ZTALMY 50 mg/ml peroralna suspenzija
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▲
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - ZTALMY 50 mg/ml
Zdravilo ZTALMY je indicirano za dodatno zdravljenje epileptičnih napadov, povezanih z od ciklina odvisne kinaze 5 (CDKL5) podobno motnjo pomanjkanja (CDD), pri bolnikih, starih od 2 do 17 let. Zdravljenje z zdravilom ZTALMY se lahko nadaljuje pri bolnikih, starih 18 let in več.
Zdravljenje morajo uvesti in nadzorovati zdravniki z izkušnjami z zdravljenjem epilepsije.
Odmerjanje
Otroci in mladostniki
Zdravilo ZTALMY je treba titrirati postopoma, da se dosežeta individualni klinični odziv in prenašanje zdravila. Bolnik, ki ne prenaša postopnega poviševanja odmerkov, prikazanega v spodnjih preglednicah, lahko ostane pri jemanju nižjega odmerka še nekaj dni, preden preide na naslednji odmerek. Če naslednjega odmerka še vedno ne prenaša dobro, se lahko vrne na prejšnji nižji odmerek.
Zdravilo ZTALMY je treba dajati trikrat na dan. Priporočljivo je, da bolnik celoten dnevni odmerek vzame v treh enakih odmerkih čez dan. Če bolnik tega ne prenaša, se lahko odmerek v vsakem intervalu odmerjanja prilagodi za obvladovanje simptomov (npr. somnolence), pod pogojem, da bolnik prejme celoten dnevni odmerek.
Bolniki s telesno maso ≤ 28 kg
Priporočeni največji dnevni odmerek je 63 mg/kg/dan v treh ločenih odmerkih (vsakih 8 ur). Najmanjši potreben odmerek je običajno 33 mg/kg/dan.
Priporočeni razpored odmerjanja za bolnike, ki tehtajo 28 kg ali manj, je prikazan spodaj:
| Teden | Odmerek (daje se trikrat nadan) | ml/kg na enkratniodmerek | Skupni dnevni odmerek |
| 1. teden | 6 mg/kg | 0,12 | 18 mg/kg |
| 2. teden | 11 mg/kg | 0,22 | 33 mg/kg |
| 3. teden | 16 mg/kg | 0,32 | 48 mg/kg |
| 4. teden – v teku | 21 mg/kg | 0,42 | 63 mg/kg |
Bolniki s telesno maso > 28 kg
Priporočeni največji dnevni odmerek je 1 800 mg na dan, ki se daje v treh ločenih odmerkih (vsakih
8 ur). Najmanjši potreben odmerek je običajno 900 mg/dan.
Priporočeni razpored odmerjanja za bolnike, ki tehtajo več kot 28 kg, je prikazan spodaj:
| Teden | Odmerek (daje se trikrat nadan) | ml na posamezen odmerek | Skupni dnevni odmerek |
| 1. teden | 150 mg | 3 | 450 mg |
| 2. teden | 300 mg | 6 | 900 mg |
| 3. teden | 450 mg | 9 | 1 350 mg |
| 4. teden – v teku | 600 mg | 12 | 1 800 mg |
Odrasli
Učinkovitost in varnost uvedbe zdravljenja z zdravilom ZTALMY pri bolnikih, starejših od 17 let, še nista bili dokazani. Pri mladostnikih, pri katerih je bila dokazana jasna korist zdravljenja, se lahko zdravljenje nadaljuje v odraslo dobo. Vendar pa uvedba zdravljenja pri odraslih ni priporočljiva, saj učinkovitost in varnost zdravila pri tej populaciji še nista bili ugotovljeni (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Prekinitev zdravljenja
Če je treba zdravljenje z zdravilom ZTALMY prekiniti, je treba odmerek zmanjševati postopoma.
