CIFOBAN 136mmol/l SOL. PERF.

Cifoban este utilizat pentru anticoagularea regională cu citrat (RCA - regional citrate anticoagulation) în hemodializa veno-venoasă continuă (CVVHD - continuous venovenous haemodialysis), hemodiafiltrarea veno-venoasă continuă (CVVHDF - continuous venovenous haemodiafiltration), dializa susținută cu eficacitate scăzută (zilnică) (DSESZ) și plasmafereza terapeutică (PFT) prin separarea membranei plasmatice.

Cifoban este indicat la adulți și copii din toate grupele de vârstă (cu excepția nou-născuților prematur).

Cifoban trebuie administrat numai pe baza prescripției, de către un medic cu competență în anticoagularea

regională cu citrat în modul specific de tratament în CVVHD, CVVHDF, DSESZ și/sau PFT. La copii și

Anexa 2

adolescenți, Cifoban trebuie prescris și administrat monitorizat de medicii familiarizați cu modurile de tratament menționate mai sus la copii.

Doze

Adulți

Viteza de perfuzare pre-filtrare pentru Cifoban trebuie titrată proporțional cu debitul de sânge extracorporeal, pentru a atinge o eliminare suficientă a calciului ionizat din sânge în filtru, conform protocolului RCA. În general, trebuie avută în vedere o concentrație a calciului ionizat post-filtrare sub 0,3-0,35 mmol/l, atinsă în mod obișnuit prin administrarea a 4-5 mmol citrat per litru sânge tratat. Debitul (în ml/min) necesar de Cifoban poate fi calculat prin multiplicarea dozei de citrat intenționate cu debitul sanguin (în ml/min) și divizarea la 136 mmol/l (adică, concentrația de citrat din Cifoban). Concentrația sistemică de calciu ionizat a pacientului trebuie menținută în intervalul fiziologic normal, fapt care, în general, presupune suplimentarea calciului.

Volumul de Cifoban administrat la pacienții adulți nu trebuie să depășească 10,4 litri/zi. Debitul de sânge extracorporeal trebuie să fie suficient pentru a atinge obiectivele terapiei, dar să fie menținut suficient de scăzut pentru a evita perfuzia inutilă de citrat și pentru a favoriza eliminarea citratului în filtrul aplicat. Aceasta reduce riscul de supraîncărcare cu citrat și acumularea de citrat (vezi pct. 4.4). Debitele sanguine crescute în combinație cu o doză scăzută de Cifoban pot reduce permeabilitatea membranei de filtrare, fără a fi necesar. Ideal, compoziția lichidelor pentru dializă și de substituție din cadrul protocolului de tratament indicat, trebuie luate în considerare soluțiile fără calciu, cu conținut redus de sodiu și bicarbonat. Aceasta se recomanda în funcție de aportul de sodiu și soluții tampon asociate cu administrarea Cifoban, conform protocolului aplicat.

O soluție pentru dializă fără calciu trebuie avută în vedere, în special pentru terapiile aplicate continuu. Soluția pentru dializă care conține calciu poate fi avută în vedere pentru DSESZ atunci când nu există o soluție fără calciu adecvată. În acest caz, o concentrație mai mare de calciu ionizat post-filtrare poate fi acceptată, având în vedere durata relativ scurtă a tratamentului sau, alternativ, Cifoban poate fi dozat în concentrație mai crescută per litru de sânge tratat. Acceptarea unor concentrații mai mari de calciu ionizat post-filtrare poate fi, de asemenea, adecvată în PFT, mai ales atunci când lichidele de substituție conțin citrat (vezi pct. 4.4). În acest caz, Cifoban trebuie dozat în concentrație mai mică per litru de sânge tratat.

Atunci când este utilizat în combinație cu o soluție pentru dializă fără calciu în CVVHD sau CVVHDF cu un conținut de sodiu de 133 mmol/l și un conținut de bicarbonat de 20 mmol/l, cantitatea de citrat adăugată în sânge care trebuie vizată înainte de a intra în filtrul de dializă este de la 3 la 5 mmol/l sânge în timpul modului de tratament CVVHD și respectiv, de la 3 la 5,5 mmol/l sânge în timpul modului de tratament CVVHDF. Principii similare de administrare pot fi aplicabile și în cazul altor protocoale de tratament.

Grupe speciale

Pacienți cu metabolismul citratului afectat

Cifoban poate fi administrat la pacienții cu risc de metabolism al citratului afectat (de exemplu, șoc cu acidoză lactică severă, insuficiență hepatică severă).

