IMFINZI® 50mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju

Nemikrocelularni karcinom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC)

Lek IMFINZI je u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine kao neoadjuvatna terapija nakon čega se lek IMFINZI primenjuje u monoterapiji kao adjuvatna terapija, indikovan je za lečenje resektabilnog NSCLC, koji nije pozitivan na mutacije gena EGFR ni rearanžman u genu ALK, kod odraslih pacijenata koji imaju veliki rizik od recidiva (za selekcione kriterijume videti odeljak 5.1).

Lek IMFINZI, kao monoterapija, indikovan je za lečenje lokalno uznapredovalog, neresektabilnog, nemikrocelularnog karcinoma pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) kod odraslih pacijenata, čiji tumor eksprimira PD-L1 na ≥ 1% tumorskih ćelija i čija bolest nije napredovala nakon hemioradijacione terapije na bazi platine (videti odeljak 5.1).

Lek IMFINZI je u kombinaciji sa tremelimumabom i hemioterapijom na bazi platine indikovan za prvu liniju lečenja odraslih pacijenata sa metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) koji nije pozitivan na senzibilišuće mutacije gena EGFR ni mutacije gena ALK.

Mikrocelularni karcinom pluća (engl. stage small cell lung cancer, SCLC)

Lek IMFINZI, kao monoterapija, indikovan je za lečenje odraslih osoba sa ograničenim stadijumom mikrocelularnog karcinoma pluća (engl. limited-stage small cell lung cancer, LS-SCLC), kod kojih bolest nije napredovala nakon hemioradijacione terapije na bazi platine.

Lek IMFINZI u kombinaciji sa etopozidom i karboplatinom ili cisplatinom indikovan je za prvu liniju lečenja odraslih osoba sa proširenim stadijumom mikrocelularnog karcinoma pluća (engl. extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC).

Karcinom bilijarnog trakta (engl. Biliary Tract Cancer, BTC)

Lek IMFINZI u kombinaciji sa gemcitabinom i cisplatinom je indikovan za terapiju prve linije kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim karcinomom bilijarnog trakta (BTC).

Hepatocelularni karcinom (engl. hepatocellular carcinoma, HCC)

Lek IMFINZI, kao monoterapija, indikovan je za terapiju prve linije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim ili neresektabilnim hepatocelularnim karcinomom (HCC)

U kombinaciji sa tremelimumabom lek IMFINZI je indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih sa uznapredovalim ili neresektabilnim hepatocelularnim karcinomom (engl. hepatocellular carcinoma, HCC).

Karcinom endometrijuma

Lek IMFINZI u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom je indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih osoba sa primarno uznapredovalim ili rekurentnim karcinomom endometrijuma koji su kandidati za sistemsku terapiju, nakon čega sledi terapija održavanja:

• Lek IMFINZI kao monoterapija kod karcinoma endometrijuma sa nedostatkom mehanizma

  popravka pogrešno sparenih baza (eng. mismatch repair deficient, dMMR)

• Lek IMFINZI u kombinaciji sa olaparibom kod karcinoma endometrijuma sa adekvatnim mehanizmom popravka pogrešno sparenih baza (eng. mismatch repair proficient, pMMR)

Mišićnoinvazivni kancer mokraćne bešike (engl. muscle invasive bladder cancer, MIBC)

Lek IMFINZI u kombinaciji sa gemcitabinom i cisplatinom kao neoadjuvantna terapija, nakon čega sledi primena leka IMFINZI u monoterapiji kao adjuvantna terapija posle radikalne cistektomije, indikovan je za lečenje odraslih osoba sa resektabilnim mišićnoinvazivnim kancerom mokraćne bešike (MIBC)

Terapiju mora da započne i nadgleda lekar sa iskustvom u lečenju karcinoma. Testiranje na PD-L1 kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim NSCLC

Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim NSCLC treba proceniti pogodnost za terapiju na osnovu

tumorske ekspresije PD-L1 potvrđene validiranim testom (videti odeljak 5.1).

Testiranje na mehanizam popravka pogrešno sparenih baza (MMR) za pacijente sa karcinomom endometrijuma

Pacijentkinje sa karcinomom endometrijuma treba proceniti da li su pogodni za lečenje na osnovu MMR statusa tumora potvrđenog validiranim testom (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Preporučena doza leka IMFINZI u monoterapiji i leka IMFINZI u kombinovanoj terapiji navedena je u Tabeli 1. Lek IMFINZI se daje kao intravenska infuzija tokom 1 sata.

Kada se lek IMFINZI primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, za dalje informacije videti Sažetak karakteritika leka za te lekove.

Tabela 1. Preporučena doza leka IMFINZI u monoterapiji i kombinovanoj terapiji

a Pacijenti sa telesnom masom 30 kg ili manjom moraju da dobijaju dozu određenu na osnovu telesne mase, koja odgovara dozi leka IMFINZI od 10 mg/kg na 2 nedelje ili 20 mg/kg na 4 nedelje, kao monoterapija dok telesna masa ne bude veća od 30 kg.

b Preporučuje se da se terapija nastavi kod klinički stabilnih pacijenata sa inicijalnim znakovima progresije bolesti sve dok progresija bolesti ne bude potvrđena.

c Pacijenti s resektabilnim NSCLC-om i telesnom masom 30 kg ili manjom moraju da dobijaju dozu leka IMFINZI od 20 mg/kg, određenu na osnovu telesne mase. U kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine doza leka IMFINZI od 20 mg/kg primenjuje se na svake 3 nedelje (21 dan) pre hirurške intervencije, a zatim 20 mg/kg u monoterapiji na svake 4 nedelje, nakon hirurške intervencije sve dok telesna masa ne bude veća od 30 kg. dPacijenti s metastatskim NSCLC-om i telesnom masom 30 kg ili manjom moraju da dobiju dozu određenu na osnovu telesne mase koja odgovara dozi leka IMFINZI od 20 mg/kg dok telesna masa ne bude veća od 30 kg.

Pacijenti s telesnom masom od 34 kg ili manjom moraju primiti dozu određenu na osnovu telsne mase koja je ekvivalentna dozi tremelimumaba od 1 mg/kg dok telesna masa ne bude veća od 34 kg.

e Primenu terapije održavanja pemetreksedom treba razmotriti kod pacijenata sa neskvamoznim tumorima koji su u sklopu hemioterapije na bazi platine primali pemetreksed i karboplatin/cisplatin.

fU slučaju odlaganja doze, peta doza tremelimumaba se može dati nakon 16. nedelje, uz primenu leka IMFINZI. g Ako pacijenti prime manje od 4 ciklusa hemioterapije na bazi platine, preostale cikluse tremelimumaba (do ukupno 5 ciklusa) zajedno sa lekom IMFINZI treba primeniti nakon završetka lečenja hemioterapijom na bazi platine.

h Pacijenti sa ES-SCLC, telesne mase 30 kg ili manje moraju primati dozu određenu na osnovu telesne mase od 20 mg/kg leka IMFINZI u kombinaciji sa dozom hemioterapije na svake 3 nedelje (21 dan), a zatim 20 mg/kg u monoterapiji na svake 4 nedelje sve dok telesna masa ne bude veća od 30 kg.

iPacijenti sa BTC čija je telesna masa 36 kg ili manja moraju da dobijaju dozu određenu na osnovu telesne mase koja odgovara dozi leka IMFINZI od 20 mg/kg. U kombinaciji s hemioterapijom dozirati na 3 nedelje (21 dan), praćeno sa 20 mg/kg na svake 4 nedelje kao monoterapija dok telesna masa ne bude veća od 36 kg.

jPacijenti sa HCC i telesnom masom od 30 kg ili manjom moraju da dobijaju dozu određenu na osnovu telesne mase koja odgovara dozi leka IMFINZI od 20 mg/kg dok telesna masa ne bude veća od 30 kg. Pacijenti čija je telesna masa 40 kg ili manja moraju da dobijaju dozu određenu na osnovu telesne mase koja odgovara dozi od 4 mg/kg tremelimumaba dok telesna masa ne bude veća od 40 kg.

kPacijentkinje sa karcinomom endometrijuma čija je telesna masa 30 kg ili manja tokom faze održavanja moraju da dobijaju dozu određenu na osnovu telesne mase koja odgovara dozi leka IMFINZI od 20 mg/kg sve dok telesna masa ne bude veća od 30 kg.

l Pacijenti sa MIBC, telesne mase 30 kg ili manje moraju primati dozu od 20 mg/kg leka IMFINZI, određenu na osnovu telesne mase.

Povećanje ili smanjenje doze se ne preporučuje. Zbog individualne bezbednosti i podnošljivosti, može biti potreban privremeni ili trajni prekid lečenja (videti Tabelu 2).

U Tabeli 2 opisane su smernice za postupanje u slučaju imunološki posredovanih i neposredovanih neželjenih reakcija (za dodatne preporuke u vezi sa lečenjem, praćenjem i procenom, videti odeljak 4.4).

Tabela 2. Prilagođavanje terapije za lek IMFINZI primenjen u monoterapiji ili u kombinaciji sa drugim lekovima

• 10 x ULN

• 3 x ULN

• 5–7 x BLV i

• 3–6 x ULN;

^aUobičajeni terminološki kriterijumi za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events), verzija 4.03. ALT: alanin aminotransferaza; AST: aspartat aminotransferaza; ULN: gornja granica normale (engl. upper limit of normal, ULN); BLV: početna vrednost (engl. baseline value, BLV).

b Za pacijente sa drugim uzrokom odstupanja treba pratiti preporuke za povećanje vrednosti AST ili ALT bez istovremeno povećanih vrednosti bilirubina.

c Ukoliko su vrednosti AST i ALT manje ili jednake ULN na početku kod pacijenta čija jetra je zahvaćena, treba odložiti ili trajno prekinuti primenu durvalumaba na osnovu preporuka za hepatitis bez zahvaćenosti jetre.

d Trajno prekinuti lečenje tremelimumabom kod neželjenih reakcija 3. stepena, međutim lečenje durvalumabom se može nastaviti nakon povlačenja događaja.

e Neželjena reakcija na lek je povezana samo sa primenom leka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom.

f Trajno prekinuti primenu leka IMFINZI ukoliko se neželjena reakcija ne povuče do ≤ 1. stepena u roku od 30 dana ili ukoliko postoje znaci respiratorne insuficijencije.

g Uključuje imunološku trombocitopeniju, pankreatitis, imunološki posredovan artritis, uveitis, neinfektivni cistitis i

reumatsku polimialgiju.

h Neželjena reakcija na lek je povezana samo kada se olaparib primenjuje u terapiji održavanja u kombinaciji sa lekom IMFINZI, a nakon terapije lekom IMFINZI u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine.

i Uz izuzetak odstupanja laboratorijskih vrednosti 4. stepena, u slučaju kojih odluka o prekidu terapije treba da se zasniva na pratećim kliničkim znacima/simptomima i kliničkoj proceni.

