CHOLIB 145 mg/20 mg COMPR. FILM.

Cholib este indicat ca terapie adjuvantă la regimul alimentar şi exerciţiu fizic la pacienţii adulţi cu risc cardiovascular crescut, cu dislipidemie mixtă, pentru a reduce valoarea trigliceridelor şi a creşte valoarea HDL- C atunci când nivelul LDL- C este controlat adecvat prin doza corespunzătoare de simvastatină în monoterapie.

Cauzele secundare de hiperlipidemie, de exemplu: diabetul zaharat de tip 2 netratat, hipotiroidismul, sindromul nefrotic, disproteinemia, boala hepatică obstructivă, tratamentul farmacologic (de exemplu estrogeni administraţi oral), alcoolismul trebuie tratate în mod adecvat înainte de a fi luată în considerare terapia cu Cholib, iar pacienţii trebuie să adopte un regim standard de reducere

a colesterolului şi trigliceridelor, care va trebui continuat pe parcursul tratamentului.

Doze

Doza recomandată este de un comprimat pe zi. Trebuie evitat sucul de grepfrut (vezi pct. 4.5).

Răspunsul la tratament trebuie monitorizat prin determinarea valorilor lipidelor serice (colesterol total

(TC), LDL- C, trigliceride (TG)).

Vârstnici (≥ 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei. Este recomandată administrarea dozei uzuale, cu excepţia pacienţilor cu funcţie renală scăzută, cu o rată estimată a filtrării glomerulare < 60 ml/min/1,73 m^2, cazuri în care Cholib este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Cholib este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, a căror rată estimată de filtrare glomerulară este < 60 ml/min/1,73 m² (vezi pct. 4.3).

Cholib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară, a căror rată estimată

de filtrare glomerulară este cuprinsă între 60 şi 89 ml/min/1,73 m² (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Cholib nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi, Prin urmareprin urmare, este contraindicat la această grupă de pacienți (vezi pct. 4.3).

Copii şi adolescenţi

Cholib este contraindicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. (vezi pct. 4.3).

Tratament concomitent

La pacienţii la care se administrează medicamente care conţin elbivir sau grazoprevir concomitent cu Cholib, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg/zi. (Vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Mod de administrare

Fiecare comprimat trebuie înghiţit întreg cu un pahar cu apă. Comprimatele filmate nu trebuie

sfărâmate sau mestecate. Pot fi administrate cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

• Hipersensibilitate la substanţele active, alune, soia sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi

  la pct. 6.1 (vezi şi pct. 4.4)

• Reacţii fotoalergice sau fototoxice cunoscute în timpul tratamentului cu fibraţi sau ketoprofen

• Boală hepatică activă sau creşteri persistente, inexplicabile, ale transaminazelor serice

• Afecţiuni cunoscute ale vezicii biliare

• Pancreatită cronică sau acută, cu excepţia pancreatitei acute determinate de hipertrigliceridemia

  severă

• Insuficienţă renală moderată sau severă (rată de filtrare glomerulară estimată

  < 60 ml/min/1,73 m2)

• Administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (agenţi care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) [de exemplu, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazelor HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă şi medicamente care conţin cobicistat] (vezi pct. 4.4 şi 4.5)

• Administrarea concomitentă de gemfibrozil, ciclosporină sau danazol (vezi vezi pct. 4.4 şi 4.5)

• Administrare concomitentă de glecaprevir/pibrentasvir (vezi pct. 4.5)

• Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani)

• Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6)

• Antecedente personale de miopatie şi/sau rabdomioliză asociate administrării de statine şi/sau fibraţi sau creşteri confirmate ale valorii creatinfosfokinazei de peste 5 ori limita superioară

  a normalului (LSN) în timpul tratamentului anterior cu statine (vezi pct. 4.4).

Sistemul muscular

După administrarea medicamentelor care scad nivelul lipidelor, cum sunt fibraţii şi statinele,

a fost raportată toxicitatea musculaturii scheletice, inclusiv cazuri rare de rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală. Este cunoscut faptul că riscul de miopatie asociată administrării de statine şi fibraţi este legat de doza fiecărui component şi de natura fibratului.

