MYLOTARG este indicat în asociere cu daunorubicină (DNR) și citarabină (AraC) pentru tratamentul pacienților cu vârsta de 15 ani și peste, cu leucemie mieloidă acută (LMA), cu CD33 pozitiv, de novo, netratată anterior, cu excepția leucemiei promielocitare acute (LPA) (vezi pct. 5.1).

MYLOTARG trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice și într-un mediu în care sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare.

MYLOTARG trebuie utilizat numai la pacienții eligibili pentru chimioterapie intensivă de inducție.

Se recomandă premedicația cu un corticosteroid, antihistaminic și acetaminofen (sau paracetamol) cu o oră înainte de administrarea dozei, pentru a ajuta la ameliorarea simptomelor legate de perfuzie (vezi pct. 4.4).

Trebuie luate măsuri corespunzătoare care să ajute la prevenirea dezvoltării hiperuricemiei legate de liza tumorală, cum sunt hidratarea, administrarea de antihiperuricemic sau alte medicamente pentru tratamentul hiperuricemiei (vezi pct. 4.4).

Doze

Inducție

Doza recomandată de MYLOTARG este de 3 mg/m² per doză (până la un maxim de un flacon de 5 mg), administrată sub formă de perfuzie pe o perioadă de 2 ore, în Zilele 1, 4 și 7, în asociere cu

DNR 60 mg/m²/zi, administrată sub formă de perfuzie pe o perioadă de 30 de minute, în Ziua 1 până în Ziua 3 și AraC 200 mg/m²/zi, administrată prin perfuzie continuă, în Ziua 1 până în Ziua 7.

Dacă este necesară o a doua inducție, MYLOTARG nu trebuie administrat în timpul celei de-a doua terapii de inducție. În timpul celui de-al doilea ciclu de inducție trebuie administrate doar DNR și AraC, în următoarele doze recomandate: DNR 35 mg/m²/zi în Zilele 1 și 2, iar AraC 1 g/m² la interval de 12 ore, în Ziua 1 până în Ziua 3.

Consolidare

Pentru pacienții care prezintă remisie completă (RC) ca urmare a inducției, definită ca mai puțin de 5% blaști într-o măduvă normocelulară și un număr absolut de neutrofile (NAN) de mai mult de 1,0 × 10⁹ celule/l, cu un număr de trombocite de 100 × 10⁹/l sau mai mult în sângele periferic, în absența transfuziei se recomandă până la 2 cicluri de consolidare cu DNR administrată intravenos (60 mg/m² pentru 1 zi [primul ciclu] sau 2 zile [al doilea ciclu]) în asociere cu AraC administrată intravenos

(1 g/m² la interval de 12 ore, doza fiind administrată sub formă de perfuzie pe o perioadă de 2 ore, în Ziua 1 până în Ziua 4) și cu MYLOTARG administrat intravenos (3 mg/m² per doză, administrare sub formă de perfuzie pe o perioadă de 2 ore, până la o doză maximă de un flacon de 5 mg în Ziua 1).

Tabelul 1. Schemele terapeutice pentru MYLOTARG în asociere cu chimioterapie

a. Vezi Tabelul 3 și Tabelul 4 pentru informații despre modificarea dozei.

b. Pentru pacienți care prezintă o remisie completă (RC) după inducție.

Modificări ale dozei și schemei

Modificarea schemei pentru hiperleucocitoză

La pacienții cu LMA cu hiperleucocitoză (număr de leucocite ≥ 30 000/mm³) se recomandă citoreducția, fie prin leucafereză, administrare orală de hidroxiuree, fie cu AraC cu sau fără hidroxiuree, pentru a reduce numărul de globule albe în sângele periferic (NL), cu 48 de ore înainte de administrarea MYLOTARG.

Dacă AraC este utilizată pentru leucoreducție, în asociere sau nu cu hidroxiuree, la pacienți cu LMA de novo cu hiperleucocitoză, netratată anterior, cărora li se administrează MYLOTARG în terapie asociată se recomandă următoarea schemă modificată (Tabelul 2):

Tabelul 2. Modificarea schemei pentru tratamentul hiperleucocitozei cu citarabină

Vezi Tabelul 1 pentru recomandări de scheme terapeutice pentru ciclul de consolidare.

a. Vezi Tabelul 3 și Tabelul 4 pentru informații suplimentare despre modificarea dozei.

Modificarea dozei pentru reacții adverse la medicament

Modificarea dozei de MYLOTARG este recomandată pe baza siguranței și toleranței individuale (vezi pct. 4.8).

Tabelele 3 și 4 prezintă recomandările privind modificarea dozei pentru toxicitățile hematologice și, respectiv, non-hematologice.

Tabelul 3. Modificări ale dozei pentru toxicități hematologice

• Se amână începerea ciclului de consolidare.

• Dacă numărul de trombocite revine la ≥ 100 000/mm³ în interval de 14 zile după data planificată de început a ciclului de consolidare: se începe terapia de consolidare (vezi descrierea din Tabelul 1).

