PADCEV 30 mg PULB. PT. CONC. PT. SOL. PERF.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - PADCEV 30mg
Padcev, în asociere cu pembrolizumab, este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer urotelial nerezecabil sau metastazat care sunt eligibili pentru chimioterapia pe bază de platină.
Padcev administrat în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer urotelial în stadiu local avansat sau metastazat cărora li s-a administrat anterior chimioterapie pe bază de platină și un inhibitor al receptorului cu rol în controlul morții celulare programate 1 sau un inhibitor al ligandului pentru receptorul cu rol în controlul morții celulare programate (vezi pct. 5.1).
Tratamentul cu Padcev trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în utilizarea tratamentelor antineoplazice. Înainte de inițierea tratamentului trebuie asigurat abord venos adecvat (vezi pct. 4.4).
Doze
În monoterapie, doza recomandată de enfortumab vedotin este de 1,25 mg/kg (până la maxim 125 mg pentru pacienții cu greutatea ≥ 100 kg), administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, timp de 30 de minute în Zilele 1, 8 și 15 dintrun ciclu de 28 de zile, până la progresia bolii sau până la un nivel inacceptabil de toxicitate.
Atunci când se administrează în asociere cu pembrolizumab, doza recomandată de enfortumab vedotin este de 1,25 mg/kg (până la maxim 125 mg pentru pacienții cu greutatea ≥ 100 kg), administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, timp de 30 de minute în Zilele 1 și 8 din fiecare ciclu de 3 săptămâni (21 zile), până la progresia bolii sau până la un nivel inacceptabil de toxicitate. Doza recomandată de pembrolizumab este fie de 200 mg la fiecare 3 săptămâni, fie de 400 mg la fiecare 6 săptămâni, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute. Pacienților trebuie să li se administreze pembrolizumab după enfortumab vedotin atunci când acestea se administrează în aceeași zi. Consultați RCP pembrolizumab pentru informații suplimentare privind dozele de pembrolizumab.
Tabelul 1. Reducerea dozei recomandate de enfortumab vedotin în cazul apariției reacțiilor adverse
| Nivelul dozei | |
| Doza de inițiere | 1,25 mg/kg până la 125 mg |
| Prima reducere a dozei | 1,0 mg/kg până la 100 mg |
| A doua reducere a dozei | 0,75 mg/kg până la 75 mg |
| A treia reducere a dozei | 0,5 mg/kg până la 50 mg |
Ajustări ale dozei
Tabelul 2. Întreruperea administrării, reducerea dozei sau oprirea administrării de enfortumab vedotin la pacienți cu cancer urotelial în stadiu local avansat sau metastazat
| Reacția adversă | Severitate* | Modificarea dozei* |
| Reacții cutanate | Suspiciune de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET) sau leziuni buloase | Se întrerupe imediat tratamentul și se trimite pacientul la un medic specialist. |
| SSJ sau NET confirmate; gradul 4 sau gradul 3 recurent | Se întrerupe permanent administrarea. | |
|
Gradul 2 agravat Gradul 2 cu febră Gradul 3 |
|
|
| Hiperglicemie | Glicemie > 13,9 mmol/l (> 250 mg/dl) |
|
| Pneumonită/ boală pulmonară interstițială (BPI) | Gradul 2 |
|
| Gradul ≥ 3 | Se oprește permanent administrarea. | |
| Neuropatie periferică | Gradul 2 |
|
| Gradul ≥ 3 | Se oprește permanent administrarea. |
*Toxicitatea a fost evaluată conform criteriilor aferente evenimentelor adverse stabilite conform terminologiei comune a Institutului Național pentru Cancer versiunea 5.0 (NCI-CTCAE v5.0), unde gradul 1 reprezintă o formă ușoară, gradul 2 reprezintă o formă moderată, gradul 3 reprezintă o formă severă și gradul 4 reprezintă o formă care pune viața în pericol.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani (vezi pct. 5.2).
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară [clearance-ul creatininei (ClCr) > 60–90 ml/min], moderată (ClCr 30–60 ml/min) sau severă (ClCr 15–<30 ml/min). Enfortumab vedotin nu a fost evaluat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (ClCr > 15 ml/min) (vezi pct. 5.2).
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară [valoarea bilirubinemiei totale cuprinsă între 1 și 1,5 × limita superioară a valorilor normale (LSN) și orice valoare a AST sau valoarea totală a bilirubinemiei ≤ LSN și AST > LSN]. Enfortumab vedotin a fost evaluat numai la un număr limitat de pacienți cu insuficiență hepatică moderată și severă. Este de așteptat ca insuficiența hepatică să crească expunerea la MMAE (medicament citotoxic); prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a pacienților, în vederea identificării eventualelor reacții adverse. Din cauza numărului redus de date la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă, nu se poate face nicio recomandare specifică privind doza (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescenți
Utilizarea enfortumab vedotin nu este relevantă la copii și adolescenți pentru indicația de cancer urotelial în stadiu local avansat sau metastazat.
Mod de administrare
Padcev este indicat pentru administrare intravenoasă. Doza recomandată trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute. Enfortumab vedotin nu trebuie administrat sub formă de injecție intravenoasă sau prin injectare în bolus.
Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.
Reacțiile cutanate
Reacțiile cutanate sunt asociate cu enfortumab vedotin ca urmare a legăturii dintre enfortumab vedotin cu nectina-4, exprimată la nivel cutanat. Febra sau simptomele asemănătoare gripei pot fi primul semn al unei reacții cutanate severe, iar pacienții trebuie supravegheați, dacă acest lucru se întâmplă.
Au fost raportate reacții cutanate ușoare până la moderate, în special erupții maculopapulare la enfortumab vedotin. Reacțiile cutanate au apărut cu frecvență mai mare atunci când enfortumab vedotin a fost administrat în asociere cu pembrolizumab, comparativ cu enfortumab vedotin administrat în monoterapie (vezi pct. 4.8). De asemenea, au apărut și reacții adverse cutanate severe, inclusiv SSJ și NET, cu rezultat letal, la pacienții cărora li s-a administrat enfortumab vedotin, în special în timpul primului ciclu de tratament.
Pacienții trebuie monitorizați începând cu primul ciclu de tratament și pe parcursul întregului tratament pentru a identifica reacțiile cutanate. Se poate lua în considerare administrarea unui tratament adecvat, cum ar fi corticosteroizi topici și antihistaminice, pentru reacțiile cutanate ușoare până la moderate.
Pentru SSJ sau NET suspectate sau în cazul apariției leziunilor buloase, se întrerupe imediat tratamentul și se trimite pacientul la un medic specialist; confirmarea histologică, incluzând posibile biopsii multiple, este critică pentru recunoașterea precoce, deoarece diagnosticarea și intervenția pot îmbunătății prognosticul. Se oprește permanent tratamentul cu Padcev în caz de SSJ sau NET confirmate, de gradul 4 sau reacții cutanate recurente de gradul 3. Pentru reacțiile cutanate de gradul 2 agravate, gradul 2 cu febră sau gradul 3, tratamentul trebuie întrerupt până la atingerea gradului ≤ 1 și trebuie luată în considerare trimiterea pacientului la un medic specialist. Tratamentul trebuie reluat la același nivel al dozei sau se va lua în considerare reducerea dozei cu un nivel (vezi pct. 4.2).