Funcţie redusă a proteinelor transportoare

Funcţia redusă a proteinelor transportoare hepatice OATP poate creşte expunerea sistemică la simvastatină şi creşte riscul de miopatie şi rabdomioliză. Funcţia redusă poate apărea ca urmare a

inhibării determinate de interacţiuni dintre medicamente (de exemplu, ciclosporina) sau la pacienţii care sunt purtători ai genotipului SLCO1B1 c.521T>C.

Pacienţii purtători ai alelei SLCO1B1 (c.521T>C) care codifică o proteină OATP1B1 mai puţin activă, au o expunere sistemică la simvastatină crescută şi un risc crescut de miopatie. Riscul de miopatie asociat cu utilizarea de doze mari de simvastatină (80 mg) este, în general, de aproximativ 1 %, fără testare genetică. Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, purtătorii alelei homozigote C (denumiţi şi CC) trataţi cu doza de 80 mg au avut un risc de miopatie de 15% în decursul unui an, în timp ce riscul purtătorilor alelei heterozigote C (CT) a fost de 1,5%. Riscul corespunzător este de 0,3% la pacienţii care au cel mai comun genotip (TT) (vezi pct. 5.2).

Miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI)

Au fost raportate cazuri rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI), o miopatie autoimună, asociate cu utilizarea de statine. MNMI este caracterizată prin: slăbiciune a musculaturii proximale şi o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine; anticorpi anti HMG-CoA reductază pozitivi; biopsie musculară care arată prezenţa miopatiei necrotizante; şi ameliorare cu imunosupresoare. Poate fi necesară testarea suplimentară neuromusculară şi serologică. Poate fi necesar tratamentul cu imunosupresoare. Riscul de MNMI trebuie luat în considerare cu atenţie înainte de iniţierea tratamentului cu o altă statină. Dacă este iniţiat tratamentul cu o altă statină, trebuie monitorizate semnele şi simptomele de MNMI.

Măsuri pentru reducerea riscului de miopatie determinată de interacţiunile dintre medicamente

Riscul de afectare musculară poate creşte în cazul în care Cholib este administrat concomitent cu fibraţi, statine, niacină, acid fusidic sau alte substanţe specifice (pentru interacţiuni specifice vezi pct 4.5). Medicii care intenţionează să administreze Cholib împreună cu niacina (acid nicotinic) în doze care modifică concentraţiile lipidelor (≥ 1 g/zi) sau împreună cu medicamente ce conţin niacin, trebuie să evalueze cu grijă potenţialele beneficii şi riscuri şi să monitorizeze cu atenţie pacienţii pentru a descoperi eventualele semne şi simptome de dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune, în special în timpul primelor luni de tratament şi atunci când doza unuia dintre medicamente este crescută.

Riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei este semnificativ crescut prin utilizarea concomitentă

de simvastatină cu inhibitori potenţi ai (CYP) izoforma 3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Simvastatina este un substrat al transportorului de eflux al proteinei rezistente la cancer de sân (BCRP). Administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitorii ale BCRP (de exemplu, elbasvir şi grazoprevir) poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de simvastatină şi creșterea riscului de miopatie; prin urmare, trebuie luată în considerare o ajustare a dozei de simvastatină în funcţie de doza prescrisă. Administrarea concomitentă de elbasvir şi grazoprevir cu simvastatină nu a fost studiată; cu toate acestea, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg zilnic la pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente care conţin elbasvir sau grazoprevir (vezi pct. 4.5).

Riscul de miopatie este crescut de concetrațiile plasmatice ridicate ale activității inhibitoare a HMG-CoA reductazei (adică concentrații plasmatice crescute ale simvastatinei și ale simvastatinei acide), care pot fi cauzate, în parte, interacțiunii medicamentelor care interferează cu metabolismul simvastatinei și/sau căile de transport (vezi pct. 4.5).

Cholib nu trebuie administrat concomitent cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (unele cu evoluţie letală) la pacienţii care au utilizat tratament concomitent cu statină si acid fusidic (vezi pct. 4.5). În cazul pacienţilor pentru care se consideră că utilizarea acidului fusidic este esenţială, tratamentul cu statină trebuie întrerupt pe durata administrării acidului fusidic. Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat asistenţă medicală în cazul în care apar simptome de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.

Tratamentul cu statină trebuie reintrodus la şapte zile după ultima doză de acid fusidic. În cazurile excepţionale în care este necesar tratamentul de lungă durată cu acid fusidic, de exemplu în tratamentul infecţiilor severe, administrarea concomitentă a Cholib şi acidului fusidic trebuie luată în considerare pentru fiecare caz în parte şi sub strictă supraveghere medicală.