• Dacă numărul de trombocite ajunge la < 100 000/mm³ și

• Dacă numărul de trombocite rămâne < 50 000/mm³ pentru mai mult de 14 zile, terapia de consolidare trebuie reevaluată și trebuie efectuat un AMO pentru a reevalua starea pacientului.

• Dacă numărul de neutrofile nu revine la valori de peste 500/mm³ în interval de 14 zile după data planificată de începere a ciclului de consolidare (14 zile după recuperarea hematologică după ciclul anterior) se întrerupe administrarea MYLOTARG (nu se administrează MYLOTARG în ciclurile de

Abrevieri: LMA=leucemie mieloidă acută; AraC=citarabină; AMO=aspirat din măduva osoasă; DNR=daunorubicină.

Tabelul 4. Modificări ale dozei pentru toxicități non-hematologice

Abrevieri: ALT=alanin aminotransferază; AST=aspartat aminotransferază; SSO=sindrom sinusoidal obstructiv; LSN=limita superioară a valorilor normale; BVO=boală veno-ocluzivă.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică definită prin bilirubinemie totală ≤ 2 × limita superioară a valorilor normale (LSN) și valori serice ale aspartat aminotransferazei (AST)/alanin aminotransferazei (ALT) ≤ 2,5 × LSN. Se amână administrarea MYLOTARG până la revenirea valorilor bilirubinemiei totale la ≤ 2 × LSN și a valorilor serice ale AST și ALT la

≤ 2,5 × LSN, evaluările fiind efectuate înainte de administrarea fiecărei doze (vezi Tabelul 4, pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. MYLOTARG nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă. MYLOTARG nu are clearance renal, iar farmacocinetica sa la pacienții cu insuficiență renală severă nu este cunoscută (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani) (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea MYLOTARG la pacienții cu vârsta sub 15 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

MYLOTARG se administrează pe cale intravenoasă și trebuie reconstituit și diluat înainte de administrare (vezi pct. 6.6). Atunci când este reconstituit la o concentrație de 1 mg/ml, conținutul care poate fi extras dintr-un flacon este de 4,5 mg (4,5 ml). Soluția reconstituită și diluată trebuie administrată pe cale intravenoasă, prin perfuzie, pe o perioadă de 2 ore, sub monitorizare clinică

riguroasă, incluzând monitorizarea pulsului, tensiunii arteriale și temperaturii. MYLOTARG nu trebuie administrat sub formă de injecție intravenoasă rapidă sau în bolus intravenos (vezi pct. 6.6).

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Hepatotoxicitate, inclusiv boală hepatică veno-ocluzivă/sindrom sinusoidal obstructiv (BVO/SSO)

La pacienții tratați cu MYLOTARG a fost raportată hepatotoxicitate, inclusiv insuficiență hepatică care poate pune viața în pericol, uneori letală și BVO/SSO (vezi pct. 4.8).

Pe baza unei analize a factorilor de risc potențiali, pacienții adulți cărora li s-a administrat MYLOTARG în monoterapie, fie înainte fie după un transplant de celule stem hematopoietice (TCSH) și pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă prezintă un risc crescut de a dezvolta BVO (vezi pct. 4.8).

Din cauza riscului de BVO/SSO, semnele și simptomele de BVO/SSO trebuie monitorizate riguros; acestea pot include creșteri ale valorilor serice ale ALT, AST, bilirubinei totale și fosfatazei alcaline, care trebuie monitorizate înainte de administrarea fiecărei doze de MYLOTARG, hepatomegalie (care poate fi dureroasă), creștere rapidă în greutate și ascită. Dacă se monitorizează doar bilirubinemia totală este posibil să nu se identifice toți pacienții cu risc de BVO/SSO. La pacienții cu valori anormale ale testelor hepatice se recomandă monitorizarea mai frecventă a testelor hepatice și a semnelor și simptomelor clinice de hepatotoxicitate. Pentru pacienții care urmează o procedură de TCSH se recomandă monitorizarea riguroasă a testelor hepatice în timpul perioadei de după TCSH, în mod corespunzător. Nu a fost descoperită o relație definitivă între BVO și timpul până la TCSH, în legătură cu administrarea de doze mai mari de MYLOTARG în monoterapie; totuși, studiul ALFA- 0701 a recomandat un interval de 2 luni între ultima doză de MYLOTARG și TCSH.

Abordarea terapeutică a semnelor sau simptomelor de toxicitate hepatică poate necesita întreruperi ale administrării dozelor sau oprirea terapiei cu MYLOTARG (vezi pct. 4.2). La pacienții cu BVO/SSO trebuie întreruptă administrarea MYLOTARG, iar pacienții trebuie tratați în conformitate cu practica medicală standard.

Reacții legate de perfuzie (inclusiv anafilaxie)

În cadrul studiilor clinice au fost raportate reacții legate de perfuzie, inclusiv anafilaxie (vezi pct. 4.2). Perfuzia trebuie întreruptă imediat la pacienții la care apar reacții adverse severe, în special dispnee, bronhospasm sau hipotensiune arterială semnificativă clinic.