Na osnovu ozbiljnosti neželjenih reakcija, primenu leka IMFINZI i/ili tremelimumaba treba obustaviti i primeniti kortikosteroide (videti odeljak 4.4). Nakon privremenog prekida, može se nastaviti sa primenom leka IMFINZI i/ili tremelimumaba u roku od 12 nedelja ukoliko se neželjena reakcija poboljšala do ≤ 1. stepena, a doza kortikosteroida je smanjena na ≤ 10 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno. Primenu leka IMFINZI i/ili tremelimumaba treba trajno prekinuti u slučaju rekurentnih imunološki posredovanih reakcija 3.stepena (koje su teške), za sve imunološki posredovane neželjene reakcije 4. stepena (životno ugrožavajuće), za sve imunološki posredovane neželjene reakcije, osim za endokrinopatije koje su kontrolisane zamenskim hormonima.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (≥ 65 godina starosti) (videti odeljak 5.1).

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagođavanje doze leka IMFINZI kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Podaci o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega previše su ograničeni da bi se na osnovu njih mogli doneti zaključci o toj populaciji (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje doze leka IMFINZI kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Podaci o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni da bi mogli da se donesu zaključci o toj populaciji (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka IMFINZI nisu ustanovljene kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina za indikacije NSCLC, SCLC, BTC i HCC. Nema dostupnih podataka izvan odobrenih indikacija, lek IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom, je proučavan kod dece uzrasta od 1 do 17 godina sa neuroblastomom, solidnim tumorom i sarkomom, međutim rezulatati ispitivanja nisu omogućili da se donese zaključak da je korist primene leka veća od rizika. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 5.1. i 5.2.

Način primene

Lek IMFINZI namenjen je za intravensku upotrebu. Primenjuje se kao rastvor za intravensku infuziju u trajanju od jednog sata (videti odeljak 6.6).

Za uputstva o razblaživanju leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Lek IMFINZI u kombinaciji s hemioterapijom

Kada se lek IMFINZI daje u kombinaciji s hemioterapijom, dajte lek IMFINZI pre hemioterapije istog dana.

Lek IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom i hemioterapijom na bazi platine

Kada se lek IMFINZI primenjuje u kombinaciji s tremelimumabom i hemioterapijom na bazi platine, prvo se daje tremelimumab, zatim lek IMFINZI, a nakon njega hemioterapija na bazi platine istog dana doziranja.

Kada se lek IMFINZI primenjuje u kombinaciji s petom dozom tremelimumaba i terapijom održavanja pemetreksedom u 16. nedelji, prvo se primenjuje tremelimumab, zatim lek IMFINZI, a nakon njega terapija održavanja pemetreksedom istog dana doziranja.

Lek IMFINZI, tremelimumab i hemioterapija na bazi platine daju se kao odvojene intravenske infuzije. Lek IMFINZI i tremelimumab se daju u periodu od 1 sata. Za informacije o primeni hemioterapije na bazi platine videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka. Za informacije o primeni terapije održavanja pemetreksedom videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka. Za svaku infuziju treba koristiti posebne kese za infuziju i filtere.

Tokom 1. ciklusa prvo treba primeniti tremelimumab, a nakon toga lek IMFINZI nakon oko 1 sata (najviše 2 sata) nakon završetka infuzije leka tremelimumab. Infuziju hemioterapije na bazi platine treba započeti približno 1 sat (najviše 2 sata) nakon završetka infuzije leka IMFINZI. Ako tokom 1. ciklusa nema klinički značajnih problema, u sledećim ciklusima, prema odluci lekara, lek IMFINZI se može primeniti odmah nakon leka tremelimumab, a vreme od završetka infuzije leka IMFINZI do početka primene hemioterapije skratiti na 30 minuta.

Lek IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom

Kada se lek IMFINZI daje u kombinaciji s tremelimumabom za lečenje neresektabilnog HCC-a, primeniti lek tremelimumab pre leka IMFINZI istog dana.Lek IMFINZI i tremelimumab primenjuju se kao odvojene intravenske infuzije. Informacije o doziranju tremelimumaba videti u odgovarajućem Sažetku karakteristika

leka.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Videti Tabelu 2 u odeljku 4.2 za preporuke prilagođavanja terapije.

U slučaju sumnje na imunološki posredovanu neželjenu reakciju, potrebno je izvršiti odgovarajuću procenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključila druga etiologija. U zavisnosti od ozbiljnosti neželjene reakcije, primenu leka IMFINZI ili leka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom, treba obustaviti ili trajno prekinuti. Potrebno je započeti lečenje kortikostereoidima ili endokrinološkom terapijom. Kod događaja koji zahtevaju lečenje kortikostereoidima, a nakon njihovog pobošaljnja do stepena ≤ 1, postepeno je smanjivati dozu kortikostereoida tokom perioda od najmanje mesec dana. Ako dođe do pogoršanja ili izostanka poboljšanja, treba razmotriti povećanje doze kortikosteroida i/ili primenu dodatnih sistemskih imunosupresiva.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv i broj serije primenjenog leka.

Imunološki posredovani pneumonitis

Imunološki posredovani pneumonitis ili intersticijalna bolest pluća, definisani kao stanje koje zahteva primenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne druge etiologije, javili su se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI u monoterapiji, lek IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom, lek IMFINZI u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine, nakon čega sledi terapija lekom IMFINZI u kombinaciji sa olaparibom, ili u kombinaciji sa hemioterapijom (videti odeljak 4.8). Za događaje 2. stepena treba uvesti prednizon u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalent, a nakon toga dozu postepeno smanjivati. Za događaje 3. ili 4. treba uvesti metilprednizolon u početnoj dozi od 2 - 4 mg/kg na dan ili ekvivalent, a nakon toga dozu postepeno smanjivati.

Pneumonitis i radijacioni pneumonitis

Radijacioni pneumonitis je često zabeležen kod pacijenata koji primaju radioterapiju pluća, a kliničke slike pneumonitisa i radijacionog pneumonitisa su veoma slične. U studiji PACIFIC, kod pacijenata koji su završili terapiju uz najmanje 2 ciklusa istovremene hemio-radioterapije u periodu od 1 do 42 dana pre početka ispitivane terapije, pneumonitis ili radijacioni pneumonitis javili su se kod 161 (33,9%) pacijenata u grupi koja je primala lek IMFINZI i 58 (24,8%) u grupi koja je primala placebo, uključujući

3. stepen (3,4% prema 3,0%) i 5. stepen (1,1% prema 1,7%). U studiji AEGEAN, kod pacijenata koji su primali postoperativnu radioterapiju (engl. post-operative radiotherapy, PORT), pneumonitis i radijacioni pneumonitis javili su se kod 10 (33,3%) pacijenata u grupi koja je primala lek IMFINZI i 3 (11,1%) u grupi koja je primala placebo, uključujući 2 pacijenta sa maksimalno 3. stepenom (6,7%) u grupi koja je primala lek IMFINZI

U studiji ADRIATIC, kod pacijenata koji su završili hemio-radioterapiju u periodu od 1 do 42 dana pre početka ispitivane terapije, pneumonitis ili radijacioni pneumonitis javili su se kod 100 (38,2%) pacijenata u grupi koja je primala lek IMFINZI i 80 (30,2%) u grupi koja je primala placebo, uključujući

3. stepen (3,1% prema 2,3%) i 5. stepen (0,4% prema 0,0).

Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma pneumonitisa ili radijacionog pneumonitisa. Sumnju na pneumonitis treba potvrditi pomoću radiografskog snimanja, isključiti druge infektivne i bolesti slične etiologije, kao i lečiti u skladu sa preporukama navedenim u odeljku 4.2.

Imunološki posredovani hepatitis

Imunološki posredovani hepatitis, definisan kao stanje koje zahteva primenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne druge etiologije, javio se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI u monoterapiji ili lek IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom, ili u kombinaciji sa hemioterapijom (videti odeljak 4.8). Vrednosti alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, ukupnog bilirubina i alkalne fosfataze potrebno je kontrolisati pre uvođenja terapije i pre svake sledeće infuzije. Dodatno praćenje treba razmotriti na osnovu kliničke procene. Imunološki posredovani hepatitis treba lečiti u skladu sa preporukama navedenim u odeljku 4.2. Za događaje svih stepena treba uvesti lečenje kortikosteroidima, primenom prednizona u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta, a nakon toga dozu postepeno smanjivati.

Imunološki posredovani kolitis

Imunološki posredovani kolitis ili dijareja, definisani kao stanja koja zahtevaju primenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne druge etiologije, javili su se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI ili lek IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom, ili u kombinaciji sa hemioterapijom (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom prijavljene su neželjene reakcije na lek kao što su perforacija creva i perforacija debelog creva. Pacijente treba pratiti radi uočavanja znakova i simptoma kolitisa/dijareje i intestinalne perforacije i lečiti u skladu sa preporukama navedenim u odeljku

4.2. Za događaje 2. - 4. stepena treba uvesti lečenje kortikosteroidima primenom prednizona u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta, a nakon toga dozu postepeno smanjivati. U slučaju sumnje na perforaciju creva bilo kojeg stepena odmah se treba posavetovati sa hirurgom.

Imunološki posredovane endokrinopatije

Imunološki posredovani hipotireoidizam, hipertireoidizam i tireoditis

Imunološki posredovani hipotireoidizam, hipertireoidizam i tireoiditis, javili su se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI ili lek IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom, ili u kombinaciji sa hemioterapijom, a hipotireoidizam može da prati hipertireoidizam (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pratiti zbog poremećenih vrednosti rezultata testova funkcije štitaste žlezde pre i periodično tokom terapije i kako je indikovano na osnovu kliničke procene. Imunološki posredovani hipotireoidizam, hipertireoidizam i tireoiditis treba lečiti u skladu sa preporukama navedenim u odeljku 4.2. Za imunološki posredovan hipertireoidizam 2. - 4. stepena treba uvesti supstitucionu terapiju hormonima štitaste žlezde u skladu sa indikacijom. Za imunološki posredovan hipertireoidizam/tireoiditis 2. - 4. stepena može se uvesti simptomatska terapija.

Imunološki posredovana adrenalna insuficijencija

Imunološki posredovana adrenalna insuficijencija javila se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI ili lek IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom, ili u kombinaciji sa hemioterapijom (videti odeljak 4.8).

Pacijente treba pratiti radi uočavanja kliničkih znakova i simptoma adrenalne insuficijencije. U slučaju simptomatske adrenalne insuficijencije, pacijente treba lečiti u skladu sa preporukama navedenim u odeljku

4.2. Za događaje 2. - 4. stepena treba uvesti terapiju kortikosteroidima, primenom prednizona u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta, a nakon toga dozu postepeno smanjivati, u skladu sa indikacijom može se uvesti i hormonska supstituciona terapija.

Imunološki posredovani dijabetes melitus tip 1

Imunološki posredovan dijabetes melitus tip 1, koji se prvo može ispoljiti kao dijabetička ketoacidoza koja može biti smrtonosna ako se ne otkrije ranije, javio se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI ili lek IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom, ili u kombinaciji sa hemioterapijom (videti odeljak 4.8).

