Kerendia 10 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Kerendia 10 mg
Zdravilo Kerendia je indicirano za zdravljenje kronične ledvične bolezni (z albuminurijo), povezane s sladkorno boleznijo tipa 2, pri odraslih.
Za rezultate študije glede pojava ledvičnih in srčno-žilnih dogodkov, glejte poglavje 5.1.
Zdravilo Kerendia je indicirano za zdravljenje simptomatskega kroničnega srčnega popuščanja z iztisnim deležem levega prekata (LVEF – left ventricular ejection fraction) ≥ 40 % pri odraslih.
Odmerjanje
Kronična ledvična bolezen, povezana s sladkorno boleznijo tipa 2
Priporočeni ciljni odmerek je 20 mg finerenona enkrat na dan. Največji priporočeni odmerek je 20 mg finerenona enkrat na dan.
Uvedba zdravljenja
Za odločitev o uvedbi zdravljenja s finerenonom (glejte tudi poglavje 4.4) in za določitev začetnega odmerka je treba izmeriti vrednost kalija v serumu in oceniti glomerulno filtracijo (oGF, ocena glomerulne filtracije).
Glede spremljanja vrednosti kalija v serumu glejte spodaj »Nadaljevanje zdravljenja«.
Zdravljenje s finerenonom se lahko uvede, če je vrednost kalija v serumu ≤ 4,8 mmol/l.
Če je vrednost kalija v serumu od > 4,8 do 5,0 mmol/l, se lahko uvede zdravljenje s finerenonom z dodatnim spremljanjem vrednosti kalija v serumu v prvih 4 tednih glede na značilnosti bolnika in vrednosti kalija v serumu (glejte poglavje 4.4).
Če je vrednost kalija v serumu > 5,0 mmol/l, se zdravljenja s finerenonom ne sme uvesti (glejte poglavje 4.4).
Priporočeni začetni odmerki finerenona temeljijo na oGF in so navedeni v preglednici 1.
Preglednica 1: Uvedba zdravljenja s finerenonom in priporočeni odmerek
| oGF (ml/min/1,73 m2) | začetni odmerek (enkrat na dan) |
| ≥ 60 | 20 mg |
| ≥ 25 do < 60 | 10 mg |
| < 25 | se ne priporoča |
Nadaljevanje zdravljenja
Vrednost kalija v serumu in oGF je treba ponovno izmeriti 4 tedne po uvedbi ali ponovnem začetku zdravljenja s finerenonom ali ob povečanju odmerka (glejte preglednico 2 glede odločitve o nadaljevanju zdravljenja s finerenonom in prilagoditvi odmerka).
Nato je treba vrednost kalija v serumu redno meriti oziroma po potrebi glede na značilnosti bolnika in vrednosti kalija v serumu.
Za več informacij glejte poglavji 4.4 in 4.5.
Preglednica 2: Nadaljevanje zdravljenja s finerenonom in prilagajanje odmerka
| trenutni odmerek finerenona (enkrat na dan) | |||
| 10 mg | 20 mg | ||
| Trenutna vrednost kalija v serumu (mmol/l) | ≤ 4,8 | povečajte odmerek na 20 mg finerenona enkrat na dan* | ohranite odmerek 20 mg enkrat na dan |
| > 4,8 do 5,5 | ohranite odmerek 10 mg enkrat na dan | ohranite odmerek 20 mg enkrat na dan | |
| > 5,5 | Zdravljenje s finerenonom je treba začasno prekiniti. Razmislite o ponovnem začetku zdravljenja z odmerkom 10 mg enkrat na dan, ko je vrednost kalija v serumu ≤ 5,0 mmol/l. |
Zdravljenje s finerenonom je treba začasno prekiniti. Zdravljenje je treba ponovno začeti z odmerkom 10 mg enkrat na dan, ko je vrednost kalija v serumu ≤ 5,0 mmol/l. |
|
* ohranite odmerek 10 mg enkrat na dan, če se je oGF zmanjšala za > 30 % v primerjavi s predhodno izmerjeno vrednostjo
Srčno popuščanje z LVEF ≥ 40 %
Priporočeni ciljni odmerek je odvisen od delovanja ledvic (oGF) ob uvedbi zdravljenja s finerenonom (glejte preglednico 4):
-
40 mg enkrat na dan, če je oGF ≥ 60 ml/min/1,73 m2;
-
20 mg enkrat na dan, če je oGF ≥ 25 do < 60 ml/min/1,73 m2.
Največji priporočeni odmerek je 40 mg finerenona enkrat na dan.
Uvedba zdravljenja
Zdravljenje s finerenonom se lahko uvede, če je vrednost kalija v serumu ≤ 5,0 mmol/l.
Za odločitev o uvedbi zdravljenja s finerenonom (glejte tudi poglavje 4.4) in za določitev začetnega odmerka je treba izmeriti vrednost kalija v serumu in oceniti glomerulno filtracijo (oGF).
Glede spremljanja vrednosti kalija v serumu glejte spodaj »Nadaljevanje zdravljenja«.
Priporočeni začetni odmerki finerenona temeljijo na oGF in so navedeni v preglednici 3.
Preglednica 3: Uvedba zdravljenja s finerenonom in priporočeni odmerek
| oGF (ml/min/1,73 m2) | začetni odmerek (enkrat na dan) |
| ≥ 60 | 20 mg |
| ≥ 25 do < 60 | 10 mg |
| < 25 | se ne priporoča |
Nadaljevanje zdravljenja
Vrednost kalija v serumu in oGF je treba ponovno izmeriti 4 tedne po uvedbi ali ponovnem začetku zdravljenja s finerenonom ali ob spremembi odmerka (glejte preglednico 4 glede odločitve o nadaljevanju zdravljenja s finerenonom in prilagoditvi odmerka).
Nato je treba vrednost kalija v serumu in oGF redno meriti oziroma po potrebi glede na značilnosti bolnika.
Za več informacij glejte poglavji 4.4 in 4.5.
Preglednica 4: Nadaljevanje zdravljenja s finerenonom in prilagajanje odmerka
| trenutni odmerek finerenona (enkrat na dan) | ||||
| 10 mg | 20 mg | 40 mg | ||
| Trenutna vrednost kalija v serumu (mmol/l) | < 5,0 | povečajte odmerek na 20 mg finerenona enkrat na dan, če se oGF ni zmanjšala za > 30 % v primerjavi s predhodno izmerjeno vrednostjo |
povečajte odmerek na 40 mg enkrat na dan, če se oGF ni zmanjšala za > 30 % v primerjavi s predhodno izmerjeno vrednostjo ohranite odmerek 20 mg enkrat na dan, če je bila ob uvedbi zdravljenja oGF < 60 ml/min/1,73 m2 |
ohranite odmerek 40 mg enkrat na dan zmanjšajte odmerek na 20 mg enkrat na dan, če se je oGF zmanjšala za > 30 % v primerjavi s predhodno izmerjeno vrednostjo |
| 5,0 do < 5,5 | ohranite odmerek 10 mg enkrat na dan | ohranite odmerek 20 mg enkrat na dan |
ohranite odmerek 40 mg enkrat na dan zmanjšajte odmerek na 20 mg enkrat na dan, če se je oGF zmanjšala za > 30 % v primerjavi s predhodno izmerjeno vrednostjo |
|
| 5,5 do < 6,0 | Zdravljenje s finerenonom je treba začasno prekiniti. Zdravljenje je treba ponovno začeti z odmerkom 10 mg enkrat na dan, ko je vrednost kalija v serumu < 5,5 mmol/l. |
zmanjšajte odmerek na 10 mg enkrat na dan | zmanjšajte odmerek na 20 mg enkrat na dan | |
| ≥ 6,0 | Zdravljenje s finerenonom je treba začasno prekiniti. Zdravljenje je treba ponovno začeti z odmerkom 10 mg enkrat na dan, ko je vrednost kalija v serumu < 5,5 mmol/l; če je izmerjena vrednost kalija v serumu večkrat ≥ 5,5 mmol/l, je treba s ponovnim začetkom zdravljenja s finerenonom počakati, dokler ni vrednost kalija v serumu < 5,0 mmol/l. |
|||
Če se oGF zmanjša za ≥ 40 % v primerjavi s predhodno izmerjeno vrednostjo, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali začasni prekinitvi zdravljenja s finerenonom. Ko se ravni oGF stabilizirajo, je treba glede na značilnosti posameznega bolnika razmisliti o povečanju odmerka ali ponovnem začetku zdravljenja.
Izpuščeni odmerek
Izpuščeni odmerek mora bolnik vzeti takoj ko se spomni, vendar še isti dan. Bolnik ne sme vzeti 2 odmerkov, da bi nadomestil izpuščeni odmerek.
Posebne populacije
Starejši (≥ 65 let)
Pri starejših bolnikih odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2), vendar pa se priporoča redno spremljanje delovanja ledvic (glejte poglavje 4.4).
Okvara ledvic
Uvedba zdravljenja
Zaradi omejenih kliničnih podatkov se pri bolnikih z oGF < 25 ml/min/1,73 m2 zdravljenja s finerenonom ne sme uvesti (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Nadaljevanje zdravljenja
Pri bolnikih z oGF ≥ 15 ml/min/1,73 m2 se lahko zdravljenje s finerenonom nadaljuje s prilagojenim odmerkom glede na vrednosti kalija v serumu. 4 tedne po uvedbi je treba izmeriti oGF, da se ugotovi, ali se lahko začetni odmerek poveča (glejte poglavje »Odmerjanje, Nadaljevanje zdravljenja« in preglednici 2 in 4).