Tratamentul trebuie inițiat cu o doză de citrat suficient de mică.

Când se tratează prin CVVHD sau CVVHDF la un debit sanguin care nu depășește 100-120 ml/min, încărcarea cu citrat este, în general, menținută suficient de jos. Doza de citrat poate fi inițiată la 4-5 mmol/l sânge, conform protocolului, și poate fi redusă numai la semne clare de acumulare a citratului (vedeți pct. 4.4).

Când se tratează prin DSESZ la un debit sanguin care nu depășește aproximativ 150-200 ml/min, un debit de dializat cel puțin egal și o durată a tratamentului care nu depășește 12 ore, încărcarea cu citrat a pacientului este, în general, menținută suficient de jos. Când se utilizează dializat care conține calciu, schema terapeutică

cu citrat poate fi inițiată cu doze de până la 6-7 mmol/l sânge, conform protocolului, și poate fi redusă numai după semne clare de acumulare a citratului (vedeți pct. 4.4).

În PFT, clearance-ul citratului în filtru este în general limitat și comparativ mai mic, datorită fracțiilor de filtrare maxime acceptabile. Expunerea la citrat poate fi crescută în continuare prin utilizarea plasmei proaspete congelate (PPC) pentru schimb. Se recomandă un debit sanguin care nu depășește 100-120 ml/min la schimbul cu PPC. Doza de citrat poate fi inițiată la 3-4 mmol/l sânge, conform protocolului, și poate fi redusă numai la semne clare de acumulare a citratului (vedeți pct. 4.4).

În toate aceste terapii, se recomandă monitorizarea intensificată, pentru a preveni dezvoltarea acumulării de

citrat (vezi pct. 4.4).

Vârstnici

Pacienții vârstnici pot prezenta risc de metabolism al citratului afectat. Nu este necesară reducerea dozei. Se recomandă monitorizarea frecventă, pentru detectarea acumulării de citrat (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Cifoban la nou-născuții prematuri nu au fost stabilite încă. Nu sunt suficiente date

disponibile (vezi pct. 4.4).

Cifoban poate fi administrat copiilor din toate grupele de vârstă (nou-născuți la termen până la adolescenți), atunci când încărcătura de citrat a pacientului rămâne suficient de scăzută. De reținut, pentru cei mai mici dintre pacienți sunt disponibile doar foarte puține date. Echipamentul folosit trebuie să susțină administrarea la copii pentru greutatea dată, inclusiv debitele sanguine scăzute necesare.

Debitul sanguin și recomandări de doze de citrat în funcție de categoria de vârstă

• Nou-născuți până la copii mici (0 până la 23 de luni): dacă este necesar un debit sanguin de 7-8 ml/kg/min (sau mai mare) pentru fiecare echipament folosit, schema terapeutică cu citrat trebuie inițiată cu doze de aproximativ 3 mmol/l sânge

• Copii (2 până la 11 ani): debitul sanguin nu trebuie să depășească 5-6 ml/kg/min; schema terapeutică cu

  citrat poate fi inițiată cu doze de aproximativ 4 mmol/l sânge, conform protocolului.

• Adolescenți (12 până la 17 ani): debitul sanguin trebuie să fie suficient pentru a atinge obiectivele tratamentului și, în general, să nu depășească debitele sanguine ale adulților cu greutate similară. Schema terapeutică cu citrat poate fi inițiată cu doze de aproximativ 4 mmol/l sânge, conform protocolului.

Este posibil ca dozele de citrat administrate să fie reduse la semne clare de acumulare a citratului (vezi pct. 4.4). Când se tratează prin CVVHD sau CVVHDF, se vizează, de preferință, o concentrație de calciu ionizat post-filtrare sub 0,3-0,35 mmol/l, dar această țintă depinde de doza fezabilă de citrat.

Este necesară o monitorizare intensificată pentru a preveni dezvoltarea supraîncărcării cu citrat și a acumulării

de citrat (vezi pct. 4.4) la nou-născuți până la copii mici și este recomandată la copii și adolescenți.

În plus, vă rugăm să consultați considerentele legate de administrare prezentate mai sus pentru pacienții cu metabolismul citratului afectat. Pentru a limita încărcarea cu citrat la pacient, este necesară o rată de schimb moderată atunci când se indică schimbul cu plasmă proaspătă congelată, împreună cu substituirea paralelă a calciului recomandată pentru menținerea unei concentrații sistemice normale a calciului ionizat.