Pneumonită/BPI
Pneumonită/BPI severe, care pun viața în pericol sau letale au apărut la pacienții cărora li s-a administrat enfortumab vedotin. Incidența pneumonitei/BPI, inclusiv a evenimentelor severe, a apărut cu o frecvență mai mare atunci când enfortumab vedotin a fost administrat în asociere cu pembrolizumab, comparativ cu enfortumab vedotin în monoterapie (vezi pct. 4.8).
Se monitorizează pacienții pentru depistarea semnelor și simptomelor care indică pneumonita/BPI, cum sunt hipoxie, tuse, dispnee sau infiltrații interstițiale la examinările radiologice. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (de exemplu, doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia).
Se întrerupe administrarea Padcev pentru pneumonita/BPI de gradul 2 și se ia în considerare reducerea dozei. Se oprește permanent tratamentul cu Padcev în caz de pneumonită/BPI de gradul ≥ 3 (vezi
pct. 4.2). Hiperglicemia
S-au observat cazuri de hiperglicemie și cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv evenimente letale, la pacienții cu și fără diabet zaharat pre-existent, cărora li s-a administrat tratament cu enfortumab vedotin (vezi pct. 4.2).
Infecții grave
Au fost raportate infecții grave precum sepsis sau pneumonie (care poate evolua cu deces) la pacienții cărora li s-a administrat Padcev. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului pentru apariția unor posibile infecții grave.
Neuropatia periferică
Au apărut cazuri de neuropatie periferică, predominant neuropatie periferică senzitivă, în timpul tratamentului cu enfortumab vedotin, inclusiv reacții de gradul ≥3 (vezi pct. 4.8). Pacienții cu neuropatie periferică de gradul ≥ 2 preexistentă au fost excluși din studiile clinice. Pacienții trebuie
monitorizați pentru depistarea simptomelor noi sau de agravare a neuropatiei periferice, deoarece acești pacienți pot necesita amânarea administrării, reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu enfortumab vedotin (vezi Tabelul 1). Tratamentul cu Padcev trebuie oprit permanent în cazul neuropatiei periferice de gradul ≥ 3 (vezi pct. 4.2).
Tulburările oculare
Au apărut tulburări oculare, în special xeroftalmie, la pacienții tratați cu enfortumab vedotin (vezi
pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați în vederea depistării tulburărilor oculare. Se va lua în considerare tratamentul cu lacrimi artificiale pentru prevenirea xeroftalmiei și trimiterea pacientului la un consult oftalmologic, în cazul în care simptomele nu se ameliorează sau se agravează.
Extravazarea la locul administrării perfuziei
S-au observat leziuni cutanate sau ale țesutului moale după administrarea de enfortumab vedotin, atunci când a apărut extravazarea (vezi pct. 4.8). Înainte de administrarea Padcev trebuie asigurat un abord venos adecvat și, în timpul utilizării, pacientul trebuie monitorizat pentru apariția extravazării la nivelul locului de administrare a perfuziei. Dacă apare extravazarea, se oprește perfuzia și se monitorizează pacientul pentru apariția reacțiilor adverse.
Toxicitatea embrio-fetală și contracepția
Femeile gravide trebuie informate cu privire la potențialele riscuri asupra fătului (vezi pct. 4.6 și 5.3). Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande efectuarea unui test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului cu enfortumab vedotin, să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 6 luni după încheierea tratamentului. Se recomandă bărbaților cărora li se administrează enfortumab vedotin să nu conceapă copii în timpul tratamentului și timp de cel puțin 4 luni după administrarea ultimei doze de Padcev.
Pachetul de informații pentru pacient
Medicul prescriptor trebuie să discute cu pacientul riscurile asociate terapiei cu Padcev, inclusiv ale terapiei în asociere cu pembrolizumab. Pacientului trebuie să i se furnizeze prospectul cu informații pentru pacient și cardul pacientului împreună pentru fiecare prescripție medicală.
Nu s-au efectuat studii oficiale privind interacțiunea enfortumab vedotin cu alte medicamente. Administrarea enfortumab vedotin concomitent cu medicamente metabolizate de CYP3A4 (substraturi) nu prezintă un risc relevant din punct de vedere clinic de a induce interacțiuni farmacocinetice (vezi pct. 5.2).
Efectele altor medicamente asupra enfortumab vedotin
Inhibitori, substraturi sau inductori ai CYP3A4
Conform modelului farmacocinetic cu bază fiziologică (PBPK), se preconizează că utilizarea concomitentă de enfortumab vedotin cu ketoconazol (un inhibitor combinat și puternic al P-gp și CYP3A) va crește într-o mică măsură expunerea la Cmax și ASC (aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp) a MMAE neconjugat, fără nicio modificare a expunerii la ADC. Se
recomandă să se ia măsuri de precauție în cazul în care tratamentul este administrat concomitent cu inhibitori ai CYP3A4. Pacienții tratați concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, boceprevir, claritromicină, cobicistat, indinavir, itraconazol, nefazodonă, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicină, voriconazol) trebuie monitorizați mai îndeaproape, pentru a observa eventualele semne de toxicitate.
Nu se preconizează că MMAE neconjugat va afecta valoarea ASC a medicamentelor administrate
concomitent care constituie substraturi ale CYP3A4 (de exemplu, midazolam).
Inductorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, sunătoare [Hypericum perforatum]) pot scădea în mod moderat expunerea la MMAE neconjugat (vezi pct. 5.2).
Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei
Se recomandă efectuarea de teste de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului la femeile cu potențial reproductiv. Femeilor cu potențial reproductiv trebuie să li se recomande utilizarea de măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de cel puțin 6 luni după întreruperea tratamentului. Se recomandă bărbaților cărora li se administrează enfortumab vedotin să nu conceapă copii în timpul tratamentului și timp de cel puțin 4 luni după administrarea ultimei doze de Padcev.
Sarcina
Pe baza rezultatelor identificate în urma studiilor la animale, s-a determinat că Padcev poate afecta fătul atunci când este administrat femeilor gravide. Studiile privind dezvoltarea embrio-fetală efectuate la femele de șobolan au arătat că administrarea intravenoasă de enfortumab vedotin a dus la scăderea numărului de fetuși viabili, la reducerea dimensiunilor puilor și la creșterea numărului de resorbții precoce (vezi pct. 5.3). Padcev nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficiente.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă enfortumab vedotin se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru copiii alăptați. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Padcev și timp de cel puțin 6 luni după administrarea ultimei doze.
Fertilitatea
La șobolan, administrarea unor doze repetate de enfortumab vedotin a determinat toxicitate testiculară și poate afecta fertilitatea masculilor. S-a demonstrat că MMAE are proprietăți aneugenice (vezi
pct. 5.3). Prin urmare, se recomandă ca bărbații cărora li se administrează acest medicament să opteze pentru recoltarea de probe de spermă pentru congelare și depozitare, înainte de începerea tratamentului. Nu există informații referitoare la efectul pe care Padcev îl are asupra fertilității la om.
Padcev nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje.
Rezumatul profilului de siguranță
Enfortumab vedotin administrat în monoterapie
Siguranța enfortumab vedotin administrat în monoterapie a fost evaluată la 793 pacienți cărora li s-a administrat cel puțin o doză de enfortumab vedotin 1,25 mg/kg în cadrul a două studii de fază 1 (EV-101 și EV-102), a trei studii de fază 2 (EV-103, EV-201 și EV-203) și a unui studiu de fază 3
(EV-301) (vezi Tabelul 3). Pacienții au fost expuși la enfortumab vedotin pentru o durată mediană de
4,7 luni (interval: 0,3 până la 55,7 luni).