Zaradi omejenih kliničnih podatkov, je treba zdravljenje s finerenonom ukiniti pri bolnikih, pri katerih je bolezen napredovala v končno ledvično odpoved (oGF < 15 ml/min/1,73 m2) (glejte poglavje 4.4).
Okvara jeter
Pri bolnikih
-
s hudo okvaro jeter:
Finerenona se ne sme uvesti (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Podatkov ni na voljo.
-
z zmerno okvaro jeter:
Začetnega odmerka ni treba prilagajati. Razmisliti je treba o dodatnem spremljanju vrednosti kalija v serumu in spremljanje prilagoditi glede na značilnosti bolnika (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
-
z blago okvaro jeter:
Začetnega odmerka ni treba prilagajati.
Sočasna uporaba drugih zdravil
Pri bolnikih, ki jemljejo finerenon sočasno z zmernimi ali šibkimi zaviralci CYP3A4, dodatki kalija, trimetoprimom ali kombinacijo trimetoprimoma in sulfametoksazola, je treba razmisliti o dodatnem spremljanju vrednosti kalija v serumu in spremljanja prilagoditi glede na značilnosti bolnika (glejte poglavje 4.4). Odločitev o zdravljenju s finerenonom mora biti v skladu z navodili v preglednici 2 in 4 (glejte poglavje »Odmerjanje, Nadaljevanje zdravljenja«).
Če morajo bolniki jemati trimetoprim ali kombinacijo trimetoprima in sulfametoksazola, bo morda potrebna začasna prekinitev uporabe finerenona. Za več informacij glejte poglavji 4.4 in 4.5.
Telesna masa
Prilagoditev odmerka glede na telesno maso ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost finerenona pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
peroralna uporaba
Tablete se lahko vzamejo s kozarcem vode in s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2). Tablet se ne sme jemati z grenivko ali sokom grenivke (glejte poglavje 4.5).
Drobljenje tablet
Za bolnike, ki ne morejo pogoltniti celih tablet, se lahko tablete zdravila Kerendia tik pred peroralno uporabo zdrobi in premeša z vodo ali mehko hrano, kot je jabolčna čežana (glejte poglavje 5.2).
-
preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1
-
sočasno zdravljenje z močnimi zaviralci CYP3A4 (glejte poglavje 4.5), kot so npr.:
-
itrakonazol
-
ketokonazol
-
ritonavir
-
nelfinavir
-
kobicistat
-
klaritromicin
-
telitromicin
-
nefazodon
-
-
Addisonova bolezen
Hiperkaliemija
Pri bolnikih, zdravljenih s finerenonom, so opazili hiperkaliemijo (glejte poglavje 4.8).
Pri nekaterih bolnikih obstaja večje tveganje za pojav hiperkaliemije. Dejavniki tveganja vključujejo nizko oGF, večjo vrednost kalija v serumu in predhodne hiperkaliemije. Pri teh bolnikih je treba razmisliti o pogostejšem spremljanju vrednosti kalija v serumu.
Če je vrednost kalija v serumu > 5,0 mmol/l, se zdravljenja s finerenonom ne sme uvesti.
Spremljanje
Vrednost kalija v serumu in oGF je treba ponovno izmeriti 4 tedne po uvedbi zdravljenja, ponovnem začetku zdravljenja ali prilagoditvi odmerka finerenona. Nato je treba vrednost kalija v serumu redno meriti oziroma po potrebi glede na značilnosti bolnika in vrednosti kalija v serumu (glejte
poglavje 4.2).
Kronična ledvična bolezen, povezana s sladkorno boleznijo tipa 2
Uvedba in nadaljevanje zdravljenja (glejte poglavje 4.2)
Če je vrednost kalija v serumu od > 4,8 do 5,0 mmol/l, se lahko razmisli o uvedbi zdravljenja s finerenonom hkrati z dodatnim spremljanjem vrednosti kalija v serumu v prvih 4 tednih glede na značilnosti bolnika in vrednosti kalija v serumu.
Če je vrednost kalija v serumu > 5,5 mmol/l, je treba zdravljenje s finerenonom začasno prekiniti. Upoštevati je treba lokalne smernice za zdravljenje hiperkaliemije.
Ko je vrednost kalija v serumu ≤ 5,0 mmol/l, je mogoče zdravljenje s finerenonom ponovno začeti z odmerkom 10 mg enkrat na dan.
Srčno popuščanje z LVEF ≥ 40 %
Uvedba in nadaljevanje zdravljenja (glejte poglavje 4.2)
Če je vrednost kalija v serumu ≥ 6,0 mmol/l, je treba zdravljenje s finerenonom začasno prekiniti. Upoštevati je treba lokalne smernice za zdravljenje hiperkaliemije. Ko je vrednost kalija v serumu
< 5,5 mmol/l, se lahko zdravljenje ponovno začne z odmerkom 10 mg finerenona enkrat na dan. V primeru, da so izmerjene vrednosti kalija v serumu večkrat ≥ 5,5 mmol/l, se lahko zdravljenje s finerenonom ponovno začne šele, ko je vrednost kalija v serumu < 5,0 mmol/l.
Sočasna uporaba drugih zdravil
Tveganje za hiperkaliemijo se lahko poveča tudi pri sočasnem jemanju zdravil, ki lahko povečajo vrednost kalija v serumu (glejte poglavje 4.5). Glejte tudi »Sočasna uporaba učinkovin, ki vplivajo na izpostavljenost finerenonu«.
Finerenona se ne sme uporabljati skupaj z:
-
diuretiki, ki varčujejo s kalijem (npr. amilorid, triamteren) in
-
drugimi antagonisti mineralokortikoidnih receptorjev (MRAs - mineralocorticoid receptor antagonists), kot so npr. eplerenon, esakserenon, spironolakton, kanrenon.
Finerenon je treba uporabljati previdno in spremljati vrednost kalija v serumu pri sočasnem jemanju:
-
s pripravki, ki vsebujejo kalij ali s kalijem obogateni nadomestki soli,
-
s trimetoprimom ali kombinacijo trimetoprimoma in sulfametoksazola. Morda bo treba zdravljenje s finerenonom začasno prekiniti.
Poslabšanje delovanja ledvic pri bolnikih s srčnim popuščanjem z LVEF ≥ 40 %
Pri bolnikih s srčnim popuščanjem z LVEF ≥ 40 %, zdravljenih s finerenonom, so poročali o povečani incidenci poslabšanja delovanja ledvic (glejte poglavje 4.8). Med zdravljenjem in po potrebi glede na značilnosti bolnika se priporoča redno spremljanje delovanja ledvic. Pri starejših bolnikih in bolnikih z motenim delovanjem ledvic (oGF < 60 ml/min/1,73 m2) obstaja večje tveganje za poslabšanje delovanja ledvic, zato je treba delovanje ledvic spremljati pogosteje (glejte poglavje 4.2).
Okvara ledvic
Tveganje za hiperkaliemijo se povečuje s slabšanjem delovanja ledvic. Stalno spremljanje delovanja ledvic je treba izvajati v skladu s klinično prakso (glejte poglavje 4.2).
Uvedba zdravljenja
Zaradi omejenih kliničnih podatkov se pri bolnikih z oGF < 25 ml/min/1,73 m2 zdravljenja s finerenonom ne sme uvesti (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Nadaljevanje zdravljenja
Zaradi omejenih kliničnih podatkov, je treba zdravljenje s finerenonom ukiniti pri bolnikih, pri katerih je bolezen napredovala v končno ledvično odpoved (oGF < 15 ml/min/1,73 m2).
Okvara jeter
Zdravljenja s finerenonom se ne sme uvesti pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.2). Teh bolnikov niso proučevali (glejte poglavje 5.2), vendar se pri njih pričakuje znatno povečanje izpostavljenosti finerenonu.
Če se finerenon uporablja pri bolnikih z zmerno okvaro jeter, jih bo morda treba dodatno spremljati zaradi povečane izpostavljenosti finerenonu. Morda bo treba razmisliti o dodatnem spremljanju vrednosti kalija v serumu in spremljanje prilagoditi glede na značilnosti bolnika (glejte
Bolniki, razvrščeni v razred IV po klasifikaciji NYHA (New York Heart Association)
Izkušnje s finerenonom pri bolnikih s srčnim popuščanjem, razvrščenim v razred IV po klasifikaciji NYHA, so omejene (glejte poglavje 5.1).
Starejši
Starejši bolniki imajo pogosteje moteno delovanje ledvic in so pogosto zdravljeni z zdravili, ki lahko vplivajo na delovanje ledvic. Zato se priporoča redno spremljanje delovanja ledvic.
Sočasna uporaba učinkovin, ki vplivajo na izpostavljenost finerenonu
Zmerni in šibki zaviralci CYP3A4
Med sočasno uporabo finerenona z zmernimi ali šibkimi zaviralci CYP3A4 je treba spremljati vrednosti kalija v serumu (glejte poglavji 4.2 in 4.5).
Močni in zmerni induktorji CYP3A4
Finerenona se ne sme uporabljati sočasno z močnimi ali zmernimi induktorji CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).
Grenivka
Med zdravljenjem s finerenonom se ne sme uživati grenivk ali soka grenivk (glejte poglavji 4.2 in 4.5).
Embrio-fetalna toksičnost
Finerenona se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen ob skrbni oceni koristi za mater in tveganja za plod. Če ženska med jemanjem finerenona zanosi, jo je treba obvestiti o morebitnih tveganjih za plod.
Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem s finerenonom uporabljajo učinkovito kontracepcijo.