Pacienții trebuie monitorizați până când semnele și simptomele se remit complet. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare în mod serios la pacienții care dezvoltă semne sau simptome

de anafilaxie, inclusiv simptome respiratorii severe sau hipotensiune arterială semnificativă clinic (vezi pct. 4.2).

Mielosupresie

În studiile clinice au fost raportate neutropenie, trombocitopenie, anemie, leucopenie, neutropenie febrilă, limfopenie și pancitopenie, unele dintre acestea putând pune viața în pericol sau fiind letale (vezi pct. 4.8). Complicațiile asociate cu neutropenia și trombocitopenia pot include infecții și respectiv sângerare/reacții hemoragice. Au fost raportate infecții și sângerare/reacții hemoragice, unele dintre acestea putând pune viața în pericol sau fiind letale.

Hemoleucograma completă trebuie monitorizată înainte de administrarea fiecărei doze de MYLOTARG. În timpul tratamentului, pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecții, sângerare/hemoragie sau alte efecte ale mielosupresiei. Este indicată supravegherea clinică de rutină, precum și a testelor de laborator, în timpul și după tratament.

Abordarea terapeutică a pacienților cu infecții severe, sângerare/hemoragie sau alte efecte ale mielosupresiei, inclusiv neutropenie severă sau trombocitopenie persistentă poate necesita o amânare a administrării dozei sau oprirea permanentă a terapiei cu MYLOTARG (vezi pct. 4.2).

Sindromul de liză tumorală (SLT)

În cadrul studiilor clinice a fost raportat SLT (vezi pct. 4.2).

Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de SLT și tratați în conformitate cu practica medicală standard. Trebuie luate măsuri corespunzătoare care să ajute la prevenirea dezvoltării hiperuricemiei legate de liza tumorală, cum sunt hidratarea, administrarea de antihiperuricemice (de exemplu alopurinol) sau alte medicamente pentru tratamentul hiperuricemiei (de exemplu rasburicază).

LMA cu citogenetică cu risc advers

Eficacitatea MYLOTARG a fost demonstrată la pacienții cu LAM cu citogenetică cu risc favorabil și intermediar, cu incertitudine privind mărimea efectului la pacienții cu citogenetică cu risc advers (vezi pct. 5.1).

Contracepție

Femeile aflate la vârsta fertilă sau partenerii femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuiți să utilizeze 2 metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu MYLOTARG, timp de cel puțin 7 luni (femeile) sau 4 luni (bărbații) după administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.6).

Excipienți

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

Acest medicament poate fi preparat în continuare pentru administrare cu soluții care conțin sodiu (vezi pct. 4.2 și pct. 6.6) și acest aspect trebuie avut în vedere în relație cu cantitatea totală de sodiu din toate sursele care va fi administrată pacientului.

Nu au fost efectuate studii cu MYLOTARG despre interacțiunea cu alte medicamente. Vezi pct. 5.2 pentru datele disponibile de la studiile in vitro.

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepție la bărbați și femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide în timpul utilizării MYLOTARG.

Femeile aflate la vârsta fertilă sau partenerii femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuiți să utilizeze 2 metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu MYLOTARG, timp de cel puțin 7 luni (femeile) sau 4 luni (bărbații) după administrarea ultimei doze.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea gemtuzumab ozogamicin la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

MYLOTARG nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potențial pentru mamă depășește riscul potențial pentru făt. Pacientele gravide sau pacientele care rămân gravide în timp ce utilizează gemtuzumab ozogamicin sau pacienții de sex masculin tratați care sunt parteneri ai unor femei gravide trebuie să fie informați despre riscul potențial pentru făt.

Alăptarea

Nu există informații cu privire la prezența gemtuzumab ozogamicin sau a metaboliților săi în laptele matern, despre efectele asupra copilului alăptat sau despre efectele asupra producerii de lapte. Din cauza potențialului de reacții adverse la medicament la copiii alăptați, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu MYLOTARG și timp de cel puțin 1 lună după administrarea ultimei doze (vezi pct. 5.3).

Fertilitatea

Nu există informații despre fertilitate la pacienți. Pe baza constatărilor non-clinice, fertilitatea masculină și feminină poate fi periclitată de tratamentul cu gemtuzumab ozogamicin (vezi pct. 5.3). Atât bărbații, cât și femeile trebuie să solicite recomandări înainte de tratament despre păstrarea fertilității.

MYLOTARG are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie să fie avertizați că în timpul tratamentului cu MYLOTARG pot prezenta oboseală, amețeală sau cefalee (vezi pct. 4.8). Prin urmare, trebuie adoptată o atitudine precaută atunci când se conduc vehicule și se folosesc utilaje.