Au fost raportate cazuri de miopatie şi/sau rabdomioliză după administrarea inhibitorilor de reductază HMG-CoA (de exemplu, simvastatină) concomitent cu daptomicină. Se recomandă prudenţă la prescrierea inhibitorilor de reductază HMG-CoA în asociere cu daptomicină, deoarece oricare dintre aceştia poate cauza miopatie şi/sau rabdomioliză dacă este administrat în monoterapie. Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a administrării Cholib la pacienţii cărora li se administrează daptomicină, cu excepţia cazului în care beneficiile administrării concomitente depăşesc riscul.

Consultaţi informaţiile de prescriere ale daptomicinei pentru a obţine informaţii suplimentare despre această potenţială interacţiune cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu, simvastatină) şi pentru recomandări suplimentare legate de monitorizare (vezi pct. 4.5).

Determinarea creatinkinazei

Creatinkinaza nu trebuie determinată după un exerciţiu fizic intens sau în prezenţa unei cauze evidente care ar putea determina creşterea valorii creatinkinazei, deoarece aceasta ar îngreuna interpretarea rezultatelor. Dacă valoarea creatinkinazei este semnificativ crescută în momentul de referinţă

(> 5 ori limita superioară a normalului- LSN), valorile acesteia trebuie confirmate din nou

după 5 - 7 zile.

Înaintea începerii tratamentului

Toţi pacienţii la care se iniţiază tratamentul sau cei la care dozele de simvastatină sunt crescute trebuie avertizaţi de riscurile miopatiei şi trebuie sfătuiţi să raporteze imediat orice durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă.

Este necesară precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi de rabdomioliză. Pentru a stabili o valoare de referinţă, nivelul creatinkinazei trebuie determinat înainte de începerea tratamentului în următoarele cazuri:

• Vârstnici ≥ 65 ani

• Sexul feminin

• Insuficienţă renală

• Hipotiroidism netratat

• Hipoalbuminemie

• Antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare

• Antecedente personale de afectare musculară în urma tratamentului cu statine sau fibraţi

• Consum crescut de alcool etilic

În aceste situaţii, trebuie evaluat riscul tratamentului în raport cu posibilele beneficii; este recomandată monitorizarea clinică.

Pentru a stabili o valoare de referinţă, se recomandă determinarea valorii creatinfosfokinazei şi monitorizarea clinică.

În cazul în care pacientul a manifestat o afecţiune musculară determinată de tratamentul cu un fibrat sau cu o statină, tratamentul cu un alt compus din aceeaşi clasă trebuie iniţiat cu precauţie. Dacă valoarea creatinkinazei este semnificativ crescută în momentul de referinţă (> 5 ori LSN), nu trebuie iniţiat tratamentul.

În cazul în care se suspectează o miopatie din orice alt motiv, tratamentul trebuie întrerupt.

Tratamentul cu Cholib trebuie întrerupt temporar pentru câteva zile înainte de o intervenţie chirurgicală majoră şi în cazul unei afecţiuni medicale sau chirurgicale majore.

Afecţiuni hepatice

La unii pacienţi trataţi cu simvastatină sau fenofibrat au fost raportate creşteri ale valorilor transaminazelor. În majoritatea cazurilor, aceste creşteri au fost tranzitorii, minore şi asimptomatice, fără a fi necesară întreruperea tratamentului.

Valorile transaminazelor trebuie monitorizate înainte de iniţierea tratamentului, la

fiecare 3 luni în primele 12 luni de tratament şi periodic după aceea. În cazul pacienţilor la care valorile transaminazelor cresc trebuie o atenţie sporită, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile aspartat aminotransferazei (AST), cunoscută şi sub denumirea de transaminaza glutamil oxaloacetică serică (SGOT), şi ale alanin aminotransferazei (ALT), cunoscută şi sub denumirea de transaminaza glutamil piruvică serică (SGPT), cresc de mai mult de 3 ori decât limita superioară a normalului.

Când apar simptome care indică o hepatită (de exemplu: icter, prurit) şi diagnosticul este confirmat

prin teste de laborator, tratamentul cu Cholib trebuie întrerupt.