Ženskam je treba svetovati, naj med zdravljenjem s finerenonom ne dojijo. Za več informacij glejte poglavji 4.6 in 5.3.
Informacije o pomožnih snoveh
Zdravilo Kerendia vsebuje laktozo
Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Zdravilo Kerendia vsebuje natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Izločanje finerenona poteka skoraj izključno preko oksidativne presnove, pri kateri posreduje citokrom P450 (CYP) (pretežno CYP3A4 [90 %] z majhnim prispevkom CYP2C8 [10 %]).
Kontraindicirana sočasna uporaba
Močni zaviralci CYP3A4
Sočasna uporaba zdravila Kerendia z itrakonazolom, klaritromicinom in drugimi močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, kobicistat, telitromicin ali nefazodon) je
kontraindicirana (glejte poglavje 4.3), saj se pričakuje močno povečanje izpostavljenosti finerenonu. Sočasne uporabe se ne priporoča
Močni in zmerni induktorji CYP3A4
Zdravila Kerendia se ne sme uporabljati sočasno z rifampicinom in drugimi močnimi
induktorji CYP3A4 (npr. karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, šentjanževka) ali efavirenzom in drugimi zmernimi induktorji CYP3A4. Pričakuje se, da bodo induktorji CYP3A4 močno zmanjšali koncentracijo finerenona v plazmi in s tem zmanjšali njegov terapevtski učinek (glejte poglavje 4.4).
Nekatera zdravila, ki povečajo vrednost kalija v serumu
Zdravila Kerendia se ne sme uporabljati sočasno z diuretiki, ki varčujejo s kalijem (npr. amilorid, triamteren), in drugimi MRA (npr. eplerenon, esakserenon, spironolakton, kanrenon). Pričakuje se, da bodo ta zdravila povečala tveganje za hiperkaliemijo (glejte poglavje 4.4).
Grenivka
Med zdravljenjem s finerenonom se ne sme uživati grenivk ali soka grenivk, saj se pričakuje, da zaradi zaviranja CYP3A4 povečajo koncentracije finerenona v plazmi (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Previdna sočasna uporaba
Zmerni zaviralci CYP3A4
V klinični študiji je sočasna uporaba eritromicina (500 mg trikrat na dan) vodila do 3,5‑kratnega povečanja vrednosti AUC in 1,9‑kratnega povečanja vrednosti Cₘₐₓ finerenona. V drugi klinični študiji je verapamil (240 mg tableta z nadzorovanim sproščanjem enkrat na dan) privedla do 2,7‑ oziroma 2,2‑kratnega povečanja vrednosti AUC oziroma Cₘₐₓ finerenona.
Vrednost kalija v serumu se lahko poveča, zato se priporoča spremljanje vrednosti kalija v serumu, predvsem pri uvedbi ali spremembi odmerjanja finerenona ali zaviralca CYP3A4 (glejte
Šibki zaviralci CYP3A4
Fiziološko zasnovane simulacije farmakokinetike (PBPK – physiologically based pharmacokinetic) kažejo, da fluvoksamin (100 mg dvakrat na dan) poveča vrednost AUC (1,6‑krat) in vrednost Cₘₐₓ (1,4‑krat) finerenona.
Vrednost kalija v serumu se lahko poveča, zato se priporoča spremljanje vrednosti kalija v serumu, predvsem pri uvedbi ali spremembi odmerjanja finerenona ali zaviralca CYP3A4 (glejte
Nekatera zdravila, ki povečajo vrednost kalija v serumu (glejte poglavje 4.4)
Pričakuje se, da bo sočasna uporaba zdravila Kerendia z dodatki kalija in trimetoprimom ali kombinacijo trimetoprima in sulfametoksazola povečala tveganje za hiperkaliemijo. Potrebno je spremljanje vrednosti kalija v serumu.
Morda bo treba zdravljenje z zdravilom Kerendia med zdravljenjem s trimetoprimom ali kombinacijo trimetoprima in sulfametoksazola začasno prekiniti.
Antihipertenzivi
Tveganje za hipotenzijo se poveča pri sočasni uporabi več drugih antihipertenzivov. Pri teh bolnikih se priporoča spremljanje krvnega tlaka.
Učinek finerenona v odmerku 40 mg na substrate CYP3A4 in CYP2C8
V odmerku 40 mg enkrat na dan je finerenon šibek zaviralec encima CYP3A4 in vivo. Sočasna uporaba večkratnih odmerkov 40 mg finerenona s testnim substratom CYP3A4, midazolamom, je povzročila 1,31‑kratno zvišanje srednje vrednosti AUC midazolama, medtem ko na Cₘₐₓ ni imela vpliva. Pri sočasni uporabi finerenona v odmerku 40 mg enkrat na dan z občutljivimi substrati CYP3A4 z ozkim terapevtskim oknom je treba upoštevati morebitno povečano izpostavljenost tem substratom. Režim večkratnega odmerjanja finerenona 20 mg enkrat na dan v 10‑dnevnem obdobju ni pomembno vplival na vrednost AUC testnega substrata CYP3A4, midazolama. Zato se za ta odmerek finerenona lahko izključi klinično pomembno zaviranje ali indukcija CYP3A4.
V odmerku 40 mg enkrat na dan je finerenon šibek zaviralec encima CYP2C8 in vivo. Sočasna uporaba večkratnih odmerkov 40 mg finerenona s testnim substratom CYP2C8, repaglinidom, je povzročila 1,59‑kratno zvišanje srednje vrednosti AUC repaglinida in 1,30‑kratno zvišanje vrednosti Cₘₐₓ. Pri sočasni uporabi finerenona v odmerku 40 mg enkrat na dan s substrati CYP2C8 z ozkim terapevtskim oknom je treba upoštevati morebitno povečano izpostavljenost tem substratom.
Enkratni odmerek 20 mg finerenona ni imel klinično pomembnega učinka na vrednost AUC in Cₘₐₓ testnega substrata CYP2C8, repaglinida. Finerenon pri tem odmerku torej ne zavira CYP2C8.
Kontracepcija pri ženskah
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem s finerenonom uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.4).
Nosečnost
Podatkov o uporabi finerenona pri nosečnicah ni.
Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Zdravila Kerendia se ne sme uporabljati pri nosečnicah, razen če je zdravljenje s finerenonom potrebno glede na klinično stanje nosečnice. Če ženska med zdravljenjem s finerenonom zanosi, jo je treba seznaniti o morebitnih tveganjih za plod (glejte poglavje 4.4).
Dojenje
Ni znano, ali se finerenon/ njegovi presnovki izločajo v materino mleko.
Razpoložljivi farmakokinetični/toksikološki podatki za živali kažejo na izločanje finerenona in presnovkov v mleko. Pri podganjih mladičih, izpostavljenih finerenonu po tej poti, so se pokazali neželeni učinki (glejte poglavje 5.3).
Tveganja za novorojenca/otroka ne moremo izključiti.
Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Kerendia, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater (glejte poglavje 4.4).
Plodnost
Podatkov o vplivu finerenona na plodnost pri ljudeh ni.
Študije na živalih so pokazale zmanjšano plodnost pri samicah pri izpostavljenostih, ki so večje, kot je največja izpostavljenost pri ljudeh, kar kaže na majhen klinični pomen (glejte poglavje 5.3).
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinek, o katerem so poročali pri zdravljenju s finerenonom, je bila hiperkaliemija (12,6 %). Glejte »Opis izbranih neželenih učinkov, Hiperkaliemija« v nadaljevanju in poglavje 4.4.
Seznam neželenih učinkov
Varnost finerenona pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo (KLB) in sladkorno boleznijo tipa 2 je bila ocenjena v 2 ključnih študijah III. faze, FIDELIO‑DKD (diabetična ledvična bolezen) in FIGARO‑DKD. V študiji FIDELIO‑DKD je 2818 bolnikov prejemalo finerenon (10 mg ali 20 mg enkrat na dan) povprečno 2,2 leti. V študiji FIGARO‑DKD je 3671 bolnikov prejemalo finerenon (10 ali 20 mg enkrat na dan) povprečno 2,9 let.
Varnost finerenona pri bolnikih s srčnim popuščanjem z LVEF ≥ 40 % so ocenili v študiji III. faze, FINEARTS‑HF. V tej študiji je 2993 bolnikov prejemalo finerenon (10 mg, 20 mg ali 40 mg enkrat na dan) povprečno 2,1 leta.
Neželeni učinki, ki so jih opazili, so navedeni v preglednici 5. Razvrščeni so po organskih sistemih (MedDRA) in pogostnosti.
Neželeni učinki so razvrščeni glede na pogostnost po padajoči resnosti. Pogostnosti so opredeljene, kot sledi:
zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 5: Neželeni učinki
| Organski sistem | Pogostnost | CKD s T2D | HF z LVEF > 40 % |
| Presnovne in prehranske motnje | zelo pogosti | hiperkaliemija | - |
| pogosti | hiponatriemija hiperurikemija | hiperkaliemijahiponatriemija hiperurikemija | |
| Žilne bolezni | pogosti | hipotenzija | hipotenzija |
| Bolezni prebavil | pogosti | - | driska zaprtje |
| Bolezni kože in podkožja | pogosti | pruritus | - |
| Bolezni sečil | pogosti | - | okvara ledvicakutna poškodba ledvic |
| Preiskave | pogosti | zvišane vrednosti kreatinina vkrvi/zmanjšana glomerulna filtracija | zvišane vrednosti kreatinina vkrvi/zmanjšana glomerulna filtracija |
| občasni | zmanjšane vrednosti hemoglobina | - |
Opis izbranih neželenih učinkov
Hiperkaliemija
V prvem mesecu zdravljenja so v skupini, ki je prejemala finerenon, opazili povečanje srednjih vrednosti kalija v serumu do 0,2 mmol/l glede na izhodiščne vrednosti v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, nato pa so vrednosti ostale stabilne.