Pri bolnikih, ki tehtajo 28 kg ali manj, mora biti skupni dnevni odmerek manjši za 15 mg/kg vsake štiri dni. Pri bolnikih, ki tehtajo več kot 28 kg, mora biti skupni dnevni odmerek manjši za 450 mg vsake štiri dni. Zdravljenje z zdravilom ZTALMY je mogoče v nujnih primerih prekiniti takoj in brez zmanjševanja odmerka, vendar se priporoča zmanjševanje odmerka, da se čim bolj zmanjša tveganje za povečano pogostnost epileptičnih napadov in epileptičnega statusa.
Izpuščeni odmerki
Izpuščeni odmerki se lahko vzamejo do štiri ure pred naslednjim načrtovanim odmerkom. Če je naslednji odmerek predviden v manj kot štirih urah, je priporočljivo, da odmerek preskočite in nadaljujete z naslednjim načrtovanim odmerkom.
Posebne populacije
Starejši
Podatkov o uporabi zdravila ZTALMY pri bolnikih s CDD, starih 65 let in več, ni.
Okvara ledvic
Zdravilo ZTALMY se lahko daje bolnikom z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic brez prilagoditve odmerka. Izkušenj pri bolnikih z zadnjim stadijem bolezni ledvic ni. Ni znano, ali se zdravilo ZTALMY dializira (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago (razred A po Child-Pughovi lestvici) ali zmerno (razred B po Child-Pughovi lestvici) okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi lestvici) mora znašati začetni ciljni odmerek tretjino priporočenega ciljnega odmerka. Odmerjanje je treba izvesti, kot je navedeno v spodnji(-h) preglednici(-ah).
Odmerek pri bolnikih s hudo okvaro jeter, ki tehtajo 28 kg ali manj, je prikazan spodaj:
| Teden | Odmerek (daje se trikrat nadan) | ml/kg na enkratniodmerek | Skupni dnevni odmerek |
| 1. teden | 2 mg/kg | 0,04 | 6 mg/kg |
| 2. teden | 3,7 mg/kg | 0,07 | 11 mg/kg |
| 3. teden | 5,3 mg/kg | 0,11 | 16 mg/kg |
| 4. teden – v teku | 7 mg/kg | 0,14 | 21 mg/kg |
Odmerek pri bolnikih s hudo okvaro jeter, ki tehtajo več kot 28 kg, je prikazan spodaj:
| Teden | Odmerek (daje se trikrat nadan) | ml na posamezen odmerek | Skupni dnevni odmerek |
| 1. teden | 50 mg | 1 | 150 mg |
| 2. teden | 100 mg | 2 | 300 mg |
| 3. teden | 150 mg | 3 | 450 mg |
| 4. teden – v teku | 200 mg | 4 | 600 mg |
Pri bolnikih s hudo okvaro jeter lahko razmislimo o višjih ali nižjih odmerkih glede na individualni klinični odziv in prenašanje.
Pediatrična populacija
Pri dojenčkih, mlajših od šest mesecev, uporaba zdravila ZTALMY ni ustrezna. Varnost in učinkovitost zdravila ZTALMY pri otrocih, mlajših od dveh let, še nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.
Način uporabe
Samo za peroralno uporabo. Podatki o izvedljivosti dajanja prek sonde za enteralno hranjenje niso na
voljo.
Zdravilo ZTALMY je treba jemati skupaj z obroki ali kmalu po njih, vsak odmerek pa je treba po možnosti vzeti s podobno vrsto hrane (glejte poglavje 5.2). Zdravila pred dajanjem ne zmešajte s hrano ali pijačo.
Zdravilo ZTALMY se sme zaradi natančnejšega odmerjanja dajati samo z injekcijskimi brizgami za peroralno odmerjanje, ki so na voljo v vsakem pakiranju.