Volumul maxim de perfuzie în funcție de greutate de la nou-născuții la termen până la adolescenți este furnizat în tabelul de mai jos. De reținut, volumele tipice zilnice pentru administrare rămân clar sub aceste limite, ca urmare a utilizării debitelor sanguine moderate, așa cum este descris mai sus.

Mod de administrare

Utilizare extracorporeală. Numai pentru perfuzie în circuitul sanguin extracorporeal.

Perfuzie numai printr-o pompă integrată în dispozitivul de purificare a sângelui extracorporeal, care este destinată de producătorul său pentru perfuzia unei soluții concentrate de citrat în segmentul pre-pompă al sistemului de tuburi de acces („linia de acces la sânge”), pentru a reduce riscul oricărui supradozaj accidental (vezi pct. 4.9). Dispozitivul trebuie să elimine volumul produs de Cifoban în efluent, pentru a preîntâmpina supraîncărcarea cu lichide (vezi pct. 4.8).

Trebuie avute în vedere atenționările și precauțiile speciale de la punctul 4.4, mai ales cele cu privire la monitorizare și nevoia de substituții suplimentare.

În plus:

• Cifoban trebuie utilizat numai în conformitate cu un protocol adecvat pentru RCA. Acesta trebuie utilizat numai de către sau sub îndrumarea unui medic competent în aplicarea RCA și de către profesioniștii din domeniul sănătății care sunt suficient de instruiți în terapiile indicate și în administrarea medicamentelor implicate.

• Trebuie respectate instrucțiunile de manipulare a dispozitivului extracorporeal de purificare a sângelui și a sistemului de tuburi furnizate de producător.

• Cifoban poate fi utilizat pentru RCA într-o unitate de terapie intensivă sau în condiții similare, unde

trebuie administrat sub supraveghere medicală atentă și monitorizare continuă.

Pentru instrucțiuni privind manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

• Metabolism al citratului sever afectat cunoscut (vezi pct. 4.4 Acumularea de citrat din cauza metabolismului afectat)

Atenționări

Frecvențele de monitorizare ale valorilor serice afectate ale pacienților

Tratamentele indicate necesită monitorizarea atentă a status-ului hemodinamic al pacientului, a echilibrului lichidelor, a concentrației de glucoză, a echilibrului electrolitic și acido-bazic, înainte și în timpul tratamentului. Frecvența exactă depinde de starea pacientului și de cât de repede poate tratamentul să determine modificări ale volumului și ale compoziției sângelui pacientului: de exemplu, PFT poate cauza aceste modificări mai rapid decât CVVHD. Tratamentul și protocolul RCA trebuie să reflecte acest lucru.

Când se administrează Cifoban, se pot include următoarele frecvențe și particularități de monitorizare:

• Valorile calciului ionizat, pH-ului și bicarbonatului, sodiului și lactatului pacientului trebuie determinate, dacă este clinic necesar, la începutul sau la cel puțin 1 oră de la începerea terapiei. Alte

  frecvențe de determinare sunt la 1 oră pentru PFT, la 3-4 ore pentru DSESZ, până la 6-8 ore pentru

  CVVHD și CVVHDF.

• Când se utilizează soluții de restabilire a echilibrului hidro-electrolitic pot fi suficiente determinările pre- și post-tratament (TFE, DSESZ) sau determinările zilnice (CVVHD, CVVHDF) ale magneziului și ale calciului total.

• Monitorizarea mai intensificată necesită, în general, o frecvență de 2-4 ori mai mare.

• Un analizor de gaze sanguine trebuie să fie direct accesibil.

• Se preferă un acces venos separat ca locație de prelevare. Portul de prelevare din linia de acces este adesea disponibil, însă utilizarea acestuia poate duce la rezultate de măsurare false în cazul recirculării la vârful cateterului.

Dacă monitorizarea circuitului calciului ionizat face parte din protocolul RCA aplicat, este necesar un port de prelevare aferent. Protocolul RCA poate necesita o primă măsurare în decurs de 20-30 de minute de la inițierea tratamentului, pentru a confirma configurarea corectă a circuitului și măsurătorile ulterioare după fiecare ajustare a dozei de Cifoban (se așteaptă > 5 minute după ajustare, înainte de prelevare, pentru stabilirea noii concentrații a calciului ionizat).