Pacijente treba pratiti radi uočavanja kliničkih znakova i simptoma dijabetes melitusa tip 1. U slučaju simptomatskog dijabetes melitusa tip 1, pacijente treba lečiti u skladu sa preporukama navedenim u odeljku

4.2. Za događaje 2.- 4. stepena može se uvesti terapija insulinom u skladu sa kliničkom indikacijom.

Imunološki posredovani hipofizitis/hipopituitarizam

Imunološki posredovani hipofizitis ili hipopituitarizam javio se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI ili lek IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom, ili u kombinaciji sa hemioterapijom (videti

odeljak 4.8). Pacijente treba pratiti radi uočavanja kliničkih znakova i simptoma hipofizitisa ili hipopituitarizma. U slučaju simptomatskog hipofizitisa ili hipopituitarizma, pacijente treba lečiti u skladu sa preporukama navedenim u odeljku 4.2. Za događaje 2. - 4. stepena treba uvesti terapiju kortikosteroidima primenom prednizona u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta, a nakon toga dozu postepeno smanjivati, a u skladu sa kliničkom indikacijom može se uvesti i hormonska supstituciona terapija.

Imunološki posredovani nefritis

Imunološki posredovani nefrititis, definisan kao stanje koje zahteva primenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne druge etiologije, javio se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI ili lek IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom, ili u kombinaciji sa hemioterapijom (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pratiti zbog poremećaja vrednosti rezultata testova funkcije bubrega pre i periodično tokom terapije lekom IMFINZI ili lekom IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom, i lečiti u skladu sa preporukama navedenim u odeljku 4.2. Za događaje 2. - 4. stepena treba uvesti terapiju kortikosteroidima, primenom prednizona u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta, a nakon toga dozu postepeno smanjivati.

Imunološki posredovani osip

Imunološki posredovani osip ili dermatitis (uključujući pemfigoid), definisan kao stanje koje zahteva primenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne druge etiologije, javio se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI ili lek IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom, ili u kombinaciji sa hemioterapijom (videti odeljak 4.8). Događaji Stevens-Johnson-ovog sindroma ili toksične epidermalne nekrolize zabeleženi su kod pacijenata lečenih inhibitorima PD-1. Pacijente treba pratiti radi uočavanja znakova i simptoma osipa ili dermatitisa i lečiti u skladu sa preporukama navedenim u odeljku 4.2. Za događaje 2. stepena koji traju duže od nedelju dana ili događaje 3. i 4. stepena treba uvesti terapiju kortikosteroidima, primenom prednizona u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta, a nakon toga dozu postepeno smanjivati.

Imunološki posredovani miokarditis

Imunološki posredovan miokarditis, koji može biti sa smrtnim ishodom, javio se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI ili lek IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom, ili u kombinaciji sa hemioterapijom (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pratiti zbog znakova i simptoma imunološki posredovanog miokarditisa i lečiti kako je preporučeno u odeljku 4.2. Za događaje 2. - 4. stepena treba uvesti terapiju kortikosteroidima, primenom prednizona u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta, a nakon toga dozu postepeno smanjivati, u skladu sa indikacijom može se uvesti i hormonska supstituciona terapija. Ako ne dođe do poboljšanja unutar 2 - 3 dana uprkos primeni kortikosteroida, potrebno je odmah uvesti dodatnu imunosupresivnu terapiju. Nakon povlačenja neželjenih reakcija (0. stepena) treba postepeno smanjivati dozu kortikosteroida tokom najmanje mesec dana.

Imunološki posredovani pankreatitis

Imunološki posredovani pankreatitis kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom i hemioterapijom, ili u kombinaciji sa hemioterapijom (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pratiti radi uočavanja znakova i simptoma imunološki posredovanog pankreatitisa i lečiti u skladu sa preporukama navedenim u odeljku 4.2.

Ostale imunološki posredovane neželjene reakcije

S obzirom na mehanizam dejstva leka IMFINZI ili leka IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom, mogu se javiti i druge potencijalne imunološki posredovane neželjene reakcije. Sledeće imunološki posredovane neželjene reakcije zabeležene su kod pacijenata koji su bili lečeni monoterapijom lekom IMFINZI ili lekom IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom, ili u kombinaciji sa hemioterapijom: miastenija gravis, transverzalni mijelitis, miozitis, polimiozitis, rabdomioliza, meningitis, encefalitis, Guillain-Barré-ov sindrom, imunološka trombocitopenija, imunološki posredovan artritis, uveitis, neinfektivni cistitis i reumatska polimialgija (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pratiti radi uočavanja znakova i simptoma i lečiti u skladu sa preporukama navedenim u odeljku 4.2. Za događaje 2. - 4.

stepena treba uvesti terapiju kortikosteroidima, primenom prednizona u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta, a nakon toga dozu postepeno smanjivati.

Reakcije povezane sa infuzijom

Pacijente treba pratiti radi uočavanja znakova i simptoma reakcija povezanih sa infuzijom. Teške reakcije povezane sa infuzijom zabeležene su kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI ili lek IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom, ili u kombinaciji sa hemioterapijom (videti odeljak 4.8). Reakcije povezane sa infuzijom treba lečiti u skladu sa preporukama navedenim u odeljku 4.2. Kod događaja 1. ili 2. stepena može se razmotriti premedikacija za profilaksu reakcija za infuzije koje će primati. Teške reakcije na infuziju

3. ili 4. stepena treba lečiti u skladu sa standardima ustanove, odgovarajućim smernicama za kliničku praksu i/ili smernicama stručnih društava.

Pacijenti sa postojećom autoimunskom bolešću

Podaci iz opservacionih studija ukazuju na povećan rizik od imunološki posredovanih neželjenih reakcija nakon terapije inhibitorima kontrolnih tačaka imunskog sistema, kod pacijenata sa postojećom autoimunskom bolešću, u poređenju sa pacijentima bez iste. Dodatno, pogoršanja postojeće autoimunske bolesti su bila česta, ali većina je bila blaga i podnošljiva.

Mera opreza specifična za bolest (BTC)

Holangitis i infekcije bilijarnog trakta

Holangitis i infekcije bilijarnog trakta nisu neuobičajeni događaji kod pacijenta s uznapredovalim BTC. Događaji holangitisa bili su prijavljeni u studiji TOPAZ-1 u obe terapijske grupe (14,5% [lek IMFINZI

+ hemioterapija] u odnosu na 8,2% [placebo + hemioterapija]); ovi događaji su uglavnom bili u vezi s bilijarnim stentovima i nisu bili imunološki posredovani u etiologiji. Pacijenti s BTC (naročito pacijenti s bilijarnim stentovima) treba pažljivo da se prate u pogledu razvoja holangitisa ili infekcija bilijarnog trakta pre početka lečenja i zatim redovno nakon toga.

Mere opreza specifične za lečenje (lek IMFINZI u kombinaciji sa olaparibom kod karcinoma endometrijuma)

Hematološka toksičnost

Čista aplazija crvenih krvnih ćelija (eng. pure red cell aplasia, PRCA) je prijavljena kada se terapija održavanja olaparibom primenjivala u kombinaciji sa lekom IMFINZI, nakon terapije lekom IMFINZI u kombinaciji sa hemoterapijom na bazi platine. Ako je PRCA potvrđena, terapiju lekom IMFINZI i olaparibom treba prekinuti.

Autoimunska hemolitička anemija (engl. autoimmune haemolytic anemia, AIHA) je prijavljena kada se terapija održavanja olaparibom primenjivala u kombinaciji sa lekom IMFINZI, nakon terapije lekom IMFINZI u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine. Ako je AIHA potvrđena, terapija lekom IMFINZI i olaparibom treba prekinuti.

Metastatski NSCLC

Dostupni su ograničeni podaci o starijim pacijentima ( ≥75 godina) lečenim lekom IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom i hemioterapijom na bazi platine (videti odeljke 4.8 i 5.1). Preporučuje se da se pažljivo razmotri odnos mogućih koristi i rizika tog režima lečenja kod svakog pacijenta pojedinačno.

Pacijenti koji su isključeni iz kliničkih ispitivanja

Pacijenti sa sledećim karakteristikama isključeni su iz kliničke studije: početni ECOG skor ≥ 2; aktivna ili prethodna dokumentovana autoimunska bolest u periodu od 2 godine od početka studije; imunodeficijencija u anamnezi; teške imunološki posredovane neželjene reakcije u anamnezi; medicinska stanja zbog kojih je bila neophodna sistemska imunosupresija, osim fiziološke doze sistemskih kortikosteroida (≤ 10 mg dnevno prednizona ili ekvivalenta); nekontrolisanu interkurentnu bolest; aktivna tuberkuloza ili hepatitis B, hepatitis C ili HIV infekcija ili pacijenti koji su primili živu

atenuisanu vakcinu u periodu od 30 dana pre ili nakon početka terapije lekom IMFINZI. U odsustvu podataka, durvalumab treba oprezno koristiti u tim populacijama nakon pažljivog razmatranja odnosa potencijalne koristi/rizika kod svakog pojedinačnog slučaja.

Bezbednost profilaktičkog kranijalnog zračenja (engl. prophylactic cranial irradiation, PCI) sa istovremenom primenom leka IMFINZI kod pacijenata sa ES-SCLC nije poznata.

Za više informacija o kriterijuma za isključivanje za svaku studiju videti u odeljku 5.1.

Upotreba sistemskih kortikosteroida ili imunosupresiva pre početka primene durvalumaba, osim fiziološke doze sistemskih kortikosteroida (≤ 10 mg dnevno prednizona ili ekvivalenta) ne preporučuje se zbog njihove potencijalne interferencije sa farmakodinamskom aktivnošću i efikasnošću durvalumaba. Ipak, sistemski kortikosteroidi ili drugi imunosupresivi mogu se koristiti nakon početka primene durvalumaba za lečenje imunološki posredovanih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.4).

Nisu sprovedene formalne farmakokinetičke studije interakcija između durvalumaba i drugih lekova. Pošto su primarni putevi eliminacije durvalumaba proteinski katabolizam putem retikuloendotelnog sistema ili ciljano posredovana dispozicija, ne očekuju se metaboličke intereakcije sa drugim lekovima.

Farmakokinetičke interakcije između durvalumaba i hemioterapije procenjivale su se u studiji CASPIAN, koje su pokazale da istovremeno lečenje durvalumabom nije uticalo na farmakokinetiku etopozida, karboplatine ni cisplatine. Nadalje, prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi istrovremena primena hemioterapije nije značajno uticala na farmakokinetiku durvalumaba. Farmakokinetičke lek-lek interakcije između durvalumaba u kombinaciji sa tremelimumabom i hemioterapijom na bazi platine bile su procenjivane u studiji POSEIDON, u kojoj nisu utvrđene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između tremelimumaba, durvalumaba, nab-paklitaksela, gemcitabina, pemetrekseda, karboplatine ili cisplatine kod njihove istovremene primene.

