FULVESTRANT ACCORD 250 mg SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Continuare prescriere medic familie
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Protocoale terapeutice
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - FULVESTRANT 250mg
Fulvestrant Accord este indicat
în monoterapie în tratamentul cancerului mamar avansat loco-regional sau metastazat, cu status pozitiv pentru receptori estrogenici, la femeile aflate în postmenopauză:
fără tratament anterior cu terapie endocrină, sau
în caz de recidivă survenită în timpul sau după terapia antiestrogenică adjuvantă, sau în caz de evoluţie a bolii sub tratament antiestrogenic.
în combinație cu palbociclib în tratamentul cancerului mamar avansat loco-regional sau metastazat, cu status pozitiv pentru receptorul pentru hormoni (HR) și status negativ pentru receptorul 2 pentru factorul uman de creștere epidermală (HER2), la femeile cărora li s-a administrat tratament endocrin anterior (vezi pct. 5.1)
La femei în pre- și perimenopauză, tratamentul combinat cu palbociclib trebuie asociat cu un agonist al hormonului de eliberare al hormonului luteinizant (LHRH).
Doze
Femei adulte (inclusiv vârstnice)
Doza recomandată este de 500 mg administrată o dată pe lună, cu o doză suplimentară de 500 mg
administrată la două săptămâni după doza iniţială.
Atunci când Fulvestrant Accord este utilizat în combinație cu palbociclib, vă rugăm să consultați și Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru palbociclib.
Înainte de a începe tratamentului cu combinația de Fulvestrant Accord plus palbociclib și pe parcursul duratei acestuia, femeile la pre/perimenopauză trebuie să fie tratate cu agoniști de LHRH în conformitate cu practica clinică locală.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
La pacientele cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei ≥ 30 ml/minut) nu se recomandă ajustarea dozelor. Nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea administrării medicamentului la pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut), şi, ca urmare, se recomandă prudenţă în cazul acestor paciente (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Nu se recomandă ajustarea dozelor la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Cu toate acestea, deoarece expunerea la fulvestrant poate fi crescută, Fulvestrant Accord trebuie utilizat cu precauţie la aceste paciente. Nu sunt disponibile date cu privire la administrarea la paciente cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării fulvestrant la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 şi 5.2, însă nu se pot face recomandări privind dozele.
Mod de administrare
Fulvestrant Accord trebuie administrat ca două injecţii consecutive, a câte 5 ml, prin injectare intramusculară lentă (1- 2 minute/injecţie), câte una în fiecare fesă (suprafață gluteală).
Trebuie acordată atenţie în cazul administrării fulvestrant în regiunea dorsogluteală, din cauza vecinătăţii traiectului nervului sciatic.
Pentru instrucţiunile complete privind modul de administrare, vezi pct. 6.6.
şi precauţii de utilizare
Fulvestrant Accord trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Fulvestrant Accord trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/minut).
Din cauza administrării intramusculare, Fulvestrant Accord trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu diateză hemoragice, trombocitopenie sau la cele care urmează tratament anticoagulant.
Evenimentele tromboembolice sunt observate în mod frecvent la femeile cu cancer mamar în stadiu avansat şi au fost observate în cursul studiilor clinice cu fulvestrant (vezi pct. 4.8). Această constatare trebuie luată în considerare atunci când Fulvestrant Accord este prescris pacientelor aflate în grupa de risc.
Evenimentele asociate locului de injectare incluzând sciatică, nevralgie, durere neuropată și neuropatie periferică au fost raportate pentru fulvestrant administrat injectabil . Trebuie acordată atenţie în timpul administrării Fulvestrant Accord în regiunea dorsogluteală, din cauza vecinătăţii traiectului nervului sciatic (vezi pct. 4.2 și 4.8).
Nu există date privind efectele pe termen lung ale fulvestrant asupra sistemului osos. Pe baza mecanismului de acţiune al fulvestrant, există un risc potenţial de apariţie a osteoporozei.
Eficacitatea și siguranța Fulvestrant Accord (fie ca monoterapie sau în combinație cu palbociclib) nu au fost studiate la pacienții cu boală viscerală critică.
Dacă Fulvestrant Accord este combinat cu palbociclib, vă rugăm să consultați și Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru palbociclib.
Interferenţa cu dozările de anticorpi anti-estradiol
Pe baza similarităţii structurale între fluverstant şi estradiol, fluvestrant poate interfera cu dozările de anticorpi pe bază de estradiol şi se pot obține rezultate fals crescute ale concentraţiilor de estradiol.
Copii şi adolescenţi
Fulvestrant Accord nu este recomandat la copii şi adolescenţi deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.1).
Excipienți
Etanol
Acest medicament conţine 10% m/v etanol (alcool etilic), adică până la 500 mg per injecție, echivalent cu 10 ml bere sau 4 ml vin per doză. Medicamentul poate afecta persoanele care suferă de alcoolism. Conţinutul în alcool trebuie luat în considerare la grupurile de pacienți cu risc crescut, cum ar fi pacienţi cu afectare hepatică sau epilepsie.
Alcool benzilic
Acest medicament conține 500 mg alcool benzilic per injecție, echivalent cu 100 mg/ml. Alcoolul benzilic poate cauza reacții alergice. Volumele mari trebuie utilizate cu prudență și doar dacă este absolut necesar, în special la pacienții cu insuficiență hepatică și insuficiență renală, din cauza riscului de acumulare și toxicitate (acidoză metabolică).
Benzoat de benzil
Acest medicament conține 750 mg benzoat de benzil per injecție, echivalent cu 150 mg/ml.
Un studiu clinic privind interacţiunea cu midazolam (substrat al CYP3A4) a demonstrat că fulvestrant nu inhibă CYP3A4. Studiile clinice privind interacţiunea cu rifampicină (inductor al CYP3A4) şi ketoconazol (inhibitor al CYP3A4) nu au evidenţiat modificări relevante din punct de vedere clinic ale clearance-ului fulvestrant. Prin urmare, la pacientele care utilizează concomitent fulvestrant şi inhibitori sau inductori ai CYP3A4 nu este necesară ajustarea dozelor.
Femei aflate la vârsta fertilă
Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu fulvestrant și timp de 2 ani după ultima doză administrată.
Sarcină
Fulvestrant Accord este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). La şobolan şi iepure s-a demonstrat că fulvestrantul traversează bariera feto-placentară după o singură administrare intramusculară. Studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv o incidenţă crescută a malformaţiilor şi mortalităţii fetale (vezi pct. 5.3). Dacă sarcina apare în cursul administrării Fulvestrant Accord, pacienta trebuie informată asupra riscului potenţial la care este expus fătul, cât şi asupra celui de a pierde sarcina.
Alăptarea
Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Fulvestrant Accord. Fulvestrantul se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu se cunoaşte dacă fulvestrantul se excretă în laptele uman. Având în vedere riscul reacţiilor adverse severe determinate de fulvestrant la sugari, administrarea în timpul alăptării este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Efectele fulvestrantului asupra fertilităţii la om nu au fost studiate.