Vsaka 12-ml peroralna brizga za večkratno uporabo je označena z merilno skalo po 0,25 ml (vsako povečanje za 0,25 ml ustreza 12,5 mg ganaksolona), vsaka 3-ml brizga za peroralno odmerjanje za večkratno uporabo pa po 0,1 ml (vsako povečanje za 0,1 ml ustreza 5 mg ganaksolona). Izračunani odmerek je treba zaokrožiti na najbližjo vtisnjeno merilno oznako. Če je izračunani odmerek 3 ml (150 mg) ali manj, je treba uporabiti manjšo 3-ml peroralno brizgo. Če je izračunani odmerek večji od 3 ml (150 mg), je treba uporabiti večjo 12-ml peroralno brizgo.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Zaspanost in sedacija
Zdravilo ZTALMY povzroča somnolenco in sedacijo (glejte poglavji 4.5 in 4.8).
Drugi zaviralci osrednjega živčnega sistema, vključno s sočasno uporabo zdravil proti epilepsiji, opioidov, antidepresivov in alkohola, bi lahko povečali somnolenco in učinek sedacije.
Samomorilno vedenje in misli
Pri bolnikih, zdravljenih z antiepileptiki pri več indikacijah, so poročali o samomorilnem vedenju in razmišljanju. Metaanaliza randomiziranih, s placebom nadzorovanih preskušanj z antiepileptiki je pokazala majhno povečano tveganje za samomorilno vedenje in misli. Mehanizem tega tveganja ni znan. Podatki, ki so na voljo, ne izključujejo možnosti povečanega tveganja pri uporabi ganaksolona.
Bolnikovim negovalcem je treba svetovati, naj med zdravljenjem in ob uvedbi potrebnih sprememb v režimu zdravljenja spremljajo znake samomorilnega vedenja in misli ali samopoškodovanja.
Negovalcem je treba svetovati, da ob pojavu kakršnih koli znakov samomorilnega vedenja in misli ali
samopoškodovanja poiščejo zdravniško pomoč. Uživanje alkohola
Pri živalskih modelih se je izkazalo, da ganaksolon poveča učinke alkohola. Bolniki med zdravljenjem ne smejo uživati alkohola (glejte poglavje 4.5).
Induktorji CYP3A4
Sočasni uporabi z močnimi induktorji citokroma P450 (CYP) 3A4, npr. karbamazepinom, fenobarbitalom, fenitoinom, primidonom, rifampicinom in šentjanževko, se je treba izogibati, ker lahko zmanjšajo izpostavljenost ganaksolonu (glejte poglavje 4.5).
Okvara jeter
Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi lestvici) so opazili povečano izpostavljenost ganaksolonu (glejte poglavje 5.2). Pri teh bolnikih je priporočljivo odmerek prilagoditi (glejte poglavje 4.2).
Zloraba
Zdravilo ZTALMY lahko povzroči zlorabo (glejte poglavje 5.3).
Odvisnost
Med kliničnimi preskušanji z ganaksolonom ni bilo mogoče oceniti fizične odvisnosti; študije na živalih kažejo, da lahko nenadna prekinitev jemanja ganaksolona povzroči odtegnitvene simptome (glejte poglavji 5.1 in 5.3). Zato je priporočljivo, da se njegovo jemanje postopno zmanjšuje v skladu s priporočili za odmerjanje, razen če simptomi zahtevajo takojšnjo prekinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.2).
Pomožne snovi z znanim učinkom
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na dnevni odmerek, kar v bistvu pomeni „brez
natrija“.
To zdravilo vsebuje 0,00068 mg benzojske kisline v enem ml. Benzojska kislina lahko poveča zlatenico (porumenelost kože in oči) pri novorojenčkih (starih do štiri tedne).
To zdravilo vsebuje 0,00023 mg benzilalkohola v 1 ml. Benzilalkohol lahko povzroči alergijske reakcije. Spremljajte bolnike, mlajše od 3 let, glede respiratornih simptomov. Bolnice, ki so noseče ali dojijo, opozorite na morebitno tveganje zaradi pomožne snovi benzilalkohol, ki se lahko sčasoma kopiči in povzroči metabolično acidozo. Uporabljajte previdno pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter ali ledvic zaradi morebitnega tveganja zaradi pomožne snovi benzilalkohol, ki se lahko sčasoma kopiči in povzroči metabolično acidozo.