Štaviše, u DUO-E studiji, izloženost durvalumabu je bila slična kod obe grupe pacijenata što ukazuje da nije bilo klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija između durvalumaba i olapariba, iako izloženost olaparibu nije bila merena tokom čitave studije.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivnu kontracepciju tokom lečenja durvalumabom i najmanje 3 meseca nakon što prime poslednju dozu durvalumaba.

Trudnoća

Nema podataka o primeni durvalumaba kod trudnica. Na osnovu mehanizma dejstva, durvalumab može uticati na održavanje trudnoće, a kod mišjeg alogenog modela trudnoće, prekid signala PD-L1 doveo je do povećanja broja slučajeva gubitka fetusa. Studije na životinjama sa durvalumabom nisu ukazale na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Poznato je da humani IgG1 prolazi kroz placentalnu barijeru, a prolazak durvalumaba kroz placentu potvrđen je u studijama na životinjama. Durvalumab može da dovede do oštećenja kod fetusa, kada se primenjuje kod trudnica i ne preporučuje se njegova primena tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije i najmanje 3 meseca nakon što prime poslednju dozu.

Dojenje

Nije poznato da li se durvalumab izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Postojeći toksikološki podaci kod makaki majmuna pokazali su smanjene koncentracije durvalumaba u majčinom mleku 28. dana nakon porođaja (videti odeljak 5.3). Kod ljudi se antitela mogu izlučiti u majčino mleko, ali potencijal za resorpciju i opasnost po novorođenče nisu poznati. Ipak, potencijalni rizik za odojče ne može se isključiti. Neophodno je doneti odluku da li prekinuti dojenje ili prekinuti/privremeno odložiti terapiju

durvalumabom, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Nema podataka o mogućim dejstvima durvalumaba na plodnost kod ljudi ili životinja.

Durvalumab nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila Lek IMFINZI u monoterapiji

Bezbednost leka IMFINZI u monoterapiji je zasnovana na objedinjenim podacima prikupljenih kod 4642 pacijenata sa različitim tipovima tumora. Lek IMFINZI primenjivan u dozi od 10 mg/kg na svake 2 nedelje, 20 mg/kg na svake 4 nedelje ili 1500 mg na svake 4 nedelje. Najčešće (> 10%) neželjene

reakcije bile su kašalj/produktivni kašalj (18,1%), dijareja (15,1%), osip (15,0%), atralgija (12,4%), pireksija (12,5%), bol u abdomenu (11,8%), infekcije gornjeg dela respiratornog trakta (11,8%), pruritus (11,1%) i hipotireoidizam (11,6%). Najčešće neželjene reakcije stepena > 3 prema NCI CTCAE (> 2%) bile su pneumonija (3,4%) i povećane vrednosti aspartat aminotransferaze/alanin aminotransferaze (2,5%).

Primena leka IMFINZI trajno je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod 3,9% pacijenata. Najčešće neželjene reakcije koje dovode do prekida terapije bile su pneumonitis (1,1%) i pneumonija (0,8%).

Primena leka IMFINZI je odložena ili privremeno je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod 13,1% pacijenata. Najčešće neželjene reakcije koje dovode do odlaganja ili prekida primene bile su pneumonija (2,3%) i povećane vrednosti aspartat aminotransferaze/alanin aminotransferaze (2,0%).

Bezbednost leka IMFINZI u monoterapiji kod pacijenata na terapiji HCC je zasnovana na podacima kod 492 pacijenata i bila je konzistentna sa celokupnim bezbednosnim profilom leka IMFINZI primenjenog u monoterapiji (N=4642). Najčešće (> 10%) neželjene reakcije bile su povećane vrednosti aspartat aminotransferaze/alanin aminotransferaze (20,3%), bol u abdomenu (17,9%), dijareja (15,9%), pruritus (15,4%) i osip (15,2%). Najčešće neželjene reakcije > 3. stepena prema NCI CTCAE (> 2%) bile su povećane vrednosti aspartat aminotransferaze/alanin aminotransferaze (8,1%) i bol u abdomenu (2,2%).

Primena leka IMFINZI trajno je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod 3,7% pacijenata. Najčešće neželjene reakcije koje dovode do prekida terapije bile su povećane vrednosti aspartat aminotransferaze/alanin aminotransferaze (0,8%) i hepatitis (0,6%).

Primena leka IMFINZI je odložena ili privremeno je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod 11,6% pacijenata. Najčešća neželjena reakcija koja dovodi do odlaganja ili prekida doze bila je povećana vrednost aspartat aminotransferaze/alanin aminotransferaze (5,9%)

Lek IMFINZI u kombinaciji s hemioterapijom

Bezbednost leka IMFINZI primenjenog u kombinaciji sa hemioterapijom zasniva se na objedinjenim podacima kod 1769 pacijenata iz 5 studije (TOPAZ-1, CASPIAN, DUO-E, AEGEAN i NIAGARA). Najčešće (> 10%) neželjene reakcije bile su neutropenija (41,7%), anemija (40,8%), mučnina (40,1%),

umor (39,6%), konstipacija (29,7%), smanjen apetit (22,2%),trombocitopenija (21,5%), alopecija

(19,7%), osip (19,7%), dijareja (18,2%), povraćanje (16,8%), bol u abdomenu (16,7%), periferna

neuropatija (16,3%), leukopenija (14,8%), pireksija (14,0%), pruritus (13,0%), hipotireoidizam (11,9%), artralgija (11,5%), kašalj/produktivni kašalj (11,0%), i povećane vrednosti aspartat aminotransferaze/ alanin aminotransferaze (10,7%). Najčešće neželjene reakcije ≥ 3. stepena prema NCI CTCAE (>2%) bile su neutropenija (25,2%), anemija (13,7%), trombocitopenija (6,9%), leukopenija (4,5%), umor

(2,8%), pneumonija (2,4%) i febrilna neutropenija (2,1%).

Primena leka IMFINZI trajno je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod 6,2% pacijenata. Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do prekida terapije bile su osip (0,7%), pneumonija (0,7%) i umor (0,6%).

Primena leka IMFINZI je odložena ili privremeno je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod 29,2% pacijenata. Najčešće teške neželjene reakcije koje su dovele do odlaganja primene ili privremenog prekida lečenja bile su neutropenija (12,6%), trombocitopenija ( 4,5%), anemija (3,9%) i leukopenija (2,1%).

Lek IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom u dozi od 75mg i hemioterapijom na bazi platine Bezbednost leka IMFINZI primenjenog u kombinaciji sa tremelimumabom u dozi od 75 mg i hemioterapijom zasniva se na podacima kod 330 pacijenata sa metastatskim NSCLC-om. Najčešće neželjene reakcije (> 20%) bile su anemija (49,7%), mučnina (41,5%), neutropenija (41,2%), umor

(36,1%), osip (25,8%), trombocitopenija (24,5%) i dijareja (21,5%). Najčešće neželjene reakcije ≥ stepena 3 prema NCI CTCAE (> 2%) ) bile su neutropenija (23,9%), anemija (20,6%), pneumonija (9,4%), trombocitopenija (8,2%), leukopenija (5,5%), umor (5,2%), povećane vrednosti lipaze (3,9%), povećane vrednosti amilaze (3,6%), febrilna neutropenija (2,4%), kolitis (2,1%) i povećane vrednosti aspartat aminotransferaze/alanin aminotransferaze (2,1%).

Primena leka IMFINZI trajno je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod 8,5% pacijenata. Najčešće neželjene reakcije koje dovode do prekida terapije bile su pneumonija (2,1%) i kolitis (1,2%).

Primena leka IMFINZI privremeno je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod 49,4% pacijenata. Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do privremenog prekida lečenja bile su neutropenija (16,1%), anemija (10,3%), trombocitopenija (7,3%), leukopenija (5,8%), pneumonija (5,2%), povećane vrednosti

aspartat aminotransferaze/alanin aminotransferaze (4,8%), kolitis (3,3%) i pneumonitis (3,3%).

Lek IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom u dozi od 300 mg

Bezbednost leka IMFINZI u kombinaciji s pojedinačnom dozom tremelimumaba u dozi od 300 mg zasniva se na objedinjenim podacima kod 462 pacijenta sa HCC (objedinjeni podaci o primeni kod HCC) u studiji HIMALAYA i još jednoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa HCC, Studiji 22.

Najčešće (> 10%) neželjene reakcije bile su osip (32,5%), pruritus (25,5%), dijareja (25,3%), bol u abdomenu (19,7%), povećane vrednosti aspartat aminotransferaze/alanin aminotransferaze (18,0%), pireksija (13,9%), hipotireoidizam (13,0%), kašalj/produktivni kašalj (10,8%), periferni edem (10,4%) i povećanje vrednosti lipaze (10,0%) (videti Tabelu 4). Najčešće teške neželjene reakcije (NCI CTCAE stepena ≥ 3) bile su povećane vrednosti aspartat aminotransferaze/alanin aminotrasferaze (8,9%), povećane vrednosti lipaze (7,1%), povećane vrednosti amilaze (4,3%) i dijareja (3,9%).

Najčešće ozbiljne neželjene reakcije bile su kolitis (2,6%), dijareja (2,4%), pneumonija (2,2%) i hepatitis (1,7%).

Učestalost prekida lečenja zbog neželjenih reakcija iznosila je 6,5%. Najčešće neželjene reakcije koje dovode do prekida terapije bile su hepatitis (1,5%) i povećane vrednosti aspartat aminotransferaze/ alanin aminotransferaze (1,3%).

Ozbiljnost neželjenih reakcija na lek je procenjena na osnovu kriterijuma CTCAE koji definišu stepen 1

= blag, stepen 2 = umereni, stepen 3 = ozbiljni, stepen 4 = životno ugrožavajući i stepen 5 = smrt.

Lek IMFINZI u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine nakon čega sledi lek IMFINZI u kombinaciji sa olaparibom u dozi od 300 mg dva puta dnevno

Bezbednost leka IMFINZI koji se primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine nakon čega sledi terapija lekom IMFINZI u kombinaciji sa olaparibom u dozi od 300 mg dva puta dnevno je zasnovana na podacima kod 238 pacijentkinja sa karcinomom endometrijuma. Najčešće (>20%) neželjene reakcije bile su anemija (61,8%), mučnina (54,6%), umor (54,2%), periferna neuropatija (51,7%), alopecija (50,8%), neutropenija (39,5%), konstipacija (32,8%), trombocitopenija (29,8%),

dijareja (28,2%), povraćanje (25,6%), artralgija (24,4%), osip (23,5%), bol u abdomenu (23,5%),

smanjen apetit (23,1%) i leukopenija (20,2%).

Najčešće neželjene reakcije stepena ≥ 3 prema NCI CTCAE (>2%) su bile neutropenija (25,2%), anemija (23,5%), leukopenija (6,7%), trombocitopenija (5,9%), umor (5,5%), febrilna neutropenija (3,4%), mučnina (2,9%), povećane vrednosti aspartat aminotransferaze/alanin transferaze (2,9%) i periferna neuropatija (2,5%).

Terapija lekom IMFINZI je trajno prekinuta kod 4,6% pacijenata. Najčešća neželjena reakcija koja je dovela do trajnog prekida lečenja je bila pneumonija (1,7%).

