Zdravilo Amlessini je indicirano za zdravljenje esencialne hipertenzije pri odraslih.

Odmerjanje

Peroralna uporaba.

Zdravilo Amlessini 2,85 mg/2,5 mg je namenjeno kot prva linija zdravljenja pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo.

Priporočeni začetni odmerek zdravila Amlessini je 2,85 mg/2,5 mg enkrat na dan.

Pri bolnikih, ki nimajo ustrezno urejenega krvnega tlaka z zdravilom Amlessini 2,85 mg/2,5 mg, se lahko po najmanj štirih tednih zdravljenja odmerek poveča na 5,7 mg/5 mg enkrat na dan.

Posebne populacije

Bolniki z ledvično okvaro (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2)

Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min) je zdravilo Amlessini kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina med 30 in 60 ml/min) je priporočeni začetni odmerek zdravila Amlessini 2,85 mg/2,5 mg vsak drugi dan. Bolniki, ki nimajo ustrezno urejenega krvnega tlaka, lahko jemljejo zdravilo Amlessini v odmerku 2,85 mg/2,5 mg enkrat na dan. Pri bolnikih, pri katerih ta odmerek ne zadošča za nadzor krvnega tlaka, se lahko odmerek poveča.

Običajno zdravniško spremljanje zajema meritve vrednosti kreatinina in kalija (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Bolniki z okvaro jeter (glejte poglavji 4.4 in 5.2)

Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je pri predpisovanju zdravila Amlessini potrebna previdnost.

Starejši bolniki (glejte poglavji 4.4 in 5.2)

Učinkovitost in varnost zdravila Amlessini sta bili dokazani pri starejših bolnikih. Ob uvedbi zdravljenja je glede na delovanje ledvic potrebna previdnost.

Po uvedbi zdravljenja je pred povečanjem odmerka potrebno spremljanje delovanja ledvic, zlasti pri bolnikih, starih 75 let ali več. Običajno zdravniško spremljanje zajema meritve vrednosti kreatinina in kalija.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Amlessini pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Ena tableta zdravila Amlessini na dan v enkratnem odmerku, najbolje zjutraj pred obrokom.

• Preobčutljivost na učinkovini, zaviralce ACE, derivate dihidropiridinov ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

• Huda ledvična okvara (glejte poglavji 4.2 in 4.4);

• Angioedem v anamnezi, povezan s predhodnim zdravljenjem z zaviralcem ACE;

• Dedni ali idiopatični angioedem;

• Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6);

• Huda hipotenzija;

• Šok, vključno s kardiogenim šokom;

• Zapora pretoka krvi iz levega prekata (npr. aortna stenoza visoke stopnje);

• Hemodinamično nestabilno srčno popuščanje po akutnem miokardnem infarktu;

• Sočasna uporaba zdravila Amlessini in aliskirena pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali ledvično okvaro (hitrost glomerulne filtracije < 60 ml/min/1,73 m²) (glejte poglavji 4.5 in 5.1);

• Zunajtelesna zdravljenja, ki povzročijo stik krvi z negativno nabito površino (glejte poglavje 4.5);

• Pomembna obojestranska stenoza ledvične arterije ali stenoza ledvične arterije ene same delujoče ledvice (glejte poglavje 4.4).

• Sočasna uporaba s kombinacijo sakubitril/valsartan. Zdravila Amlessini se ne sme uvesti prej kot po preteku 36 ur od prejema zadnjega odmerka kombinacije sakubitril/valsartan (glejte tudi poglavji 4.4 in 4.5).

Posebna opozorila

Preobčutljivost in angioedem:

Pri bolnikih, ki so jemali zaviralce ACE, vključno s perindoprilom, so redko poročali o angioedemu obraza, okončin, ustnic, sluznic, jezika ter glotisa in/ali grla (glejte poglavje 4.8). Pojavi se lahko kadar koli med zdravljenjem. V teh primerih morate zdravilo Amlessini takoj ukiniti in bolnika ustrezno spremljati do popolnega izginotja simptomov. Pri bolnikih, pri katerih je bilo otekanje omejeno na obraz in ustnice, so težave večinoma minile brez zdravljenja, čeprav so antihistaminiki pomagali pri zmanjševanju simptomov.