Fulvestrant nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, deoarece astenia a fost raportată foarte frecvent în timpul tratamentului cu fulvestrant, pacientele care prezintă această reacţie adversă trebuie să fie prudente atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.
Rezumatul profilului de siguranță
Monoterapie
Această secţiune oferă informaţii bazate pe toate reacţiile adverse din studii clinice, studii după punerea pe piaţă şi raportări spontane. Într-un set de date cumulate al fulvestrant în monoterapie, reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost reacţii adverse la locul injectării, astenie, greaţă şi creştere a valorilor enzimelor hepatice (ALT, AST, ALP).
În tabelul 1 următoarele categorii de frecvenţă pentru reacţiile adverse la medicament (RA) au fost stabilite pe baza grupului de tratament cu fulvestrant 500 mg în analize de siguranţă cu date cumulate din studiile CONFIRM (studiul D6997C00002), FINDER 1 (studiul D6997C00004), FINDER 2 (studiul D6997C00006) şi NEWEST (studiul D6997C00003), sau doar din FALCON (studiul D699BC00001), care a comparat fulvestrant 500 mg cu anastrozol 1 mg. Dacă au fost observate diferențe între frecvențe în analiza de siguranță cu date cumulate și FALCON, este prezentată frecvența cea mai mare. Frecvenţele din tabelul 1 s-au bazat pe toate reacțiile adverse raportate, indiferent de evaluarea cauzalităţii efectuată de investigator. Durata mediană a tratamentului cu fulvestrant 500 mg din datele cumulate (inclusiv studiile menționate mai sus plus FALCON) a fost de 6,5 luni.
Lista tabeleră a reacțiilor adverse
Reacţiile adverse prezentate mai jos sunt clasificate după frecvenţă, pe aparate, sisteme şi organe. Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100). În fiecare grupă de frecvenţă, reacţiile adverse sunt raportate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1. Reacţii adverse raportate la pacienții tratați cu fulvestrant în monoterapie
| Reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă | ||
| Infecţii şi infestări | Frecvente | Infecţii ale tractului urinar |
| Tulburări hematologice şi limfatice | Frecvente | Reducere a numărului plachetelor sanguinee |
| Tulburări ale sistemului imunitar | Foarte frecvente | Reacţii de hipersensibilitatee |
| Mai puţin frecvente | Reacții anafilactice | |
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | Frecvente | Anorexiea |
| Tulburări ale sistemului nervos | Frecvente | Cefalee |
| Tulburări vasculare | Foarte frecvente | Bufeurie |
| Frecvente | Tromboembolism venosa | |
| Tulburări gastro-intestinale | Foarte frecvente | Greaţă |
| Frecvente | Vărsături, diaree | |
| Tulburări hepatobiliare | Foarte frecvente | Valori crescute ale enzimelor hepatice (ALT, AST, ALP)a |
| Frecvente | Valori crescute ale bilirubinemieia | |
| Mai puţin frecvente | Insuficienţă hepaticăc,f, hepatităf, valori crescute ale gama-GTf | |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | Foarte frecvente | Erupţii cutanate tranzitoriie |
| Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | Foarte frecvente | Artralgii și dureri musculoscheletaled |
| Frecvente | Durere de spatea | |
| Tulburări ale aparatului genital şi sânului | Frecvente | Hemoragii vaginalee |
| Mai puțin frecvente | Moniliază vaginalăf, leucoreeef | |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | Foarte frecvente | Asteniea, reacţii la locul injectăriib |
| Frecvente | Neuropatie perifericăe, sciaticăe | |
| Mai puţin frecvente | Hemoragie la locul injectăriif, hematom la locul injectăriif, sciatică, nevralgiec,f | |
a Include reacţiile adverse pentru care proporţia exactă a contribuţiei fulvestrant nu poate fi evaluată din cauza afecţiunii de bază.
b Termenul reacţii la locul injectării nu include termenii hemoragie la locul injectării, hematom la locul injectării, sciatică, nevralgie și neuropatie periferică.
c Evenimentul nu a fost observat în studiile clinice importante (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Frecvenţa a fost calculată utilizând limita superioară a intervalului de încredere de 95% pentru valoarea estimată. Aceasta este calculată ca 3/560 (unde 560 este numărul pacienţilor din majoritatea studiilor clinice importante) ceea ce este echivalent cu categoria de frecvenţă 'mai puţinfrecvente'.
d Include: artralgii și, mai puțin frecvent, durere musculoscheletală, mialgie și durere la nivelul extremităților.
e Categoria de frecvență diferă între setul de date din analiza de siguranță și FALCON.
f RA nu a fost observată în FALCON Descrierea reacțiilor adverse selectate
Descrierea prezentată în continuare se bazează pe setul de date din analiza de siguranță, la 228 de paciente care au utilizat cel puțin o (1) doză de fulvestrant și 232 de paciente care au utilizat cel puțin o (1) doză de anastrozol în studiul clinic de fază 3, FALCON.
Durere articulară și musculoscheletală
În studiul FALCON, numărul pacientelor care au raportat o reacție adversă de tip durere la nivel articular și musculoscheletal a fost 65 (31,2%) și 48 (24,1%) pentru grupul cu fulvestrant și, respectiv, cu anastrozol. Dintre cele 65 de paciente din grupul cu fulvestrant, 40% (26/65) au raportat artralgii și durere musculoscheletală în prima lună de tratament și 66,2% (43/65) în primele 3 luni de tratament. Nicio pacientă nu a raportat evenimente de Grad ≥3 CTCAE sau care să fi necesitat reducerea dozei, întreruperea administrării sau oprirea tratamentului din cauza acestor reacții adverse.
Terapia în combinație cu palbociclib
Profilul general de siguranță al fulvestrant atunci când se utilizează în combinație cu palbociclib se bazează pe datele de la 517 paciente cu cancer mamar avansat sau metastazat HR pozitiv, HER2- negativ din studiul randomizat PALOMA3 (vezi pct. 5.1). Cele mai frecvente (≥20%) reacții adverse de orice grad raportate la pacientele care au utilizat fulvestrant în combinație cu palbociclib au fost neutropenie, leucopenie, infecții, fatigabilitate, greață, anemie, stomatită, diaree și trombocitopenie. Cele mai frecvente (≥2%) reacții adverse de grad ≥3 au fost neutropenia, leucopenia, anemia, infecțiile, creșterea valori serice crescute ale AST, trombocitopenia și fatigabilitatea.
Tabelul 2 raportează reacțiile adverse din studiul PALOMA3.
Durata mediană a expunerii la fulvestrant a fost de 11,2 luni în grupul de tratament cu fulvestrant + palbociclib și de 4,9 luni în grupul de tratament cu fulvestrant + placebo. Durata mediană a expunerii la palbociclib în grupul de tratament cu fulvestrant + palbociclib a fost de 10,8 luni.