V združenih podatkih iz študij FIDELIO‑DKD in FIGARO-DKD so poročali o hiperkaliemiji pri
14,0 % bolnikov, zdravljenih s finerenonom, v primerjavi z 6,9 % bolnikov, ki so prejemali placebo. O resnih neželenih hiperkaliemijah so pogosteje poročali pri zdravljenju s finerenonom (1,1 %) kot s placebom (0,2 %). O koncentracijah kalija v serumu > 5,5 mmol/l in > 6,0 mmol/l so poročali pri
16,8 % oziroma 3,3 % bolnikov, zdravljenih s finerenonom, in pri 7,4 % oziroma 1,3 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Zaradi hiperkaliemije je bilo zdravljenje trajno prekinjeno pri 1,7 % bolnikov, zdravljenih s finerenonom, v primerjavi z 0,6 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo.
Hospitalizacija zaradi hiperkaliemije je bila v skupini, ki je prejemala finerenon, 0,9 % v primerjavi z 0,2 % v skupini, ki je prejemala placebo.
V študiji FINEARTS‑HF so poročali o hiperkaliemiji pri 9,7 % bolnikov, zdravljenih s finerenonom, v primerjavi s 4,2 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Zaradi hiperkaliemije je bilo zdravljenje trajno prekinjeno pri 0,4 % bolnikov, zdravljenih s finerenonom, v primerjavi z 0,2 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo. Hospitalizacija zaradi hiperkaliemije je bila v skupini, ki je prejemala finerenon, 0,5 % v primerjavi z 0,2 % v skupini, ki je prejemala placebo.
V vseh študijah je bila hiperkaliemija večinoma blaga do zmerna in je izzvenela pri bolnikih, zdravljenih s finerenonom.
Za specifična priporočila glejte poglavji 4.2 in 4.4.
Poslabšanje delovanja ledvic
V združenih podatkih iz študij FIDELIO‑DKD in FIGARO-DKD so poročali o zmanjšanju glomerulne filtracije pri 5,4 % bolnikov, zdravljenih s finerenonom, v primerjavi s 4,2 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Zmanjšanje glomerulne filtracije, ki je privedlo do trajne prekinitve zdravljenja je bilo enako pri bolnikih, ki so prejemali finerenon ali placebo (0,2 %). Število hospitalizacij zaradi zmanjšanja glomerulne filtracije je bilo enako pri bolnikih, ki so prejemali finerenon ali placebo
(< 0,1 %).
O zvišanih vrednostih kreatinina v krvi so poročali pri 2,6 % bolnikov, zdravljenih s finerenonom, v primerjavi z 2,3 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Zmanjšanje glomerulne filtracije/zvišanje vrednosti kreatinina v krvi je bilo večinoma blago ali zmerno in je izzvenelo pri bolnikih, zdravljenih s finerenonom. Pri bolnikih, ki so prejemali finerenon, je na začetku prišlo do zmanjšanja oGF (srednja vrednost 2 ml/min/1,73 m2), ki pa se je v primerjavi s placebom sčasoma zmanjšalo. To zmanjšanje se je med neprekinjenim zdravljenjem izkazalo kot reverzibilno.
V študiji FINEARTS-HF so o dogodkih, povezanih s poslabšanjem delovanja ledvic, pogosteje poročali pri bolnikih, zdravljenih s finerenonom (17,7 %), v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo (10,9 %). Dogodki, o katerih so poročali, so vključevali okvaro ledvic (6,6 % v primerjavi s 3,9 %), zmanjšanje glomerularne filtracije (5,2 % v primerjavi s 3,6 %), akutno poškodbo ledvic (3,7 % v primerjavi z 2,1 %), odpoved ledvic (2,6 % v primerjavi z 1,6 %) in zvišanje vrednosti kreatinina v krvi (1,2 % v primerjavi z 0,8 %).
Na splošno je bila večina poročanih dogodkov, povezanih s poslabšanjem delovanja ledvic, blagih do zmernih in so pri bolnikih, zdravljenih s finerenonom, izzveneli. V nekaj primerih, kjer je bilo zdravljenje s finerenon trajno prekinjeno, se vrednosti oGF niso vrnile na izhodiščne vrednosti.
Dogodki, povezani s poslabšanjem delovanja ledvic, ki so privedli do trajne prekinitve zdravljenja, so bili enaki v skupini, ki je prejemala finerenon, in v skupini, ki je prejemala placebo (0,3 %). O dogodkih, povezanih s poslabšanjem delovanja ledvic, ki je privedla do hospitalizacije, so poročali pogosteje pri bolnikih, zdravljenih s finerenonom, v primerjavi s skupino bolnikov, ki je prejemala placebo (2,0 % v primerjavi z 1,3 %), pri čemer je bila akutna poškodba ledvic najpogosteje poročan dogodek, ki je privedel do hospitalizacije (1,6% pri finerenonu v primerjavi z 0,8 % pri placebu).
Pri bolnikih, ki so prejemali finerenone, je na začetku prišlo do zmanjšanja glomerulne filtracije, kar se je med neprekinjenim zdravljenjem izkazalo kot reverzibilno. Razlika srednjih vrednosti GF med skupino bolnikov, zdravljenih s finerenonom, in skupino bolnikov, ki so prejemali placebo, je bila od
1. do 6. meseca približno 3-4 ml/min/1,73 m2. Po 6. mesecu je bil upad GF v skupini, ki je prejemala placebo, nekoliko večji, z razliko srednjih vrednosti med bolniki, zdravljenimi s finerenonom in bolniki, ki so prejemali placebo, približno 2-3 ml/min/1,73 m2.
Hipotenzija
Zdravljenje s finerenonom je povzročilo, da se je srednja vrednost sistoličnega krvnega tlaka po
1 mesecu znižal za 2–4 mmHg, srednja vrednost diastoličnega krvnega tlaka pa za 1–2 mmHg, nato pa sta ostala stabilna.
V združenih podatkih iz študij FIDELIO‑DKD in FIGARO-DKD so poročali o hipotenziji pri 4,7 % bolnikov, zdravljenih s finerenonom, v primerjavi s 3,0 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Pri
3 bolnikih (< 0,1 %) je bilo zdravljenje s finerenonom zaradi hipotenzije trajno prekinjeno. Število hospitalizacij zaradi hipotenzije je bila enaka v skupini, ki je prejemala finerenon ali placebo (0,1 %).
V študiji FINEARTS‑HF so poročali o hipotenziji pri 7,6 % bolnikov, zdravljenih s finerenonom, v primerjavi s 4,7 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Pri 3 bolnikih (0,1 %) je bilo zdravljenje s finerenonom zaradi hipotenzije trajno prekinjeno. Hospitalizacija zaradi hipotenzije je bila v skupini, ki je prejemala finerenon, 0,4 % v primerjavi z 0,3 % v skupini, ki je prejemala placebo.
V vseh študijah je bila hipotenzija večinoma blaga do zmerna in je izzvenela pri bolnikih, zdravljenih s finerenonom.
Hiperurikemija
V združenih podatkih iz študij FIDELIO‑DKD in FIGARO-DKD so poročali o hiperurikemiji pri
5,1 % bolnikov, zdravljenih s finerenonom, v primerjavi s 3,9 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Do
16. meseca so v skupini, ki je prejemala finerenon, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, opazili povečanje srednjih vrednosti sečne kisline v serumu za 0,3 mg/dl v primerjavi z izhodiščem, vendar se je ta vrednost sčasoma zmanjšala. Poročila o protinu so bila primerljiva v skupini bolnikov, zdravljenih s finerenonom (3,1 %), in skupini bolnikov, ki so prejemali placebo (3,0 %).
V študiji FINEARTS‑HF so bila poročila o hiperurikemiji primerljiva v skupini bolnikov, zdravljenih s finerenonom (2,7 %), in skupini bolnikov, ki so prejemali placebo (2,4 %). Poročila o protinu so bila primerljiva v skupini bolnikov, zdravljenih s finerenonom (2,4 %), in skupini bolnikov, ki so prejemali placebo (2,8 %).
V nobeni študiji ni bila hiperurikemija opredeljena kot resna in ni bila vzrok za trajno prekinitev zdravljenja pri bolnikih, zdravljenih s finerenonom.
Bolezni prebavil
V študiji FINEARTS-HF so o driski (5,7 % v primerjavi s 4,4 %) in zaprtju (3,8 % v primerjavi z 2,7 %) poročali pogosteje pri bolnikih, zdravljenih s finerenonom v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo.
Zmanjšana vrednost hemoglobina
V združenih podatkih iz študij FIDELIO‑DKD in FIGARO-DKD je bil finerenon povezan s placebo korigiranim absolutnim zmanjšanjem srednje vrednosti hemoglobina 0,15 g/dl in srednje vrednost hematokrita 0,5 % po 4 mesecih zdravljenja. Poročila o anemiji so bila primerljiva v skupini bolnikov, zdravljenih s finerenonom (6,5 %) in skupino bolnikov, zdravljenih s placebom (6,1 %). Pogostnost resnih neželenih dogodkov anemije je bila nizka v obeh skupinah, v skupini bolnikov, zdravljenih s finerenonom in v skupini bolnikov, zdravljenih s placebom (0,5 %). Spremembe vrednosti hemoglobina in hematokrita so bile prehodne in so po približno 24–32 mesecih dosegle primerljive ravni s tistimi, ki so jih opazili v skupini, ki je prejemala placebo.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Najverjetnejši znak prevelikega odmerjanja je predvidoma hiperkaliemija. Če se pojavi hiperkaliemija, je treba uvesti standardno zdravljenje.