Rezumatul profilului de siguranță

Profilul general de siguranță al MYLOTARG se bazează pe datele de la pacienții cu leucemie mieloidă acută din studiul cu terapie asociată ALFA-0701, din studii cu monoterapie și din experiența după punerea pe piață. În cadrul studiului cu terapie asociată, datele de siguranță constând în reacțiile adverse apărute la tratament (RAAT), selectate, care au fost considerate cele mai importante pentru

înțelegerea profilului de siguranță al MYLOTARG au constat în hemoragii de toate gradele, BVO de toate gradele și infecții severe. S-a stabilit că toate aceste RAAT au fost reacții adverse la medicament. Din cauza acestei colectări limitate de date, datele de laborator din studiul cu terapie asociată sunt incluse în Tabelul 5. Informațiile despre reacțiile adverse la medicament din studiile cu monoterapie utilizând regimul nefracționat (Studiile 201/202/203) și din experiența după punerea pe piață sunt prezentate în Tabelul 6 și din studiul cu monoterapie B1761031 utilizând regimul fracționat sunt prezentate în secțiunea de mai jos, cu scopul de a oferi o caracterizare completă a reacțiilor adverse la medicament.

În cadrul studiului cu terapie asociată ALFA-0701, reacțiile adverse grave la medicament, clinic relevante, au fost hepatotoxicitate, inclusiv BVO/SSO (3,8%), hemoragie (9,9%), infecție severă (41,2%) și sindromul de liză tumorală (1,5%). În cadrul studiilor cu monoterapie (Studiile 201/202/203), reacțiile adverse grave la medicament, clinic relevante, au inclus, de asemenea, reacții legate de perfuzie (2,5%), trombocitopenie (21,7%) și neutropenie (34,3%). În studiul cu monoterapie B1761031 reacțiile adverse grave la medicament, clinic relevante, au inclus infecție (30,0%), neutropenie febrilă (22,0%), pirexie (6,0%), hemoragie (4,0%), trombocitopenie (4,0%), anemie

(2,0%) și tahicardie (2,0%).

În studiul cu terapie asociată, cele mai frecvente reacții adverse la medicament (> 30%) au fost hemoragia și infecția. În cadrul studiilor cu monoterapie (Studiile 201/202/203), cele mai frecvente reacții adverse la medicament (> 30%) au inclus febră cu valori mari, greață, infecție, frisoane, hemoragie, vărsături, trombocitopenie, fatigabilitate, cefalee, stomatită, diaree, durere abdominală și neutropenie. În studiul cu monoterapie B1761031 cele mai frecvente reacții adverse la medicament (> 30%) au inclus infecția (50,0%), neutropenia febrilă (40,0%) și hemoragia (32,0%),

Cele mai frecvente (≥ 1%) reacții adverse la medicament care au determinat oprirea permanentă a tratamentului în studiul cu terapie asociată au fost trombocitopenia, BVO, hemoragia și infecția. Cele mai frecvente (≥ 1%) reacții adverse la medicament care au determinat oprirea permanentă a tratamentului în studiul cu monoterapie (Studiile 201/202/203) au fost infecția, hemoragia, insuficiența multiplă de organ și BVO. Reacțiile adverse la medicament care au determinat oprirea permanentă a tratamentului în studiul cu monoterapie B1761031 au fost infecția și pirexia.

Lista reacțiilor adverse la medicament prezentate sub formă de tabel

Reacțiile adverse la medicament sunt prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe (ASO) și de categoria de frecvență, definită utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și

< 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse la medicament sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 5. Reacții adverse la medicament selectate** la pacienții cărora li s-a administrat MYLOTARG în studiul cu terapie asociată (ALFA-0701)

Abrevieri: N=număr de pacienți; TP= termen preferat.

*Inclusiv sfârșit letal.

**În cadrul acestui studiu cu LMA nou diagnosticată au fost colectate numai date de siguranță selectate.

***Frecvența se bazează pe valorile de laborator (Grad conform INC CTCAE v4.03).

a. Infecție include sepsis și bacteriemie (53,4%), infecție fungică (15,3%), infecție de tract respirator inferior (5,3%), infecție bacteriană (9,2%), infecție gastro-intestinală (8,4%), infecție cutanată (2,3%) și alte infecții (28,4%).

^b. Hemoragie include hemoragie la nivelul sistemului nervos central (3,1%), hemoragie digestivă superioară (33,6%), hemoragie digestivă inferioară (17,6%), hemoragie subcutanată (60,3%), alte hemoragii (64,9%) și epistaxis (62,6%).

^c. Boala hepatică veno-ocluzivă include următorii TP raportați: Boală veno-ocluzivă și boală hepatică veno-ocluzivă^*.

Tabelul 6. Reacții adverse la medicament la pacienţii cărora li s-a administrat MYLOTARG în studii cu monoterapie^*** și după punerea pe piață

*Inclusiv sfârșit letal.

**Inclusiv reacții adverse la medicament letale după punerea pe piață.

^***MYLOTARG pentru tratamentul LMA recidivate (9 mg/m²) (Studiile 201/202/203).

#Cazuri singulare.

Abreviere: TP=termen preferat.