Cele mai frecvente reacții adverse la enfortumab vedotin au fost alopecia (47,7%), apetitul alimentar
scăzut (47,2%), fatigabilitatea (46,8%), diareea (39,1%), neuropatia periferică senzitivă (38,5%),
greața (37,8%), pruritul (33,4%), disgeuzia (30,4%), anemia (29,1%), scăderea în greutate (25,2%),
erupția maculopapulară (23,6%), xerodermia (21,8%), vărsăturile (18,7%), creșterea concentrațiilor
plasmatice ale aspartataminotransferazei (17%), hiperglicemia, (14,9%), xeroftalmia (12,7%),
creșterea concentrațiilor plasmatice ale alaninaminotransferazei (12,7%) și erupțiile cutanate (11,6%).
Cele mai frecvente reacții adverse grave (≥ 2%) au fost diareea (2,1%) și hiperglicemia (2,1%). Douăzeci și unu la sută dintre pacienți au întrerupt permanent tratamentul cu enfortumab vedotin din cauza reacțiilor adverse; cea mai frecventă reacție adversă (≥2%) care a dus la întreruperea administrării dozei a fost neuropatia periferică senzitivă (4,8%). Reacțiile adverse care au dus la întreruperea administrării dozei au apărut la 62% dintre pacienți; cele mai frecvente reacții adverse (≥ 2%) care au dus la întreruperea administrării dozei au fost neuropatia periferică senzitivă (14,8%), fatigabilitatea (7,4%), erupțiile maculopapulare (4%), creșterea concentrațiilor plasmatice ale aspartataminotransferazei (3,4%), creșterea concentrațiilor plasmatice ale alaninaminotransferazei
(3,2%), anemia (3,2%), hiperglicemia (3,2%), scăderea numărului de neutrofile (3%), diareea (2,8%), erupțiile cutanate (2,4%) și neuropatia periferică motorie (2,1%). Treizeci și opt la sută dintre pacienți au necesitat reducerea dozei din cauza unei reacții adverse; cele mai frecvente reacții adverse (≥ 2%) care au dus la reducerea dozei au fost neuropatia periferică senzitivă (10,3%), fatigabilitatea (5,3%), erupțiile maculopapulare (4,2%) și apetitul alimentar scăzut (2,1%).
Enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab
Atunci când enfortumab vedotin este administrat în asociere cu pembrolizumab, consultați RCP
pembrolizumab înainte de începerea tratamentului.
Siguranța enfortumab vedotin a fost evaluată în asociere cu pembrolizumab la 564 pacienți cărora li
s-a administrat cel puțin o doză de enfortumab vedotin 1,25 mg/kg în asociere cu pembrolizumab în cadrul unui studiu de fază 2 (EV-103) și a unui studiu de fază 3 (EV-302) (vezi Tabelul 3). Pacienții au fost expuși la enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab pentru o durată mediană de 9,4 luni (interval: 0,3 până la 34,4 luni).
Cele mai frecvente reacții adverse la enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab au fost neuropatia periferică senzitivă (53,4%), pruritul (41,1%), fatigabilitatea (40,4%), diareea (39,2%), alopecia (38,5%), erupțiile maculopapulare (36%), scăderea în greutate (36%), apetitul alimentar scăzut (33,9%), greața (28,4%), anemia (25,7%), disgeuzia (24,3%), xerodermia (18,1%), creșterea concentrațiilor plasmatice ale alaninaminotransferazei (16,8%), hiperglicemia (16,7%), creșterea
concentrațiilor plasmatice ale aspartataminotransferazei (15,4%), xeroftalmia (14,4%), vărsăturile (13,3%), erupțiile maculare (11,3%), hipotiroidia (10,5%) și neutropenia (10,1%).
Cele mai frecvente reacții adverse grave (≥ 2%) au fost diareea (3%) și pneumonita (2,3%). Treizeci și șase la sută dintre pacienți au întrerupt permanent administrarea enfortumab vedotin din cauza reacțiilor adverse; cele mai frecvente reacții adverse (≥ 2%) care au dus la întrerupere au fost neuropatia periferică senzitivă (12,2%) și erupțiile maculopapulare (2%).
Reacțiile adverse care au dus la întreruperea administrării dozei de enfortumab vedotin au apărut la 72% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 2%) care au dus la întreruperea administrării dozei au fost neuropatia periferică senzitivă (17%), erupțiile maculopapulare (6,9%), diareea (4,8%), fatigabilitatea (3,7%), pneumonita (3,7%), hiperglicemia (3,4%), neutropenia (3,2%), creșterea concentrațiilor plasmatice ale alaninaminotransferazei (3%), pruritul (2,3%) și anemia (2%).
Reacțiile adverse care au dus la reducerea dozei de enfortumab vedotin au apărut la 42,4% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 2%) care au dus la reducerea dozei au fost neuropatia periferică senzitivă (9,9%), erupțiile maculopapulare (6,4%), fatigabilitatea (3,2%), diareea (2,3%) și
neutropenia (2,1%).