Tabelul 2. Reacțiile adverse pe baza datelor din studiul PALOMA3 (N=517)
| Clasificarea pe organe, aparate și sisteme FrecvențăTermen preferata | Fulvestrant + palbociclib (N=345) | Fulvestrant + placebo (N=172) | ||
| Toate gradele n (%) | Grad ≥ 3 n (%) | Toate gradele n (%) | Grad ≥ 3 n (%) | |
| Infecții și infestări | ||||
| Foarte frecvente | ||||
| Infecțiib | 163 (47,2) | 11 (3,2) | 54 (31,4) | 5 (2,9) |
| Tulburări hematologice și limfatice | ||||
| Foarte frecvente | ||||
| Neutropeniec | 287 (83,2) | 228 (66,1) | 7 (4,1) | 1 (0,6) |
| Leucopenied | 183 (53,0) | 105 (30,4) | 9 (5,2) | 2 (1,2) |
| Anemiee | 102 (29,6) | 12 (3,5) | 22 (12,8) | 3 (1,7) |
| Trombocitopenief | 78 (22,6) | 8 (2,3) | 0 (0,0) | 0 |
| Mai puțin frecvente | ||||
| Neutropenie febrilă | 3 (0,9) | 3 (0,9) | 1 (0,6) | 1 (0,6) |
| Tulburări metabolice și de nutriție | ||||
| Foarte frecvente | ||||
| Anorexie | 55 (15,9) | 3 (0,9) | 14 (8,1) | 1 (0,6) |
| Tulburări ale sistemului nervos | ||||
| Frecvente | ||||
| Disgeuzie | 23 (6,7) | 0 | 5 (2,9) | 0 |
| Tulburări oculare | ||||
| Frecvente | ||||
| Hiperlacrimație | 22 (6,4) | 0 | 2 (1,2) | 0 |
| Vedere încețoșată | 20 (5,8) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Xeroftalmie | 13 (3,8) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale | ||||
| Frecvente | ||||
| Epistaxis | 23 (6,7) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Tulburări gastrointestinale | ||||
| Foarte frecvente | ||||
| Greață | 117 (33,9) | 0 | 48 (27,9) | 1 (0,6) |
| Stomatităg | 97 (28,1) | 2 (0,6) | 22 (12,8) | 0 |
| Diaree | 81 (23,5) | 0 | 33 (19,2) | 2 (1,2) |
| Vărsături | 65 (18,8) | 2 (0,6) | 26 (15,1) | 1 (0,6) |
| Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat | ||||
| Foarte frecvente | ||||
| Alopecie | 62 (18,0) | 0 | 11 (6,4) | 0 |
| Erupție cutanată tranzitorieh | 58 (16,8) | 2 (0,6) | 11 (6,4) | 0 |
| Frecvente | ||||
| Xerodermie | 21 (6,1) | 0 | 2 (1,2) | 0 |
| Tulburări generale și la nivelul locului de administrare | ||||
| Foarte frecvente | ||||
| Fatigabilitate | 142 (41,2) | 8 (2,3) | 50 (29,1) | 2 (1,2) |
| Febră | 44 (12,8) | 1 (0,3) | 9 (5,2) | 0 |
| Frecvente | ||||
| Astenie | 26 (7,5) | 0 | 9 (5,2) | 1 (0,6) |
| Investigații diagnostice | ||||
| Frecvente | ||||
| Valori serice crescute ale AST | 26 (7,5) | 10 (2,9) | 9 (5,2) | 3 (1,7) |
| Valori serice crescute ale ALT | 20 (5,8) | 6 (1,7) | 6 (3,5) | 0 |
ALT=alanin-aminotransferază; AST=aspartat-aminotransferază; N/n=număr de pacienți
a Termenii preferați (TP) sunt enumerați conform MedDRA 17.1.
b Infecții includ toți TP care fac parte din Clasificarea pe aparate,sisteme și organe Infecții și infestări.
c Neutropenie include următorii TP: neutropenie, număr de neutrofile scăzut.
d Leucopenie include următorii TP: leucopenie, număr de globule albe scăzut.
e Anemie include următorii TP: anemie, valoare scăzută a hemoglobinei, valoare scăzută a hematocritului.
f Trombocitopenie include următorii TP: trombocitopenie, număr de trombocite scăzut.
g Stomatită include următorii TP: stomatită aftoasă, cheilită, glosită, glosodinie, ulcerație bucală, inflamație a mucoasei, durere bucală, disconfort orofaringian, durere orofaringiană, stomatită.
h Erupție cutanată tranzitorie include următorii TP: erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată maculo- papulară, erupție cutanată pruriginoasă, erupție cutanată eritematoasă, erupție cutanată papulară, dermatită, dermatită acneiformă, erupție cutanată toxică.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Neutropenie
La pacientele care au utilizat fulvestrant în combinație cu palbociclib în studiul PALOMA3, neutropenia de orice grad a fost raportată la 287 (83,2%) de paciente, neutropenia de grad 3 fiind raportată la 191 (55,4%) de paciente, iar neutropenia de grad 4 fiind raportată la 37 (10,7%) de paciente. În grupul cu fulvestrant + placebo (n=172), neutropenia de orice grad a fost raportată la 7 (4,1%) paciente, cu neutropenie de grad 3 raportată la 1 (0,6%) pacientă. În grupul cu fulvestrant + placebo nu a fost raportat niciun caz de neutropenie de grad 4.
La pacientele care au utilizat fulvestrant în combinație cu palbociclib, perioada mediană de timp până la apariția primului episod de neutropenie de orice grad a fost de 15 zile (interval: 13-317) și durata mediană a neutropneiei de grad ≥3 a fost de 7 zile. Neutropenia febrilă a fost raportată la 0,9% dintre pacientele care au utilizat tratament cu fulvestrant în combinație cu palbociclib.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă la
Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
Există raportări izolate de supradozaj cu Fulvestrant Accord. Dacă apare supradozajul, este recomandat tratament simptomatic de susținere. Studiile la animale nu au evidenţiat pentru doze mai mari de fulvestrant alte efecte în afară de cele care au legătură în mod direct sau indirect cu activitatea antiestrogenică (vezi pct. 5.3).
Proprietăți farmacologice - FULVESTRANT 250mg
Grupa farmacoterapeutică: terapie endocrină, antiestrogeni, codul ATC: L02BA03. Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Fulvestrant este un antagonist competitiv al receptorilor estrogenici (RE), cu o afinitate comparabilă cu cea a estradiolului. Fulvestrant blochează acţiunea trofică a hormonilor estrogeni, fără ca el să aibă vreo activitate parţial agonistă (asemănătoare cu cea a estrogenului). Mecanismul de acţiune este asociat cu fenomenul de scădere a densităţii (down-regulation) proteinelor receptoare estrogenice.
Studiile clinice efectuate la femeile aflate în postmenopauză, care prezintă cancer mamar primar au demonstrat că în cazul tumorilor cu receptori estrogenici fulvestrant determină o scădere semnificativă a densităţii proteinelor RE, comparativ cu placebo. De asemenea, a existat o reducere semnificativă a expresiei receptorilor progesteronici, în concordanţă cu absenţa efectelor agoniste estrogenice intrinseci. De asemenea, s-a demonstrat că fulvestrant 500 mg determină o scădere a proteinelor RE şi a factorului de proliferare Ki67 într-o măsură mai mare decât fulvestrant 250 mg în tumorile mamare la femei aflate în postmenopauză și utilizat ca tratament neoadjuvant.