^a.Infecție include sepsis și bacteriemie (25,6%), infecție fungică (10,5%), infecție de tract respirator inferior (13,0%), infecție de tract respirator superior (4,3%), infecție bacteriană (3,6%), infecție virală (24,2%), infecție gastro-intestinală (3,3%), infecție cutanată (7,9%) și alte infecții (19,5%). De asemenea, după punerea pe piață au fost raportate (categoria de frecvență necunoscută) infecții pulmonare fungice, inclusiv micoză pulmonară și pneumonie cu Pneumocystis jirovecii^*și infecții bacteriene, inclusiv infecție cu Stenotrophomonas.

^b. Trombocitopenie include următorii TP raportați: număr de plachete scăzut și trombocitopenie^*.

c. Neutropenie include următorii TP raportați: neutropenie, granulocitopenie și număr de neutrofile scăzut.

d. Anemie include următorii TP raportați: anemie și valori scăzute ale hemoglobinei.

e. Leucopenie include următorii TP raportați: leucopenie și număr de globule albe scăzut.

f.Pancitopenie include următorii TP raportați: pancitopenie și insuficiență a măduvei osoase.

g. Limfopenie include următorii TP raportați: limfopenie și număr de limfocite scăzut.

^h. Reacții legate de perfuzie includ următorii TP raportați: reacții legate de perfuzie, urticarie, hipersensibilitate, bronhospasm, hipersensibilitate la medicament și urticarie la locul de injectare^#.

ⁱ Hiperglicemie include următorii TP raportați: hiperglicemie și valori crescute ale concentrației plasmatice de glucoză ^#.

^j. Tahicardie include următorii TP raportați: tahicardie, tahicardie sinusală, frecvență cardiacă crescută^# și tahicardie supraventriculară^#.

^k. Hemoragii includ hemoragie la nivelul sistemului nervos central (5,1%), hemoragie digestivă superioară (21,3%), hemoragie digestivă inferioară (15,2%), hemoragie subcutanată (28,5%), alte hemoragii (32,9%) și epistaxis (28,5%).

l. Hipotensiune arterială include următorii TP raportați: hipotensiune arterială și scădere a tensiunii arteriale.

m. Hipertensiune arterială include următorii TP raportați: hipertensiune arterială și creștere a tensiunii arteriale.

n. Dispnee include următorii TP raportați: dispnee și dispnee de efort.

o. Durere abdominală include următorii TP raportați: durere abdominală, durere abdominală inferioară, durere abdominală superioară, disconfort abdominal și sensibilitate abdominală.

^p. Stomatită include următorii TP raportați: inflamație a mucoasei, durere orofaringiană, stomatită, ulcerații bucale, durere la nivelul cavității bucale, apariție de vezicule pe mucoasa bucală, stomatită aftoasă, ulcerații la nivelul limbii, glosodinie, eritem al mucoasei bucale, glosită^# și apariție de vezicule la nivelul orofaringelui^#..

q. Valorile serice crescute ale transaminazelor includ următorii TP raportați: creștere a valorilor serice ale transaminazelor, leziune hepatocelulară, valori serice crescute ale alanin aminotransferazei, valori serice crescute ale aspartat aminotransferazei și valori serice crescute ale enzimelor hepatice.

r.Hiperbilirubinemie include următorii TP raportați: creștere a valorilor bilirubinemiei și hiperbilirubinemie.

^s. Boala hepatică veno-ocluzivă include următorii TP raportați: boală veno-ocluzivă și boală hepatică veno-ocluzivă^*#.

t. Disfuncția hepatică include următorii TP raportați: valori anormale ale testelor funcției hepatice și disfuncție hepatică.

^u. Erupție cutanată tranzitorie include următorii TP raportați: erupție cutanată tranzitorie, dermatită^#, dermatită alergică^#, dermatită buloasă, dermatită de contact, dermatită exfoliativă^#, erupție indusă de medicament, prurit alergic^#, erupție cutanată tranzitorie eritematoasă^#, erupție cutanată tranzitorie maculară^#, erupție cutanată tranzitorie maculo-papulară, erupție cutanată tranzitorie papulară, erupție cutanată tranzitorie pruriginoasă, erupție cutanată tranzitorie veziculară^#.

^v. Eritem include următorii TP raportați: eritem la locul cateterului, eritem și eritem la locul de perfuzare^#.

w. Febră cu valori mari include următorii TP raportați: febră cu valori mari, creștere a temperaturii corporale și hipertermie.

x. Edem include următorii TP raportați: edem, edem facial, edem periferic, umflare la nivelul feței, edem generalizat și edem periorbital.

y. Fatigabilitate include următorii TP raportați: fatigabilitate, astenie, letargie și maleză.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Hepatotoxicitate, inclusiv BVO/SSO hepatic

În studiul cu terapie asociată, au fost înregistrate BVO și valori anormale ale testelor hepatice de laborator. Caracterizarea suplimentară a reacțiilor adverse de hepatotoxicitate este furnizată de studiile cu monoterapie.