Lista reacțiilor adverse în format tabelar
Reacțiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice cu enfortumab vedotin administrat în monoterapie sau în asociere cu pembrolizumab, sau raportate din utilizarea după punerea pe piață a enfortumab vedotin sunt enumerate în această secțiune, clasificate după frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente
(≥ 1/1 000 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și <1/1000); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Pentru fiecare grupă de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 3. Reacții adverse la pacienți cărora li se administrează enfortumab vedotin
| În monoterapie | În combinație cupembrolizumab | |
| Infecții și infestări | ||
| Frecvente | Sepsis, pneumonie | Sepsis, pneumonie |
| Tulburări hematologice și limfatice | ||
| Foarte frecvente | Anemie | Anemie |
| Frecvente | Trombocitopenie | Trombocitopenie |
| Cu frecvență necunoscută1 | Neutropenie, neutropenie febrilă, scădere a numărului de neutrofile | Neutropenie, neutropeniefebrilă, scădere a număruluide neutrofile |
| Tulburări endocrine | ||
| Foarte frecvente | Hipotiroidie | |
| Tulburări metabolice și de nutriție | ||
| Foarte frecvente | Hiperglicemie, apetit alimentarscăzut | Hiperglicemie, apetitalimentar scăzut |
| Cu frecvență necunoscută1 | Cetoacidoză diabetică | Cetoacidoză diabetică |
| Tulburări ale sistemului nervos | ||
| Foarte frecvente | Neuropatie periferică senzitivă,disgeuzie | Neuropatie perifericăsenzitivă, disgeuzie |
| În monoterapie | În combinație cupembrolizumab | |
| Frecvente | Neuropatie periferică, neuropatie periferică motorie, neuropatie periferică senzitivo-motorie, parestezie, hipoestezie, tulburări demers, slăbiciune musculară | Neuropatie periferică motorie, neuropatie periferică senzitivo-motorie, parestezie, hipoestezie, tulburări demers, slăbiciune musculară |
| Mai puțin frecvente | Polineuropatie demielinizantă, polineuropatie, neurotoxicitate, disfuncție motorie, disestezie, atrofie musculară, nevralgie, paralizie de nerv peronier, deficit senzorial, senzație de arsură la nivel cutanat,senzație de arsură | Neurotoxicitate, disestezie, miastenia gravis, nevralgie, paralizie de nerv peronier, senzație de arsură la nivel cutanat |
| Tulburări oculare | ||
| Foarte frecvente | Xeroftalmie | Xeroftalmie |
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | ||
| Foarte frecvente | Pneumonită/BPI2 | |
| Frecvente | Pneumonită/BPI2 | |
| Tulburări gastro-intestinale | ||
| Foarte frecvente | Diaree, vărsături, greață | Diaree, vărsături, greață |
| Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat | ||
| Foarte frecvente | Alopecie, prurit, erupție cutanată tranzitorie, erupție maculopapulară,xerodermie | Alopecie, prurit, erupțiemaculopapulară, xerodermie, erupție maculară |
| Frecvente | Erupție cutanată indusă de medicament, exfoliere cutanată, conjunctivită, dermatită buloasă, vezicule, stomatită, sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară, eczemă, eritem, erupție eritematoasă, erupție maculară, erupție papulară, erupție pruriginoasă, erupție veziculară | Erupție cutanată tranzitorie, exfoliere cutanată, conjunctivită, dermatită buloasă, vezicule, stomatită, sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară, eczemă, eritem, erupție eritematoasă, erupție papulară, erupție pruriginoasă, erupție veziculară, eritem poliform,dermatită |
| Mai puțin frecvente | Dermatită exfoliativă generalizată, eritem poliform, erupție exfoliativă, pemfigoid, erupțiemaculo-veziculară, dermatită, dermatită alergică, dermatită de contact, intertrigo, iritație la nivel cutanat, dermatită de stază, veziculehemoragice | Erupție cutanată indusă de medicament, dermatită exfoliativă generalizată, erupție exfoliativă, pemfigoid, dermatită de contact, intertrigo, iritație la nivel cutanat, dermatită destază |
| În monoterapie | În combinație cupembrolizumab | |
| Cu frecvență necunoscută1 | Necroliză epidermică toxică, hiperpigmentare cutanată, modificare a culorii pielii, tulburare de pigmentare, sindromStevens-Johnson, necroză epidermică, exantem intertriginos și flexural simetric indus demedicament | Necroliză epidermică toxică, hiperpigmentare cutanată, modificare a culorii pielii, tulburare de pigmentare, sindrom Stevens-Johnson, necroză epidermică, exantem intertriginos și flexuralsimetric indus de medicament |
| Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | ||
| Frecvente | Miozită | |
| Tulburări generale și la nivelul locului de administrare | ||
| Foarte frecvente | Fatigabilitate | Fatigabilitate |
| Frecvente | Extravazare la locul de administrarea perfuziei | Extravazare la locul deadministrare a perfuziei |
| Investigații diagnostice | ||
| Foarte frecvente | Concentrație plasmatică crescută a alaninaminotransferazei, concentrație plasmatică crescută a aspartataminotransferazei, scădere în greutate | Concentrație plasmatică crescută a alaninaminotransferazei, concentrație plasmatică crescută a aspartataminotransferazei,scădere în greutate |
| Frecvente | Valori crescute ale lipazei | |
| Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate | ||
| Frecvente | Reacții în asociere cu perfuzia | Reacții în asociere cuperfuzia |
1Pe baza experienței după punerea pe piață la nivel global.
2Include: sindrom de detresă respiratorie acută, boală pulmonară autoimună, boală pulmonară mediată imun, boală pulmonară interstițială, opacitate pulmonară, pneumonie în curs de organizare, pneumonită, fibroză pulmonară, toxicitate pulmonară și sarcoidoză.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Imunogenitate
Un total de 697 pacienți au fost testați pentru imunogenitate la enfortumab vedotin 1,25 mg/kg administrat în monoterapie; 16 pacienți au fost confirmați ca fiind pozitivi la stabilirea valorii inițiale pentru anticorpul anti-medicament (AAM), iar în cazul pacienților cu test negativ în momentul stabilirii valorii inițiale (N = 681), un total de 24 pacienți (3,5%) au prezentat test pozitiv după momentul stabilirii valorii inițiale.
Un total de 490 pacienți au fost testați pentru imunogenitate la enfortumab vedotin după administrarea enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab; 24 pacienți au fost confirmați ca fiind pozitivi la stabilirea valorii inițiale pentru AAM, iar în cazul pacienților cu test negativ în momentul stabilirii valorii inițiale (N = 466), un total de 14 pacienți (3%) au prezentat test pozitiv după momentul stabilirii valorii inițiale. Incidența formării de anticorpi anti-enfortumab vedotin după începerea tratamentului a fost consecventă la evaluarea acestora după începerea administrării de enfortumab vedotin în monoterapie și în asociere cu pembrolizumab.
Din cauza numărului limitat de pacienți cu anticorpi împotriva Padcev, nu s-au putut trage concluzii cu
privire la un potențial efect al imunogenității asupra eficacității, siguranței sau farmacocineticii.
Reacții cutanate
În studiile clinice cu enfortumab vedotin în monoterapie, reacțiile cutanate au apărut la 57% (452) dintre cei 793 pacienți tratați cu enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Reacțiile cutanate severe (de gradul 3 sau 4) au apărut la 14% (108) dintre pacienți, iar majoritatea dintre aceste reacții au inclus erupție maculopapulară, stomatită, erupție eritematoasă, erupție cutanată tranzitorie sau erupție indusă de medicament. Timpul median până la apariția reacțiilor cutanate severe a fost de 0,7 luni (interval: 0,1 până la 8,2 luni). Au apărut reacții cutanate grave la 4,3% (34) dintre pacienți. Dintre pacienții la care au apărut reacții cutanate și au avut date privind evoluția (N = 366), 61% au înregistrat o vindecare completă, 24% au prezentat ameliorare parțială și 15% nu au prezentat nicio ameliorare la momentul ultimei evaluări. Din cei 39% de pacienți cu reacții cutanate reziduale la ultima evaluare, 38% au avut evenimente de grad ≥ 2.
În studiile clinice cu enfortumab vedotin administrat în asociere cu pembrolizumab, reacțiile cutanate au apărut la 70% (392) dintre cei 564 pacienți, iar majoritatea acestor reacții cutanate au inclus erupții maculopapulare, erupții maculare și erupții papulare. Reacțiile cutanate severe (de gradul 3 sau 4) au apărut la 17% (97) dintre pacienți (gradul 3: 16%, gradul 4: 1%). Timpul median până la apariția reacțiilor cutanate severe a fost de 1,7 luni (interval: 0,1 până la 17,2 luni). Dintre pacienții la care au apărut reacții cutanate și au avut date privind evoluția (N = 391), 59% au înregistrat o vindecare completă, 30% au prezentat ameliorare parțială și 10% nu au prezentat nicio ameliorare la momentul ultimei evaluări. Din cei 41% de pacienți cu reacții cutanate reziduale la ultima evaluare, 27% au avut evenimente de grad ≥ 2.
Pneumonită/BPI
În studiile clinice cu enfortumab vedotin în monoterapie, pneumonita/BPI a apărut la 26 (3,3%) dintre cei 793 pacienți tratați cu enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Mai puțin de 1% dintre pacienți au prezentat pneumonită/BPI severă (gradul 3 sau 4). Pneumonita/ BPI a dus la întreruperea tratamentului cu enfortumab vedotin la 0,5% dintre pacienți. Nu au existat decese cauzate de pneumonită/BPI.