Terapija lekom IMFINZI je privremeno prekinuta kod 38,2% pacijenata. Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do prekida lečenja su bile anemija (13,4%), trombocitopenija (11,8%), neutropenija (10,1%), leukopenija (2,9%), hipotireoidizam (2,1%) i infekcija gornjeg dela respiratornog trakta (2,1%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 3 je navedena incidenca neželjenih reakcija u grupi podataka o bezbednosti leka IMFINZI u monoterapiji (N=4642), kod pacijenata koji su lečeni lekom IMFINZI u kombinaciji sa hemioterapijom (N=1769) i kod pacijenata koji su lečeni lekom IMFINZI u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine, nakon čega sledi terapija lekom IMFINZI u kombinaciji sa olaparibom (hemioterapija na bazi platine + lek IMFINZI + olaparib) (N=238). Ako nije drugačije navedeno, u Tabeli 4 navodi se incidenca neželjenih reakcija kod pacijenata koji su lečeni lekom IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom u dozi od 75 mg i hemioterapijom na bazi platine u studiji POSEIDON (N = 330) i kod pacijenata koji su lečeni lekom IMFINZI u kombinaciji s pojedinačnom dozom tremelimumaba u dozi od 300 mg u objedinjenim podacima kod pacijenata sa HCC (N = 462). Neželjene reakcije navedene su prema klasi sistema organa prema MedDRA konvenciji. U svakoj klasi sistema organa, neželjene reakcije predstavljene su prema opadajućoj učestalosti. Odgovarajuća kategorija po učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lek definiše se kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do <1/10); povremeno (≥ 1/1000 do <1/100); retko (≥ 1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije na lek predstavljene su po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 3. Neželjene reakcije na lek kod pacijenata lečenih lekom IMFINZI

Učestalost neželjenih reakcija možda ne može u potpunosti da se pripiše samo durvalumabu, već može delimično biti posledica osnovnog oboljenja ili drugih lekova koji se koriste u kombinovanoj terapiji.

* ukupna studija terapije sa najviše šest ciklusa po 21 dan hemioterapije na bazi platine u kombinaciji sa lekom IMFINZI, nakon čega sledi terapija lekom IMFINZI u kombinaciji sa olaparibom.

a uključuje laringitis, nazofaringitis, peritonzilarni apces, faringitis, rinitis, sinuzitis, tonzilitis, traheobronhitis i infekciju gornjeg dela respiratornog trakta.

^b uključuje pneumoniju koju izaziva Pneumocystis jirovecii, pneumoniju, adenovirusnu pneumoniju, bakterijsku pneumoniju, citomegalovirusnu pneumoniju, pneumoniju uzrokovanu bakterijama roda Haemophilus, pneumokoknu pneumoniju, streptokoknu pneumoniju, pneumoniju uzrokovanu gljivicama roda Candida, pneumoniju uzrokovanu bakterijama roda Klebsiella i pneumoniju uzrokovanu bakterijama roda Legionella.

c uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom.

d uključuje gingivitis, oralnu infekciju, parodontitis, upalu zubne pulpe (pulpitis), zubni apces i zubnu infekciju.

e uključuje leukopeniju i smanjen broj belih krvnih zrnaca.

f uključuje neutropeniju i smanjeni broj neutrofila.

g uključuje trombocitopeniju i smanjeni broj trombocita.

h neželjena reakcija se odnosi samo na neželjene reakcije hemioterapije u DUO-E studiji.

i neželjena reakcija se odnosi samo na neželjene reakcije olapariba u DUO-E studiji.

j uključuje preosetljivost na lek i druge reakcije preosetljivosti.

k uključuje autoimunski hipotireoidizam, hipotireoidizam, imunološki posredovani hipotireoidizam, povećane vrednosti tireostimulišućeg hormona u krvi.

l obuhvata hipertireoidizam, Grejvsovu bolest, imunološki posredovani hipertireoidizam i smanjene vrednosti tireostimulišućeg hormona u krvi.

muključuje autoimunski tireoiditis, imunološki posredovani tireoiditis, tireoiditis i subakutni tireoiditis.

n uključuje perifernu neuropatiju, paresteziju i perifernu senzornu neuropatiju.

o uključuje disgeuziju i poremećaj čula ukusa.

p uključuje encefalitis, autoimunski encefalitis, imunološki posredovani encefalitis i neinfektivni encefalitis.

q događaji su prijavljeni iz podataka nakon stavljanja leka u promet.

r uključuje trombozu dubokih vena, emboliju, vensku emboliju, trombozu karličnih vena, trombozu površinskih vena i trombozu.

s uključuje dispneju i dispneju izazvanu naporom.

t uključuje pneumonitis i imunološki posredovanu bolest pluća.

u uključuje bol u abdomenu, bol u donjem delu abdomena, bol u gornjem delu abdomena i bol u bokovima.

v uključuje stomatitis i zapaljenje sluznice.

w uključuje kolitis, enteritis, enterokolitis, imunološki posredovan enterokolitis i proktitis.

x uključuje pankreatitis, akutni pankreatitis i imunološki posredovani pankreatitis.

y uključuje povećane vrednosti alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, enzima jetre i transaminaza.

z uključuje hepatitis, autoimunski hepatitis, toksični hepatitis, akutni hepatitis, hepatotoksičnost, imunološki posredovani hepatitis i cistolizu jetre.

aa uključuje eritematozni osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritusni osip, pustularni osip, eritem, ekcem i osip.

bb uključuje dermatitis i imunološki posredovani dermatitis.

cc uključuje pemfigoid, bulozni dermatitis i pemfigus. Prijavljena učestalost iz završenih studija i studija koje su u toku je povremena.

dd uključuje miozitis i rabdomiolizu.

ee uključuje autoimunskii artritis, imunološki posredovani artritis, poliartitis i reumatoidni artritis.

ffpolimiozitis (sa smrtnim ishodom) je uočen kod pacijenta koji je lečen lekom IMFINZI iz sponzorisane kliničke studije koja je u toku izvan objedinjene baze podataka.

gg nije primećeno u grupi koja prima lek IMFINZI+hemioterapiju ili u grupi koja prima hemioterapiju na bazi platine+lek IMFINZI+olaparib, ali je primećeno u drugim kliničkim studijama koje sponzoriše AstraZeneca. hhuključuje autoimunski nefritis, tubulointersticijski nefritis, nefritis, glomerulonefritis, membranozni glomerulonefritis i imunološki posredovani nefritis.

iiuključuje umor i asteniju.

jj uključuje periferni edem i periferno oticanje

kkuključuje reakciju povezanu sa infuzijom i urtikariju koje nastaju na dan primene leka ili 1 dan nakon primene.

a Uključuje laringitis, nazofaringitis, faringitis, rinitis, sinuzitis, tonzilitis, traheobronhitis i infekciju gornjeg dela respiratornog trakta.

^b Uključuje pneumoniju koju izaziva Pneumocystis jirovecii, pneumoniju i bakterijsku pneumoniju.

c Uključuje parodontitis, zubni pulpitis, zubni apsces i zubnu infekciju.

d Neželjena reakcija odnosi se samo na neželjene reakcije na hemioterapiju u studiji POSEIDON.

e Uključuje neutropeniju i smanjen broj neutrofila.

f Uključuje smanjen broj trombocita i trombocitopeniju.

g Uključuje leukopeniju i smanjen broj belih krvnih zrnaca.

h Neželjena reakcija nije primećena u objedinjenim podacima o HCC, već je prijavljena kod pacijenata koji su lečeni lekom IMFINZI ili lekom IMFINZI + tremelimumabom u kliničkim studijama koje sponzoriše kompanija AstraZeneca. i Uključuje povećane vrednosti tireostimulišućeg hormona u krvi, hipotireoidizam i imunološki posredovani hipotireoidizam.

jUključuje smanjene vrednosti tireostimulišućeg hormona u krvi i hipertireoidizam.

kUključuje autoimunski tireoiditis, imunološki posredovan tireoiditis, tireoiditis i subakutni tireoiditis.

l Uključuje perifernu neuropatiju, parestezije i senzornu perifernu neuropatiju.

m Uključuje encefalitis i autoimunski encefalitis.

nNeželjena reakcija nije primećena u objedinjenim podacima u studiji POSEIDON, već je prijavljena kod pacijenata koji su lečeni lekom IMFINZI ili lekom IMFINZI + tremelimumab u kliničkim studijama izvan skupa podataka iz studije POSEIDON.

o Prijavljeno u studijama van POSEIDON studije i objedinjenih podataka o HCC.

p Uključuje autoimunski miokarditis.

q Uključuje imunološki posredovani pneumonitis i pneumonitis.

r Uključuje bol u abdomenu, bol u donjem delu abdomena, bol u gornjem delu abdomena i bol u bokovima.

s Uključuje zapaljenje sluzokože i stomatitis.

t Uključuje kolitis, enteritis i enterokolitis.

u Uključuje autoimunski pankreatitis, pankreatitis i akutni pankreatitis.

v Uključuje povećane vrednosti alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, enzima jetre i transaminaza.

w Uključuje autoimunski hepatitis, hepatitis, hepatocelularno oštećenje, hepatotoksičnost, akutni hepatitis i imunološki posredovani hepatitis.

x Uključuje ekcem, eritem, osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritusni osip i pustularni osip.

y Uključuje dermatitis i imunološki posredovani dermatitis.

z Uključuje rabdomiolizu, miozitis i polimiozitis.

aa Uključuje autoimunski nefritis i imunološki posredovani nefritis.

bb Uključuje periferni edem i periferno oticanje.

cc Uključuje reakciju povezanu sa infuzijom i urtikariju.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Primena leka IMFINZI je povezana sa imunološki posredovanim neželjenim reakcijama. Većina njih, uključujući teške reakcije, povlači se nakon uvođenja odgovarajuće medikamentozne terapije i/ili prilagođenog lečenja. Podaci za sledeće imunološki posredovane neželjene reakcije odražavaju primenu leka IMFINZI u monoterapiji, bazu objedinjenih podataka o bezbednosti prikupljenih kod 4642 pacijenata, uključenih u studijama PACIFIC, HIMALAYA i ADRIATIC i dodatne studije kod pacijenata sa različitim solidnim tumorima za koje primena durvalumaba nije odobrena. U svim studijama lek IMFINZI primenjivan je u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedelje, 20 mg/kg svake 4 nedelje ili 1500 mg svake 3 odnosno 4 nedelje. Pojedinosti o značajnim neželjenim reakcijama na lek IMFINZI kod primene u kombinaciji sa hemioterapijom navedene su, samo ako su zabeležene klinički značajne razlike u odnosu na primenu leka IMFINZI u monoterapiji.