În studiul cu terapie asociată (N=131), BVO a fost raportată la 6 (4,6%) pacienți în timpul sau după tratament; 2 (1,5%) din aceste reacții au fost letale (vezi Tabelul 5). Cinci (3,8%) dintre aceste reacții de BVO au avut loc în interval de 28 de zile de la administrarea oricărei doze de gemtuzumab ozogamicin. Un eveniment de BVO a avut loc la mai mult de 28 de zile de la administrarea ultimei doze de gemtuzumab ozogamicin; iar 1 dintre aceste evenimente a avut loc la câteva zile după ce se începuse o schemă terapeutică de condiționare pentru TCSH. Valoarea mediană a timpului de la administrarea ultimei doze de gemtuzumab ozogamicin până la declanșarea BVO a fost de 9 zile (variații: 2-298 de zile). BVO a fost raportată, de asemenea, la 2 pacienți la care s-a administrat MYLOTARG ca terapie ulterioară, ca urmare a recidivei LMA după tratamentul chimioterapic în brațul de control al studiului cu terapie asociată. Amândoi pacienții au prezentat BVO la mai mult de 28 de zile după administrarea ultimei doze de gemtuzumab ozogamicin. Unul dintre acești pacienți a prezentat BVO la 25 de zile după TCSH ulterioară.

În studiul cu monoterapie B1761031, nu au fost raportate evenimente BVO pentru niciun pacient. Totuși, 1 (2,0%) pacient a avut sindrom de scurgere capilară cu rezultat fatal, cu simptome concordante cu BVO (ascită și hiperbilirubinemie). Evenimentele de hepatotoxicitate de Gradul 3 au inclus creșterea gama-glutamiltransferazei (4,0%), creșterea alanin aminotransferazei (2,0%), creșterea aspartat aminotransferazei (2,0%), hipoalbuminemie (2,0%) și creșterea transaminazelor (2,0%).

Niciun pacientul nu a prezentat hepatotoxicitate de Gradul 4 sau 5.

Pe baza unei analize a factorilor de risc potențiali, pacienții adulți cărora li s-a administrat MYLOTARG nefracționat în monoterapie, pacienți cărora li s-a administrat TCSH anterior expunerii la gemtuzumab ozogamicin au avut o probabilitate de 2,6 ori mai mare (interval de încredere [IÎ] 95%: 1,448 – 4,769) să dezvolte BVO, în comparaţie cu pacienții fără TCSH anterior tratamentului cu gemtuzumab ozogamicin; pacienții cărora li s-a administrat TCSH după tratamentul cu gemtuzumab ozogamicin au avut o probabilitate de 2,9 ori mai mare (IÎ 95%: 1,502 – 5,636) să dezvolte BVO, în comparaţie cu pacienții fără TCSH după tratamentul cu gemtuzumab ozogamicin, iar pacienții care au

avut insuficiență hepatică moderată/severă la momentul iniţial au avut o probabilitate de 8,7 ori mai mare (IÎ 95%: 1,879 – 39,862) să dezvolte BVO, în comparaţie cu pacienții fără insuficiență hepatică moderată/severă la momentul inițial.

Pacienții trebuie monitorizați pentru toxicitate hepatică, așa cum se recomandă la pct. 4.4. Abordarea terapeutică a semnelor sau simptomelor de toxicitate hepatică poate necesita întreruperi ale administrării dozelor sau oprirea terapiei cu MYLOTARG (vezi pct. 4.2).

Mielosupresie

În studiul cu terapie asociată, la pacienții cu LMA de novo netratată anterior, tratați cu doze fracționate de gemtuzumab ozogamicin în asociere cu chimioterapie au fost observate scăderi de Gradul ¾ ale numărului leucocitelor, neutrofilelor și trombocitelor la 131 (100%), 124 (96,1%) și, respectiv, 131

(100%) pacienți.

În timpul fazei de inducție, 109 (83,2%) și 99 (75,6%) pacienți au prezentat o revenire a numărului trombocitelor până la valori de 50 000/mm³ și, respectiv, 100 000/mm³. Valorile mediane ale timpului până la revenirea numărului trombocitelor până la valori de 50 000/mm³ și 100 000/mm³ au fost de 34 și, respectiv, 35 zile. În timpul fazei 1 de consolidare, 92 (94,8%) și 71 (73,2%) pacienți au prezentat o revenire a numărului trombocitelor până la valori de 50 000/mm³ și, respectiv, 100 000/mm³. Valorile mediane ale timpului până la revenirea numărului trombocitelor până la valori de 50 000/mm³ și

100 000/mm³ au fost de 32 și, respectiv, 35 zile. În timpul fazei 2 de consolidare, 80 (97,6%) și 70 (85,4%) pacienți au prezentat o revenire a numărului trombocitelor până la valori de 50 000/mm³ și, respectiv, 100 000/mm³. Valorile mediane ale timpului până la revenirea numărului trombocitelor până la valori de 50 000/mm³ și 100 000/mm³ au fost de 36,5 și, respectiv, 43 zile.