Finerenona verjetno ne bo mogoče učinkovito odstraniti s hemodializo, saj njegova frakcija, vezana na plazemske beljakovine, znaša približno 90 %.
Farmakološke lastnosti - Kerendia 10 mg
Farmakoterapevtska skupina: diuretiki, antagonisti aldosteronskih receptorjev, oznaka ATC: C03DA05
Mehanizem delovanja
Finerenon je nesteroidni, selektivni antagonist mineralokortikoidnega receptorja (MR), ki ga aktivirata aldosteron in kortizol in uravnava transkripcijo genov. Njegova vezava na MR vodi do specifičnega kompleksa receptor‑ligand, ki blokira rekrutacijo transkripcijskih koaktivatorjev, vpletenih v izražanje provnetnih in profibrotičnih mediatorjev.
Farmakodinamični učinki
V randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih, multicentričnih študijah III. faze FIDELIO‑DKD in FIGARO-DKD pri odraslih bolnikih s kronično ledvično boleznijo in sladkorno boleznijo tipa 2 je bilo v 4. mesecu za placebo korigirano relativno zmanjšanje razmerja med albuminom in kreatininom v urinu (UACR - urinary albumin‑to‑creatinine ratio) pri bolnikih, randomiziranih na finerenon, 31 % oziroma 32 %, vrednost UACR pa je ostala zmanjšana v obeh študijah.
V randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani, multicentrični študiji III. faze FINEARTS‑HF pri odraslih bolnikih s srčnim popuščanjem z LVEF ≥ 40 % je bilo za placebo korigirano relativno zmanjšanje UACR pri bolnikih, randomiziranih na finerenon, po 6 mesecih 30 %, vrednost UACR pa je ostala zmanjšana do zadnjega merjenja po 2 letih.
V randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani, multicentrični študiji IIb. faze ARTS‑DN pri odraslih bolnikih s kronično ledvično boleznijo in sladkorno boleznijo tipa 2 je bilo za placebo korigirano relativno zmanjšanje UACR na 90. dan 25 % pri bolnikih, zdravljenih s finerenonom 10 mg enkrat na dan, oziroma 38 % pri bolnikih, zdravljenih s finerenonom 20 mg enkrat na dan.
Elektrofiziologija srca
Namenska študija intervala QT pri 57 zdravih udeležencih je pokazala, da finerenon nima vpliva na repolarizacijo srca. Po enkratnih odmerkih 20 mg (terapevtski) ali 80 mg (supraterapevtski) ni bilo znakov podaljšanja intervala QT/QTc zaradi učinka finerenona.
Klinična učinkovitost in varnost
Kronična ledvična bolezen, povezana s sladkorno boleznijo tipa 2
V študijah FIDELIO‑DKD in FIGARO-DKD so proučevali učinek finerenona v primerjavi s placebom na delovanje ledvic ter srca in ožilja pri odraslih bolnikih s kronično ledvično boleznijo in sladkorno boleznijo tipa 2.
Bolniki so morali prejemati standardno oskrbo, vključno z največjim odobrenim odmerkom zaviralca angiotenzinske konvertaze (zaviralcev ACE) ali zaviralca receptorjev za angiotenzin (ARB – angiotensin receptor blocker), ki so ga še prenašali.
Bolniki z diagnozo srčnega popuščanja in z zmanjšanim iztisnim deležem, razvrščeni v razred II–IV po klasifikaciji NYHA, so bili v skladu s priporočilom stopnje 1A za zdravljenje z MRA, izključeni.
V študiji FIDELIO-DKD so bili bolniki za sodelovanje primerni glede na perzistentno albuminurijo (od > 30 mg/g do 5000 mg/g), oGF od 25 do 75 ml/min/1,73 m2 in vrednosti kalija v serumu
≤ 4,8 mmol/l ob presejanju.
Primarni opazovani dogodek je bil sestavljen iz časa do prvega pojava odpovedi ledvic (opredeljena kot kronična dializa ali presaditev ledvice ali trajno zmanjšanje vrednosti oGF na < 15 ml/min/1,73 m2
v vsaj 4‑tedenskem obdobju), trajnega zmanjšanja vrednosti oGF za 40 % ali več v primerjavi z izhodiščem v vsaj 4‑tedenskem obdobju ali smrti zaradi ledvičnih bolezni. Ključni sekundarni opazovani dogodek je bil sestavljen iz časa do prvega pojava smrti zaradi srčno-žilnih bolezni, miokardnega infarkta (MI), ki se ni končal s smrtjo, možganske kapi, ki se ni končala s smrtjo, ali hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja.
V študijo je bilo randomiziranih skupno 5662 bolnikov, ki so prejemali finerenon (n = 2824) ali placebo (n = 2838), in so bili vključeni v analizo. Mediana trajanja spremljanja je bila 2,6 let. Med študijo je bilo mogoče odmerek finerenona ali placeba prilagoditi med 10 mg in 20 mg enkrat na dan, predvsem glede na vrednosti kalija v serumu. V 24. mesecu je bilo od preiskovancev, zdravljenih s finerenonom, 67 % zdravljenih z 20 mg enkrat na dan, 31 % z 10 mg enkrat na dan, pri 3 % pa je bilo zdravljenje začasno prekinjeno.
Po koncu študije so bili zbrani podatki o vitalnem statusu za 99,7 % bolnikov. Študijsko populacijo je sestavljalo 63 % belcev, 25 % Azijcev in 5 % črncev. Srednja vrednost starosti ob vključitvi je bila 66 let, 70 % bolnikov pa je bilo moških. Ob izhodišču je bila srednja vrednost oGF
44,4 ml/min/1,73 m2, pri čemer je imelo 55 % bolnikov vrednost oGF < 45 ml/min/1,73 m2, mediana UACR je bila 853 mg/g in srednja vrednost glikiranega hemoglobina A1c (HbA1c) je bila 7,7 %,
46 % jih je imelo aterosklerotično srčno‑žilno bolezen v anamnezi, 30 % jih je imelo bolezen koronarnih arterij v anamnezi, 8 % jih je imelo srčno popuščanje v anamnezi in srednja vrednost krvnega tlaka je bil 138/76 mmHg. Srednja vrednost trajanja sladkorne bolezni tipa 2 ob izhodišču je bilo 16,6 let; o diabetični retinopatiji v anamnezi so poročali pri 47 % in o diabetični nevropatiji pri 26 % bolnikov. Ob izhodišču so skoraj vsi bolniki uporabljali zaviralce ACE (34 %) ali ARB (66 %), 97 % bolnikov je uporabljalo eno ali več zdravil za zdravljenje sladkorne bolezni (insulin [64 %], bigvanide [44 %], agoniste receptorjev za glukagonu podobni peptid‑1 [GLP‑1 - glucagon‑like peptide‑1] [7 %], zaviralce kotransporterja za natrij/glukozo 2 [SGLT2 - sodium-glucose cotransporter 2] [5 %]). Druga najpogostejša zdravila, ki so jih bolniki jemali ob izhodišču, so bili statini (74 %) in zaviralci kalcijevih kanalčkov (63 %).
Statistično značilna razlika v korist finerenona je bila prikazana za primarni sestavljeni opazovani dogodek in ključni sekundarni sestavljeni opazovani dogodek (glejte sliko 1/preglednico 6 v nadaljevanju). Učinek zdravljenja za primarne in ključne sekundarne opazovane dogodke je bil v podskupinah na splošno skladen, vključno glede na regijo, ter vrednosti oGF, UACR, sistoličnega krvnega tlaka in HbA1c ob izhodišču.
V študiji FIGARO‑DKD so bili bolniki primerni za sodelovanje, če so imeli ob presejanju dokazano perzistentno albuminurijo z vrednostmi UACR ≥ 30 mg/g do < 300 mg/g in oGF od 25 do
90 ml/min/1,73 m2 ali vrednostmi UACR ≥ 300 mg/g in oGF ≥ 60 ml/min/1,73 m2. Bolniki so morali imeti ob presejanju vrednosti kalija v serumu ≤ 4,8 mmol/l.
Primarni opazovani dogodek je bil sestavljen iz časa do prvega pojava smrti zaradi srčno-žilne bolezni, miokardnega infarkta (MI), ki se ni končal s smrtjo, možganske kapi, ki se ni končala s smrtjo, ali hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja. Sekundarni opazovani dogodek je bil sestavljen iz časa do prvega pojava odpovedi ledvic, trajnega zmanjšanja vrednosti oGF za 40 % ali več v primerjavi z izhodiščem v vsaj 4‑tedenskem obdobju ali smrti zaradi ledvičnih bolezni.
Randomiziranih je bilo skupno 7328 bolnikov, ki so prejemali finerenon (n = 3674) ali placebo
(n = 3654), in so bili vključeni v analize. Mediana trajanja spremljanja je bila 3,4 leta. Med študijo so lahko odmerek finerenona ali placeba prilagodili na 10 mg oziroma 20 mg enkrat na dan, predvsem glede na vrednosti kalija v serumu. V 24. mesecu je bilo od preiskovancev, zdravljenih s finerenonom, 82 % zdravljenih z 20 mg enkrat na dan, 15 % z 10 mg enkrat na dan, pri 3 % pa je bilo zdravljenje začasno prekinjeno. Po koncu študije so bili zbrani podatki o vitalnem statusu za 99,8 % bolnikov.