Cholib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi substanţiale de alcool etilic. Pancreatita

S-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii în tratament cu fenofibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.8). Dezvoltarea acestei afecţiuni ar putea reprezenta un eşec al tratamentului la pacienţii cu hipertrigliceridemie severă, o creştere indusă a enzimelor pancreatice sau un fenomen secundar mediat prin formarea de calculi sau noroi în tractul biliar cu obstrucţia canalului biliar comun.

Funcţia renală

Cholib este contraindicat în insuficienţa renală moderată sau severă (vezi pct. 4.3).

Cholib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară, a căror rată estimată

de filtrare glomerulară este cuprinsă între 60 şi 89 ml/min/1,73 m2 (vezi pct. 4.2).

Au fost raportate creşteri reversibile ale creatininei serice la pacienţii aflaţi în tratament cu fenofibrat în monoterapie sau în asociere cu statine. Creşterile creatininei serice au fost în general stabile în timp, fără a demonstra o creştere continuă a creatininei serice asociată cu terapia de lungă durată şi cu tendinţa de a reveni la valorile de referinţă după întreruperea tratamentului.

În timpul studiilor clinice, la 10% dintre pacienţi s-a constatat o creştere a creatininei mai mare de 30 µmol/l comparativ cu valoarea de referinţă asociată cu administrarea concomitentă

a fenofibratului şi simvastatinei versus 4,4% la pacienţii aflaţi în tratament cu statină în monoterapie. La 0,3% dintre pacienţii care au primit tratament combinat s-a constatat o creştere semnificativă clinic a creatininei la valori > 200 µmol/l.

Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care valoarea creatininei creşte peste 50% faţă de limita superioară a normalului. Se recomandă determinarea valorilor creatininei în primele 3 luni după iniţierea tratamentului şi periodic după aceea.

Boală pulmonară interstiţială

Au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială asociată tratamentului cu anumite statine şi fenofibrat, în special tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele la prezentare pot include: dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). În cazul în care se suspectează că un pacient a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu Cholib trebuie întrerupt.

Diabet zaharat

Anumite dovezi sugerează că statinele ca şi clasă cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc înalt de

a dezvolta diabet, pot determina o hiperglicemie care să necesite tratament pentru diabet. Cu toate acestea, riscul este depăşit de scăderea riscului vascular determinat de tratamentul cu statine şi, prin urmarePrin urmare, nu ar trebui să fie un motiv de întrerupere a tratamentului cu statine. Pacienţii cu

risc (glicemie a jeun între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, trigliceride crescute, hipertensiune

arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic, conform ghidurilor naţionale.

Evenimente tromboembolice venoase

În studiul FIELD, s-a raportat o creştere semnificativă statistic a incidenţei embolismului pulmonar (0,7% în grupul placebo versus 1,1% în grupul cu fenofibrat; p=0,022) şi o creştere nesemnificativă statistic a trombozei venoase profunde (placebo 1,0% 48/4900 pacienţi) versus fenofibrat 1,4% (67/4895); p=0,074. Riscul crescut al apariţiei evenimentelor trombotice venoase poate fi legat de nivelul crescut de homocisteină, un factor de risc pentru tromboză şi de alţi factori neidentificaţi.

Semnificaţia clinică nu este clară. Prin urmarePrin urmare, este necesară precauţie la pacienţii cu

antecedente de embolism pulmonar.

Miastenia gravis

În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi punctul 4.8). Cholib trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor. S-au raportat recurenţe în cazul în care s-a (re)administrat aceeaşi statină sau una diferită.

Excipienţi

Deoarece acest medicament conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză - galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Deoarece acest medicament conţine zahăr, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu sub 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică, practic, „nu conține sodiu”.

Acest medicament conţine galben amurg FCF (E110) care poate determina reacţii alergice.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu Cholib. Interacţiuni relevante pentru monoterapii

Inhibitorii CYP 3A4

Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4.

La interacțiunile potențiale cu inhibitorii HMG-CoA reductazei pot contribui mecanisme multiple. Medicamentele sau produsele pe bază de plante care inhibă anumite enzime (de exemplu, CYP3A4) și/sau căi de transport (de exemplu, OATP1B) pot crește concentrațiile plasmatice de simvastatină și simvastatină acidă și pot cauza un risc crescut de miopatie/rabdomioliză.