Angioedem v povezavi z edemom grla je lahko smrten. Kadar zajame jezik, glotis ali grlo in grozi zapora dihalnih poti, je potrebno takojšnje urgentno zdravljenje, ki lahko obsega dajanje adrenalina in/ali ohranjanje odprtih dihalnih poti. Bolnik mora ostati pod strogim zdravniškim nadzorom do popolnega in trajnega izginotja simptomov. Bolnike z angioedemom v anamnezi, ki ni bil povezan z zdravljenjem z zaviralci ACE, lahko spremlja povečano tveganje za angioedem ob jemanju zdravila Amlessini (glejte poglavje 4.3).

Pri bolnikih, ki so jemali zaviralce ACE, so redko opažali angioedem črevesa. Bolniki so tožili o bolečinah v trebuhu (z navzeo ali bruhanjem ali brez njiju). Nekateri predhodno niso imeli angioedema obraza in so imeli normalne vrednosti esteraze C1. Angioedem so odkrivali s preiskavami, ki so vključevale računalniško tomografijo trebuha ali ultrazvočni pregled oziroma med kirurškim posegom. Simptomi so izginili po ukinitvi zaviralca ACE. Če bolniki, ki jemljejo zaviralce ACE, tožijo o bolečinah v trebuhu, je treba pri diferencialni diagnozi upoštevati angioedem črevesa (glejte poglavje 4.8).

Sočasna uporaba perindoprila s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana zaradi povečanega tveganja za angioedem (glejte poglavje 4.3). Zdravljenja s kombinacijo sakubitril/valsartan se ne sme uvesti prej kot 36 ur po zadnjem odmerku perindoprila. Če bolnik prekine zdravljenje s kombinacijo sakubitril/valsartan, se zdravljenja s perindoprilom ne sme uvesti prej kot po preteku 36 ur od zadnjega odmerka kombinacije sakubitril/valsartan (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Sočasna uporaba zaviralcev ACE z zaviralci neprilizina (NEP) (npr. racekadotrilom), zaviralci mTOR (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) in gliptini (npr. linagliptinom, saksagliptinom, sitagliptinom, vildagliptinom) lahko privede do povečanega tveganja za angioedem (npr. otekanja dihalnih poti ali jezika, z okvaro dihal ali brez nje) (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, ki že prejemajo zaviralec ACE, je na začetku uporabe racekadotrila, zaviralcev mTOR (npr. sirolimusa, everolimusa, temsirolimusa) in gliptinov (npr. linagliptina, saksagliptina, sitagliptina, vildagliptina) potrebna previdnost. Pred uvedbo zdravljenja z zaviralci NEP (npr. racekadotrilom) je zato potrebno pri bolnikih, ki se zdravijo s perindoprilom, pazljivo oceniti razmerje med koristjo in tveganjem.

Anafilaktoidne reakcije med aferezo lipoproteinov majhne gostote (LDL)

Bolniki, ki so jemali zaviralce ACE, kot je perindopril, med aferezo lipoproteinov majhne gostote (LDL) z dekstransulfatom, so v redkih primerih doživeli smrtno nevarne anafilaktoidne reakcije. Tovrstnim reakcijam so se izognili z začasno odtegnitvijo zaviralcev ACE pred vsako aferezo.

Anafilaktoidne reakcije med desenzibilizacijo:

Bolniki, ki so jemali zaviralce ACE med desenzibilizacijskim zdravljenjem (na primer s strupom kožekrilcev), so imeli anafilaktoidne reakcije. Pri njih so tovrstne reakcije preprečili z začasno odtegnitvijo zaviralcev ACE, vendar so se pri nehoteni ponovni izpostavljenosti spet pojavile.

Bolniki na hemodializi:

Pri bolnikih, ki so bili na dializi z visokopretočnimi membranami in sočasno jemali zaviralec ACE, so poročali o anafilaktoidnih reakcijah. Pri teh bolnikih je treba razmisliti o uporabi druge vrste dializnih membran ali drugega razreda antihipertenzivov.

Nevtropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:

Pri bolnikih, ki so jemali zaviralce ACE, so poročali o nevtropeniji/agranulocitozi, trombocitopeniji in anemiji. Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic in brez drugih oteževalnih dejavnikov se nevtropenija pojavlja le redko. Izjemna previdnost je potrebna pri predpisovanju zdravila Amlessini bolnikom s kolagensko žilno boleznijo, imunosupresivnim zdravljenjem, zdravljenjem z alopurinolom ali prokainamidom ali imajo kombinacijo naštetih oteževalnih dejavnikov, zlasti ob že obstoječem okvarjenem delovanju ledvic. Pri nekaterih od njih so se pojavile resne okužbe, ki se v nekaj primerih niso odzivale na intenzivno zdravljenje z antibiotiki. Če se tem bolnikom predpisuje zdravilo Amlessini, je pri njih priporočljivo redno spremljanje števila levkocitov in jim naročiti, naj poročajo o vsakem znaku okužbe (npr. vneto grlo, povišana telesna temperatura).

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):

Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno ledvično odpovedjo). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.

Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralci ACE in antagonisti receptorjev angiotenzina II ne smejo uporabljati sočasno.

Primarni aldosteronizem:

Bolniki s primarnim hiperaldosteronizmom se običajno ne bodo odzvali na antihipertenzivna zdravila, ki delujejo preko zaviranja delovanja sistema renin-angiotenzin. Uporaba tega zdravila zato pri teh bolnikih ni priporočljiva.

Nosečnost:

Zdravljenje z zdravilom Amlessini se ne sme začeti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti, razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z zdravilom Amlessini nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z zdravilom Amlessini takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje (glejte poglavji 4.3 in 4.6).

Uporaba pri bolnikih z ledvično okvaro:

Zdravilo Amlessini je kontraindicirano pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina

< 30 ml/min) (glejte poglavje 4.3).

Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina med 30 in 60 ml/min) je priporočeni začetni odmerek zdravila Amlessini 2,85 mg/2,5 mg vsak drugi dan (glejte poglavje 4.2). Običajno zdravniško spremljanje takšnih bolnikov mora vključevati meritve vrednosti kalija in kreatinina (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Pri nekaterih bolnikih z obojestransko zožitvijo ledvične arterije ali zožitvijo arterije v solitarno ledvico, ki so se zdravili z zaviralci ACE, so opazili povišanje vrednosti sečnine v krvi in kreatinina v serumu, ki je običajno izginilo po prekinitvi zdravljenja. Ta učinek je zlasti verjeten pri bolnikih z ledvično insuficienco. Če imajo bolniki tudi ledvičnožilno hipertenzijo, obstaja povečano tveganje za hudo hipotenzijo in ledvično insuficienco. Pri nekaterih bolnikih s hipertenzijo brez znakov predhodno obstoječe ledvične žilne bolezni so se pojavile povišane vrednosti sečnine v krvi in kreatinina v serumu, ki so bile običajno blage in prehodne, zlasti kadar so perindopril jemali sočasno z diuretikom. Ta pojav je bolj verjeten pri bolnikih z že obstoječo ledvično okvaro.

Pri bolnikih z ledvično odpovedjo se amlodipin lahko uporablja v običajnih odmerkih. Spremembe plazemskih koncentracij amlodipina niso v povezavi s stopnjo ledvične okvare. Amlodipin se z dializo ne da odstraniti.

Presaditev ledvic:

Izkušenj o uporabi zdravila Amlessini pri bolnikih z nedavno presaditvijo ledvice ni na voljo, zato zdravljenje z zdravilom Amlessini ni priporočljivo.

Ledvičnožilna hipertenzija:

Pri bolnikih z obojestransko zožitvijo ledvične arterije ali zožitvijo arterije v solitarno ledvico, ki se zdravijo z zaviralci ACE, obstaja povečano tveganje za hipotenzijo in ledvično insuficienco (glejte poglavje 4.3). Zdravljenje z diuretiki lahko navedena stanja poslabša. Do izgube ledvičnega delovanja (že ob majhnih spremembah vrednosti kreatinina v serumu) lahko pride tudi pri bolnikih z le enostranskim zoženjem ledvične arterije.