Trombocitopenia cu număr de trombocite < 50 000/mm³, persistând 45 de zile după începerea tratamentului la pacienții care au răspuns (RC și recuperare incompletă a trombocitelor [Rci]), s-a înregistrat la 22 (20,4%) pacienți. Numărul de pacienți cu trombocitopenie persistentă a rămas similar pe parcursul ciclurilor de tratament (8 [7,4%] pacienți în faza de inducție și 8 [8,5%] pacienți în faza 1 de consolidare și 10 [13.2%] pacienți în faza 2 de consolidare).

În timpul fazei de inducție, 121 (92,4%) și 118 (90,1%) pacienți au prezentat o revenire documentată a numărului neutrofilelor până la NAN de 500/mm³ și, respectiv, 1 000/mm³. Valoarea mediană a timpului până la revenirea numărului neutrofilelor până la NAN de 500/mm³ și 1 000/mm³ a fost de 25 zile. În faza 1 de consolidare a terapiei, 94 (96,9%) pacienți au prezentat revenire a numărului neutrofilelor până la valori de 500/mm³ și 91 (94%) pacienți au prezentat revenire a numărului până la valori de 1 000/mm³. Valorile mediane ale timpului până la revenirea numărului neutrofilelor până la NAN de 500/mm³ și 1 000/mm³ au fost de 21 și, respectiv, 25 zile. În faza 2 de consolidare a terapiei, 80 (97,6%) pacienți au prezentat revenire a numărului neutrofilelor până la valori de 500/mm³ și

79 (96,3%) pacienți au prezentat revenire a numărului neutrofilelor până la valori de 1 000/mm³. Valorile mediane ale timpului până la revenirea numărului neutrofilelor până la NAN de 500/mm³ și 1 000/mm³ au fost de 22 și, respectiv, 27 zile.

În studiul cu terapie asociată, la pacienți cu LAM de novo, tratați cu doze fracționate de gemtuzumab ozogamicin în asociere cu chimioterapie (N=131), 102 (77,9%) pacienți au prezentat infecții severe (Gradul ≥ 3) de orice cauză. Decesul legat de tratament, indus de șoc septic, a fost raportat la

1 (0,8%) pacient. Au fost raportate infecții severe, letale la 2 (1,53%) pacienți din brațul de tratament cu MYLOTARG și la 4 (2,92%) pacienți din brațul de control.

În studiul cu terapie asociată (N=131) au fost raportate sângerări/reacții hemoragice de toate gradele la 118 (90,1%) și de Gradul ¾ la 27 (20,6%) pacienți. Cele mai frecvente sângerări/reacții hemoragice de Gradul 3 au fost hematemeză (3,1%), hemoptizie (3,1%) și hematurie (2,3%). Au fost raportate sângerări/reacții hemoragice de Gradul 4 la 4 (3,1%) pacienți (hemoragie gastro-intestinală, hemoragie și hemoragie pulmonară alveolară [2 pacienți]). Au fost raportate sângerări/reacții hemoragice letale la 3 (2,3%) pacienți (hematom cerebral, hematom intracranian și hematom subdural).

În studiul cu monoterapie B1761031 (N=50), infecțiile de Gradul ¾ au fost raportate la 10 (20%) pacienți. Cele mai frecvente (≥ 5,0%) infecții de Gradul ¾ au fost sepsisul și pneumonia la 3 (6,0%) pacienți, fiecare. Șase (6) (12,0%) pacienți au avut infecție de Gradul 5 (sepsis la 4 [8,0%], pneumonie atipică și pneumonie COVID-19 la 1 [2,0%] pacient, fiecare). Sângerările/evenimentele hemoragice de toate gradele au fost raportate la 16 (32,0%) pacienți. Evenimentele hemoragice de Gradul ¾ au avut loc la 2 (4,0%) pacienți (hemoragie gastrică de Gradul 3 și hemoragie intracraniană traumatică de Gradul 4 la 1 pacient, fiecare). Nu au fost raportate sângerări/evenimente hemoragice letale.

Abordarea terapeutică a pacienților cu infecții severe, sângerare/hemoragie sau alte efecte ale mielosupresiei, inclusiv neutropenia severă sau trombocitopenia persistentă, poate necesita o amânare a administrării dozei sau oprirea permanentă a terapiei cu MYLOTARG (vezi pct. 4.4).

Imunogenitate

La fel ca în cazul tuturor proteinelor cu indicații terapeutice, există potențial de imunogenitate.

Anticorpul antimedicament (AAM) împotriva MYLOTARG a fost evaluat utilizând metoda de electrochemoluminescență (ECL). Pentru pacienții ale căror probe AAM au fost pozitive la testare, a fost dezvoltat un test pe bază celulară pentru a măsura anticorpii neutralizanți (AcN) împotriva MYLOTARG.

În studiul cu monoterapie B176103, la 50 de pacienți adulți cu LMA CD33 pozitivă, recidivată sau refractară, incidența AAM și AcN a fost de 12,0% (6/50) și, respectiv, 2,0% (1/50). Prezența AAM nu a avut efecte semnificative statistic sau relevante clinic asupra FC anticorpului hP67.6 total sau a calicheamicinei conjugate. Niciun pacient nu a prezentat anafilaxie, hipersensibilitate sau alte sechele clinice legate de AAM. Nu a existat nicio evidență că prezența AAM a avut o asociere directă cu orice chestiuni potențiale de siguranță.