Inhibitorii potenţi ai citocromului P450 izoforma 3A4 cresc riscul miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea concentraţiei plasmatice şi activităţii inhibitorii a HMG-CoA reductazei în timpul tratamentului cu simvastatină. Aceşti inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazelor HIV (de exemplu nelfinavir), cobicistat şi nefazodonă.

Asocierea tratamentului cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazelor HIV (de exemplu nelfinavir), cobicistat, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă este

contraindicată (vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină este obligatoriu, administrarea Cholib trebuie întreruptă în decursul tratamentului. Asocierea Cholib cu alţi inhibitori mai puţin potenţi ai CYP 3A4 trebuie efectuată cu precauţie: fluconazol, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Consultați informațiile de prescriere ale tuturor medicamentelor utilizate concomitent pentru a obține informații suplimentare despre potențialele interacțiuni cu simvastatina și/sau despre potențialul de modificare a enzimelor sau a transportorilor și posibile ajustări ale dozei și schemei de administrare.

Danazol

Riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei este crescut prin administrarea concomitentă de simvastatină cu danazol. Doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg pe zi la pacienţii

în tratament cu danazol. Prin urmarePrin urmare, administrarea concomitentă a Cholib cu danazol este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Ciclosporină

Riscul apariţiei miopatiei/rabdomiolizei este semnificativ crescut prin administrarea concomitentă de simvastatină cu ciclosporină. Cu toate că mecanismul nu este înţeles pe deplin, s-a demonstrat că ciclosporina creşte expunerea plasmatică (ASC) la acidul simvastatinic, probabil în parte din cauza inhibiţiei CYP 3A4 şi transportorului OATP-1B1. Deoarece doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg pe zi la pacienţii aflaţi în tratament cu ciclosporină, administrarea concomitentă a Cholib cu ciclosporină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Amiodaronă, amlodipină, diltiazem şi verapamil

Riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei este crescut prin utilizarea concomitentă de simvastatină 40 mg pe zi cu amiodaronă, amlodipină, diltiazem sau verapamil.

Într-un studiu clinic, miopatia a fost raportată la 6% dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg

şi amiodaronă, versus 0,4% la pacienţii în tratament numai cu simvastatină 80 mg.

Administrarea concomitentă de amlodipină şi simvastatină a determinat o creştere de 1,6 ori a expunerii la acid simvastatinic.

Administrarea concomitentă de diltiazem şi simvastatină a determinat o creştere de 2,7 ori a expunerii la acid simvastatinic, probabil din cauza inhibiţiei CYP 3A4.

Administrarea concomitentă de verapamil şi simvastatină a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii

plasmatice la acid simvastatinic, probabil parţial din cauza inhibiţiei CYP 3A4.

Prin urmare, doza de Cholib nu trebuie să depăşească 145 mg/20 mg pe zi la pacienţii în tratament cu amiodaronă, amlodipină, diltiazem sau verapamil.

Inhibitori ai proteinei rezistente la cancer de sân (BCRP)

Administrarea concomitentă a medicamentelor care sunt inhibitori ai BCRP, inclusiv medicamente care conţin elbasvir sau grazoprevir, poate determina creşterea concentrațiilor plasmatice de simvastatină şi un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Trebuie evitată utilizarea simvastatinei în asociere cu ribociclib.

Administrarea simvastatină în asociere cu palbociclib nu este recomandată, deoarece poate crește riscul de rabdomioliză.

Alte statine şi fibraţi

Gemfibrozil creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorită inhibiţiei căii de glucuronidare. Riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei este semnificativ crescut prin administrarea concomitentă de simvastatină cu gemfibrozil. De asemenea, riscul apariţiei rabdomiolizei este crescut la pacienţii care primesc concomitent un tratament cu alţi fibraţi sau statine. Prin urmare, administrarea concomitentă a Cholib cu gemfibrozil, alţi fibraţi sau statine este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Niacin (acid nicotinic)

Cazuri de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă de statine şi niacin (acid nicotinic) în doze care modifică concentraţiile lipidelor (≥ 1 g/zi), cunoscut fiind faptul că niacinul şi statinele pot determina miopatie atunci când sunt administrate în monoterapie.

Medicii care intenţionează să administreze Cholib împreună cu niacin (acid nicotinic) în doze care modifică concentraţiile lipidelor (≥ 1 g/zi) sau împreună cu medicamente care conţin niacin, trebuie să evalueze cu grijă potenţialele beneficii şi riscuri şi să monitorizeze cu atenţie pacienţii pentru

a descoperi eventualele semne şi simptome de dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune, în special în timpul primelor luni de tratament şi atunci când doza unuia dintre medicamente este crescută.