Eficacitatea clinică şi siguranţa în cancerul mamar în stadiu avansat
Monoterapie
Un studiu clinic de fază III a fost efectuat la 736 femei aflate în post-menopauză cu cancer mamar în stadiu avansat, care au prezentat recurenţa bolii în timpul sau după tratamentul endocrin adjuvant sau
progresie în timpul tratamentului endocrin pentru boala avansată. Studiul a inclus 423 paciente care au prezentat recurenţa sau progresia în timpul terapiei antiestrogenice (subgrup AE) şi 313 paciente care au prezentat recurenţa sau progresia în timpul terapiei cu inhibitori de aromatază (subgrup IA). Acest studiu a comparat eficacitatea şi siguranţa între fulvestrant 500 mg (n=362) şi fulvestrant 250 mg (n=374). Criteriul final principal a fost supravieţuirea fară progresia bolii (SFP); criteriile cheie finale secundare privind eficacitate au inclus rata răspunsului obiectiv (RRO), rata beneficiului clinic (RBC) şi supravieţuirea globală (SG). Eficacitatea rezultatelor pentru studiul CONFIRM sunt prezentate în Tabelul 2.
Tabelul 3. Rezumatul rezultatelor criteriului final primar de evaluare (PFS) şi criteriilor finale secundare cheie de evaluare în studiul CONFIRM
| Variabilă | Tipul | Fulvestrant | Fulvestrant | Comparația între grupuri |
| estimării; | 500 mg | 250 mg | (fulvestrant 500 mg/ | |
| comparația | (N=362) | (N=374) | fulvestrant 250 mg) | |
| tratamentului | Riscul IÎ 95% Valoare p | |||
| relativ | ||||
| SFP | mediana K-M | |||
| în luni; | ||||
| riscul relativ | ||||
| Toate | 6,5 | 5,5 | 0,80 0,68, 0,94 0,006 | |
| pacientele | ||||
| -subgrupul | AE (n=423) | 8,6 | 5,8 | 0,76 0,62, 0,94 0,013 |
| -subgrupul | IA (n=313)a | 5,4 | 4,1 | 0,85 0,67, 1,08 0,195 |
| SGb | mediana K-M | |||
| în luni; | ||||
| Toate | riscul relativ | 26,4 | 22,3 | 0,81 0,69, 0,96 0,016c |
| pacientele-subgrupul | AE (n=423) | 30,6 | 23,9 | 0,79 0,63, 0,99 0,038c |
| -subgrupul | IA (n=313)a | 24,1 | 20,8 | 0,86 0,67, 1,11 0,241c |
| Variabilă | Tipul | Fulvestrant | Fulvestrant | Comparația între grupuri |
| estimării; | 500 mg | 250 mg | (fulvestrant 500 mg/ | |
| comparația | (N=362) | (N=374) | fulvestrant 250 mg) | |
| tratamentului | Diferenț IÎ 95% | |||
| a | ||||
| absolută | ||||
| în % | ||||
| RROd | % paciente | |||
| cu RO; | ||||
| diferența | ||||
| absolută în % | ||||
| Toate | 13,8 | 14,6 | -0,8 -5,8, 6,3 | |
| pacientele | ||||
| - subgrupul | AE (n=296) | 18,1 | 19,1 | -1,0 -8,2, 9,3 |
| - subgrupul | IA (n=205)a | 7,3 | 8,3 | -1,0 -5,5, 9,8 |
| RBCe | % paciente cu | |||
| BC; diferența | ||||
| absolută în % | ||||
| Toate | 45,6 | 39,6 | 6,0 -1,1, 13,3 | |
| pacientele | ||||
| - subgrupul | AE (n=423) | 52,4 | 45,1 | 7,3 -2,2, 16,6 |
| - subgrupul | IA (n=313)a | 36,2 | 32,3 | 3,9 -6,1, 15,2 |
a Fulvestrant este indicat la pacientele a căror boală a recidivat sau progresat sub tratament antiestrogenic.
Rezultatele din subgrupul IA sunt neconcludente.
b Analiza finală a supravieţuirii globale efectuată la 75% maturitate a datelor.
c Valoarea p nominală fară ajustări pentru multiplicitate între analiza supravieţuirii globale la 50% maturitate a datelor şi analiza actualizată a supravieţuirii la 75% maturitate a datelor.
d RRO a fost măsurată la pacientele care au fost evaluabile pentru răspuns la înrolare (de exemplu cele cu boala evaluabilă la înrolare: 240 paciente în grupul tratat cu fulvestrant 500 mg şi 261 paciente în grupul tratat cu fulvestrant 250 mg).
e Pacientele cu cel mai bun răspuns obiectiv ca urmare a răspunsului complet, răspunsului parţial sau bolii stabile mai mult de 24 săptămâni.
SFP: supravieţuirea fară progresia bolii; RRO: rata de răspuns obiectiv; RO: răspuns obiectiv; RBC: rata beneficiului clinic; BC: beneficiu clinic; SG: supravieţuire globală; K-M: Kaplan-Meier; IÎ: interval de încredere; IA: inhibitor de aromatază; AE: antiestrogen.
Un studiu clinic de fază 3, randomizat, dublu-orb, dublu-mascat (cu mascarea substanței administrate), multicentric, efectuat cu fulvestrant 500 mg comparative cu anastrozol 1 mg, a fost realizat la femei în postmenopauză cu receptori estrogenici (RE) și/sau progesteronici (RP) și cancer mamar avansat loco- regional sau metastazat, care nu au utilizat anterior terapie hormonală. Un total de 462 paciente au fost randomizate secvențial în raport 1:1 pentru a li se administra fie fulvestrant 500 mg, fie anastrozol 1 mg.
Randomizarea a fost stratificată în funcție de localizarea bolii (stadiu avansat loco-regional sau metastazat), regimul chimioterapic anterior pentru boala în stadiul avansat și criteriul de boală măsurabilă.
Criteriul principal de evaluare a eficacității al studiului a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) evaluată de investigator conform criteriilor RECIST (Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide) 1.1. Cele mai importante criterii secundare au inclus supraviețuirea globală (SG) și rata de răspuns obiectiv (RRO).
Pacientele incluse în acest studiu au avut vârsta mediană de 63 de ani (interval 36-90). Majoritatea pacientelor (87,0%) aveau boală metastazată la intrarea în studiu. Cinzeci și cinci la sută (55%) dintre paciente prezentau metastaze viscerale la momentul inițial. În total, 17,1% dintre paciente aveau în antecedente tratament cu un regim chimioterapic pentru boala în stadiu avansat; 84,2% dintre paciente aveau boală măsurabilă.
Rezultate similare au fost observate în majoritatea subgrupurilor pre-specificate. În subgrupul de paciente cu boală limitată la metastaze non-viscerale (n=208), rata riscului (RR) a fost 0,592 (IÎ 95%: 0,419; 0,837) în grupul tratat cu fulvestrant, comparativ cu grupul tratat cu anastrozol. În subgrupul cu metastaze viscerale (n=254), RR a fost 0,993 (IÎ 95%: 0,740; 1,331) în grupul tratat cu fulvestrant, comparativ cu grupul tratat cu anastrozol. Rezultatele de eficacitate din studiul FALCON sunt prezentate în Tabelul 4 și în Figura 1.