Študijsko populacijo je sestavljalo 72 % belcev, 20 % Azijcev in 4 % črncev. Srednja vrednost starosti ob vključitvi je bila 64 let, 69 % bolnikov je bilo moških. Ob izhodišču je bila srednja vrednost oGF 67,8 ml/min/1,73 m2, pri čemer je imelo 62 % bolnikov vrednost oGF ≥ 60 ml/min/1,73 m2, mediana UACR je bila 309 mg/g in srednja vrednost glikiranega hemoglobina A1c (HbA1c) je bila 7,7 %,
45 % jih je imelo aterosklerotično srčno‑žilno bolezen v anamnezi, 8 % jih je imelo srčno popuščanje v anamnezi in srednja vrednost krvnega tlaka je bila 136/77 mmHg. Srednja vrednost trajanja
sladkorne bolezni tipa 2 ob izhodišču je bilo 14,5 let; o diabetični retinopatiji v anamnezi so poročali pri 31 % in o diabetični nevropatiji pri 28 % bolnikov. Ob izhodišču so skoraj vsi bolniki uporabljali zaviralce ACE (43 %) ali ARB (57 %), 98 % bolnikov je uporabljalo eno ali več zdravil za zdravljenje sladkorne bolezni (insulin [54 %], bigvanide [69 %], agoniste receptorjev za glukagonu podobni peptid‑1 [GLP‑1 - glucagon‑like peptide‑1] [8 %], zaviralce kotransporterja za natrij/glukozo 2 [SGLT2 - sodium-glucose cotransporter 2] [8 %]). Druga najpogostejša zdravila, ki so jih bolniki jemali ob izhodišču, so bili statini (71 %).
Statistično značilna razlika v korist finerenona je bila prikazana za srčno-žilni primarni sestavljeni opazovani dogodek (glejte sliko 2/preglednico 7 v nadaljevanjuj). Učinek zdravljenja na primarni opazovani dogodek je bil v podskupinah na splošno skladen, vključno glede na regijo, ter vrednosti oGF, UACR, sistoličnega krvnega tlaka in HbA1c ob izhodišču.
V skupini, ki je prejemala finerenon, so v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, opazili nižjo stopnjo pojavnosti sekundarnega sestavljenega opazovanega dogodka kot je odpoved ledvic, trajno zmanjšanje vrednosti oGF za 40 % ali več ali smrt zaradi ledvičnih bolezni, vendar ta razlika ni dosegla statistične pomembnosti (glejte preglednico 7 v nadaljevanju). Učinek zdravljenja na ledvični sekundarni sestavljeni opazovani dogodek je bil konsistenten v podskupinah z oGF na izhodišču, vendar pa je bila HZ 1,16 (95 % IZ 0,91; 1,47) v podskupini bolnikov z UACR < 300 mg/g in 0,74 (95 % IZ 0,61; 0,89) v podskupini bolnikov z UACR ≥ 300 mg/g.
Dodatni predhodno določeni sekundarni opazovani dogodki kot je čas do dogodka so vključeni v preglednici 7.
Preglednica 6: Analiza primarnih in sekundarnih opazovanih dogodkov kot je čas do dogodka (in posamičnih sestavnih delov) v študiji III. faze FIDELIO‑DKD
| Kerendia* (n | = 2824) | Placebo (n | = 2838) | Učinek zdravljenja | |
| n (%) | Dogod ki/ 100bolnik let | n (%) | Dogodk i/100bolnik let | HR (95‑% IZ) | |
| Primarni sestavljeni opazovani dogodek za ledvice in njegove komponente | |||||
| dogodek, sestavljen iz odpovedi ledvic, trajnega zmanjšanja oGF ≥ 40 % ali smrti zaradi ledvične bolezni | 498 (17,6) | 7,53 | 600 (21,1) | 9,09 | 0,82 (0,73; 0,92)p = 0,0009 |
| odpoved ledvic | 205 (7,3) | 2,96 | 235 (8,3) | 3,39 | 0,86 (0,72; 1,05) |
| trajno zmanjšanje oGF ≥ 40 % | 473 (16,7) | 7,15 | 577 (20,3) | 8,74 | 0,81 (0,72; 0,91) |
| smrt zaradi ledvične bolezni | 2 (< 0,1) | – | 2 (< 0,1) | – | – |
| Ključni sekundarni sestavljeni opazovani dogodek za srce in ožilje in njegove komponente | |||||
| dogodek, sestavljen iz srčno‑žilne smrti, miokardnega infarkta, ki se ni končal s smrtjo, možganske kapi, ki se ni končala s smrtjo, ali hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja | 366 (13,0) | 5,11 | 420 (14,8) | 5,93 | 0,86 (0,75; 0,99)p = 0,0344 |
| srčno‑žilna smrt | 128 (4,5) | 1,70 | 150 (5,3) | 1,99 | 0,86 (0,68; 1,09) |
| miokardni infarkt, ki se ni končal s smrtjo | 70 (2,5) | 0,94 | 87 (3,1) | 1,18 | 0,80 (0,58; 1,09) |
| možganska kap, ki se ni končala s smrtjo | 90 (3,2) | 1,22 | 87 (3,1) | 1,18 | 1,03 (0,77; 1,38) |
| hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja | 138 (4,9) | 1,88 | 162 (5,7) | 2,22 | 0,85 (0,68; 1,07) |
| Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti | |||||
| smrtnost zaradi vseh vzrokov | 219 (7,8) | 2,90 | 244 (8,6) | 3,24 | 0,90 (0,75; 1,08)** |
| hospitalizacija zaradi vseh vzrokov | 1259 (44,6) | 22,59 | 1321 (46,5) | 23,91 | 0,95 (0,88; 1,02)** |
| dogodek, sestavljen iz odpovedi ledvic, trajnega zmanjšanja oGF ≥ 57 % ali smrti zaradi ledvične bolezni | 248 (8,8) | 3,60 | 326 (11,5) | 4,74 | 0,75 (0,65; 0,90)** |
* Zdravljenje z 10 mg ali 20 mg enkrat na dan poleg največjih odobrenih odmerkov zaviralcev ACE ali ARB, ki so jih bolniki še prenašali.
** p = ni statistično značilno po prilagoditvi glede multiplikativnosti IZ: interval zaupanjaHR (hazard ratio): razmerje ogroženosti
Slika 1: Čas do prvega pojava odpovedi ledvic, trajnega zmanjšanja oGF ≥ 40 % od izhodišča ali smrti zaradi ledvične bolezni v študiji FIDELIO‑DKD
Načrtovano zdravljenje 1: finerenon (n = 2824) 2: placebo (n = 2838) 0,50 Kumulativna verjetnost incidence 0,45 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Čas do prvega dogodka (v mesecih) Število ogroženih preiskovancev1 2824 2696 2599 2390 1802 1269 782 437 82
2 2838 2721 2583 2376 1757 1247 791 452 82
Preglednica 7: Analiza primarnih in sekundarnih opazovanih dogodkov kot je čas do dogodka (in posamičnih sestavnih delov) v študiji III. faze FIGARO‑DKD
| Kerendia* (n | = 3674) | Placebo (n | = 3654) | Učinek zdravljenja | |
| N (%) | Dogod ki/ 100bolnik l et | N (%) | Dogodk i/100bolnik l et | HR (95-% IZ) | |
| Primarni sestavljeni opazovani dogodek za srce in ožilje in njegove komponente | |||||
| dogodek, sestavljen iz srčno‑žilne smrti, miokardnega infarkta, ki se ni končal s smrtjo, možganske kapi, ki se ni končala s smrtjo, ali hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja | 457 (12,4) | 3,88 | 518 (14,2) | 4,46 | 0,87 (0,76; 0,98)p = 0,0254 |
| srčno‑žilna smrt | 193 (5,3) | 1,56 | 214 (5,9) | 1,75 | 0,89 (0,73; 1,08) |
| miokardni infarkt, ki se ni končal s smrtjo | 103 (2,8) | 0,85 | 101 (2,8) | 0,84 | 1,00 (0,76; 1,32) |
| možganska kap, ki se ni končala s smrtjo | 108 (2,9) | 0,89 | 111 (3,0) | 0,93 | 0,97 (0,74; 1,26) |
| hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja | 117 (3,2) | 0,97 | 163 (4,5) | 1,36 | 0,71 (0,56; 0,90) |
| Sekundarni sestavljeni opazovani dogodek za ledvice in njegove komponente | |||||
| dogodek, sestavljen iz odpovedi ledvic, trajnega zmanjšanja oGF ≥ 40 % ali smrti zaradi ledvične bolezni | 350 (9,5) | 3,17 | 395 (10,8) | 3,59 | 0,87 (0,75; 1,01) p = 0,0635 ** |
| odpoved ledvic | 46 (1,3) | 0,40 | 62 (1,7) | 0,55 | 0,72 (0,49;1,05) |
| trajno zmanjšanje oGF ≥ 40 % | 338 (9,2) | 3,06 | 385 (10,5) | 3,50 | 0,86 (0,74; < 1,00) |
| smrt zaradi ledvične bolezni | 0 | - | 2 (< 0,1) | - | - |
| Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti | |||||
| smrtnost zaradi vseh vzrokov | 332 (9,0) | 2,69 | 370 (10,1) | 3,03 | 0,89 (0,77; 1,03) ** |
| hospitalizacija zaradi vseh vzrokov | 1569 (42,7) | 16,94 | 1599 (43,8) | 17,54 | 0,97 (0,90; 1,04) ** |
| dogodek, sestavljen iz odpovedi ledvic, trajnega zmanjšanja oGF ≥ 57 % ali smrti zaradi ledvične bolezni | 108 (2,9) | 0,95 | 139 (3,8) | 1,23 | 0,77 (0,60; 0,99) ** |
* Zdravljenje z 10 mg ali 20 mg enkrat na dan hkrati z največjimi odobrenimi odmerki zaviralcev ACE ali ARB, ki so jih bolniki še prenašali.