Acid fusidic

Riscul apariţiei miopatiei, inclusiv a rabdomiolizei, poate fi crescut prin administrarea concomitentă a acidului fusidic sistemic cu statine. Administrarea concomitentă a acestei asocieri poate determina concentraţii plasmatice crescute ale ambelor medicamente. Mecanismul de interacţiune (farmacodinamic, farmacocinetic sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri

de rabdomioliză (unele cu evoluţie letală) la pacienţii care au utilizat această asociere.

Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic, tratamentul cu Cholib trebuie întrerupt pe durata administrării acidului fusidic. Vezi şi pct. 4.4.

Sucul de grepfrut

Sucul de grepfrut inhibă CYP 3A4. Ingestia concomitentă de suc de grepfrut în cantităţi mari (peste 1 litru pe zi) şi simvastatină a determinat o creştere de 7 ori a expunerii plasmatice la acid simvastatinic. Ingestia a 240 ml suc de grepfrut dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a determinat, de asemenea, o creştere de 1,9 ori a expunerii plasmatice la acid simvastatinic.

Din acest motiv, ingestia sucului de grepfrut în timpul tratamentului cu Cholib trebuie evitată.

Colchicină

Au existat raportări de miopatie şi rabdomioliză asociate cu administrarea concomitentă de simvastatină şi colchicină la pacienţii cu insuficienţă renală. Prin urmare, este recomandată monitorizarea atentă a pacienţilor care utilizează colchicină şi Cholib.

Daptomicină

Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a simvastatinei la pacienţii cărora li se administrează daptomicină, cu excepţia cazului în care beneficiile administrării concomitente depăşesc riscul (vezi pct. 4.4).

Antagonişti de vitamina K

Fenofibratul şi simvastatina cresc efectele antagoniştilor vitaminei K şi pot creşte riscul de sângerare. Se recomandă reducerea cu aproximativ o treime a dozei acestor anticoagulanţi orali la începutul tratamentului şi apoi ajustarea treptată a acesteia, dacă este necesar, în funcţie de monitorizarea INR (Raportul Internaţional Normalizat). INR trebuie determinat înainte de începerea tratamentului cu Cholib şi suficient de frecvent la începutul terapiei pentru a se asigura că nu apare o modificare semnificativă a INR. După ce s-a remarcat o stabilizare a INR-ului, acesta poate fi monitorizat la intervalele recomandate în mod obişnuit pacienţilor aflaţi în tratament cu anticoagulante orale.

Dacă doza de Cholib este modificată sau administrarea întreruptă, trebuie repetată aceeaşi procedură. Tratamentul cu Cholib nu a fost asociat cu sângerări la pacienţii care nu utilizează anticoagulante.

Glitazone

Au fost raportate câteva cazuri de reducere reversibilă paradoxală a HDL- C în timpul administrării concomitente de fenofibrat şi glitazone. Prin urmare, se recomandă monitorizarea HDL- C în cazul administrării concomitente a Cholib cu o glitazonă şi oprirea administrării unuia dintre cele două medicamente în cazul în care valoarea HDL- C este prea mică.

Rifampicină

Deoarece rifampicina este un inductor potent al CYP 3A4 care interferează cu metabolismul simvastatinei, în cazul pacienţilor care se află sub tratament de lungă durată cu rifampicină

(de exemplu pentru tratamentul tuberculozei) poate apărea o pierdere a eficacităţii simvastatinei. La voluntarii sănătoşi, expunerea plasmatică la acidul simvastatinic a fost redusă cu 93% din cauza administrării concomitente a rifampicinei.

Efecte asupra farmacocineticii altor medicamente

Fenofibratul şi simvastatina nu sunt inhibitori sau inductori ai CYP 3A4. Prin urmare, nu se estimează că Cholib va afecta concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin intermediul CYP 3A4.

Fenofibratul şi simvastatina nu sunt inhibitori ai CYP 2D6, CYP 2E1 sau CYP 1A2. Fenofibratul este

un inhibitor uşor până la moderat al CYP 2C9 şi un inhibitor slab al CYP 2C19 şi CYP 2A6.