Uporaba pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter:

V redkih primerih so bili zaviralci ACE povezani s sindromom, ki se je začel s holestatično zlatenico in napredoval v fulminantno jetrno nekrozo ter (včasih) smrt. Mehanizem tega sindroma še ni poznan. Če se pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Amlessini, pojavi zlatenica ali izrazito zvišanje vrednosti jetrnih encimov, jim morate ukiniti zdravilo Amlessini in jih ustrezno zdravniško spremljati (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter je razpolovni čas amlodipina podaljšan, vrednosti AUC pa so višje.

Uporaba pri starejših bolnikih:

Pri starejših je pri uvedbi in povečevanju odmerka potrebna previdnost glede na delovanje ledvic, ki ga je treba spremljati pred povečanjem odmerka. Kontrolni pregledi morajo vključevati spremljanje vrednosti kalija in kreatinina (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Previdnostni ukrepi Hipertenzivna kriza:

Varnost in učinkovitost amlodipina pri hipertenzivni krizi nista bili dokazani.

Uporaba pri bolnikih s srčnim popuščanjem:

Bolnike s srčnim popuščanjem je treba zdraviti previdno.

Zdravilo Amlessini je treba pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem uporabljati previdno, ker lahko amlodipin poveča tveganje za kasnejše srčno-žilne dogodke ter umrljivost.

Hipotenzija:

Zaviralci ACE lahko povzročijo padec krvnega tlaka. Simptomatična hipotenzija je redka pri bolnikih s hipertenzijo brez zapletov, verjetneje pa se pojavi pri tistih s hipovolemijo, na primer zaradi zdravljenja z diuretiki, omejitve soli v prehrani, dialize, driske ali bruhanja, ali pri bolnikih s hudo, od renina odvisno hipertenzijo (glejte poglavji 4.5 in 4.8). Pri bolnikih z visokim tveganjem za simptomatično hipotenzijo je treba med zdravljenjem z zdravilom Amlessini pozorno spremljati krvni tlak, delovanje ledvic in vrednosti serumskega kalija.

Podobni pomisleki veljajo tudi za bolnike z ishemično boleznijo srca ali možganskožilno boleznijo, pri katerih bi lahko preveliko znižanje krvnega tlaka povzročilo miokardni infarkt ali možganskožilni inzult.

Če se pojavi hipotenzija, je treba bolnika dati v ležeč položaj in mu, če je potrebno, dati intravensko

infuzijo raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %). Prehoden hipotenzivni odziv ni kontraindikacija za nadaljnje odmerjanje, ki običajno poteka brez težav, potem ko se krvni tlak po povečanju volumna zviša.

Zožitev aorte in mitralne zaklopke ter hipertrofična kardiomiopatija:

Pri dajanju zaviralcev ACE bolnikom z zožitvijo mitralne zaklopke in oviranim iztokom iz levega prekata, na primer z zožitvijo aorte ali hipertrofično kardiomiopatijo, je potrebna previdnost.

Rasa:

Zaviralci ACE pogosteje povzročajo angioedem pri bolnikih črne rase kot pri bolnikih drugih ras.

Zaviralci ACE lahko manj učinkovito znižujejo krvni tlak pri bolnikih črne rase kot pri bolnikih drugih ras, verjetno zaradi večje prevalence stanj z nizko vrednostjo renina pri bolnikih črne rase s hipertenzijo.

Kašelj:

Ob jemanju kombinacije perindopril/amlodipin so poročali o kašlju. Zanj je značilno, da je neproduktiven, trdovraten in izgine po prekinitvi zdravljenja. Pri diferencialni diagnozi kašlja je treba upoštevati tudi kašelj zaradi zaviralcev ACE.