** p - ni statistično značilno po prilagoditvi glede multiplikativnostiIZ: interval zaupanja
HR (hazard ratio): razmerje ogroženosti
Slika 2: Čas do prvega pojava srčno‑žilne smrti, miokardnega infarkta, ki se ni končal s smrtjo, možganske kapi, ki se ni končala s smrtjo, ali hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja v študiji FIGARO‑DKD
Načrtovano zdravljenje 1: finerenon (n = 3674) 2: placebo (n = 3654) 0,20 0,18 Kumulativna verjetnost incidence 0,16 0,14 0,12 0,10 0,08 0,06 0,04 0,02 0,00 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Čas do prvega dogodka (v mesecih) Število ogroženih preiskovancev1 3674 3588 3505 3415 3308 2771 2175 1703 1085 590
2 3654 3565 3467 3377 3255 2718 2115 1648 1067 576Srčno popuščanje z LVEF ≥ 40 %
V študiji FINEARTS‑HF so preučevali učinek finerenona na srčno‑žilne izide pri odraslih bolnikih s srčnim popuščanjem v primerjavi s placebom.
V študiji so lahko sodelovali bolniki z diagnozo srčnega popuščanja razreda II–IV po klasifikaciji NYHA, ki so bili zdravljeni ambulantno ali hospitalizirani predvsem zaradi srčnega
popuščanja in so imeli dokumentirano vrednost LVEF ≥ 40 %. Poleg tega so bolniki ob presejanju in randomizaciji imeli vrednost oGF ≥ 25 ml/min/1,73 m2 ter vrednosti kalija v serumu ≤ 5,0 mmol/l in so prejemali osnovno zdravljenje, vključno z diuretičnim zdravljenjem.
Primarni opazovani dogodek je bil sestavljen iz srčno‑žilne smrti in vseh (prvi in ponavljajoči se) dogodkov srčnega popuščanja, ki so vključevali hospitalizacijo in obiske urgence zaradi srčnega popuščanja. Pri sekundarnih opazovanih dogodkih, ki so vključevali celokupne (prve in ponavljajoče se) dogodke srčnega popuščanja ter spremembo skupne ocene simptomov (TTS – Total Symptom Score) po vprašalniku za oceno kardiomiopatij (KCCQ – Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) (ki se uporablja za ocenjevanje pogostnosti in resnosti simptomov) od izhodišča do 6., 9. in
12. meseca, je bil uporabljen postopek večkratnega testiranja.
V študiji so analizirali 6001 bolnika, ki so ga naključno razvrstili na prejemanje finerenona (n = 3003) ali placeba (n = 2998). Mediana trajanja spremljanja je bila 2,7 let. V študijo je bilo vključenih
3247 (54 %) bolnikov z dogodkom srčnega popuščanja v predhodnih 3 mesecih, vključno s
1219 (20 %) bolniki, ki so bili randomizirani med hospitalizacijo ali v 7 dneh po odpustu iz bolnišnice. Bolniki so med študijo glede na parametre delovanja ledvic prejemali 10 mg, 20 mg ali 40 mg finerenona ali placeba enkrat na dan. V 24. mesecu je bilo od preiskovancev, zdravljenih s finerenonom, 35 % zdravljenih s 40 mg enkrat na dan, 32 % z 20 mg enkrat na dan, 12 % z 10 mg enkrat na dan, pri 1 % pa je bilo zdravljenje začasno prekinjeno. V nekem trenutku med zdravljenjem je bil ciljni odmerek dosežen pri približno 80 % bolnikov.
Po uradnem koncu študije so bili zbrani podatki o vitalnem statusu za 99,7 % bolnikov. Študijsko populacijo je sestavljalo 79 % belcev, 17 % Azijcev in 1,5 % temnopoltih. Srednja vrednost starosti ob vključitvi je bila 72 let, 46 % bolnikov je bilo ženskega spola. Ob izhodišču je bila srednja vrednost LVEF 53 %, pri čemer je 64 % bolnikov imelo LVEF ≥ 50 %, 69 % bolnikov je bilo razvrščenih v
razred II, 30 % v razred III in 1 % v razred IV po klasifikaciji NYHA. Srednja vrednost krvnega tlaka je bil 129/75 mmHg, ITM pa 30 kg/m2. Mediana vrednost N‑terminalnega prohormona možganskega natriuretičnega peptida (NT‑proBNP) je bila 1,041 pg/ml, srednja vrednost oGF je bila
62 ml/min/1,73 m2, pri čemer je 48 % bolnikov imelo oGF < 60 ml/min/1,73 m2, mediana vrednost UACR pa je bila 18 mg/g. 38 % bolnikov je imelo atrijsko fibrilacijo in 41 % bolnikov sladkorno bolezen. Večina bolnikov je uporabljala diuretike Henlejeve zanke (87 %), zaviralca ACE ali ARB (79 %) ali zaviralca angiotenzinskega receptorja in neprilizina (9 %), 14 % pa zaviralce SGLT2.
Statistično značilna razlika v korist finerenona je bila prikazana za primarni sestavljeni opazovani dogodek (glejte preglednico 8 v nadaljevanju). Učinek so opazili že zgodaj in se je ohranil v celotnem obdobju študije (glejte sliko 3 v nadaljevanju). Statistično pomembno razliko v korist finerenona so dokazali tudi pri sekundarnih opazovanih dogodkih, tj. celokupnih dogodkih srčnega popuščanja.
Predhodno določeni sekundarni opazovani dogodki so prav tako vključeni v preglednici 8 spodaj. Učinek zdravljenja, ocenjen glede na primarni opazovani dogodek in ključne sekundarne opazovane dogodke je bil konsistenten v vseh predhodno določenih podskupinah, vključno s spolom, vrednostjo LVEF, razredom po klasifikaciji NYHA, oGF, časom od zadnjega dogodka srčnega popuščanja, zdravljenjem z zaviralcem SGLT2 in statusom sladkorne bolezni.
Preglednica 8: Analiza primarnega in sekundarnih opazovanih dogodkov (inposamičnih komponent opazovanih dogodkov, povezanih s časom do dogodka) v študiji III. faze FINEARTS‑HF
| Kerendia* (n = 3003) | Placebo (n = 2998) | Učinek zdravljenja | |||
| [Skupno število dogodkov]n (%) | Dogodki/ 100bolnik let | [Skupno število dogodkov]n (%) | Dogodki/ 100bolnik let | (95‑% IZ) | |
| Primarni sestavljeni opazovani dogodek za srce in ožilje in njegove komponente | |||||
| sestavljeni opazovani dogodek, ki vključuje srčno‑žilno smrt in celokupne dogodke srčnega popuščanja | [1083]624 (20,8) | 14,88 | [1283]719 (24,0) | 17,70 | RR 0,84(0,74; 0,95)p = 0,0072 |
| skupno število dogodkov srčnega popuščanja** | [842]479 (16,0) | 11,57 | [1024]573 (19,1) | 14,12 | RR 0,82(0,71; 0,94)p = 0,0062 |
| srčno‑žilna smrt | 242 (8,1) | 3,33 | 260 (8,7) | 3,59 | HR 0,93(0,78; 1,11) |
| Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti | |||||
| sprememba ocene TSS po vprašalniku KCCQ od izhodišča | LSM 7,99 | - | LSM 6,43 | - | razlika LSM 1,56(0,79; 2,34)p < 0,0001 |
| izboljšanje razreda po klasifikaciji NYHA | 557 (18,6)n = 3002 | - | 553 (18,4) | - | OR 1,01(0,88; 1,15) p = 0,9295† |
| sestavljeni opazovani ledvični dogodek | 75 (2,5) | 1,16 | 55 (1,8) | 0,85 | HR 1,33(0,94; 1,89)p†† |
| trajno zmanjšanje oGF ≥ 50 % | 68 (2,3) | 1,05 | 51 (1,7) | 0,79 | - |
| trajno zmanjšanje oGF na< 15 ml/min/1,73m2 | 5 (0,2) | 0,08 | 2 (< 0,1) | 0,03 | - |
| uvedba dialize | 2 (< 0,1) | 0,03 | 2 (< 0,1) | 0,03 | - |
| presaditev ledvic | 0 (0,0) | 0,00 | 0 (0,0) | - | - |
| umrljivost zaradi vseh vzrokov | 491 (16,4) | 6,71 | 522 (17,4) | 7,17 | HR 0,93(0,83; 1,06) |
IZ: interval zaupanja; HR (hazard ratio): razmerje ogroženosti; LSM (least squares mean): srednja vrednost po metodi najmanjših kvadratov; OR (odds ratio): razmerje obetov; RR (rate ratio): razmerje pogostnosti
* Zdravljenje z 10, 20 ali 40 mg enkrat na dan poleg osnovnega zdravljenja, vključno z diuretičnim zdravljenjem.
** Celokupni (prvi in ponavljajoči se) dogodki srčnega popuščanja so bili tudi ključni sekundarni opazovani dogodki.
† Ni bila pomembna (postopek testiranja so zaključili).
†† Opazovanega dogodka niso formalno testirali (predhodni opazovani dogodek, ki so ga testirali, ni bil pomemben).