Pacienţii care utilizează un tratament combinat cu Cholib şi medicamente metabolizate de CYP 2C19, CYP 2A6 şi, în special, CYP 2C9 cu un indice terapeutic îngust trebuie monitorizaţi cu atenţie şi, dacă este necesar, se recomandă ajustarea dozelor acestor medicamente.

Interacţiunea dintre simvastatină şi fenofibrat

Efectele administrării repetate de fenofibrat asupra farmacocineticii unei singure doze sau dozelor multiple de simvastatină au fost investigate în două studii mici (n=12), urmate de un studiu mai mare (n= 85) la subiecţi sănătoşi.

Într-un studiu, ASC a acidului simvastatinic (ASV), un metabolit major al simvastatinei, a fost redusă cu 42% (90% IÎ 24%-56%) atunci când o singură doză de 40 mg simvastatină a fost asociată cu administrarea repetată de fenofibrat 160 mg. În celălalt studiu [Bergman şi colab., 2004], administrarea concomitentă repetată de simvastatină 80 mg şi fenofibrat 160 mg a dus la o reducere a ASC a acidului simvastatinic cu 36% (90% IÎ 30%-42%). În studiul mai mare s-a observat o reducere cu 21% (90% IÎ 14%-27%) a ASC a acidului simvastatinic după administrarea concomitentă repetată de simvastatină 40 mg şi fenofibrat 145 mg seara. Acest rezultat nu diferă semnificativ faţă de reducerea cu 29% (90% IÎ 22%-35%) a ASC a acidului simvastatinic observată atunci când administrarea concomitentă s-a făcut la un interval de 12 ore: simvastatină 40 mg seara şi

fenofibrat 145 mg dimineaţa.

Nu a fost investigat dacă fenofibratul are efect asupra altui metabolit activ al simvastatinei. Mecanismul exact de interacţiune nu este cunoscut. Din datele clinice disponibile, efectul reducerii

LDL- C nu a fost considerat a fi semnificativ diferit faţă de monoterapia cu simvastatină atunci când

s-a urmărit valoarea LDL- C în momentul iniţierii tratamentului.

Administrarea repetată de simvastatină 40 sau 80 mg, cea mai mare doză înregistrată, nu a afectat

nivelul plasmatic al acidului fenofibric la starea de echilibru.

Recomandările de prescriere pentru substanţele care interacţionează sunt prezentate în tabelul de mai

jos (vezi şi pct. 4.2 şi 4.3).

Sarcina

Cholib

Deoarece simvastatina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi mai jos), Cholib este contraindicat

în timpul sarcinii (vezi pct 4.3).

Fenofibrat

Nu există date adecvate privind utilizarea fenofibratului la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra embrionului la doze cuprinse în intervalul de toxicitate maternă (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Prin urmare, fenofibratul trebuie utilizat în timpul sarcinii numai după o evaluare atentă a raportului beneficu/risc.

Simvastatină

Simvastatina este contraindicată în timpul sarcinii. Siguranţa la femeile gravide nu a fost stabilită. Tratamentul mamei cu simvastatină poate reduce nivelul fetal al mevalonatului, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Din aceste motive, simvastatina nu trebuie utilizată la femeile gravide,

la cele care intenţionează să rămână gravide sau care cred că ar putea fi gravide. Tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până când se determină că femeia nu este gravidă.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă fenofibratul, simvastatina şi/sau metaboliţii acestora sunt excretaţi în laptele

matern. Prin urmare, Cholib este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

La animale s-au observat efecte reversibile asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Nu există date clinice referitoare la fertilitate după utilizarea Cholib.

Fenofibratul nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce

vehicule sau de a folosi utilaje.

Din experienţa după punerea pe piaţă a simvastatinei a fost raportată rareori ameţeală. Această reacţie adversă trebuie luată în considerare la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor în perioada tratamentului cu Cholib.

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) în timpul tratamentului cu Cholib sunt creşterea creatininei serice, infecţii ale tractului respirator superior, creşterea numărului de trombocite, gastroenterite şi creşterea alaninaminotransferazei.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Pe parcursul a patru studii clinice dublu-orb cu o durată de 24 săptămâni, 1237 de pacienţi au utilizat tratament combinat cu fenofibrat şi simvastatină. Într-un eşantion de analiză a acestor patru studii, rata de întrerupere determinate de reacţiile adverse la tratament a fost de 5,0% (51 subiecţi din 1012)

după 12 săptămâni de tratament cu fenofibrat şi simvastatină 145 mg/20 mg pe zi şi 1,8% (4 subiecţi

din 225) după 12 săptămâni de tratament cu fenofibrat şi simvastatină 145 mg/40 mg pe zi.