Podaci o sledećim imunološki posredovanim neželjenim reakcijama zasnivaju se i na podacima kod 2280 pacijenata koji su primali lek IMFINZI u dozi od 20 mg/kg na svake 4 nedelje u kombinaciji sa tremelimumabom u dozi od 1 mg/kg ili lekom IMFINZI u dozi od 1500 mg u kombinaciji sa tremelimumabom u dozi od 75 mg na svake 4 nedelje. Pojedinosti o značajnim neželjenim reakcijama leka IMFINZI primenjenog u kombinaciji sa tremelimumabom i hemioterapijom na bazi platine navedene su ako su zabeležene klinički značajne razlike u odnosu na primenu leka

IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom.

Podaci za sledeće imunološki posredovane neželjene reakcije održavaju i objedinjenu bazu podataka o bezbednosti primene leka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom u dozi od 300 mg kod 462 pacijenta HCC (objedinjeni skup podataka o HCC). U ove dve studiji, lek IMFINZI je primenjivan u dozi od 1500 mg u kombinaciji sa tremelimumabom u dozi od 300 mg na svake 4 nedelje.

U odeljku 4.2 i 4.4 opisane su smernice za lečenje tih neželjenih reakcija.

Imunološki posredovani pneumonitis

U objedinjenoj bazi podataka o bezbednosti monoterapije lekom IMFINZI (n = 4 642, više tipova tumora), imunološki posredovani pneumonitis javio se kod 147 (3,2%) pacijenata, uključujući 3. stepen kod 37 (0,8%) pacijenata, 4. stepen kod 2 (<0,1%) pacijenata i 5. stepen kod 10 (0,2%) pacijenata.

Medijana vremena do početka bila je 56 dana (raspon: 1–1308 dana). Sto četrnaest od 147 pacijenata primilo je terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno), a 4 pacijenta su primila i druge imunosupresive, uključujući infliksimab i ciklosporin. Primena leka IMFINZI trajno je prekinuta kod 60 pacijenata. Neželjena dejstva su se povukla kod 85 pacijenta.

Imunološkiposredovani pneumonitis javljao se češće kod pacijenata u studiji PACIFIC koji su završili terapiju sa istovremenom hemio-radioterapijom u periodu od 1 do 42 dana pre početka studije (10,7%), nego kod ostalih pacijenata u objedinjenoj bazi podataka o bezbednosti (1,0%).

U studiji PACIFIC (n = 475 u grupi koja je primala lek IMFINZI i n = 234 u grupi koja je primala placebo), imunološki posredovani pneumonitis javio se kod 47 (9.9%) pacijenta u grupi koja je primala lek IMFINZI i 14 (6,0%) pacijenata u grupi koja je primala placebo, uključujući 3. stepen kod 9 (1,9%) pacijenata koji su primali lek IMFINZI prema 6 (2,6%) pacijenata na placebu i 5. stepen (sa smrtnim

ishodom) kod 4 (0,8%) pacijenata koji su primali lek IMFINZI prema 3 (1,3%) pacijenta na placebu. Medijana vremena do početka u grupi koja je primala lek IMFINZI bila je 46 dana (raspon: 2-342 dan) prema 57 dana (raspon: 26-253 dan) u grupi koja je primala placebo. U grupi koja je primala lek IMFINZI, svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, uključujući 30 pacijenata koji su primili terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno) i 2 pacijenta koja su primila i infliksimab. U grupi koja je primala placebo, svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, uključujući 12 pacijenata koji su primili terapiju kortikosteroidima u visokim dozama, a 1 pacijent je takođe primio ciklofosfamid i takrolimus. Neželjena dejstva su se povukla kod 29 pacijenata koji su primali lek IMFINZI u poređenju sa 6 koji su primali placebo.

U studiji ADRIATIC, kod pacijenata sa LS-SCLC (n = 262 u grupi koja je primala lek IMFINZI i n = 265 u grupi koja je primala placebo) imunološki posredovani pneumonitis javio se kod 31 (11,8%) pacijenta u grupi koja je primala lek IMFINZI i 8 (3,0%) pacijenata u grupi koja je primala placebo, uključujući 3. stepen kod 5 (1,9%) pacijenata koji su primali lek IMFINZI prema 1 (0,4%) pacijenata na placebu i 5. stepen (sa smrtnim ishodom) kod 1 (0,4%) pacijenata koji su primali lek IMFINZI prema 1 (0,4%) pacijenta na placebu. Medijana vremena do početka u grupi koja je primala lek IMFINZI bila je 55 dana (raspon: 1-375 dan) prema 65,5 dana (raspon: 24-124 dan) u grupi koja je primala placebo. U grupi koja je primala lek IMFINZI, svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, uključujući 25 pacijenata koji su primili terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno) i 1 pacijent koji je primao i infliksimab. U grupi koja je primala placebo, svi pacijenti primili su sistemske kortikosteroide, uključujući 7 pacijenata koji su primili terapiju kortikosteroidima u visokim dozama. Neželjena dejstva su se povukla kod 18 pacijenata koji su primali lek IMFINZI u poređenju sa 3 koji su primali placebo.

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbednosti primene leka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani pneumonitis javio se kod 86 (3,8%) pacijenata, uključujući događaje 3. stepena kod 30 (1,3%) pacijenata, 4. stepea kod 1 (<0,1%) pacijenta i 5. stepena (smrtonosne) kod 7 (0,3%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je 57 dana (raspon: 8–912 dana). Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 79 od 86 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Sedam pacijenata je primalo i druge imunosupresive. Lečenje je trajno prekinuto kod 39 pacijenata. Neželjena dejstva su se povukla kod 51 pacijenta.

U grupi pacijenata sa HCC (n = 462), imunološki posredovani pneumonitis javio se kod 6 (1,3%) pacijenata, uključujući događaj 3. stepena kod 1 (0,2%) pacijenta i događaj 5. stepena (smrtonosan) kod 1 (0,2%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 29 dana (raspon: 5–774 dana). Šest pacijenata je primilo sistemske kortikosteroide, a 5 od 6 je primio terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Jedan pacijent je primao i druge imunosupresive. Lečenje je trajno prekinuto kod 2 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 3 pacijenta.

U studiji DUO-E, od 238 pacijenata lečenih hemioterapijom na bazi platine u kombinaciji sa lekom IMFINZI, nakon čega je sledilo lečenje lekom IMFINZI u kombinaciji sa olaparibom (hemioterapija na bazi platine + lek IMFINZI + olaparib), imunološki posredovan pneumonitis javio se kod 5 pacijenata (2,1%), uključujući pneumonitis 3. stepena kod 3 pacijenta (1,3%).

Medijana vremena do pojave pneumonitisa iznosila je 85 dana (raspon: 65–321 dan).

Pet pacijenata lečeno je sistemskim kortikosteroidima, uključujući 4 pacijenta koji su primali visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalentna dnevno). Povlačenje pneumonitisa zabeleženo je kod svih 5 pacijenata.

Imunološki posredovani hepatitis

U objedinjenoj bazi podataka o bezbednosti monoterapije lekom IMFINZI, imunološki posredovani

hepatitis javio se kod 120 (2,6%) pacijenata, uključujući stepena 3 kod 70 (1,5%) pacijenata, stepena 4 kod 9 (0,2 %) pacijenta i gradusa 5 (sa smrtnim ishodom) kod 6 (0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 36 dan (raspon: 1 - 644 dana). Devedeset četiri od 120 pacijenata dobilo je terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Devet pacijenata je primilo druge imunosupresive uključujući i terapiju mikofenolatom. Primena leka IMFINZI je prekinuta kod 30 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 56 pacijenta.

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbednosti primene leka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani hepatitis javio se kod 80 (3,5%) pacijenata, uključujući događaje 3. stepena kod 48 (2,1%) pacijenata, 4. stepena kod 8 (0,4%) pacijenata i 5. stepena (smrtonosne) kod 2 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 36 dana (raspon: 1–533 dana). Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 68 od 80 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Osam pacijenata je primalo i druge imunosupresive. Lečenje je trajno prekinuto kod 27 pacijenata. Neželjena dejstva su se povukla kod 47 pacijenata.

U grupi pacijenata sa HCC (n = 462), imunološki posredovani hepatitis javio se kod 34 (7,4%) pacijenta, uključujući događaje 3. stepena kod 20 (4,3%) pacijenata, 4. stepena kod 1 (0,2%) pacijenta i

5. stepena (smrtonosne) kod 3 (0,6%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 29 dana (raspon: 13–313 dana). Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 32 od 34 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Devet pacijenata je primalo i druge imunosupresive. Lečenje je trajno prekinuto kod 10 pacijenata. Neželjena dejstva su se povukla kod 13 pacijenata.

Imunološki posredovani kolitis

U objedinjenoj bazi podataka o bezbednosti monoterapije lekom IMFINZI, imunološki posredovani kolitis ili dijareja javili su se kod 79 (1,9%) pacijenta, uključujući 3. stepena kod 15 (0,3%) pacijenata i

4. stepena kod 2 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 72 dana (raspon: 1–920 dana). Terapiju kortikosteroidima u visokim dozama primilo je pedeset pet od 79 pacijenta (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Pet pacijenta je takođe primilo i druge imunosupresive uključujući i terapiju infliksimabom i mikofenolatom. Primena leka IMFINZI trajno je prekinuta kod 15 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 54 pacijenta.

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbednosti primene leka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani kolitis ili dijareja javili su se kod 167 (7,3%) pacijenata, uključujući događaje 3. stepena kod 76 (3,3%) pacijenata i 4. stepena kod 3 (0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 57 dana (raspon: 3–906 dana). Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 151 od 167 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Ukupno 22 pacijenta su primala i druge imunosupresive. Lečenje je trajno prekinuto kod 54 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 141 pacijenta.

Perforacija creva i perforacija debelog creva prijavljivane su povremeno kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom.

U grupi pacijenata sa HCC (n = 462), imunološki posredovani kolitis ili dijareja javili su se kod 31 (6,7%) pacijenta, uključujući događaje 3. stepena kod 17 (3,7%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je 23 dana (raspon: 2–479 dana).

Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 28 od 31 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Četiri pacijenta primala su i druge imunosupresive. Lečenje je trajno prekinuto kod 5 pacijenata. Neželjena dejstva su se povukla kod 29 pacijenata.

Kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom u studijama van

objedinjenih podataka o primeni kod HCC zabeležena je perforacija creva (retko).

Imunološki posredovane endokrinopatije

Imunološki posredovani hipotireoidizam

U objedinjenoj bazi podataka o bezbednosti monoterapije lekom IMFINZI, imunološki posredovani hipotireoidizam javio se kod 384 (8,3%) pacijenata, uključujući 3. stepena kod 7 (0,2%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 90,5 dana (raspon: 1–951 dan). Od 384 pacijenata, 379 pacijenta je primilo hormonsku supstitucionu terapiju, a 7 pacijenta su primila terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno) za imunološki posredovani hipotireoidizam. Kod jednog pacijenta je trajno prekinuta terapija lekom IMFINZI zbog imunološki posredovanog hipotireoidizma.

Neželjena dejstva su se povukla kod 79 pacijenta.