Tabelul 4. Rezumatul rezultatelor cu privire la criteriul principal de evaluare a eficacității și a celor mai importante criterii secundare de eficacitate (evaluarea investigatorilor, populație cu intenție-de-tratament) - studiul FALCON
| Fulvestrant500 mg (N=230) | Anastrozol1 mg (N=232) | |
| Supraviețuirea fără progresia bolii | ||
| SFP, număr de evenimente (%) | 143 (62,2%) | 166 (71,6%) |
| RR SFP (IÎ 95%) și valoare p | RR 0,797 (0,637 – 0,999)p = 0,0486 | |
| SFP mediană [luni, (IÎ 95%)] | 16,6 (13,8; 21,0) | 13,8 (12,0; 16,6) |
| SG, număr de evenimente* | 67 (29,1%) | 75 (32,3%) |
| RR SG (IÎ 95%) și valoare p | RR 0,875 (0,629 – 1,217)p = 0,4277 | |
| RRO** | 89 (46,1%) | 88 (44,9%) |
| OR RRO (IÎ 95%) și valoare p | OR 1,074 (0,716 – 1,614)p = 0,7290 | |
| Durata răspunsului, mediana (luni) | 20,0 | 13,2 |
| RBC | 180 (78,3%) | 172 (74,1%) |
| OR RBC (IÎ 95%) și valoare p | OR 1,253 (0,815 – 1,932)p = 0,3045 | |
*(31% maturitatea datelor) – nu analiza finală privind SG
**pentru pacientele cu boală măsurabilă
SPB
de
abi Pr
Probabilitatea de SPB
Figura 1. Grafic Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia bolii (evaluarea investigatorilor, populația cu intenție-de-tratament) – studiul FALCON
| FUL50 230 187 | 171 | 150 | 124 | 110 | 96 | 81 | 63 | 44 | 24 | 11 | 2 | 0 |
| 0 | ||||||||||||
| ANAS 232 194 | 162 | 139 | 120 | 102 | 84 | 60 | 45 | 31 | 22 | 10 | 0 | 0 |
| 1 |
Timpul de la randomizare (luni)
Treatment — — — Fulvestrant 500 mg (N=230) Anastrozol 1 mg (N=232)
Număr de paciente la risc
Au fost definitivate două studii clince de fază 3 care au inclus în total 851 femei aflate în postmenopauză, cu cancer mamar în stadiu avansat, care prezentau recidivă survenită în timpul sau după terapia hormonală adjuvantă sau evoluţie a bolii după terapia hormonală a stadiilor avansate de boală. Saptezeci și șapte la sută (77%) din populaţia din studiu avea cancer mamar cu receptori estrogenici prezenţi. Aceste studii au comparat siguranţa şi eficacitatea administrării lunare a fulvestrant 250 mg, comparativ cu administrarea zilnică a 1 mg anastrozol (inhibitor de aromatază). În general, fulvestrant administrat în doză lunară de 250 mg a fost cel puţin la fel de eficace ca anastrozol în ceea ce priveşte supravieţuirea fară progresia bolii, răspunsul obiectiv şi durata de supravieţuire. Niciunul dintre aceste criterii de evaluare nu a evidenţiat diferenţe semnificative din punct de vedere statistic între cele cele două grupuri de tratament. Supravieţuirea fără progresia bolii a reprezentat criteriul de evaluare final principal. Analiza combinată a ambelor studii a demonstrat că evoluţia bolii s-a înregistrat la 83% dintre pacientele tratate cu fulvestrant, respectiv 85% dintre pacientele tratate cu anastrozol. Analiza combinată a ambelor studii a arătat că riscul relativ pentru fulvestrant 250 mg, raportat la anastrozol, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără
progresia bolii a fost 0,95 (IÎ 95% 0,82 până la 1,1). Rata răspunsului obiectiv pentru fulvestrant 250 mg a fost de 19,2%, comparativ cu 16,5% pentru anastrozol. Durata mediană de supravieţuire a fost de 27,4 luni în cazul pacientelor tratate cu fulvestrant şi 27,6 luni pentru pacientele tratate cu anastrozol. Riscul relativ pentru fulvestrant 250 mg raportat la anastrozol în ceea ce priveşte durata de supravieţuire a fost 1,01 (IÎ 95% 0,86 până la 1,19).
Terapia în combinație cu palbociclib
Un studiu de fază 3, multicentric, internațional, randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele de tratament, cu fulvestrant 500 mg plus palbociclib 125 mg comparative cu fulvestrant 500 mg plus placebo a fost efectuat la femei cu cancer mamar avansat local HR pozitiv, HER2-negativ avansat local care nu poate fi tratat prin rezecție sau radioterapie cu intenție curativă sau cancer mamar metastazat, indiferent de statusul menopauzal, a căror boală a progresat după tratamentul endocrin anterior, în configurație (neo) adjuvantă sau metastazată.
În total, 521 de femei în pre/peri- și postmenopauză a căror boală a progresat după sau în interval de 12 luni de la terminarea tratamentului endocrin adjuvant, după sau în interval de 1 lună de la tratamentul endocrin anterioar pentru boală în stadiu avansat, au fost randomizate în raport 2:1 la administrarea de fulvestrant plus palbociclib sau fulvestrant plus placebo și stratificate după sensibilitatea dovedită la tratamentul hormonal anterior, statusul meopauzal la intrarea în studiu (pre-/peri- versus postmenopauză) și prezența metastazelor viscerale. Femeile aflate la pre-
/perimenopauză care au utilizat agonistul LHRH goserelină, pacientele cu boală viscerală avansată/metastazată simptomatică, cu risc pe termen scurt de complicații care pun viața în pericol (incluzând paciente cu efuziuni masive necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale], limfangită pulmonară și implicare hepatică peste 50%) nu au fost considerate eligibile pentru înrolarea în studiu.
Pacientele au continuat să utilizeze tratamentul alocat până la progresia obiectivă a bolii, deteriorare simptomatică, toxicitate inacceptabilă, deces sau retragerea consimțământului de participare, oricare a survenit primul. Trecerea de la un braț de tratament la altul nu a fost permisă.
Caracteristicile demografice și prognostice la momentul inițial au fost echilibrate între brațul fulvestrant plus palbociclib și fulvestrant plus placebo. Vârsta mediană a pacientelor înrolate în acest studiu a fost de 57 de ani (interval 29, 88). În fiecare braț de tratament, majoritatea pacientelor au fost caucaziene, au avut o sensibilitate dovedită la tratamentul hormonal anterior și erau în postmenopauză. Aproximativ 20% dintre paciente erau în pre-/perimenopauză. Toate pacientele au utilizat tratament sistemic anterior și la majoritatea pacientelor din fiecare braț de tratament s-a administrat un regim anterior de chimioterapie pentru diagnosticul lor primar. Mai mult de jumătate (62%) au avut un SP ECOG de 0,60% au avut metastaze viscerale și la 60% s-a administrat anterior mai mult de 1 regim cu terapie hormonală pentru diagnosticul lor primar.