To zdravilo vsebuje 1,02 mg metilparahidroksibenzoata in 0,2 mg propil parahidroksibenzoata v enem ml. Metilparahidroksibenzoat in propil parahidroksibenzoat lahko povzročita alergijske reakcije (ki so lahko zapoznele).
Induktorji CYP3A4
Sočasna uporaba z močnim induktorjem CYP3A4 zmanjša izpostavljenost ganaksolonu.
Pri sočasni uporabi rifampicina se je vrednost AUC0-inf ganaksolona zmanjšala za približno 57 %–68 %. Antiepileptiki, ki inducirajo encime (npr. karbamazepin, fenitoin, fenobarbital in primidon), in šentjanževka lahko povzročijo podobno zmanjšanje izpostavljenosti ganaksolonu v plazmi. Pri bolnikih, ki prejemajo stabilen odmerek ganaksolona, ali pri bolnikih, ki prejemajo ali povečujejo odmerek sočasno uporabljenih antiepileptičnih zdravil, ki inducirajo encime, ali šentjanževko, bo morda treba odmerek povečati, vendar ne presezite največjega dnevnega odmerka (glejte
poglavje 4.4). Zaviralci CYP3A4
Sočasna uporaba ganaksolona z itrakonazolom, močnim zaviralcem CYP3A4, je pri zdravih osebah AUC ganaksolona povečala za 17 % (vrednost Cmax je bila nespremenjena). Ni pričakovati, da bi bile spremembe izpostavljenosti ganaksolonu pri sočasnem dajanju z močnimi, zmernimi ali šibkimi zaviralci CYP3A4 klinično pomembne.
Zaviralci encimov UGT
Ganaksolon je substrat za UGT1A3, UGT1A6, UGT1A9 in UGT2B15. Uradnih študij medsebojnega delovanja z ganaksolonom v kombinaciji z zaviralci encimov UGT, kot je valproat, niso izvedli. Če se zdravilo daje v kombinaciji, je morda treba zmanjšati odmerek ganaksolona in/ali zaviralca
encimov UGT.
Peroralna kontracepcijska sredstva
Morebitnega medsebojnega delovanja ganaksolana in peroralnih kontracepcijskih sredstev niso
preučevali.
Medsebojno delovanje z etanolom
Sočasna uporaba z zaviralci osrednjega živčnega sistema (vključno z alkoholom) lahko poveča tveganje za sedacijo in somnolenco (glejte poglavje 4.4). Bolnikom je treba med zdravljenjem prepovedati pitje alkohola.
Nosečnost
Podatki o uporabi ganaksolona pri nosečnicah so omejeni. Študije vpliva na sposobnost razmnoževanja na živalih niso zadostne (glejte poglavje 5.3).
Uporaba zdravila ZTALMY ni priporočljiva med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije.
Dojenje
Ganaksolon in njegovi presnovki se izločajo v materino mleko. Na podlagi povprečnega vnosa mleka je izračunani največji relativni odmerek ganaksolona za dojenčke približno 1 % materinega odmerka. Učinek ganaksolona na dojene novorojenčke/dojenčke ni znan. Tveganja za dojenega dojenčka ni mogoče izključiti.
Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prekinitvijo zdravljenja z zdravilom ZTALMY, pri čemer je treba upoštevati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Podatkov o vplivu ganaksolona na plodnost pri človeku ni. Študije vpliva zdravila na plodnost pri živalih niso zadostne (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo ZTALMY ima zmeren do velik vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, saj lahko povzroči somnolenco, sedacijo in neželene učinke, povezane s sedacijo, kot sta utrujenost in ataksija, ter druge dogodke, povezane z osrednjim živčnim sistemom, kot je omotica (glejte poglavje 4.4).
Bolnikom je treba svetovati, naj ne vozijo ali upravljajo strojev (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Najpogosteje poročana neželena učinka v kliničnih preskušanjih pri bolnikih s CDD sta somnolenca (29,4 %) in pireksija (23,5 %).