În partea de identificare a dozei din studiul MyeChild 01, la 54 de pacienți copii și adolescenți tratați, cu vârsta ≥ 12 luni, cu LMA nou diagnosticată, incidența totală a AAM în cadrul tuturor cohortelor a fost de 2% (1/49). Nu au fost raportate reacții AESI legate de perfuzie pentru pacienții AAM pozitivi.

Detectarea AAM este foarte dependentă de sensibilitatea și specificitatea testului. Incidența pozitivării titrului anticorpilor într-un test poate fi influențată de câțiva factori, inclusiv metodologia testului, concentrațiile de gemtuzumab ozogamicin circulant, manipularea probei, momentul recoltării probei, tratamente concomitente și boala preexistentă. Din aceste motive, comparația incidenței prezenței anticorpilor la gemtuzumab ozogamicin cu incidența prezenței anticorpilor la alte medicamente poate fi înșelătoare.

Copii și adolescenți

LMA netratată anterior

Siguranța și eficacitatea MYLOTARG la copii și adolescenți cu LMA netratată anterior, cu vârsta sub 15 ani nu au fost încă stabilite (vezi pct. 4.2).

În cadrul studiului pediatric randomizat de fază 3, finalizat, AAML0531 (vezi pct. 5.1) efectuat cu gemtuzumab ozogamicin în asociere cu tratament intensiv de linia întâi la 1 063 de copii nou diagnosticați (93,7% dintre pacienți < 18 ani) și la adulți tineri (6,3% dintre pacienți) cu LMA de novo, cu vârsta între 0 și 29 de ani, profilul de siguranță a fost similar cu cel observat în alte studii cu gemtuzumab ozogamicin în asociere cu chimioterapie intensivă la pacienți adulți cu LMA de novo. Cu toate acestea, doza optimă de gemtuzumab ozogamicin recomandată pentru copii și adolescenți nu a fost stabilită, deoarece în studiul AAML0531, în timpul celei de-a doua perioade de intensificare după cea de-a doua doză de gemtuzumab ozogamicin, un procent mai mare de pacienți din brațul de tratament cu gemtuzumab ozogamicin a prezentat un timp prelungit de revenire a numărului neutrofilelor (> 59 de zile), comparativ cu brațul de comparație (21,0% față de 11,5%) și mai mulți pacienți au decedat în timpul remisiei (5,5% față de 2,8%).

În partea de identificare a dozei a studiului pediatric MyeChild 01 (vezi pct. 5.1) cu gemtuzumab ozogamicin combinat cu terapie de inducție (citarabină plus fie mitoxantronă sau daunorubicină lipozomală) la 54 de copii cu vârsta ≥ 12 luni cu LMA nou diagnosticată, profilul de siguranță a fost similar cu cel observat în alte studii cu gemtuzumab ozogamicin combinat cu chimioterapie intensivă la pacienți adulți și copii și adolescenți cu LMA de novo. Rata de infecție pentru toate gradele a fost 57,4%. Cele mai frecvent raportate RAM ≥ gradul 3 pentru toate cohortele au fost neutropenia febrilă (92,6%), trombocitopenia (90,7%), neutropenia (87,0%) și anemia (83,3%). Cele mai frecvent raportate RAM grave pentru toate cohortele au fost neutropenia febrilă (29,6%) și infecția (14,8%).

Neutropenia febrilă gravă a fost prezentă la 13,3%, 15,0% și respectiv 57,9% dintre pacienții din cohortele 1, 2 și 3. Până în ziua 45 post ciclul 1 sau 2, 27,8% dintre pacienți nu recuperaseră numărul de neutrofile la 1 000/mm³ și 11,1% dintre pacienți nu recuperaseră un număr de trombocite nedependent de transfuzie la 80 000/mm³ din cauza aplaziei/hipoplaziei documentate a măduvei osoase. BVO a apărut în timpul perioadei post-transplant la 13% dintre pacienți. BVO letală a fost observată la 1,9% dintre pacienți.

LMA recidivată sau refractară

Siguranța și eficacitatea MYLOTARG la copii și adolescenți cu LMA recidivată sau refractară nu au fost stabilite (vezi pct. 4.2).

Rezultatele de siguranță observate în cadrul unei revizuiri sistematice a literaturii privind studiile care evaluează MYLOTARG la pacienții copii și adolescenți (vezi pct. 5.1) sunt prezentate în Tabelul 7.

Tabelul 7. Rezultatele de siguranță din cadrul unei revizuiri sistematice a literaturii privind pacienții copii și adolescenți cu LMA recidivată sau refractară cărora li s-a administrat MYLOTARG

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu au fost raportate cazuri de supradozaj cu MYLOTARG în experiența clinică. Nu au fost testate doze unice mai mari de 9 mg/m² la adulți. Tratamentul supradozajului cu MYLOTARG trebuie să cuprindă măsuri generale de susținere.