Criteriul principal de evaluare al studiului a fost SFP, evaluată de către investigator conform criteriilor RECIST 1.1. Analizele SFP de susținere s-au bazat pe o evaluare radiologică centralizată independentă. Criteriile secundare au inclus RO, RBC, SG, siguranța și criteriul compus al intervalului de timp până la deteriorare (ITD) pentru durere.
Criteriul principal de evaluare al studiului a fost atins - prelungirea SFP evaluată de investigator la analiza intermediară realizată la 82% de evenimente SFP planificate; rezultatele au intersectat limita de eficacitate pre- stabilită Haybittle-Peto ( =0,00135), demonstrând o prelungire semnificativă statistic a SFP și un efect semnificativ clinic al tratamentului. O actualizare mai precisă a datelor de eficacitate este raportată în Tabelul 5.
Tabelul 5. Rezultate de eficacitae –PALOMA-3 (Evaluarea investigatorului, populația cu intenție-de-tratament)
| Analiză actualizată(Data limită de colectare 23 octombrie 2015) | ||
| Fulvestrant plus palbociclib (N=347) | Fulvestrant plus placebo (N=174) | |
| Supraviețuirea fără progresiabolii | ||
| Mediană [luni (IÎ 95%)] | 11,2 (9,5; 12,9) | 4,6 (3,5; 5,6) |
| Rata de risc (IÎ 95%) și valoarea p | 0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001 | |
| Criterii secundare* | ||
| RO [% (IÎ 95%)] | 26,2 (21,7, 31,2) | 13,8 (9,0, 19,8) |
| RO (boală măsurabilă) [% (IÎ 95%)] | 33,7 (28,1, 39,7) | 17,4 (11,5, 24,8) |
| RBC [% (IÎ 95%)] | 68,0 (62,8, 72,9) | 39,7 (32,3, 47,3) |
*Obiectivele de răspuns s-au bazat pe răspunsurile confirmate.
N=număr de paciente; IÎ=interval de încredere; NE=nu a putut fi estimat; RO=răspuns obiectiv; RBC=răspuns cu beneficiu clinic;
Figura 2. Diadrama Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia bolii (evaluarea investigatorului, populația cu intenție-de-tratament) – studiul PALOMA-3
FUL=fulvestrant; PAL=palbociclib; PCB=placebo.
A fost observată o reducere a riscului de progresie a bolii sau deces în brațul fulvestrant plus palbociclib, la toate subgrupurile individuale de paciente definite în funcție de factorii de stratificare și caracteristicile la momentul inițial. Aceasta a fost evidentă pentru femeile la pre/perimenopauză (RR de 0,46 [IÎ 95%: 0,28; 0,75]) și la femeile în postmenopauză (RR de 0,52 [IÎ 95%: 0,40; 0,66]) precum și la pacientele cu localizare viscerală a bolii metastazate (RR de 0,50 [IÎ 95%: 0,38; 0,65]) și cu localizare non-viscerală (RR de 0,48 [IÎ 95%: 0,33; 0,71]). De asemenea, au fost observate beneficii indiferent de numărul de linii de tratament anterior în configurația metastazată - fie 0 (RR de 0,59 [IÎ 95%: 0,37; 0,93]), 1 (RR de 0,46
[IÎ 95%: 0,32; 0,64]), 2 (RR de 0,48 [IÎ 95%: 0,30; 0.76]) sau ≥3 linii (RR de 0,59 [IÎ 95%: 0,28;
1,22]). Rezultatele adiționale de eficacitate (RO sau TRT) evaluate în subgrupurile de paciente cu
sau fără boală viscerală sunt prezentate în Tabelul 6.
Tabelul 6. Rezultatele de evaluare a eficacității în boala viscerală și non-viscerală din studiul PALOMA–3 (populația cu intenție-de-tratament)
| Boală viscerală | Boală non-viscerală | |||
| Fulvestrant plus palbociclib(N=206) | Fulvestrant plus placebo (N=105) | Fulvestrant plus palbociclib(N=141) | Fulvestrant plus placebo (N=69) | |
| RO [% (IÎ 95%)] | 35,0 | 13,3 | 13,5 | 14,5 |
| (28,5; 41,9) | (7,5; 21,4) | (8,3; 20,2) | (7,2; 25,0) | |
| TRT*, Mediană [luni (interval)] | 3,8 | 5,4 | 3,7 | 3,6 |
| (3,5, 16,7) | (3,5; 16,7) | (1,9; 13,7) | (3,4; 3,7) | |
*Rezultate al răspunsului pe baza răspunsurilor confirmate.
N=număr de paciente; IÎ=interval de încredere; RO=răspuns obiectiv; TRT=timpul până la primul răspuns tumoral.
Simptomele raportate de paciente au fost evaluate cu ajutorul chestionarului privind calitatea vieții (QLQ)-C30 de la Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului (EORTC) și modulul său pentru cancerul mamar (EORTC QLQ-BR23). În total, 335 de paciente din brațul de tratament cu fulvestrant plus palbociclib și 166 de paciente din brațul de tratament cu fulvestrant plus placebo au completat chestionarul la momentul inițial și la cel puțin o vizită ulterioară momentului inițial.
Intervalul de timp până la deteriorare a fost prestabilit ca interval de timp între momentul inițial prima creștere cu ≥10 puncte față de momentul initial a punctajelor cu privire la simptomul durere. Adăugarea palbociclib la fulvestrant a dus la ameliorarea simptomelor prin întârzierea semnificativă a intervalului de timp până la deteriorare pentru durere, comparativ cu placebo (mediana 8,0 luni versus 2,8 luni; RR de 0,64 [IÎ 95%: 0,49, 0,85]; p<0,001).
Efecte asupra endometrului la femeile aflate în postmenopauză
Datele preclinice nu indică faptul că fulvestrantul va avea un efect stimulator asupra endometrului la femeile aflate în postmenopauză (vezi pct. 5.3). Un studiu cu durata de 2 săptămâni, efectuat la voluntare sănătoase aflate în postmenopauză, tratate cu etinilestradiol 20 μg pe zi a demonstrat că pre-tratamentul cu fulvestrant 250 mg a avut ca rezultat o stimulare semnificativ mai mică a edometrului la femeile aflate în postmenopauză, comparativ cu pre-tratamentul cu placebo, obiectivată prin măsurarea ecografică a grosimii mucoasei endometriale.
Tratamentul neoadjuant administrat timp de până la 16 săptămâni la pacientele cu cancer mamar care au fost tratate fie cu fulvestrant 500 mg fie cu fulvestrant 250 mg nu a determinat modificări semnificative clinic ale grosimii endometrului, indicând lipsa efectului antagonist. Nu există indicii de reacţii adverse endometriale la pacientele cu cancer mamar incluse în studii. Nu sunt disponibile date privind morfologia endometrului.
În două studii clinice de scurtă durată (1 şi 12 săptămâni) efectuate la paciente aflate în premenopauză, care prezentau afecţiuni ginecologice benigne, nu au fost observate diferenţe semnificative ale grosimii mucoasei endometriale, evaluată ecografic între grupul tratat cu fulvestrant şi cel la care s-a administrat placebo.