Kirurški posegi in anestezija:

Pri bolnikih, ki prestajajo večji kirurški poseg ali so prejeli anestezijo s hipotenzivnimi učinkovinami, lahko perindopril zavira tvorjenje angiotenzina II, kar je posledica kompenzacijskega sproščanja renina. Zdravilo Amlessini je treba ukiniti en dan pred operacijo. Če se pojavi hipotenzija in jo lahko povzroča opisani mehanizem, se ta lahko odpravi s povečevanjem volumna.

Hiperkaliemija:

Pri nekaterih bolnikih, ki so jemali zaviralce ACE, vključno s perindoprilom, so opažali povišanje vrednosti kalija v serumu. Dejavniki tveganja za nastanek hiperkaliemije vključujejo ledvično insuficienco, poslabšano delovanje ledvic, starost (> 70 let), sladkorno bolezen, vmesne dogodke (zlasti dehidracijo, akutno dekompenzacijo srca, metabolno acidozo), sočasno jemanje diuretikov, ki varčujejo s kalijem (na primer spironolaktona, eplerenona, triamterena ali amilorida, v monoterapiji ali kombinaciji), dodatkov kalija ali nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, ali pa sočasno jemanje drugih zdravil, povezanih s povišanjem vrednosti kalija v serumu (na primer heparina, drugih zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II, acetilsalicilne kisline v odmerku ≥ 3 g na dan, zaviralcev COX-2 in neselektivnih nesteroidnih protivnetnih zdravil, imunosupresivnih zdravil, kot sta ciklosporin ali takrolimus, trimetoprima ali kotrimoksazola, poznanega tudi kot trimetoprim/sulfametoksazol, in zlasti antagoniste aldosterona). Jemanje dodatkov kalija, diuretikov, ki varčujejo s kalijem, ali nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, lahko zlasti pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic privede do znatnega povišanja vrednosti kalija v serumu. Hiperkaliemija lahko povzroči resne aritmije, ki so lahko smrtne. Če je sočasna uporaba zdravila Amlessini in katere koli izmed zgoraj navedenih učinkovin primerna, jih je treba uporabljati previdno in pogosto meriti vrednosti kalija v serumu (glejte poglavje 4.5).

Bolniki s sladkorno boleznijo:

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki jemljejo peroralne antidiabetike ali insulin, je treba v prvem mesecu zdravljenja z zdravilom Amlessini pazljivo spremljati urejenost glukoze v krvi (glejte poglavje 4.5).

Zdravila, ki varčujejo s kalijem, dodatki kalija ali nadomestki soli, ki vsebujejo kalij:

Kombinacija zdravila Amlessini in zdravil, ki varčujejo s kalijem, dodatkov kalija ali nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Natrij:

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS - renin-angiotensin-aldosterone system):

Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) ob sočasni uporabi zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega delovanja ledvic (vključno z akutno ledvično odpovedjo) kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.3, 4.4. in 5.1).

Zdravila, ki povečujejo tveganje za angioedem:

Sočasna uporaba zaviralcev ACE s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana, ker povečuje tveganje za angioedem (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Sočasna uporaba zaviralcev ACE z racekadotrilom, zaviralci mTOR (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) in gliptini (npr. linagliptinom, saksagliptinom, sitagliptinom, vildagliptinom) lahko privede do povečanega tveganja za angioedem (glejte poglavje 4.4).

Zdravila, ki povzročajo hiperkaliemijo:

Nekatera zdravila ali terapevtski razredi zdravil lahko povečajo pojavnost hiperkaliemije: aliskiren, kalijeve soli, diuretiki, ki varčujejo s kalijem, zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II, nesteroidna protivnetna zdravila, heparini, imunosupresivna zdravila, kot sta ciklosporin ali takrolimus, trimetoprim in njegova fiksna kombinacija s sulfametoksazolom (kotrimoksazol).

Kombinacija zdravila Amlessini s temi zdravili poveča tveganje za hiperkaliemijo (glejte poglavje 4.4). Kombinacija zdravila Amlessini z zgoraj omenjenimi zdravili zato ni priporočljiva. Če je sočasna uporaba indicirana, jih je treba uporabljati previdno in pogosto spremljati vrednosti kalija v serumu.