Slika 3: Primarni sestavljeni opazovani dogodek, ki vključuje srčno‑žilno smrt in celokupne (prve in ponavljajoče se) dogodke srčnega popuščanja, v študiji FINEARTS‑HF
Načrtovano zdravljenje 1: finerenon 2: placebo 0,6 0,5 Povprečna kumulativna funkcija 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Število ogroženih preiskovancev Čas v mesecih| 1 3003 | 2959 2909 | 2859 | 2810 | 2760 | 2576 | 2399 | 2202 | 1977 | 1749 | 1430 | 970 | 385 | 65 | 0 |
| 2 2998 | 2946 2901 | 2855 | 2805 | 2756 | 2571 | 2387 | 2203 | 1964 | 1722 | 1426 | 960 | 377 | 63 | 0 |
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Kerendia za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje kronične bolezni ledvic in srčnega popuščanja (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Finerenon se po peroralnem dajanju skoraj v celoti absorbira. Absorpcija je hitra, pri čemer se največje koncentracije v plazmi (Cₘₐₓ) pojavijo od 0,5 do 1,25 ure po zaužitju tablete na tešče. Absolutna biološka uporabnost finerenona je 43,5 % zaradi presnove prvega prehoda v črevesni steni in jetrih.
Finerenon je in vitro substrat izločevalnega prenašalca P‑glikoproteina, kar pa zaradi velike permeabilnosti finerenona ni pomembno za njegovo absorpcijo in vivo.
Vpliv hrane
Vnos z zelo mastno, visokokalorično hrano je povečal vrednost AUC finerenona za do 21 %, zmanjšal vrednost Cₘₐₓ za 19 % do 23 % in podaljšal čas za doseganje Cₘₐₓ na do 2,5 ure. Ker to ni klinično pomembno, se lahko finerenon jemlje s hrano ali brez nje.
Porazdelitev
Volumen porazdelitve finerenona v stanju dinamičnega ravnovesja (Vₛₛ) je 52,6 l. Vezava finerenona na beljakovine v plazmi pri ljudeh in vitro je 91,7 %, pri čemer je serumski albumin glavna vezavna beljakovina.
Biotransformacija
Pri približno 90 % presnove finerenona posreduje encim CYP3A4 in pri 10 % CYP2C8. V plazmi so bili določeni štirje glavni presnovki. Vsi presnovki so farmakološko neaktivni.
Izločanje
Izločanje finerenona iz plazme je hitro z razpolovnim časom izločanja (t½) približno 2 do 3 ure. Sistemski očistek finerenona iz krvi je približno 25 l/uro. Približno 80 % danega odmerka se je izločilo z urinom in približno 20 % odmerka se je izločilo z blatom. Izločanje je bilo skoraj izključno v obliki presnovkov, medtem ko je izločanje nespremenjenega finerenona predstavljalo manjši del (< 1 % odmerka v urinu zaradi glomerulne filtracije, < 0,2 % v blatu).
Linearnost
Farmakokinetika finerenona je linearna za vse proučevane odmerke v razponu od 1,25 mg do 80 mg v obliki tablet v enkratnem odmerku.
Posebne populacije
Starejši
Od 2818 bolnikov, ki so finerenon prejemali v študiji FIDELIO‑DKD, je bilo 58 % bolnikov starih 65 let in več in 15 % 75 let in več. Splošnih razlik v varnosti ali učinkovitosti med temi bolniki in
mlajšimi bolniki niso opazili. Od 3671 bolnikov, ki so finerenon prejemali v študiji FIGARO‑DKD, je bilo 53 % bolnikov starih 65 let in več in 14 % starih 75 let in več. Od 2993 bolnikov, ki so finerenon prejemali v študiji FINEARTS‑HF, je bilo 79 % bolnikov starih 65 let in več, 43 % bolnikov pa 75 let in več.
V študiji I. faze (n = 48) so imeli starejši zdravi udeleženci (stari ≥ 65 let) večje koncentracije finerenona v plazmi kot mlajši zdravi udeleženci (stari ≤ 45 let), pri čemer sta bili srednji vrednosti AUC in Cₘₐₓ za 34 % oziroma 51 % večji kot pri starejših (glejte poglavje 4.2). Analize populacijske farmakokinetike niso pokazale, da bi bila starost kovariata za vrednost AUC ali Cₘₐₓ finerenona.
Okvara ledvic
Blaga okvara ledvic (očistek kreatinina [CLCR] od 60 do < 90 ml/min) ni vplivala na vrednost AUC in Cₘₐₓ finerenona.
V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (CLCR ≥ 90 ml/min) je bil vpliv zmerne (CLCR od 30 do < 60 ml/min) ali hude (CLCR < 30 ml/min) okvare ledvic na vrednost AUC finerenona podoben s povečanjem za 34–36 %. Zmerna ali huda okvara ledvic ni vplivala na vrednost Cₘₐₓ (glejte poglavje 4.2).
Zaradi obsežne vezave na beljakovine v plazmi ni pričakovati, da bi se finerenon odstranil z dializo.
Okvara jeter
Izpostavljenost finerenonu pri bolnikih s cirozo z blago okvaro jeter se ni spremenila (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih s cirozo z zmerno okvaro jeter sta se vrednosti skupne AUC in AUC nevezanega finerenona povečali za 38 % oziroma 55 %, medtem ko pri vrednosti Cₘₐₓ niso opazili razlik v primerjavi z zdravimi kontrolnimi preiskovanci (glejte poglavje 4.2).
Podatkov pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni (glejte poglavji 4.2 in 4.5).
Telesna masa
Analize populacijske farmakokinetike so pokazale, da je telesna masa kovariata za vrednosti Cₘₐₓ in AUC finerenona. Vrednosti Cₘₐₓ in AUC pri preiskovancih s telesno maso manj kot 57 kg sta bili po oceni v povprečju za 52 % oziroma 30 % večji, pri preiskovancih s telesno maso več kot 122 kg pa za 32 % oziroma 20 % manjši v primerjavi s preiskovanci s telesno maso od 57 do 122 kg. Prilagoditev odmerka na podlagi telesne mase ni potrebna (glejte poglavje 4.2).
Razmerja med farmakokinetiko/farmakodinamiko
Za razmerje med koncentracijo in učinkom glede na čas za UACR je bil značilen model največjega učinka, kar kaže na nasičenost pri velikih izpostavljenostih. Z modelom napovedani čas do doseženega polnega učinka zdravila (99 %) v stanju dinamičnega ravnovesja na UACR je bil 138 dni. Razpolovni čas je bil 2–3 ure in stanje dinamičnega ravnovesja je bilo doseženo po 2 dneh, kar kaže na posreden in zakasnjen učinek na farmakodinamične odzive.
Klinične študije brez pomembnih interakcij med zdravili
Sočasna uporaba gemfibrozila (600 mg dvakrat na dan), močnega zaviralca CYP2C8, je povečala srednjo vrednost AUC in Cₘₐₓ finerenona za 1,1‑krat oziroma 1,2‑krat. To se ne smatra za klinično pomembno.
Predhodno in sočasno zdravljenje z zaviralcem protonske črpalke omeprazolom (40 mg enkrat na dan) ni imelo vpliva na srednjo vrednost AUC in srednjo vrednost Cₘₐₓ finerenona.
Sočasna uporaba antacida aluminijevega hidroksida in magnezijevega hidroksida (70 mEq) ni vplivala na srednjo vrednost AUC finerenona in je zmanjšala njegovo srednjo vrednost Cₘₐₓ za 19 %. To se ne smatra za klinično pomembno.
Med finerenonom in substratom CYP2C9, varfarinom, in med finerenonom in substratom P‑gp, digoksinom, ni bilo dokazanih medsebojnih farmakokinetičnih interakcij.
Večkratno odmerjanje finerenona 40 mg enkrat na dan ni imelo klinično pomembnega učinka na vrednost AUC in Cₘₐₓ proteina odpornosti proti raku dojke (BCRP – breast cancer resistance protein) in substrata prenašalnega polipeptida organskih anionov (OATP – organic anion transporting polypeptides), rosuvastatina.
Farmacevtski podatki - Kerendia 10 mg
Jedro tablete
mikrokristalna celuloza (E 460) premreženi natrijev karmelozat hipromeloza 2910 (E 464) laktoza monohidrat
magnezijev stearat (E 470b) natrijev lavrilsulfat (E 487)
Obloga tablete
hipromeloza 2910 (E 464) titanov dioksid (E 171) smukec (E 553b)
Kerendia 10 mg filmsko obložene tablete
rdeči železov oksid (E 172)
Kerendia 20 mg filmsko obložene tablete
rumeni železov oksid (E 172)
Kerendia 40 mg filmsko obložene tablete
rdeči železov oksid (E 172) rumeni železov oksid (E 172)
Prozorni PVC/PVDC/aluminijasti pretisni omoti, koledarsko pakiranje, s 14 filmsko obloženimi tabletami. Velikosti pakiranja: 14, 28 ali 98 filmsko obloženih tablet.
Prozorni PVC/PVDC/aluminijasti perforirani deljivi pretisni omoti s posameznimi odmerki z 10 x 1 filmsko obloženo tableto. Velikost pakiranja: 100 x 1 filmsko obložena tableta.
Bela neprosojna plastenka iz HDPE z belo neprosojno, za otroke varno polipropilensko navojno zaporko s tesnilnim vložkom. Velikost pakiranja: 100 filmsko obloženih tablet (samo zdravili Kerendia 10 mg in 20 mg filmsko obložene tablete).
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.