Efecte asupra sistemului osos
Nu există date cu privire la efectele pe termen lung ale fulvestrant asupra sistemului osos. Tratamentul neoadjuant administrat timp de până la 16 săptămâni la pacientele cu cancer mamar care au fost tratate fie cu fulvestrant 500 mg fie cu fulvestrant 250 mg nu a determinat modificări semnificative clinic ale markerilor turn-over-ului osos.
Copii şi adolescenţi
Fulvestrant nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi. Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de a se depune rezultatele studiilor efectuate cu fulvestrant la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în cancerul mamar (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Un studiu clinic deschis, de fază II, a investigat siguranţa, eficacitatea şi farmacocinetica fluvestrant la 30 paciente cu vârsta cuprinsă între 1 şi 8 ani cu Pubertate Precoce Progresivă asociată cu Sindromul McCune Albright (SMA). Pacientelor li s-a administrat intramuscular o doză de fulvestrant de 4 mg/kg, lunar. Acest studiu cu durata de 12 luni a investigat mai multe criterii de evaluare a SMA şi a evidenţiat o reducere a frecvenţei sângerărilor vaginale şi o reducere a ratei de creştere a vârstei osoase. Concentraţiile de fluvestrant la starea de echilibru la fetele incluse în acest studiu au fost similare cu cele obținute la femeile adulte (vezi pct 5.2). Nu au existat probleme de siguranţă în cadrul acestui studiu mic, însă nu sunt disponibile încă datele de evaluare la 5 ani.
Absorbţie
După injectarea intramusculară de fulvestrant cu efect de lungă durată, acesta se absoarbe lent, iar concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se obţine după aproximativ 5 zile. Administrarea regimului de tratament cu fulvestrant 500 mg asigură valori de expunere egale cu, sau aproape de, de cele obținute la starea de echilibru în prima lună de administrare ([CV] medie: ASC 475 [33,4%] ng x zile/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml, respectiv). La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice ale fulvestrantului sunt menţinute între limite relativ apropiate, concentraţiile plasmatice maxime fiind de aproximativ 3 ori mai mari decât cele minime. După administrarea intramusculară, expunerea este aproximativ direct proporţională cu doza, pentru doze cuprinse între 50 şi 500 mg.
Distribuţie
Fulvestrant este supus unei distribuţii ample şi rapide. La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie mare (VDSE) de aproximativ 3 până la 5 l/kg sugerează că distribuţia se face mai ales în spaţiul extravascular. Fulvestrant se leagă în proporţie mare (99%) de proteinele plasmatice.
Fracţiunile lipoproteice cu densitate foarte mică (VLDL), cu densitate mică (LDL) şi cu densitate mare (HDL) reprezintă principalele substaturi de fixare. Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile medicamentoase în competiţia pentru situsurile de legare ale proteinelor plasmatice. Rolul globulinei transportoare a hormonilor sexuali (SHBG) nu a fost determinat.
Metabolizare
Procesul de metabolizare a fulvestrantului nu a fost complet evaluat, dar implică asocieri ale mai multor posibile căi de biotransformare, similare celor urmate de steroizii endogeni. La modelele de studiu, metaboliţii identificaţi (incluzând metaboliţii 17-ceto, sulfono, 3-sulfat, 3 şi 17- glucuronoconjugaţi) sunt fie mai puţin activi, fie au o activitate similară cu fulvestrant. Studiile în cursul cărora s-au utilizat preparate hepatice umane sau enzime umane recombinante au indicat că CYP3A4 este singura izoenzimă P450 implicată în procesul de oxidare a fulvestrant; cu toate acestea, căile de metabolizare care nu implică izoenzimele P450 par a fi mai importante in vivo.
Datele obţinute în urma studiilor in vitro sugerează că fulvestrantul nu inhibă izoenzimele CYP450.
Eliminare
Fulvestrant este eliminat mai ales sub formă de metaboliţi. Materiile fecale reprezintă principala cale de excreţie, în urină fiind excretat mai puţin de 1%. Fulvestrant are un clearance rapid, 11±1,7 ml/minut şi kg, ceea ce sugerează o rată de extracţie hepatică mare. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) după administrare intramusculară este determinat de rata absorbţiei şi a fost estimat la 50 zile.
Grupe speciale de pacienţi
Analiza populaţională a datelor farmacocinetice obţinute în urma studiilor de fază III nu a evidenţiat nicio diferenţă în profilul farmacocinetic al fulvestrant determinată de vârstă (limite cuprinse între 33 şi 89 ani), greutate (40-127 kg) sau rasă.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată nu a influenţat într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic farmacocinetica fulvestrant.
Insuficienţă hepatică
Proprietăţile farmacocinetice ale fulvestrant au fost studiate într-un studiu clinic cu doză unică efectuat la paciente cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele Child-Pugh A şi B). Doza mare utilizată în studiu a fost administrată intramuscular rapid. S-au înregistrat creşteri de aproximativ 2,5 ori ale ASC la pacientele cu insuficienţă hepatică, comparativ cu femeile sănătoase. La pacientele tratate cu fulvestrant este de aşteptat ca o expunere atât de mare să fie bine tolerată. Pacientele cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh) nu au fost evaluate.
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic al fluvestrant a fost evaluat într-un studiu clinic efectuat la 30 fete cu Pubertate Precoce Progresivă asociată cu Sindromul McCune Albright (vezi pct. 5.1). Pacientelor cu vârsta cuprinsă între 1 şi 8 ani li s-a administrat intramuscular o doză de fulvestrant de 4 mg/kg, lunar. Media geometrică (deviaţia standard) a concentraţiei înaintea administrării următoarei doze, la starea de echilibru (Cmin,SS) şi ASCSS a fost 4,2 (0,9) ng/ml şi respectiv 3680 (1020) ng x oră/ml. Deşi datele colectate au fost limitate, concentraţiile înaintea administrării următoarei doze, la starea de echilibru a fluvestrant la fete au fost similare cu cele ale femeilor adulte.
Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea acută a fulvestrantului este redusă.
Fulvestrant 250 mg soluție injectabilă şi alte preparate care conţin fulvestrant au fost bine tolerate de speciile de animale folosite în cursul studiilor cu doze repetate. Reacţiile adverse apărute la nivelul locului de administrare, inclusiv miozita şi granulomul, au fost atribuite solventului, dar la iepure gradul de severitate al miozitei a crescut după administrarea fulvestrant, comparativ cu soluţia salină de control. În cursul studiilor de toxicitate efectuate la şobolan şi câine, după administrarea intramusculară de doze repetate de fulvestrant, activitatea antiestrogenică a fulvestrant a fost răspunzătoare pentru apariţia majorităţii evenimentelor adverse observate, în special a celor care au afectat sistemul de reproducere al femelelor, dar şi alte organe influenţate hormonal, la ambele sexe. Arterita care implică o serie de ţesuturi diferite a fost observată la unii câini după administrarea cronică (12 luni).