Timpul median până la debutul pneumonitei/BPI de oricare grad a fost de 2,7 luni (interval: 0,6 până la 6,0 luni) și durata mediană a fost de 1,6 luni (interval: 0,1 până la 43,0 luni). Dintre cei 26 pacienți care au prezentat pneumonită/BPI, 8 (30,8%) au avut remisie a simptomelor.
În studiile clinice cu enfortumab vedotin administrat în asociere cu pembrolizumab, pneumonita/BPI a
apărut la 58 (10,3%) dintre cei 564 pacienți. Pneumonita/BPI severă (gradul 3 sau 4) a apărut la
20 pacienți (gradul 3: 3,0%, gradul 4: 0,5%). Pneumonita/BPI a dus la întreruperea tratamentului cu enfortumab vedotin la 2,1% dintre pacienți. Doi pacienți au prezentat un eveniment letal de pneumonită/BPI. Timpul median până la debutul pneumonitei/BPI de orice grad a fost de 4 luni (interval: 0,3 până la 26,2 luni).
Hiperglicemie
În studiile clinice cu enfortumab vedotin în monoterapie, hiperglicemia (valoarea glucozei din sânge
> 13,9 mmol/l) a apărut la 17% (133) dintre cei 793 de pacienți tratați cu enfortumab vedotin
1,25 mg/kg. Au apărut evenimente grave de hiperglicemie la 2,5% dintre pacienți. 7% dintre pacienți au dezvoltat hiperglicemie severă (gradul 3 sau -4) și 0,3% dintre pacienți au prezentat evenimente letale, un eveniment de hiperglicemie și un eveniment de cetoacidoză diabetică. Incidența cazurilor de hiperglicemie de gradul 3-4 a crescut considerabil la pacienții cu un indice de masă corporală mai mare și la pacienții cu o valoare inițială mai mare a hemoglobinei A1C (HbA1c). Timpul median până la apariția hiperglicemiei a fost de 0,5 luni (interval: 0 până la 20,3). Dintre pacienții care au prezentat hiperglicemie și au avut date privind evoluția (N = 106), 66% au înregistrat o vindecare completă, 19% au prezentat ameliorare parțială și 15% nu au prezentat nicio ameliorare la momentul ultimei evaluări. Din cei 34% de pacienți cu hiperglicemie reziduală la ultima evaluare, 64% au avut evenimente de grad ≥ 2.
Neuropatie periferică
În studiile clinice cu enfortumab vedotinîn monoterapie, neuropatia periferică a apărut la 53% (422) dintre cei 793 de pacienți tratați cu enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Cinci la sută dintre pacienți au prezentat neuropatie periferică severă (gradul 3 sau 4), inclusiv evenimente de neuropatie senzitivă sau motorie. Timpul median până la apariția neuropatiei periferice de gradul ≥ 2 a fost de 5 luni (interval: 0,1 până la 20,2). Dintre pacienții care au prezentat neuropatie și au avut date privind evoluția
(N = 340), 14% au înregistrat o vindecare completă, 46% au prezentat ameliorare parțială și 41% nu au prezentat nicio ameliorare la momentul ultimei evaluări. Din cei 86% de pacienți cu neuropatie reziduală la ultima evaluare, 51% au avut evenimente de grad ≥ 2.
Tulburări oculare
În studiile clinice cu enfortumab vedotin în monoterapie, 30% dintre pacienți au prezentat xeroftalmie în timpul tratamentului cu enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Tratamentul a fost întrerupt la 1,5% dintre pacienți și la 0,1% dintre pacienți tratamentul a fost oprit definitiv ca urmare a xeroftalmiei.
Xeroftalmie severă (gradul 3) a apărut doar la 3 pacienți (0,4%). Timpul median până la apariția
xeroftalmiei a fost de 1,7 luni (interval: 0 până la 30,6 luni).
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab a fost studiat la 173 pacienți cu vârsta < 65 ani și la 391 pacienți cu vârsta ≥ 65 ani. În general frecvențele reacțiilor adverse au fost mai mari la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani comparativ cu pacienții cu vârsta < 65, în special reacțiile adverse grave (56,3% și respectiv 35,3%) și reacțiile ≥ Gradul 3 (80,3% și respectiv 64,2%), similar cu cele observate în cazul chimioterapiei folosită ca și comparator.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
Nu se cunoaște niciun antidot pentru supradozajul cu enfortumab vedotin. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat îndeaproape pentru observarea reacțiilor adverse și trebuie administrat tratament de suport, după caz, luând în considerare timpul de înjumătățire de 3,6 zile (ADC) și 2,6 zile (MMAE).
Proprietăți farmacologice - PADCEV 30mg
Grupa farmacoterapeutică: agenți neoplazici, alți agenți neoplazici, anticorpi monoclonali, cod ATC: L01FX13
Mecanism de acțiune
Enfortumab vedotin este un conjugat anticorp-medicament (ADC) care are ca țintă nectina-4, o proteină de adeziune prezentă pe suprafața celulelor canceroase uroteliale. Este compus dintr-un anticorp IgG1 kappa umanizat integral, conjugat cu agentul antimicrotubular monometil auristatin E (MMAE) printr-o legătură de tip proteazo-clivabilă de maleimidocaproil valin-citrulină. Datele
non-clinice indică faptul că acțiunea anticancerigenă a enfortumab vedotin este determinată de legătura dintre ADC și celulele care prezintă nectină-4, urmată de internalizarea complexului ADC-nectină-4 și eliberarea MMAE prin clivaj proteolitic. Eliberarea de MMAE destabilizează rețeaua de microtubuli din celulă, ceea ce duce la oprirea ciclului celular, apoptoză și moartea imunogenetică a celulei.
MMAE eliberat de celulele vizate de enfortumab vedotin se poate difuza în celulele din apropiere care prezintă niveluri scăzute de nectină-4, ducând la moartea citotoxică a celulei. Asocierea enfortumab vedotin cu inhibitori ai PD-1 duce la o activitate antitumorală crescută, în concordanță cu mecanismele complementare ale citotoxicității celulare induse de MMAE și inducerea imunogenetică a morții celulare, și la regularizarea sporită a funcției imune prin inhibarea PD-1.
Electrofiziologie cardiacă
La doza recomandată de 1,25 mg/kg, enfortumab vedotin nu a prelungit intervalul mediu QTc în nicio măsură relevantă din punct de vedere clinic, pe baza datelor ECG din studiul la care au participat pacienți cu cancer urotelial avansat.
Eficacitate și siguranță clinică
Enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab
Cancer urotelial în stadiu local avansat sau metastazat netratat anterior
EV-302 (KEYNOTE-A39)
Eficacitatea Padcev în asociere cu pembrolizumab a fost evaluată în cadrul studiului EV-302 (KEYNOTE-A39), un studiu deschis, randomizat, multicentric, de fază 3 la care au participat 886 pacienți cu cancer urotelial nerezecabil sau metastazat, cărora nu li s-a administrat anterior o
terapie sistemică pentru boala în stadiu local avansat sau metastazată. Pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie neoadjuvantă sau pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie adjuvantă după cistectomie au fost incluși în studiu dacă recurența a fost la > 12 luni de la finalizarea terapiei.