Acumularea citratului cauzată de metabolismul afectat

La copii și la pacienții adulți cu metabolism redus al citratului, cum ar fi, de exemplu, pacienții cu funcție hepatică redusă, hipoxie (hipoxemie) sau un metabolism perturbat al oxigenului, RCA poate duce la acumularea citratului. Semnele sunt hipocalcemia ionizată, o nevoie crescută de substituție a calciului, un raport dintre calciu total și calciu ionizat peste 2,25 și/sau acidoză metabolică. Semnele timpurii pot include scăderea clearance-ului lactatului în timpul tratamentului. Apoi poate deveni necesară creșterea debitului de dializat, reducerea debitului sanguin, reducerea dozei de citrat sau oprirea utilizării Cifoban pentru anticoagulare. Se recomandă monitorizarea intensificată.

Supraîncărcare cu citrat

Cifoban determină hipernatremie și, odată metabolizat, este o sursă de bicarbonat. Atunci când se decide asupra compoziției altor lichide în cadrul protocolului RCA, sunt de preferat soluții cu concentrații scăzute de sodiu și bicarbonat (vezi pct. 4.2 Doze și mod de administrare). Alcaloza metabolică iatrogenă și hipernatremia se pot dezvolta și pot fi abordate terapeutic prin reducerea debitului sanguin sau, atunci când sunt acoperite de protocolul RCA aplicat, prin creșterea debitului dializatului. Aceste intervenții reduc încărcarea cu citrat de sodiu a pacientului. Mai mult, pentru alcaloza metabolică, de exemplu, poate fi luată în considerare perfuzarea controlată cu clorură de sodiu 0,9%. Similar, pentru hipernatremie, de exemplu, poate fi luată în considerare perfuzarea controlată cu glucoză 5%. În ambele cazuri, sarcina volemică suplimentară trebuie luată în considerare de către medicul curant.

Alternativ, înfundarea filtrului (adică permeabilitatea redusă a filtrului) poate duce la o supraîncărcare cu citrat. Înfundarea filtrului poate reduce capacitatea de eliminare a calciului, citratului, sodiului și a altor substanțe și poate duce la hipercalcemie, alcaloză metabolică, hipernatremie și alte abateri de la efectul așteptat al tratamentului. Într-o astfel de situație, probabil că nu mai este posibil să se corecteze anomaliile prin intervențiile menționate mai sus. Filtrul trebuie atunci schimbat.

În caz de supradozaj accidental cu acest medicament, vezi pct. 4.9.

Încărcare insuficientă cu citrat

În cazul în care celelalte soluții utilizate în protocolul RCA supracompensează pentru soluțiile tampon de sodiu și bicarbonat provenite din Cifoban, pot apărea acidoza metabolică iatrogenă și hiponatremia. Aceste dezechilibre serice pot fi abordate terapeutic prin creșterea debitului sanguin sau, atunci când sunt acoperite de protocolul RCA, prin scăderea debitului dializatului. Aceste intervenții măresc încărcarea cu citrat de sodiu a pacientului. Mai mult, acidoza metabolică persistentă și hiponatremia pot fi abordate terapeutic prin perfuzarea controlată a unei soluții cu bicarbonat de sodiu.

Imobilizare prelungită a pacientului

În cadrul RCA, semnele timpurii de hipercalcemie ionizată pot fi mascate de o descreștere a ratei perfuziei de calciu. În mod special, pacienții cu afecțiuni care implică imobilizare prelungită pot prezenta remodelare/demineralizare osoasă, care duce la eliminarea calciului din oase. Acest lucru poate duce în final la fracturi osoase. La pacienții sub RCA timp de mai mult de 2 săptămâni continuu sau la care rata de perfuzie a calciului scade progresiv, markerii turnover-ului osos trebuie monitorizați îndeaproape.

Coagulare precoce în ciuda protocolului RCA

Coagularea precoce poate apărea în ciuda RCA adecvată la pacienții cu status suspectat de hipercoagulare (de exemplu, trombocitopenie de tip II indusă de heparină). Poate fi necesar un anticoagulant sistemic adecvat. RCA poate fi utilizată suplimentar pentru a îmbunătăți permeabilitatea filtrului.

Precauții

Intoxicații care duc la disfuncții mitocondriale

Pacienții cu o disfuncție mitocondrială severă cunoscută (de exemplu intoxicații cu paracetamol și metformin) pot fi tratați, de preferință, cu un protocol alternativ anticoagulant, pentru a diminua riscul de

acumulare a citratului (vezi la pct. 4.4 de mai sus). Dacă se inițiază tratamentul cu Cifoban, trebuie respectate dozele prezentate la grupele speciale la pct. 4.2.