În cursul studiilor efectuate la câine, după administrarea orală şi intravenoasă au fost observate efecte asupra aparatului cardio-vascular (uşoare supradenivelări ale segmentului ST pe ECG [administrare orală] şi bloc sinusal atrial la un câine [administrare intravenoasă]). Acestea au apărut după expunere la doze mai mari decât cele utilizate la pacienţi (Cmax >15 ori) şi este posibil să aibă o semnificaţie limitată pentru siguranţa administrării la om a dozelor terapeutice.
Fulvestrant nu a demonstrat potenţial genotoxic.
La doze similare celor terapeutice, s-au observat efectele fulvestrant asupra funcţiei de reproducere şi a dezvoltării embionare/fetale, specifice activităţii sale antiestrogenice. La şobolan s-au observat reducerea reversibilă a fertilităţii femelelor şi a duratei de supravieţuire embrionare, distocie şi o creştere a incidenţei anomaliilor fetale, inclusiv a curburii oaselor tarsiene. Femelele de iepure cărora li s-a administrat fulvestrant nu au putut menţine sarcina până la termen. Au fost observate creşterea greutăţii placentei şi expulzarea fătului după implantare. La iepure, s-a observat o incidenţă crescută a malformaţiilor fetale (rotaţia posterioară a centurii pelvine şi prezenţa a 27 vertebre presacrale).
Un studiu privind oncogenitatea, efectuat la şobolani pe o perioadă de doi ani (administrare intramusculară a fulvestrant), a evidenţiat o incidenţă crescută a tumorilor ovariene benigne cu celule granuloase la femelele de şobolan cărora li s-au administrat doze mari, 10 mg/şobolan/15
zile, şi a tumorilor testiculare cu celule Leydig la masculi. Într-un studiu privind carcinogenitatea, efectuat pe o perioadă de doi ani la şoarece (administrare zilnică pe cale orală) s-a constatat o incidenţă crescută a tumorilor stromei ovariene (atât benigne, cât şi maligne) la doze de 150 şi 500 mg/kg şi zi. Pe baza acestor rezultate, la şobolani, valoarea dozei care nu a determinat niciun efect, a dus la un nivel de expunere sistemică (ASC) de aproximativ 1,5 ori mai mare decât nivelul de expunere aşteptat la om în cazul femelelor si de 0,8 ori în cazul masculilor; la şoarece, nivelul de expunere sistemică a fost de aproximativ 0,8 ori mai mare, comparativ cu nivelul de expunere aşteptat la om, atât la masculi cât si la femele. Inducerea unor astfel de tumori este în concordanţă cu alterările feedback-ului endocrin al concentrațiilor plasmatice ale gonadotropinelor, indus de efectul farmacologic al administrării de anti-estrogeni la animalele cu status de reproducere activ. Prin urmare, aceste studii nu sunt considerate relevante pentru utilizarea fulvestrant la femeile aflate în postmenopauză, diagnosticate cu cancer mamar în stadiu avansat.
Evaluarea riscului asupra mediului (ERM)
Studii de evaluare a riscului asupra mediului au arătat că fulvestrant poate cauza efecte adverse potențiale asupra mediului acvatic (vezi pct 6.6).
Proprietăți farmaceutice - FULVESTRANT 250mg
În absența studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
A se păstra şi transporta la frigider (2°C - 8°C).
Variaţiile de temperatură în afara limitelor cuprinse între 2°C şi 8°C trebuie să fie limitate. Acest lucru include evitarea păstrării la temperaturi de peste 30°C şi nedepăşirea unei perioade mai mari de 28 zile în cazul în care temperatura medie de păstrare a medicamentului este sub 25°C (dar peste 2°C - 8°C). În cazul expunerii la variaţii de temperatură, medicamentul trebuie reintrodus cât mai repede la condiţiile de păstrare recomandate (păstrare şi transport la frigider la 2°C - 8°C).
Variaţiile de temperatură au un efect cumulativ asupra calităţii medicamentului, iar perioada de 28 zile nu trebuie să fie depăşită, pe durata perioadei de valabilitate de 2 ani a Fulvestrant Accord (vezi pct. 6.3). Expunerea la temperaturi mai mici de 2°C nu va deteriora medicamentul, cu condiţia ca acesta să nu fie păstrat la temperaturi sub - 20° C.
A se păstra seringa preumplută în ambalajul original, pentru a fi protejată de lumină.
Prezentarea seringii preumplute constă în:
Seringă preumplută din sticlă incoloră tip I, cu piston și dop, prevăzută cu sistem de închidere de siguranță, conţinând fulvestrant 250 mg în 5 ml soluţie.
De asemenea, este furnizat un ac cu sistem de siguranţă (BD SafetyGlide) pentru a fi ataşat la fiecare seringă.
Fulvestrant Accord este disponibil sub formă de ambalaj cu 2 seringi preumplute pentru o singură utilizare.
şi alte instrucţiuni de manipulare
Instrucţiuni de administrare
Atenționare - Nu sterilizaţi în autoclav acul prevăzut cu sistem de siguranță înainte de utilizare. Mâinile trebuie menţinute permanent în spatele acului în timpul utilizării şi eliminării.
Seringile sunt furnizate cu ac cu sistem de siguranţă (BD SafetyGlide).
NOTĂ: Trebuie acordată atenţie în cazul administrării Fulvestrant Accord în regiunea dorsogluteală, din cauza vecinătăţii traiectului nervului sciatic (vezi pct. 4.4).
Pentru fiecare dintre cele două seringi:
Îndepărtați cu grijă corpul de sticlă al seringii din suport şi verificaţi să nu fie deteriorat.
Răsuciți sigiliul de plastic al sistemului de închidere de pe seringa Luer pentru a îndepărta capacul cu vârful de cauciuc atașat (vezi figura 1).
Figura 1
Deschideți ambalajul exterior al acului de siguranță (BD SafetyGlide). Atașați acul cu sistem de siguranță la capătul Luer (vezi figura 2).
Rotiți, pentru a bloca acul la conectorul Luer. Rotiți până se fixează ferm.
Înlăturați capacul de protecție într-o direcție ascendentă dreaptă, pentru a evita deteriorarea vârfului acului.
Duceți seringa plină până la punctul de administrare. Înlăturați capacul acului.
Soluţiile parenterale trebuie inspectate vizual pentru particule şi modificări de culoare înaintea administrării.
Eliminaţi aerul în exces din seringă.
Figura 2
Administraţi intramuscular lent (1-2 minute/injecţie) în fesă. Pentru coveniența utilizatorului, bizoul acului este orientat superior spre braţul pârghie (vezi figura 3).
După injectare, activați imediat mecanismul de protecție prin împingerea în față a brațului Luer până când acul este complet acoperit (vezi figura 4).
OBSERVAŢIE: Activaţi departe de dumneavoastră şi de alţii. Ascultaţi până se aude un clic şi confirmaţi vizual că vârful acului este complet acoperit.
Figura 3
Figura 4
Eliminare
Seringile preumplute sunt numai pentru o singură utilizare.
Acest medicament poate prezenta un risc asupra mediului acvatic. Orice medicament neutilizat sau
material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