Sočasna uporaba, ki je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3):

Aliskiren:

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali ledvično okvaro obstaja tveganje za hiperkaliemijo, poslabšanje delovanja ledvic ali povečano srčno-žilno obolevnost in umrljivost.

Zunajtelesna zdravljenja:

Zunajtelesna zdravljenja, ki povzročijo stik krvi z negativno nabitimi površinami, npr. dializa ali hemofiltracija z določenimi visokopretočnimi membranami (npr. poliakrilonitrilnimi membranami) in afereza lipoproteinov majhne gostote z dekstranovim sulfatom, zaradi večjega tveganja za hude anafilaktoidne reakcije (glejte poglavje 4.3). Če je takšno zdravljenje potrebno, je treba razmisliti o uporabi drugačne vrste dializne membrane ali druge skupine antihipertenzivov.

Sakubitril/valsartan:

Sočasna uporaba perindoprila s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana, saj lahko sočasna uporaba zaviralca neprilizina (NEP) in zaviralca ACE poveča tveganje za angioedem. Kombinacijo sakubitril/valsartan se ne sme uvesti prej kot po preteku 36 ur od zadnjega odmerka perindoprila.

Zdravljenje s perindoprilom se ne sme začeti prej kot 36 ur po zadnjem odmerku kombinacije sakubitril/valsartan (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Sočasna uporaba, ki ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4):

Estramustin:

Tveganje za povečanje neželenih učinkov, kot je angionevrotični edem (angioedem).

Diuretiki, ki varčujejo s kalijem (npr. triamteren, amilorid), kalij (kalijeve soli):

Hiperkaliemija (potencialno smrtna), še posebej v povezavi z ledvično okvaro (dodatni hiperkaliemični učinki). Sočasna uporaba zaviralcev ACE in učinkovin, ki povzročajo hiperkaliemijo, razen pri hipokaliemiji, ni dovoljena.

Kombinacija zdravila Amlessini z zgoraj omenjenimi zdravili ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4). Če je sočasna uporaba vseeno indicirana, je potrebna previdnost in pogosto spremljanje vrednosti kalija v serumu. Za uporabo spironolaktona pri srčnem popuščanju glejte spodaj.

Litij:

Med sočasnim jemanjem litija in zaviralcev ACE so poročali o reverzibilnem povečanju koncentracije litija v serumu ter toksičnosti. Sočasno jemanje zdravila Amlessini in litija ni priporočljivo, če pa je ta kombinacija vendarle potrebna, morate pozorno spremljati vrednost litija v serumu (glejte poglavje 4.4).

Dantrolen (infuzija):

Po dajanju verapamila in dantrolena intravensko so pri živalih, v povezavi s hiperkaliemijo, opazili fibrilacijo prekatov in srčno-žilni kolaps s smrtnim izidom. Zaradi tveganja za pojav hiperkaliemije se je sočasnemu dajanju zdravila Amlessini, ki vsebuje amlodipin (zaviralec kalcijevih kanalčkov), pri bolnikih, ki so dovzetni za maligno hipertermijo, in pri bolnikih, ki se zdravijo za maligno hipertermijo priporočljivo izogibati.

Sočasna uporaba, ki zahteva posebno pozornost:

Antidiabetiki (insulini, peroralni hipoglikemiki):

Epidemiološke študije nakazujejo, da sočasna uporaba zaviralcev ACE in antidiabetičnih zdravil (insulini, peroralni hipoglikemiki) lahko povzroči povečan učinek na znižanje ravni glukoze v krvi s tveganjem za hipoglikemijo. Ta pojav se pogosteje pojavi med prvimi tedni sočasnega zdravljenja in pri bolnikih z ledvično okvaro.

Baklofen:

Povečan antihipertenzivni učinek. Če je potrebno je treba spremljati krvni tlak in prilagoditi odmerke antihipertenzivov.