Preglednica neželenih učinkov
Neželeni učinki, o katerih so poročali z ganaksolonom v kliničnih preskušanjih pri bolnikih s CDD s povprečnim trajanjem izpostavljenosti 411,5 dni (N = 102), so navedeni v spodnji preglednici po organskih sistemih in pogostnosti.
Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1 000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti |
| Bolezni živčevja | Somnolenca | Sedacija Hipersomnija LetargijaSlinjenje |
| Bolezni prebavil | Hipersekrecija sline | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Pireksija |
Opis izbranih neželenih učinkov
Somnolenca in sedacija
Zdravilo ZTALMY lahko povzroči somnolenco in sedacijo. V s placebom kontrolirani študiji CDD je bila pojavnost somnolence in sedacije 31,4 % oziroma 3,9 % pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom ZTALMY, v primerjavi s 15,7 % oziroma 3,9 % pri bolnikih, zdravljenih s placebom. Ti neželeni učinki se pojavijo zgodaj v zdravljenju in so odvisni od odmerka; simptomi se lahko z nadaljevanjem zdravljenja zmanjšajo.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v prilogi V.
Izkušnje s kliničnimi preskušanji glede prevelikega odmerjanja so omejene. Poročali so, da so neželeni učinki na osrednji živčni sistem (npr. somnolenca, sedacija) odvisni od odmerka.
V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika opazovati in uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje, vključno s spremljanjem vitalnih znakov.
Farmakološke lastnosti - ZTALMY 50 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: antiepileptiki, drugi antiepileptiki, oznaka ATC: N03AX27.
Mehanizem delovanja
Ganaksolon je metilni analog endogenega nevrosteroidnega aloperanolona. Ganaksolon je nevroaktivni steroid, ki pozitivno in alosterično modulira receptorje gama-aminomaslene kisline
tipa A (GABAA) v osrednjem živčnem sistemu z delovanjem na mestu prepoznavanja, ki se razlikuje od drugih modulatorjev alosteričnih receptorjev GABAA.
Natančen mehanizem, s katerim ganaksolon izraža svoje terapevtske učinke pri zdravljenju epileptičnih napadov, povezanih s CDD, ni znan, vendar se domneva, da so njegovi antikonvulzivni učinki posledica te modulacije funkcije receptorja GABA A, ki zagotavlja stalno ali tonično modulacijo zaviralnega nevroprenosa, ki ga posreduje GABA.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost pri zdravljenju epileptičnih napadov, povezanih s CDD pri bolnikih, starih dve leti in več, je bila ugotovljena v eni, dvojno slepi, randomizirani, s placebom nadzorovani študiji pri bolnikih, starih od 2 do 19 let (študija 1042-CDD-3001).
Bolniki, vključeni v študijo 1042-CDD-3001, so imeli molekularno potrditev patogene ali verjetno patogene različice CDKL5, njihovi epileptični napadi niso bili ustrezno nadzorovani z vsaj dvema prejšnjima sočasno uporabljenima antiepileptikoma in imeli so najmanj 16 napadov primarne vrste na 28 dni v vsakem enomesečnem obdobju med dvomesečnim obdobjem pred pregledom.
V študijo je bil vključen skupno 101 bolnik (51 bolnikov, ki so prejemali placebo, in 50 bolnikov, ki so prejemali študijsko zdravilo). Bolniki so bili večinoma ženske (79,2 %; skladno z demografskimi podatki CDD) ter stari med 2 in 19 let (povprečje [standardni odklon (SO)]: 7,26 [4,55]), pri čemer je bila večina pediatričnih bolnikov (otroci od 2 do 11 let [82,2 %], mladostnikov [16,8 %]); sočasno zdravljenje z antiepileptiki je prejemalo 96 % bolnikov. Povprečno (SO) število sočasnih antiepileptikov, ki so jih uporabili preiskovanci, je bilo 2,2 (1,14) v skupini s placebom in 2,6 (1,40) v skupini z ganaksolonom. Najpogostejši (≥ 10 bolnikov) sočasni antiepileptiki so bili valproat, levetiracetam, klobazam in vigabatrin.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila odstotna sprememba od izhodišča v 28-dnevni pogostnosti velikih motoričnih napadov v 17-tedenski dvojno slepi fazi zdravljenja. Veliki motorični napadi vključujejo dvostranske tonične, dvostranske klonične, atonične, generalizirane tonično-klonične in žariščne do dvostranske tonično-klonične napade. Na začetku je bilo povprečno (SO) število velikih motoričnih napadov v 28 dneh 104,8 (173,53) za placebo in 117,2 (138,62) za ganaksolon.