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbednosti primene leka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovan hipotireoidizam javio se kod 209 (9,2%) pacijenata, uključujući događaje

3. stepena kod 6 (0,3%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je 85 dana (raspon: 1–624 dana). Trinaest pacijenata je primilo sistemske kortikosteroide, a 8 od 13 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Lečenje je trajno prekinuto kod 3 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 52 pacijenta. Imunološki posredovanom hipotireoidizmu su prethodili imunološki posredovan hipertireoidizam kod 25 pacijenata ili imunološki posredovani tireoiditis kod 2 pacijenta.

U grupi pacijenata sa HCC (n = 462), imunološki posredovan hipotireoidizam javio se kod 46 (10,0%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je 85 dana (raspon: 26–763 dana). Jedan pacijent primao je terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Svim pacijentima je bila neophodna druga terapija, uključujući hormonsku supstitucionu terapiju. Neželjena dejstva su se povukla kod 6 pacijenata. Imunološki posredovanom hipotireoidizmu je prethodila imunološki posredovan hipertireoidizam kod 4 pacijenta.

Imunološki posredovani hipertireoidizam

U objedinjenoj bazi podataka o bezbednosti monoterapije lekom IMFINZI, imunološki posredovani hipertireoidizam javio se kod 76 (1,6%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 43 dana (raspon: 1–253 dana). Medikamentoznu terapiju primilo je sedamdeset jedan od 76 pacijenata (tiamazol, karbimazol, propiltiouracil, perhlorat, blokator kalcijumovih kanala ili beta blokator), 15 pacijenata je primilo sistemske kortikosteroide, a 8 od 15 pacijenata sistemsku terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Kod jednog pacijenta trajno je prekinuta terapija lekom IMFINZI zbog imunološko posredovanog hipertireodizma. Neželjena dejstva su se povukla kod 62 pacijenata. Kod trideset jednog pacijenata hipotireoidizam se javio nakon hipertireoidizma.

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbednosti leka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovan hipertireoidizam javio se kod 62 (2,7%) pacijenta, uključujući događaje 3. stepena kod 5 (0,2%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je 33 dana (raspon: 4–176 dana).

Osamnaest pacijenata je primilo sistemske kortikosteroide, a 11 od 18 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Bilo je neophodno da pedeset tri pacijenta primaju drugu terapiju (tiamazol, karbimazol, propiltiouracil, perhlorat, blokator kalcijumovih kanala ili beta blokator), kod jednog pacijenta trajno je prekinuta terapija zbog hipertireoidizma. Neželjena dejstva su se povukla kod 47 pacijenata.

U grupi pacijenata sa HCC (n = 462), imunološki posredovan hipertireoidizam javio se kod 21 (4,5%) pacijenta, uključujući 3. stepen kod 1 (0,2%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 30 dana (raspon: 13–60 dana). Četiri pacijenta primala su sistemske kortikosteroide, a sva četiri pacijenta primila su terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Bilo je neophodno da 20 pacijenata prima drugu terapiju (tiamazol, karbimazol, propiltiouracil, perhlorat, blokator kalcijumovih kanala ili beta blokator).

Kod jednog pacijenta trajno je prekinuta terapija zbog hipertireoidizma. Neželjena dejstva su se povukla kod

17 pacijenata.

Imunološki posredovan tireoditis

U objedinjenoj bazi podataka o bezbednosti monoterapije lekom IMFINZI imunološki posredovan tireoiditis javio se kod 21(0,5%) pacijenata, uključujući događaje 3. stepena kod 2 (< 0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 57 dana (raspon: 14 – 217 dana). Od 21 pacijenata, 18 pacijenata je primalo hormonsku supstitucionu terapiju, a 3 pacijenta su primala terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Kod jednog pacijenta trajno je prekinuta terapija lekom IMFINZI zbog imunološki posredovanog tireoditisa. Neželjena dejstva su se povukla kod 8 pacijenata. Kod pet pacijenta javio se hipotireodizam nakon tireoiditisa.

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbednosti primene leka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani tireoiditis javio se kod 15 (0,7%) pacijenata, uključujući događaje 3. stepena kod 1 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 57 dana (raspon: 22–141 dan). Pet pacijenata je primilo sistemske kortikosteroide, a 2 od 5 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Bilo je neophodno da 13 pacijenata prima drugu terapiju, uključujući hormonsku supstitucionu terapiju, tiamazol, karbimazol, propiltiouracil, perhlorat, blokator kalcijumovih kanala ili beta blokator. Nije bilo pacijenata kod kojih je trajno prekinuta terapija zbog imunološki posredovanog tireoiditisa. Neželjena dejstva su se povukla kod 5 pacijenata.

U grupi pacijenata sa HCC (n = 462), imunološki posredovani tireoiditis javio se kod 6 (1,3%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je 56 dana (raspon: 7–84 dana). Dva pacijenta su primila sistemske kortikosteroide, a 1 od 2 je primio terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Svim pacijentima je bila neophodna druga terapija, uključujući hormonsku supstitucionu terapiju. Neželjena dejstva su se povukla kod 2 pacijenta.

Imunološki posredovana adrenalna insuficijencija

U objedinjenoj bazi podataka o bezbednosti monoterapije lekom IMFINZI, imunološki posredovana adrenalna insuficijencija javila se kod 24 (0,5%) pacijenata, uključujući 3. stepena kod 8 (0,2%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 157,5 dana (raspon: 20–547 dana). Svih 24 pacijenata primilo je sistemske kortikosteroide; 8 od 24 pacijenata primilo je terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno).

Primena leka IMFINZI prekinuta je kod jednog pacijenta zbog imunološki posredovane adrenalne insuficijencije. Neželjena dejstva su se povukla kod 6 pacijenta.

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbednosti primene leka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovana adrenalna insuficijencija javila se kod 33 (1,4%) pacijenta, uključujući događaje 3.stepena kod 16 (0,7%) pacijenata i 4. stepena kod 1 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 105 dana (raspon: 20–428 dana). Ukupno trideset dva pacijenta su primila sistemske kortikosteroide, a 10 od 32 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Lečenje je trajno prekinuto kod jednog pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 11 pacijenata.

U grupi pacijenata sa HCC (n = 462), imunološki posredovana adrenalna insuficijencija javila se kod 6 (1,3%) pacijenata, uključujući 3. stepen kod 1 (0,2%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 64 dana (raspon: 43–504 dana). Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 1 od 6 je primio terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Neželjena dejstva su se povukla kod 2 pacijenta.

Imunološki posredovani dijabetes melitus tip 1

U objedinjenoj bazi podataka o bezbednosti monoterapije lekom IMFINZI, imunološki posredovani dijabetes melitus javio se kod 5 (0,1%) pacijenta, uključujući i 3. stepena kod 3 (< 0,1%) pacijenta i 4. stepena kod 1 (< 0,1%) pacijenta. Vreme do početka bilo je 43 dana (raspon: 29-631 dana). Svih pet pacijenta zahtevala su terapiju insulinom. Upotreba leka IMFINZI je potpuno prekinuta kod jednog pacijenta. Jedan pacijent se oporavio i jedan pacijent se oporavio sa posledicama.

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbednosti leka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani dijabetes melitus tip 1 javio se kod 6 (0,3%) pacijenata, uključujući događaje

3. stepena kod 1 (<0,1%) pacijenta i 4. stepena kod 2 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 58 dana (raspon: 7-220 dana). Svim pacijentima bio je neophodan insulin. Lečenje je trajno prekinuto kod 1 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 1 pacijenta.

Imunološki posredovani hipofizitis/hipopituitarizam

U objedinjenoj bazi podataka o bezbednosti monoterapije lekom IMFINZI, imunološki posredovani hipofizitis/hipopituitarizam javio se kod 6 (0,1%) pacijenta, uključujući stepen 3 kod 5 pacijenta (0,1%)

. Vreme do početka za događaje bilo je 85 dana (opseg: 44-225 dana). Tri pacijenta su primila terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno), a kod tri pacijenta primena leka IMFINZI prekinuta je zbog imunološki posredovanog hipofizitisa/hipopituitarizma, dok se povlačenje neželjenih reakcija javilo kod jednog pacijenta.

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbednosti primene leka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani hipofizitis/hipopituitarizam javio se kod 16 (0,7%) pacijenata, uključujući događaje 3. stepena kod 8 (0,4%) pacijenata. Medijana vremena do početka za događaje iznosila je 123 dana (raspon: 63–388 dana). Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 8 od 16 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Za četiri pacijenta bila je neophodna i endokrinološka terapija. Lečenje je trajno prekinuto kod 2 pacijenta. Neželjene reakcije su se povukle kod 7 pacijenata.

U grupi pacijenata sa HCC (n = 462), imunološki posredovani hipofizitis/hipopituitarizam javio se kod 5 (1,1%) pacijenata. Medijana vremena do početka za događaje iznosila je 149 dana (raspon: 27–242 dana). Četiri pacijenta su primila sistemske kortikosteroide, a 1 od 4 je primio terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Za tri pacijenta bila je neophodna i endokrinološka terapija. Neželjena dejstva su se povukla kod 2 pacijenta.

Imunološki posredovani nefritis

U objedinjenoj bazi podataka o bezbednosti monoterapiji lekom IMFINZI, imunološki posredovani nefritis javio se kod 17 (0,4%) pacijenta, uključujući stepen 3 kod 4 (0,1%) pacijenta i stepen 4 kod 1 pacijenta (< 0,1%). Medijana vremena do početka bila je 84 dana (raspon: 4–393 dana). Dvanaest pacijenta primila su terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno) i jedan pacijent primio je terapiju mikofenolatom. Primena leka IMFINZI je prekinuta kod 7 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 8 pacijenta.

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbednosti primene leka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani nefritis javio se kod 9 (0,4%) pacijenata, uključujući događaje 3. stepena kod 1 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 79 dana (raspon: 39–183 dana). Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 7 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Lečenje je trajno prekinuto kod 3 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 5 pacijenata.

U grupi pacijenata sa HCC (n = 462), imunološki posredovani nefritis javio se kod 4 (0,9%) pacijenta, uključujući 3. stepen kod 2 (0,4%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 53 dana (raspon: 26–242 dana). Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 3 od 4 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Lečenje je trajno prekinuto kod 2 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 3 pacijenta.

Imunološki posredovani osip

U bazi objedinjenih podataka o bezbednosti monoterapije lekom IMFINZI, imunološki posredovani osip ili dermatitis (uključujući pemfigoid) javio se kod 74 (1,6%) pacijenata, uključujući 3. stepen kod 20 (0,4%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je 56 dana (raspon: 4–600 dana). Terapiju kortikosteroidima u visokim dozama primilo je trideset sedam od 74 pacijenta (najmanje 40 mg

prednizona ili ekvivalenta dnevno). Primena leka IMFINZI je prekinuta kod 5 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 46 pacijenata.

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbednosti leka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani osip ili dermatitis (uključujući pemfigoid) javili su se kod 112 (4,9%) pacijenata, uključujući događaje 3. stepena kod 17 (0,7%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je 35 dana (raspon: 1–778 dana).

Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 57 od 112 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Lečenje je trajno prekinuto kod 10 pacijenata. Neželjena dejstva su se povukla kod 65 pacijenata.

