și se adaugă într-o pungă de perfuzie care conține 89 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (soluție salină normală) sau soluție injectabilă de glucoză 5%.

2. Pregătirea volumului necesar de soluție stoc perfuziabilă:

   1. Se calculează cantitatea adecvată de Zerbaxa (în mg) pentru a administra doza

      necesară pacientului copil sau adolescent. Pe baza acestei doze în mg, se calculează

      volumul adecvat de soluție stoc de 10 mg/ml ceftolozan / 5 mg/ml tazobactam care urmează să fie administrat. A se consulta Tabelul 5 de mai jos pentru a confirma calculele. A se reține că tabelul NU include toate dozele calculate posibile, dar poate fi

      utilizat pentru a estima volumul aproximativ pentru a verifica calculul.

   2. Se transferă un volum calculat corespunzător de soluție stoc într-o pungă de perfuzie sau într-o seringă de perfuzie de dimensiuni adecvate. Valorile prezentate în Tabelul 5

sunt aproximative și poate fi necesar să se rotunjească la cel mai apropiat semn de

gradație al unei seringi de dimensiuni adecvate pentru volume mai mici.

Tabelul 5: Prepararea Zerbaxa pentru pacienți copii și adolescenți (cu vârsta începând de la naștere* până la sub 18 ani) din 100 ml de soluție stoc cu 10 mg/ml ceftolozan / 5 mg/ml tazobactam

^*Definită ca vârsta gestațională > 32 săptămâni și ≥ 7 zile postnatal.

^**Copiii cu greutatea > 50 kg și cu RFGe > 50 ml/minut/1,73 m² nu trebuie să depășească doza maximă de 1 g ceftolozan / 0,5 g tazobactam.

Una dintre substanțele active, ceftolozan, poate avea efecte dăunătoare dacă ajunge în mediul acvatic (vezi pct. 5.3). Nu aruncați niciun medicament neutilizat sau material rezidual pe calea apei. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.