Reacţiile adverse la tratament raportate la pacienţii care au utilizat tratament concomitent cu fenofibrat

şi simvastatină sunt enumerate mai jos, pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.

Reacţiile adverse ale Cholib sunt în conformitate cu cele cunoscute pentru cele două substanţe active: fenofibrat şi simvastatină.

Frecvenţa reacţiilor adverse este clasificată astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi

< 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacţii adverse observate la administrarea concomitent a fenofibratului şi simvastatinei (Cholib)

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Creatinina serică crescută: la 10% dintre pacienţi s-a constatat o creştere a creatininei mai mare de 30 µmol/l comparativ cu valoarea de referinţă asociată cu administrarea concomitentă

a fenofibratului şi simvastatinei versus 4,4% la pacienţii la care s-a administrat statină

în monoterapie. La 0,3% dintre pacienţii care au utilizat tratament concomitent s-a constatat o creştere semnificativă clinic a creatininei la valori > 200 µmol/l.

Informaţii suplimentare referitoare la fiecare substanţă activă din combinaţia de doze fixe Reacţii adverse suplimentare asociate cu utilizarea medicamentelor care conţin simvastatină sau

fenofibrat, observate în studiile clinice şi în experienţa după punerea pe piaţă, care ar putea apărea

în decursul tratamentului cu Cholib, sunt enumerate mai jos. Categoriile de frecvenţă sunt bazate

pe informaţiile disponibile în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru simvastatină şi fenofibrat,

disponibile în UE.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Pancreatita

* În studiul FIELD, un studiu randomizat controlat cu placebo, efectuat la 9795 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, a fost observată o creştere semnificativă statistic a cazurilor de pancreatită la pacienţii la care s-a administrat fenofibrat, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (0,8%

versus 0,5%; p = 0,031).

Tromboembolism

* În studiul FIELD, s-a raportat o creştere semnificativă statistic a incidenţei embolismului pulmonar (0,7% [32/4900 pacienţi] în grupul placebo comparativ cu 1,1% [53/4895 pacienţi] în grupul cu fenofibrat; p=0,022) şi o creştere nesemnificativă statistic a trombozei venoase profunde

(placebo: 1,0% [48/4900 pacienţi] versus fenofibrat 1,4% [67/4895 pacienţi]; p=0,074).

Miopatie

**Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienţii aflaţi în tratament cu simvastatină 80 mg/zi în comparaţie cu pacienţii trataţi cu 20 mg/zi (1,0% respectiv 0,02%).

Sindrom de hipersensibilitate

*** Un sindrom aparent de hipersensibilitate a fost raportat rareori, incluzând unele dintre următoarele caracteristici: angioedem, sindrom asemănător lupusului eritematos sistemic, polimialgie reumatică, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creşterea vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH), artrită şi artralgie, urticarie, fotosensibilitate, febră, înroşirea feţei, dispnee şi stare de rău.

Diabet zaharat

**** Diabet zaharat: Pacienţii cu risc (glicemie á jeun între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, trigliceride crescute, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic, conform ghidurilor naţionale.

Nivel crescut al homocisteinei serice

***** În studiul FIELD, creşterea medie a valorii homocisteinei serice la pacienţii trataţi cu fenofibrat

a fost de 6,5 µmol/l şi a fost reversibilă după întreruperea tratamentului cu fenofibrat.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Cholib

Nu este cunoscut un antidot specific. În cazul în care se suspectează un supradozaj, trebuie instituit tratament simptomatic şi trebuie adoptate măsurile de susţinere adecvate.

Fenofibrat

S-au raportat numai cazuri extrem de rare de supradozaj cu fenofibrat. În majoritatea cazurilor, nu au

fost raportate simptome de supradozaj. Fenofibratul nu poate fi eliminat prin hemodializă.

Simvastatină

Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu simvastatină; doza maximă administrată a fost de 3,6 g. Toţi pacienţii şi-au revenit fără sechele. Nu există un tratament specific în cazul unui supradozaj. În acest caz, trebuie adoptate măsuri simptomatice şi de susţinere.