Ob koncu 13-tedenske vzdrževalne faze je bila statistično pomembna razlika v mediani odstotni spremembi večje pogostosti motoričnih napadov od izhodišča pri bolnikih, zdravljenih z ganaksolonom, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (glejte preglednico 1).
Preglednica 1 Študija 1042-CDD-3001 Sprememba pogostnosti velikih motoričnih napadov na
28 dni v 13-tedenski vzdrževalni fazi
| Placebo | Ganaksolon | |
| 28-dnevna pogostnost napadov za primarne vrste napadov, N | 51 | 49 |
| 13-tedensko vzdrževanje, povprečna odstotnasprememba (95-odstotni IZ) | –6,49(–26,77, 38,46) | –29,39(–65,78, 1,30) |
| Wilcoxonov test p-vrednost | 0,0097 | |
| Stopnja odziva, N | 50 | 49 |
| n (%) | 6 (12,0) | 15 (30,6) |
| Razlika (95-odstotni IZ) | 18,6 (2,0, 34,9) | |
| p-vrednosta | 0,0283 |
IZ = 95-% interval zaupanja.
a Odziv je opredeljen kot vsaj 50-odstotno zmanjšanje pogostosti primarnih napadov v primerjavi z
izhodiščem v 28. dneh. Vrednost P temelji na Fisherjevem natančnem preskusu.
Krivulja skupnega odziva kaže, da je ganaksolon povzročil večje zmanjšanje pogostnosti napadov kot
placebo pri vseh stopnjah odziva (glejte sliko 1).
% bolnikov
Slika 1 Študija 1042-CDD-3001 Kumulativne krivulje odziva 28-dnevne pogostnosti epileptičnih napadov pri vrstah primarnih napadov – 13-tedenska vzdrževalna faza, populacija, ki so jo nameravali zdraviti
% zmanjšanja pogostnosti primarnih epileptičnih napadov
Podatki iz odprte študije
Bolniki, ki so sodelovali v dvojno slepi fazi študije 1042-CDD-3001, so lahko študijo nadaljevali in sodelovali v odprti podaljšani fazi. Glavni cilj odprte podaljšane faze je bil dolgoročna varnost in prenašanje ganaksolona. Za vključitev v odprto podaljšano fazo so morali bolniki opraviti slepo navzkrižno titracijo do največjega dnevnega odmerka 63 mg/kg/dan pri bolnikih s telesno maso
< 28 kg, oziroma 1 800 mg/dan pri bolnikih, ki so imeli vsaj 28 kg. Podatki so navedeni za
88 bolnikov, ki so sodelovali v odprti podaljšani fazi in prejemali ganaksolon do 4,25 leta. Skupno 63,6 % bolnikov je prekinilo sodelovanje v študiji v odprti podaljšani fazi, predvsem zaradi umika s strani udeleženca/starša (17,0 %), pomanjkanja učinkovitosti (18,2 %) in neželenih učinkov (11,4 %).