Pacienții au fost considerați neeligibili pentru cisplatină dacă au avut cel puțin unul dintre următoarele criterii: o rată de filtrare glomerulară (RFG) între 30-59 ml/min, un scor de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, Grupul de Cooperare Oncologică din Est) ≥ 2, o pierdere a auzului de grad ≥ 2 sau insuficiență cardiacă clasa III conform New York Heart Association (NYHA).
Pacienții au fost randomizați 1:1 pentru a li se administra fie enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab (brațul A), fie gemcitabină și chimioterapie pe bază de platină (cisplatină sau carboplatină) (brațul B). Pacienților din brațul A li s-a administrat enfortumab vedotin 1,25 mg/kg sub formă de perfuzie intravenoasă, timp de 30 de minute în Zilele 1 și 8 dintr-un ciclu de 21 de zile, urmat de pembrolizumab 200 mg în Ziua 1 dintr-un ciclu de 21 de zile, la aproximativ 30 de minute după enfortumab vedotin. Pacienților din brațul B li s-a administrat gemcitabină 1 000 mg/m2 în Zilele 1 și 8 dintr-un ciclu de 21 de zile, cu cisplatină 70 mg/m2 sau carboplatină (ASC = 4,5 sau 5 mg/ml/minut în funcție de normele locale) administrată în Ziua 1 dintr-un ciclu de 21 de zile. Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii, un nivel inacceptabil de toxicitate sau finalizarea numărului maxim de cicluri de tratament (chimioterapie 6 cicluri; pembrolizumab 35 cicluri; enfortumab vedotin fără număr maxim stabilit).
La pacienții randomizați pentru brațul cu gemcitabină și chimioterapie pe bază de platină a fost permisă administrarea unei imunoterapii de întreținere (de exemplu, avelumab). Randomizarea a fost stratificată în funcție de eligibilitatea pentru cisplatină (eligibil versus neeligibil), expresia PD-L1 (CPS ≥ 10 față de CPS < 10) și prezența metastazelor hepatice (prezente față de absente). Expresia PD-L1 s-a bazat pe kit-ul PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.
Pacienții au fost excluși din studiu dacă au prezentat metastaze SNC active, neuropatie senzitivă sau motorie de grad ≥ 2 activă, diabet zaharat necontrolat, definit prin hemoglobină A1C (HbA1c) ≥ 8% sau HbA1c ≥ 7%, cu simptome de diabet asociate, boală autoimună sau o afecțiune medicală care necesita imunosupresia, preumonită sau alte forme de boală pulmonară interstițială.
Vârsta mediană a fost de 69 ani (interval: 22 până la 91 ani); 77% dintre pacienți au fost bărbați, iar majoritatea pacienților au fost caucazieni (67%) sau asiatici (22%). Pacienții au avut la momentul inițial un status de performanță ECOG de 0 (49%), 1 (47%) sau 2 (3%). Patruzeci și șapte la sută dintre pacienți au avut o valoare documentată a HbA1c < 5,7% la momentul inițial. La momentul inițial, 95% dintre pacienți aveau cancer urotelial metastazat și 5% aveau cancer urotelial nerezecabil. Șaptezeci și doi la sută dintre pacienți au prezentat metastaze viscerale la momentul inițial, inclusiv 22% cu metastaze hepatice. Optzeci și cinci la sută dintre pacienți aveau histologie de carcinom urotelial (CU), 6% aveau CU cu diferențiere scuamoasă și 2% aveau CU cu alte variante histologice. Patruzeci și șase la sută dintre pacienți nu au fost eligibili pentru cisplatină și 54% au fost eligibili pentru cisplatină la momentul randomizării. Dintre cei 877 pacienți cu țesut pentru care s-a putut evalua expresia PD-L1, 58% dintre pacienți au avut tumori care au exprimat PD-L1 cu un CPS ≥ 10, iar 42% au avut tumori care au exprimat PD-L1 cu un CPS < 10. Timpul median de urmărire pentru acest studiu a fost de
17,3 luni (interval: 0,3 până la 37,2 luni).
Indicatorii de măsurare a rezultatelor de eficacitate primare au fost Supraviețuirea Globală (SG) și Supraviețuirea Fără Progresie (SFP), evaluate de BICR conform RECIST v1.1. Indicatorii de măsurare a rezultatelor de eficacitate secundare au inclus Rata de Răspuns Obiectiv (RRO) evaluată de BICR conform RECIST v1.1.
Studiul a arătat îmbunătățiri semnificative statistic ale SG, SFP și RRO la pacienții randomizați cu enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab, comparativ cu gemcitabină și chimioterapie pe bază de platină.
Tabelul 4, Figurile 1 și 2 oferă un rezumat al rezultatelor privind eficacitatea pentru studiul EV-302.
Tabelul 4. Rezultate privind eficacitatea pentru studiul EV-302
| Criteriu final | Padcev + pembrolizumab n = 442 | Gemcitabină +platinăn = 444 |
| Supraviețuire globală | ||
| Numărul (%) de pacienți cu evenimente | 133 (30,1) | 226 (50,9) |
| Mediană în luni (IÎ 95%)a | 31,5 (25,4, -) | 16,1 (13,9; 18,3) |
| Raportul risculuib (IÎ 95%) | 0,468 (0,376; 0,582) | |
| Valoare p bidirecționalăc | < 0,00001 | |
| Supraviețuirea fără progresied | ||
| Numărul (%) de pacienți cu evenimente | 223 (50,5) | 307 (69,1) |
| Mediană în luni (IÎ 95%)a | 12,5 (10,4; 16,6) | 6,3 (6,2; 6,5) |
| Raportul risculuib (IÎ 95%) | 0,450 (0,377; 0,538) | |
| Valoare p bidirecționalăc | < 0,00001 | |
| Rata de răspuns obiectiv (RC + RP)d,f | ||
| RRO confirmat (%) (IÎ 95%)e | 67,7 (63,1; 72,1) | 44,4 (39,7; 49,2) |
| Valoare p bidirecționalăg | < 0,00001 | |
| Durata de răspunsd,f | ||
| Mediană în luni (IÎ 95%)a | NA (20,2, -) | 7,0 (6,2; 10,2) |
NA = neatins.
-
Bazat pe metoda de transformare complementară log-log (Collett, 1994).
-
Bazat pe modelul stratificat COX al riscurilor proporționale. Un raport al riscului < 1 favorizează brațul enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab.
-
Bazat pe testul log-rank stratificat.
-
Evaluat de BICR folosind RECIST v1.1.
-
Bazat pe metoda Clopper-Pearson (Clopper, 1934).
-
Include doar pacienții cu boală măsurabilă la momentul inițial (n = 437 pentru enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab, n = 441 pentru gemcitabină plus platină). Durata de răspuns a fost estimată pentru respondenți.
-
Bazat pe verificarea prin testul Cochrane-Mantel-Haenszel stratificat în funcție de expresia PD-L1, eligibilitatea pentru cisplatină și metastazele la nivelul ficatului.