U grupi pacijenata sa HCC (n = 462), imunološki posredovani osip ili dermatitis (uključujući pemfigoid) javili su se kod 26 (5,6%) pacijenata, uključujući događaje 3. stepena kod 9 (1,9%) pacijenata, 4. stepena kod 1 (0,2%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 25 dana (raspon: 2–933 dana). Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 14 od 26 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Jedan pacijent je primao druge imunosupresive. Lečenje je trajno prekinuto kod 3 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 19 pacijenata.

U DUO-E studiji, od 238 pacijenata koji su lečeni hemioterapijom na bazi platine u kombinaciji sa lekom IMFINZI, nakon čega sledi lečenje lekom IMFINZI u kombinaciji sa olaparibom (hemioterapija na bazi platine + lek IMFINZI + olaparib) imunološki posredovani osip se pojavio kod 8 (3,4%) pacijenata, uključujući 2 (0,8%) pacijenta u stepena 3. Srednje vreme do početka bilo je 155 dana (opseg: 2-308 dan). Svi pacijenti su primili visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Neželjena reakcija se povukla kod svih osam pacijenata.

Reakcije povezane sa infuzijom

U objedinjenoj bazi podataka o bezbednosti monoterapije lekom IMFINZI, reakcije povezane sa infuzijom javile su se kod 70 (1,5%) pacijenata, uključujući 3. stepen kod 6 (0,1%) pacijenata. Nije bilo događaja stepena 4 i 5.

U bazi objedinjenih podataka o bezbednosti primene leka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), reakcije povezane s infuzijom javile su se kod 45 (2,0%) pacijenata, uključujući događaje 3. stepena kod 2 (<0,1%) pacijenta. Nije bilo događaja 4. ili 5.stepena.

U DUO-E studiji, od 238 pacijenata koji su lečeni hemoterapijom na bazi platine u kombinaciji sa lekom IMFINZI, nakon čega sledi lečenje lekom IMFINZI u kombinaciji sa olaparibom (hemioterapija na bazi platine + lek IMFINZI + olaparib) reakcije povezane sa infuzijom su se pojave kod 13 (5,5%) pacijenata, uključujući 1 (0,4%) pacijenta stepena 3. Nije bilo događaja stepena 4 ili 5.

Čista aplazija crvenih krvnih ćelija

Čista aplazija crvenih krvnih ćelija (PRCA) je bila prijavljena kada se lek IMFINZI primenjivao u kombinaciji sa olaparibom. U kliničkoj studiji pacijenatkinja sa karcinomom endometrijuma koje su bile lečene lekom IMFINZI u kombinaciji sa olaparibom, prevalenca PRCA-a je bila 1,6%. Svi događaji su bili CTCAE stepena 3 ili 4. Događaji su bili podnošljivi nakon prekida primene leka IMFINZI i olapariba. Većina događaja je lečena transfuzijom krvi i imunosupresijom nakon čega je usledio oporavak; nije bilo smrtnih ishoda. Za lečenje videti odeljak 4.4.

Odstupanja u laboratorijskim analizama

Kod pacijenata lečenih lekom IMFINZI u monoterapiji, procenti pacijenata kod kojih je došlo do odstupanja u laboratorijskim analizama 3. ili 4. stepena u odnosu na početne vrednosti bili su sledeći: 3,7% za povećane vrednosti alanin aminotransferaze, 5,7% za povećane vrednosti aspartat aminotransferaze, 0,9% za povećane vrednosti kreatinina u krvi, 4,8% za povećane vrednosti amilaze i 8,2% za povećane vrednosti lipaze. Udeo pacijenta kod kojih je došlo do promene vrednosti TSH u odnosu na početnu vrednost sa ≤ gornje granice normale (ULN) na bilo koji stepen > ULN bio 20 %,

dok je udeo pacijenata kod kojih je došlo do promene vrednosti TSH sa ≥ donje granice normale (LLN) na bilo koji stepen ispod donje granice normale (< LLN) bio je 18,2%.

Kod pacijenata lečenih lekom IMFINZI u kombinaciji sa hemioterapijom, procenti pacijenata kod kojih je došlo do odstupanja vrednosti laboratorijskih parametara na 3. ili 4. stepenu u odnosu na početne vrednosti bili su sledeći: 4,6% za povećane vrednosti alanin aminotransferaze, 3,9% za povećane vrednosti aspartat aminotransferaze, 4,6% za povećane vrednosti kreatinina u krvi, 5,7% za povećane vrednosti amilaze i 10,2% za povećane vrednosti lipaze i 3,0% za povećane vrednosti bilirubina. Udeo pacijenata kod kojih je došlo do promene vrednosti TSH u odnosu na početnu vrednost sa ≤ ULN na bilo koji stepen > ULN bio je 23,1%, dok je udeo pacijenata kod kojih je došlo do promene vrednosti TSH sa ≥ LLN na bilo koji stepen < LLN bio je 21,6%.

Kod pacijenata lečenih lekom IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom i hemioterapijom na bazi platine, procenat pacijenata kod kojih je došlo do odstupanja vrednosti laboratorijskih parametara na 3. ili 4. stepen u odnosu na početne vrednosti bili su sledeći: 6,2% za povećane vrednosti alanin aminotransferaze, 5,2% za povećane vrednosti aspartat aminotransferaze, 4,0% za povećane vrednosti kreatinina u krvi, 9,4% za povećane vrednosti amilaze i 13,6% za povećane vrednosti lipaze. Udeo pacijenata kod kojih je došlo do promene vrednosti TSH u odnosu na početnu vrednost sa ≤ ULN na vrednosti > ULN bio je 24,8%, dok je udeo pacijenata kod kojih je došlo do promene vrednosti TSH sa ≥ LLN na vrednosti < LLN bio je 32,9%.

Kod pacijenata lečenih lekom IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom, procenti pacijenata kod kojih je došlo do odstupapanje vrednosti laboratorijskih parametara na 3. ili 4. stepen u odnosu na početne vrednosti bili su sledeći: 5,1% za povećane vrednosti alanin aminotransferaze, 5,8% za aspartat aminotransferazu, 1,0% za povećane vrednosti kreatinina u krvi, 5,9% za povećane vrednosti amilaze i 11,3% za povećane vrednosti lipaze. Udeo pacijenata kod kojih je došlo do promene vrednosti TSH u odnosu na početnu vrednost sa ≤ ULN na vrednosti > ULN bio je 4,2%, dok je udeo pacijenata kod kojih je došlo do promene TSH sa ≥ LLN na vrednosti < LLN bio je 17,2%.

Kod pacijenata koji su lečeni hemioterapijom na bazi platine u kombinaciji sa lekom IMFINZI, nakon čega sledi lečenje lekom IMFINZI u kombinaciji sa olaparibom (hemioterapija na bazi platine + lek IMFINZI + olaparib), udeo pacijenata kod kojih je došlo do odstupanja vrednosti laboratorijskih parametara stepena 3 ili 4 u odnosu na početne vrednosti bio je sledeći: 3,8% za povećanje vrednosti alanin aminotransferaze, 3,4% za povećanje vrednosti aspartat aminotransferaze i 1,7% za povećanje vrednosti kreatinina u krvi. Udeo pacijenata kod kojih je došlo do promene vrednosti TSH u odnosu na početnu vrednost sa ≤ ULN na vrednosti > ULN iznosio je 28,6%, dok je udeo pacijenata kod kojih je došlo do promene vrednosti TSH sa ≥ LLN na vrednosti < LLN iznosio 20,1%.

Imunogenost

Imunogenost leka IMFINZI u monoterapiji zasniva se na objedinjenim podacima kod 3069 pacijenata lečenih lekom IMFINZI u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedelje ili 20 mg/kg svake 4 nedelje kao jedini agens i kod kojih se može procenjivati prisustvo antitela na lek (engl. anti-drug antibodies, ADAs).

Ukupno je osamdeset četiri pacijenata (2,7%) bilo pozitivno na testovima na prisustvo antitela na lek koja su se razvila tokom lečenja. Neutrališuća antitela (engl. neutralising antibodies, nAb) na durvalumab detektovana su kod 0,5% (16/3 069) pacijenata. Prisustvo ADA nije imalo klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku ili bezbednost. Ne postoji dovoljan broj pacijenata kako bi se odredio uticaj ADA na efikasnost.

U više studija faze III, kod pacijenata koji su lečeni lekom IMFINZI u kombinaciji sa drugim terapijskim agensima, kod 0% do 10,1% pacijenata javila su se antitela na lek koja su se razvila tokom lečenja. Neutrališuća antitela na durvalumab su detektovana kod 0% do 1,7% pacijenata koji su lečeni lekom IMFINZI u kombinaciji sa drugim terapijskim agensima. Prisustvo antitela na lek (ADA) nije imalo očigledno dejstvo na farmakokinetiku ili bezbednost.

Stariji pacijenti

Nisu zabeležene opšte razlike u bezbednosti između starijih (≥ 65 godina) i mlađih pacijenata.

Podaci o bezbednosti kod pacijenata od 75 godina i starijih iz studija PACIFIC, ADRIATIC, CASPIAN, TOPAZ-1, HIMALAYA i NIAGARA su previše ograničeni da bi se doneo zaključak o ovoj populaciji.

Kod pacijenata sa metastatskim NSCLC-om koji su primali terapiju prve linije u studiji POSEIDON prijavljene su neke razlike u bezbednosti između starijih (> 65 godina) i mlađih pacijenata. Podaci o bezbednosti pacijenata starosti 75 godina ili starijim su ograničeni na ukupno 74 pacijenta. Učestalost ozbiljnih neželjenih reakcija i stopa prekida primene bilo kog od ispitivanih lekova zbog neželjenih reakcija bila je veća kod 35 pacijenata starosti 75 ili starijih koji su lečeni lekom IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom i hemioterapijom na bazi platine (45,7% odnosno 28,6%) nego kod 39 pacijenata starosti od 75 ili starijih koji su primali samo hemioterapiju na bazi platine (35,9% odnosno 20,5%).

Kod pacijenata sa resektabilnim NSCLC-om u studiji AEGEAN prijavljene su neke razlike u bezbednosti između starijih (> 65 godina) i mlađih pacijenata. Podaci o bezbednosti kod pacijenata starosti 75 godina ili starijim su ograničeni na ukupno 86 pacijenta u obe terapijske grupe. Učestalost ozbiljnih neželjenih reakcija kod pacijenata starosti 75 godina lečenih lekom IMFINZI u kombinaciji s hemioterapijom, veća je u odnosu na pacijente koji su primali samo hemioterapiju (26,5% odnosno 10,8%). Stopa prekida primene zbog neželjenih reakcija, u bilo kojoj studiji, veća je kod pacijenata starosti od 75 ili starijih lečenih lekom IMFINZI u kombinaciji s hemioterapijom, u odnosu na pacijente koji su primali samo hemioterapiju (16,3% odnosno 8,1%).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema podataka o predoziranju durvalumabom. U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma neželjenih reakcija, i odmah uvesti odgovarajuću sistemsku terapiju.