Odrasla populacija
Populacijo s CDD v študiji 1042-CDD-3001 so večinoma sestavljali pediatrični bolniki. V času vključitve v študijo sta bila dva bolnika stara 19 let (eden je bil randomiziran na placebo, eden na ganaksolon). Sedem bolnikov je med odprto podaljšano fazo študije dopolnilo 18 let. Pri teh bolnikih (n = 9) je bila povprečna odstotna sprememba pogostnosti večjih motoričnih napadov od izhodišča do zadnjih treh mesecev v odprti fazi –32,1 % (razpon od –86,2 % do 72,7 %).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom ZTALMY za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri motnjah pomanjkanja CDKL5
(za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Ganaksolon se hitro absorbira, pri čemer je čas do največje opažene koncentracije v plazmi (Tmax) 2,0 do 3,0 ure v stanju dinamičnega ravnovesja (Css). Stanje dinamičnega ravnovesja je doseženo v dveh
do treh dneh. Ganaksolon je najprej podvržen presnovi prvega prehoda, absolutna biološka uporabnost suspenzije ganaksolana pa je približno 13 %.
Pediatrični bolniki, stari od 2 do < 6 let (mediana telesne mase 14,8 kg), stari od 6 do < 12 let (mediana telesne mase 22,6 kg) in stari od 12 do < 18 let (mediana telesne mase 36,1 kg), so imeli Cmax 247 , 269 in 293 ng/ml in AUC 0–24 3 903, 3 998 oziroma 4 106 ng*h/ml pri dajanju odmerka
21 mg/kg z največ 600 mg trikrat na dan. Pri odraslih bolnikih sta Cmax in AUC0–24 znašala 292 ng/ml oziroma 4 100 ng*h/ml.
Pri sočasni uporabi ganaksolona z obrokom z visoko vsebnostjo maščob se je vrednost Cmax v primerjavi z vrednostmi na tešče povečala za dvakrat, vrednost AUC pa za trikrat. Učinek različnih vrst živil ni znan.
Porazdelitev
Ganaksolon se obsežno porazdeli po telesu, njegov volumen porazdelitve pa je približno 580 l. V približno 99 % je vezan na beljakovine v serumu.
Biotransformacija
Ganaksolon se pri ljudeh obsežno presnavlja, pri čemer so odkrili več kot 50 presnovkov 1. in 2. faze. Vzorec presnovka ganaksolona v stanju dinamičnega ravnovesja je bil opredeljen in je kvalitativno podoben vzorcu po enkratnem odmerku, le da ima povečan delež v obliki sulfatnih presnovkov.
Sulfatni presnovki imajo dolg razpolovni čas izločanja. Ganaksolon presnavljajo encimi CYP3A4 in CYP3A5; CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A3, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 in UGTB15.
Izločanje
Razpolovni čas (t½) ganaksolona v stanju dinamičnega ravnovesja je bil od 7,8 do 10,1 ure. Po enkratnem peroralnem odmerku 300 mg [14C]-ganaksolona zdravim udeležencem moškega spola je bilo 55 % skupne radioaktivnosti pridobljene v blatu (2 % kot nespremenjen ganaksolon),
18 % skupnega odmerka radioaktivnosti pa v urinu. Presnovki ganaksolona imajo lahko daljši razpolovni čas t½ kot ganaksolon, vendar ne več kot 230 ur.
Ganaksolon se izloča v materino mleko, koncentracija pa je bila približno štirikrat večja kot v plazmi
(glejte poglavje 4.6).
Sorazmernost odmerka in kopičenje
Farmakokinetika ganaksolana je običajno linearna med 200 mg in 600 mg (ali temu ustreznim pediatričnim ekvivalentom). Pri odmerjanju trikrat na dan je razmerje kopičenja Cmax in AUCtau 1,5-krat oziroma 1,7-krat.
Posebne populacije
Vpliv starosti, spola, rase
Populacijske farmakokinetične analize so pokazale, da ni klinično pomembnih učinkov starosti, spola ali rase na izpostavljenost ganaksolonu. Vrednosti CL, V in največji absorbirani odmerek so vse v alometričnem razmerju s telesno maso. Pri otrocih s telesno maso pod 28 kg zaradi odmerjanja na podlagi telesne mase niso opazili klinično pomembnih učinkov. Farmakokinetične simulacije populacije kažejo, da je bila izpostavljenost ganaksolonu pri odraslih obratno sorazmerna s telesno maso. Klinični pomen trenutno ni znan, saj sta bili učinkovitost in varnost dokazani samo pri pediatričnih bolnikih s CDD z nizko telesno maso.