Plat + Gem cenzurat
Durata (luni)
Padcev + Pembro
Plat + Gem
Plat + Gem
Padcev + Pembro cenzurat
Padcev + Pembro
Nr. pacienți la risc
Supraviețuire globală (%)
Figura 1. Graficul Kaplan Meier privind supraviețuirea globală, EV-302
Padcev + Pembro Plat + Gem
Padcev + Pembro cenzurat Plat + Gem cenzurat
Durata (luni)
Padcev + Pembro
Plat + Gem
Nr. pacienți la risc
Supraviețuirea fără progresie (%)
Figura 2. Graficul Kaplan Meier privind supraviețuirea fără progresie, EV-302
Enfortumab vedotin administrat în monoterapie
Cancer urotelial în stadiu local avansat sau metastazat anterior tratat
EV-301
Eficacitatea Padcev administrat în monoterapie a fost evaluată în cadrul studiului EV-301, un studiu deschis, randomizat, multicentric, de fază 3 la care au participat 608 pacienți cu cancer urotelial în stadiu local avansat sau metastazat, cărora li s-a administrat anterior chimioterapie pe bază de săruri de platină și un inhibitor al receptorului cu rol în controlul morții celulare programate 1 (PD-1) sau un inhibitor al ligandului pentru receptorul cu rol în controlul morții celulare programate (PD-L1).
Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost Supraviețuirea Globală (SG) și criteriile secundare finale de evaluare au inclus Supraviețuirea Fără Progresie (SFP) și Rata de Răspuns Obiectiv (RRO) [SFP și RRO au fost evaluate de investigator folosind RECIST v1.1]. Pacienții au fost randomizați 1:1 pentru a li se administra fie enfortumab vedotin 1,25 mg/kg în Zilele 1, 8 și 15 ale unui ciclu de 28 de zile, fie una dintre următoarele chimioterapii, în funcție de decizia investigatorului: docetaxel 75 mg/m2 (38%), paclitaxel 175 mg/m2 (36%) sau vinflunin 320 mg/m2 (25%) în Ziua 1 a unui ciclu de 21 de zile.
Pacienții au fost excluși din studiu dacă au prezentat metastaze SNC active, neuropatie senzitivă sau motorie de gradul ≥ 2 activă, istoric cunoscut de infectare cu virusul imunodeficienței umane (HIV 1 sau 2), hepatită B sau C activă sau diabet zaharat necontrolat, definit prin HbA1c ≥ 8% sau HbA1c
≥ 7%, cu simptome de diabet asociate.
Vârsta medie a fost 68 ani (interval: 30 până la 88 ani), 77% dintre pacienți au fost bărbați, iar majoritatea pacienților au fost caucazieni (52%) sau asiatici (33%). Toți pacienții au avut un status de performanță ECOG inițial de 0 (40%) sau 1 (60%). Nouăzeci și cinci la sută (95%) dintre pacienți aveau cancer urotelial metastazat și 5% aveau cancer urotelial local avansat. 80% dintre pacienți au prezentat metastaze viscerale, iar 31% dintre pacienți aveau metastaze hepatice. Șaptezeci și șase la sută dintre pacienți aveau carcinom urotelial/ histologie de carcinom cu celule tranziționale (CCT), 14% aveau carcinom celular mixt și aproximativ 10% aveau alte variante histologice. La un total de 76 (13%) pacienți se administraseră ≥ 3 linii de terapie sistemică anterioară. Cincizeci și doi la sută (314) dintre pacienți au fost tratați anterior cu inhibitor PD-1, 47% (284) au fost tratați anterior cu inhibitor PD-L1, iar încă 1% (9) dintre pacienți au fost tratați anterior atât cu inhibitor PD-1, cât și cu inhibitor PD-L1. Doar 18% (111) dintre pacienți au răspuns la terapia anterioară cu inhibitor PD-1 sau PD-L1. 63% (383) dintre pacienți au fost tratați anterior cu scheme terapeutice pe bază de cisplatină, 26%
(159) au fost tratați anterior cu scheme terapeutice pe bază de carboplatină, iar 11% (65) dintre pacienți au fost tratați anterior atât cu scheme terapeutice cu cisplatină, cât și cu scheme terapeutice cu carboplatină.
Tabelul 5 oferă un rezumat al rezultatelor privind eficacitatea pentru studiul EV-301, după o perioadă
medie de monitorizare de 11,1 luni (IÎ 95%: între 10,6 și 11,6).
Tabelul 5. Rezultate privind eficacitatea pentru studiul EV-301
| Criteriu final | Padcev n = 301 | Chimioterapie n = 307 |
| Supraviețuire globală | ||
| Numărul (%) de pacienți cu evenimente | 134 (44,5) | 167 (54,4) |
| Mediană în luni (IÎ 95%) | 12,9 (10,6, 15,2) | 9,0 (8,1, 10,7) |
| Raportul riscului (IÎ 95%) | 0,702 (0,556, 0,886) | |
| Valoare p unidirecțională | 0,00142* | |
| Supraviețuire fără progresie† | ||
| Numărul (%) de pacienți cu evenimente | 201 (66,8) | 231 (75,2) |
| Mediană în luni (IÎ 95%) | 5,6 (5,3; 5,8) | 3,7 (3,5; 3,9) |
| Raportul riscului (IÎ 95%) | 0,615 (0,505;0,748) | |
| Valoare p unidirecțională | < 0,00001‡ | |
| Rată de răspuns obiectiv (RC + RP)† | ||
| RRO (%) (IÎ 95%) | 40,6 (35,0;46,5) | 17,9 (13,7; 22,8) |
| Valoare p unidirecțională | < 0,001§ | |
| Rată de răspuns complet (%) | 4,9 | 2,7 |
| Rată de răspuns parțial (%) | 35,8 | 15,2 |
| Durata de răspuns în cazul respondenților | ||
| Mediană în luni (IÎ 95%) | 7,4 (5,6; 9,5) | 8,1 (5,7; 9,6) |
*limită de eficacitate predeterminată = 0,00679, unidirecțională (ajustată pe baza a 301 cazuri de deces observate)
†evaluată de investigator folosind RECIST v1.1
‡limită de eficacitate predeterminată = 0,02189, unidirecțională (ajustată în funcție de evenimentele
SFB1 observate la 432 de pacienți)
§limită de eficacitate predeterminată = 0,025, unidirecțională (ajustată în funcție de fracția de informație 100%)
1,0
Chimioterapie
Chimioterapie – date cenzurate
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Nr. de pacienți la risc
Enfortumab vedotin
Chimioterapie
Durata de supraviețuire globală (luni)
Enfortumab vedotin
Enfortumab vedotin – date cenzurate
Probabilitatea de supraviețuire
Figura 3. Curba de supraviețuire globală Kaplan Meier, EV-301
Copii și adolescenți
Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu enfortumab vedotin la toate subgrupele de copii și adolescenți în cancerul urotelial (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
Distribuție
Estimarea medie a volumului de distribuție în stare stabilă a ADC a fost de 12,8 l după administrarea de enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. In vitro, legătura dintre MMAE neconjugat și proteinele plasmatice umane a variat între 68% și 82%. Este improbabil ca MMAE neconjugat să înlocuiască sau să fie înlocuit de medicamentele cu potențial crescut de legare de proteine. Studiile in vitro indică faptul că MMAE neconjugat este un substrat al P-glicoproteinei.
Metabolizare
O mică parte din MMAE neconjugat eliberat din enfortumab vedotin este metabolizată. Datele in vitro indică faptul că metabolizarea MMAE neconjugat apare, în principal, prin oxidare prin intermediul CYP3A4.
Eliminare
Rata medie de eliminare a ADC și MMAE neconjugat la pacienți a fost de 0,11 l/oră, respectiv, 2,11 l/oră. Eliminarea ADC a prezentat o scădere multi-exponențială, cu un timp de înjumătățire plasmatică de 3,6 zile.