Hipocalcemie preexistentă

Pacienții cu afecțiuni critice pot prezenta hipocalcemie. Cu RCA, poate scădea concentrația sistemică de calciu ionizat în primele ore de tratament, care se recuperează ulterior. Prin urmare, hipocalcemia preexistentă este tratată de preferință înainte de inițierea procedurii, pentru a reduce riscul de apariție a hipocalcemiei relevante din punct de vedere clinic după inițierea tratamentului.

Formarea de complecși și clearance-ul calciului și magneziului

Citratul chelează ionii de calciu și magneziu care, prin eliminarea ulterioară din filtru, pot provoca hipocalcemie (vezi pct. 4.8 și 4.9) și/sau hipomagnezemie (vezi pct. 4.8). Perfuzarea de calciu pentru compensarea pierderilor este adesea o practică standard, iar suplimentarea cu magneziu ar putea fi, de asemenea, necesară. Nevoia de compensare trebuie să facă parte din protocolul RCA.

Înlocuirea produselor sanguine (PFT)

Produsele plasmatice sanguine care conțin citrat, de exemplu plasma congelată proaspătă, fac parte în mod regulat din protocolul de schimb pentru PFT la pacienții cu afecțiuni critice. În plus față de furnizarea unei încărcături de citrat, produsele sanguine pot fi și hipernatremice. Prin urmare, riscul de acumulare a citratului și de supraîncărcare cu citrat este crescut (vezi mai sus). Abordarea terapeutică în astfel de cazuri trebuie să facă parte din protocolul RCA.

Interacțiuni specifice medicamentului

Nu sunt așteptate interacțiuni medicamentoase farmacodinamice între constituenții Cifoban. Interacțiunile ar

putea să apară numai în urma utilizării terapeutice inadecvate sau incorecte a soluției (vezi pct. 4.4 și 4.9).

Nu au fost efectuate studii de interacțiune sau de compatibilitate cu alte medicamente. Astfel, nu trebuie

adăugată nicio altă substanță sau soluție la Cifoban (vezi și pct. 6.2).

Soluțiile care conțin calciu aplicate la nivelul filtrului (adică lichidul de dializă) sau în amonte de filtru pot

reduce efectul Cifoban.

Interacțiuni pot exista cu produse îmbogățite cu sodiu, care pot crește riscul de hipernatremie (vezi pct. 4.8). În mod analog, produsele care conțin hidrogen carbonat (sau precursori metabolizați care produc hidrogen carbonat, de exemplu acetat) pot crește riscul unei concentrații mari de hidrogen carbonat în sânge (alcaloză metabolică, vezi pct. 4.8). În mod similar, produsele sanguine care conțin citrat pot crește riscul unei

concentrații mai mari de citrat în sânge (hipocalcemie, acidoză metabolică, vezi pct. 4.8) și pot crește riscul unei concentrații mari de hidrogen carbonat în sânge (alcaloză metabolică, vezi pct. 4.8).

Sarcina și alăptarea

Nu există date privind utilizarea de Cifoban la femeile gravide sau care alăptează.

Studiile efectuate la animale nu oferă informații suficiente cu privire la toxicitatea asupra funcției de

reproducere.

Cifoban nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și alăptării, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu RCA.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectul sodiului și citratului asupra fertilității la om.

Nu sunt relevante.

Reacțiile adverse pot rezulta în urma administrării soluției Cifoban sau în urma dializei.

Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţa de raportare, utilizând următoarea convenţie:

* Cauzate de dezechilibrul electrolitic (sever) (de exemplu hipocalcemie, hipernatremie, hipomagnezemie)

sau alcaloza metabolică

# Pune viața în pericol

Reacțiile adverse pot fi cauzate și de echipament sau de alte soluții utilizate în terapie. Consultați prospectul medicamentelor administrate/instrucțiunile de utilizare.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro

Administrarea accidentală a unui volum prea mare de Cifoban poate duce la supradozaj, care poate cauza o

situație care poate pune în pericol viața pacientului.

Perfuzarea neadecvată a unei cantități prea mari de citrat cauzează hipocalcemie acută (și alcaloză metabolică, hipernatremie) și poate expune pacientul la complicații de natură neurologică și cardiacă. Aceste dereglări trebuie corectate imediat prin oprirea/micșorarea cantității soluției de Cifoban și prin administrare de calciu intravenos.