Pediatrična populacija
Opažene farmakokinetične izpostavljenosti pri bolnikih so bile v študiji 1042-CDD-3001 primerljive v starostni skupini od 2 do manj kot 6 let (povprečna telesna masa 14,8 kg, n = 45), od šest do manj kot 12 let starosti (povprečna telesna masa 22,6 kg, n = 28) in od 12 do manj kot 18 let starosti (povprečna telesna masa 36,1 kg, n = 16) ter nad 18 let starosti (povprečna telesna masa 35,1 kg,
n = 2). Farmakokinetičnih podatkov pri otrocih, mlajših od dveh let, ni.
Okvara ledvic
Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic se farmakokinetika ganaksolona ni pomembno spremenila. Po peroralnem dajanju enkratnega odmerka 300 mg pri osebah s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina med 15 in 30 ml/min) se je AUC0-inf ganaksolona zmanjšal za 8 %, Cmax pa za 11 % v primerjavi z AUC pri osebah z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina ≥ 90 ml/min, kot je ocenjen s Cockcroft-Gaultovo formulo). Bolnikov s končno ledvično odpovedjo niso proučevali.
Okvara jeter
Vpliv okvare jeter na farmakokinetiko ganaksolona so proučevali po enkratnem peroralnem odmerku v jakosti 300 mg. Pri bolnikih z blago (razred A po Child-Pughovi lestvici) in zmerno (razred B po Child-Pughovi lestvici) okvaro jeter niso opazili klinično pomembnih učinkov na izpostavljenost ganaksolonu. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (razred C po Child-Pughovi lestvici) je bila vrednost AUC0-inf približno 5,8-krat večja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter (glejte poglavje 4.2).
Študije medsebojnega delovanja zdravil
Ocena medsebojnega delovanja zdravil in vitro
Študije in vitro z ganaksolonom so pokazale, da ni pričakovati nobenih drugih farmakokinetičnih interakcij. Ganaksolon ni zaviralec ali induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP3A4. Ganaksolon in vitro ni zaviral UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 in UGT2B7. Ganaksolon ne zavira BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OCT1,
OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ali BSEP. Ganaksolon ni substrat za BCRP, P-gp, OCT1, OCT2, OATP1B1 ali OATP1B3.
Farmacevtski podatki - ZTALMY 50 mg/ml
hipromeloza (E464) polivinil alkohol (E1203) natrijev lavril sulfat (E487)
metil parahidroksibenzoat (E218) propilparahidroksibenzoat (E216) citronska kislina, brezvodna (E330) natrijev citrat dihidrat (E331)
umetna aroma češnje (vključno s propilenglikolom [E1520] in benzilalkoholom [E1519]) sukraloza (E955)
emulzija simetikona (simetikon, polisorbat 65, metilceluloza, polietilen glikolmonostearat, glicerol monostearat, ksantan gumi, benzojska kislina [E210], sorbinska kislina in prečiščena voda) prečiščena voda
Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE) s polipropilensko za otroke varno zaporko, obloženo z indukcijsko folijo, pakirano v škatli, skupaj z umerjenimi brizgalkami za peroralno odmerjanje za večkratno uporabo (bat in polipropilenska posodica iz HDPE) in nastavkom(-i) za plastenko (polietilen nizke gostote).
Ena škatla vsebuje nekaj od navedenega:
-
eno 110-ml stekleničko z dvema 3-ml injekcijskima brizgama za peroralno odmerjanje, dve 12-ml brizgi za peroralno odmerjanje in en nastavek za stekleničko ali
-
pet 110-ml stekleničk s petimi 12-ml injekcijskimi brizgami za peroralno odmerjanje in pet
nastavkov za stekleničke.
Vsaka 12-ml brizga je označena z merilno skalo po 0,25 ml, vsaka 3-ml brizga pa po 0,1 ml.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.