Eliminarea MMAE neconjugat pare să fie limitată de rata sa de eliberare din enfortumab vedotin. Eliminarea MMAE neconjugat a prezentat o scădere multi-exponențială, cu un timp de înjumătățire plasmatică de 2,6 zile.
Excreție
Excreția MMAE neconjugat se realizează, în principal, prin materiile fecale și, într-o proporție mai mică, prin urină. După administrarea unei singure doze dintr-un alt ADC care conține MMAE neconjugat, aproximativ 24% din totalul de MMAE neconjugat administrat a fost recuperat din materiile fecale și din urină ca MMAE neconjugat nemodificat în decursul unei săptămâni. Cea mai mare parte din MMAE neconjugat recuperat a fost excretată în materiile fecale (72%). Se așteaptă un profil de excreție similar pentru MMAE neconjugat după administrarea enfortumab vedotin.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Analiza farmacocinetică populațională indică faptul că vârsta [interval: 24 până la 90 ani; 60% (450/748) > 65 ani, 19% (143/748) > 75 ani] nu are un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii enfortumab vedotin.
Rasa și sexul
Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, rasa [69% (519/748) caucazieni, 21% (158/748) asiatici, 1% (10/748) aparținând rasei negre și 8% (61/748) alte rase sau rase necunoscute] și sexul [73% (544/748) bărbați] nu au un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii enfortumab vedotin.
Insuficiență renală
Farmacocinetica ADC și MMAE neconjugat a fost analizată după administrarea de 1,25 mg/kg de enfortumab vedotin la pacienții cu insuficiență renală ușoară (ClCr > 60-90 ml/min), moderată (ClCr 30–60 ml/min) și severă (ClCr 15–<30 ml/min). Nu s-au observat diferențe semnificative în
expunerea exprimată ca ASC la ADC sau MMAE neconjugat la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Enfortumab vedotin nu a fost evaluat în cazul pacienților cu boală renală în stadiu terminal (ClCr < 15 ml/min).
Insuficiență hepatică
Pe baza analizei farmacocinetice populaționale folosind datele din cadrul studiilor clinice efectuate la pacienții cu cancer urotelial metastazat, nu s-au observat diferențe semnificative în expunerea la ADC și s-a observat o creștere cu 37% și 16% a valorii ASC a concentrațiilor medii ale MMAE neconjugat la pacienții cu cancer urotelial în stadiu local avansat sau metastazat tratat sau netratat anterior, respectiv, cu insuficiență hepatică ușoară (valoare a bilirubinemiei totale între 1 și 1,5 × LSN și AST orice valoare sau valoare a bilirubinemiei totale ≤ LSN și AST > LSN), comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală. Enfortumab vedotin a fost studiat doar la un număr limitat de pacienți cu insuficiență hepatică moderată (n = 5) sau insuficiență hepatică severă (n = 1). Nu se cunoaște efectul insuficienței hepatice moderate sau severe (valoare a bilirubinemiei totale > 1,5 x LSN și oricare valoare a AST) sau transplantului hepatic asupra farmacocineticii ADC sau MMAE neconjugat.
Predicții rezultate în urma modelului farmacocinetic cu bază fiziologică
Se preconizează că utilizarea concomitentă de enfortumab vedotin cu ketoconazol (un inhibitor combinat și puternic al P-gp și CYP3A) va crește într-o mică măsură expunerea exprimată ca Cmax și ASC la MMAE neconjugat, fără nicio modificare a expunerii la ADC.
Se preconizează că utilizarea concomitentă de enfortumab vedotin cu rifampină (un inductor combinat și puternic al P-gp și CYP3A) va scădea cu efect moderat expunerea exprimată ca Cmax și ASC la MMAE neconjugat, fără nicio modificare a expunerii la ADC. Impactul total al rifampinei asupra Cmax a MMAE neconjugat poate fi subestimat în modelul PBPK.
Se preconizează că utilizarea concomitentă a enfortumab vedotin nu va afecta expunerea la midazolam (un substrat CYP3A sensibil). Studiile in vitro care au folosit microzomi hepatici umani indică faptul că MMAE neconjugat inhibă CYP3A4/5, dar nu și alte izoforme ale CYP450. MMAE neconjugat nu a indus enzimele CYP450 majore în hepatocitele umane.
Studii in vitro
Studiile in vitro indică faptul că MMAE neconjugat este un substrat și nu un inhibitor al transportatorului de eflux P-glicoproteină (P-gp). Studiile in vitro au determinat că MMAE neconjugat nu a fost un substrat al proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP), proteinei 2 asociată rezistenței plurimedicamentoase (MRP2), polipeptidei transportoare de anioni organici 1B1 sau 1B3 (OATP1B1 sau OATP1B3), transportatorului 2 de cationi organici (OCT2) sau transportatorului 1 sau 3 de anioni organici (OAT1 sau OAT3). MMAE neconjugat nu a fost un inhibitor al pompei de export al sărurilor biliare (BSEP), P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 sau OATP1B3 în concentrații relevante din punct de vedere clinic.
Date preclinice de siguranță
Studiile de genotoxicitate au arătat că MMAE nu a avut potențial genotoxic perceptibil în cadrul unui test de mutație inversă la bacterii (testul Ames) sau în cadrul unei evaluări de mutație a limfoamelor L5178Y TK+/- la șoarece. MMAE a indus aberații cromozomiale în cadrul testului micronucleilor la șobolan, care este în concordanță cu acțiunea farmacologică a agenților de destabilizare a microtubulilor.
S-au observat leziuni ale pielii în studiile cu doze repetate, efectuate la șobolan (4 și 13 săptămâni) și la maimuță (4 săptămâni). Modificările pielii au fost complet reversibile până la sfârșitul unei perioade de recuperare de 6 săptămâni.
Hiperglicemia raportată în cadrul studiilor clinice nu s-a manifestat în studiile de toxicitate la șobolan și maimuță și nu au existat descoperiri histopatologice în pancreasul vreuneia dintre specii.
S-a observat toxicitate fetală (scăderea dimensiunii puilor sau pierderea completă a puilor) și scăderea dimensiunii puilor s-a reflectat într-o creștere a resorbțiilor precoce. Greutatea medie a fetușilor care au supraviețuit la valoarea dozei de 2 mg/kg a scăzut comparativ cu grupul de control.
Variațiile scheletale fetale asociate cu enfortumab vedotin au fost considerate ca fiind întârzieri de dezvoltare. O doză de 2 mg/kg (similară expunerii la doza recomandată la om) a avut ca rezultat toxicitatea maternă, mortalitatea embrio-fetală și malformațiile structurale, care au inclus gastroschizis, malrotația posterioară a membrelor, absența părții anterioare a labei, poziționare greșită a organelor interne și arc vertebral cervical sudat. În plus, au fost observate anomalii scheletale (stern asimetric, sudat, osificat incomplet sau diform, arc vertebral cervical diform și osificare unilaterală a cutiei toracice) și scădere în greutate a fetușilor.
Toxicitatea testiculară, observată doar la șobolani, a fost parțial remediată până la sfârșitul unei
perioade de recuperare de 24 săptămâni.
Nu s-au efectuat studii preclinice de siguranță pentru enfortumab vedotin în asociere cu
pembrolizumab.