Diuretiki, ki ne varčujejo s kalijem:

Po uvedbi zdravljenja z zaviralci ACE se lahko pri bolnikih, ki jemljejo diuretike, še posebej pri tistih s hipovolemijo ali pomanjkanjem soli, pojavi preveliko znižanje krvnega tlaka. Možnost pojava hipotenzivnega učinka se lahko zmanjša tako, da se pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Amlessini, ukini diuretik in poveča vnos tekočin ali soli .

Pri arterijski hipertenziji, kjer je predhodno zdravljenje z diuretikom lahko povzročilo hipovolemijo in/ali pomanjkanje soli, je treba pred uvedbo zdravila Amlessini diuretik ukiniti. Diuretik, ki ne varčuje s kalijem, se pozneje lahko ponovno uvede. Potrebno je spremljati delovanje ledvic (vrednosti kreatinina) v prvih nekaj tednih zdravljenja z zdravilom Amlessini.

Diuretiki, ki varčujejo s kalijem (eplerenon, spironolakton):

Z eplerenonom in spironolaktonom v odmerkih med 12,5 mg in 50 mg na dan in z majhnimi odmerki zaviralcev ACE:

Pri zdravljenju srčnega popuščanja razreda II–IV (NYHA) z iztisnim deležem < 40 % obstaja pri bolnikih, predhodno zdravljenih z zaviralci ACE in diuretiki zanke, tveganje za potencialno smrtno hiperkaliemijo, še posebej v primeru neupoštevanja priporočil glede predpisovanja te kombinacije.

Pred uvedbo kombinacije teh zdravil preverite, ali ima bolnik hiperkaliemijo in ledvično okvaro. Priporočeno je natančno spremljanje vrednosti kalija in kreatinina enkrat na teden v prvem mesecu zdravljenja in pozneje enkrat na mesec.

Nesteroidna protivnetna zdravila, vključno z acetilsalicilno kislino v odmerku ≥ 3 g na dan:

Če bolniki jemljejo zaviralce ACE sočasno z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (npr. acetilsalicilno kislino v odmerkih za protivnetno zdravljenje, zaviralci COX-2 in neselektivnimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili), se lahko antihipertenzivni učinek zmanjša. Sočasno jemanje zdravila Amlessini in neselektivnih nesteroidnih protivnetnih zdravil lahko povzroči povečanje tveganja za poslabšanje delovanja ledvic, vključno z možnostjo akutne ledvične odpovedi, in povišanje vrednosti kalija v serumu, zlasti pri bolnikih s predhodno zmanjšanim delovanjem ledvic. Pri sočasnem predpisovanju je, zlasti pri starejših bolnikih, potrebna previdnost. Bolniki morajo biti primerno hidrirani, razmisliti je treba o spremljanju delovanja ledvic na začetku sočasnega zdravljenja in nato v rednih presledkih.

Ciklosporin:

Pri sočasni uporabi zaviralcev ACE s ciklosporinom se lahko pojavi hiperkaliemija. Priporočljivo je spremljanje vrednosti kalija v serumu.

Heparin:

Pri sočasni uporabi zaviralcev ACE s heparinom se lahko pojavi hiperkaliemija. Priporočljivo je spremljanje vrednosti kalija v serumu.

Racekadotril:

Znano je, da lahko zaviralci ACE (npr. perindopril) povzročijo angioedem. To tveganje je lahko povečano ob sočasnem jemanju racekadotrila (zdravila za zdravljenje akutne diareje) (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci mTOR (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zaviralci mTOR, se lahko poveča tveganje za angioedem (glejte poglavje 4.4).

Gliptini (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin):

Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zaviralci ACE, je povečano tveganje za angioedem zaradi zmanjšane aktivnosti dipeptidil peptidaze IV (DPP-IV), ki je posledica zdravljenja z gliptinom.

Induktorji CYP3A4:

Ob sočasnem dajanju znanih induktorjev CYP3A4 se plazemska koncentracija amlodipina lahko spreminja. Zato je med in po sočasnem zdravljenju, zlasti z močnimi induktorji CYP3A4 (npr. rifampicin, šentjanževka), treba spremljati krvni tlak in razmisliti o prilagoditvi odmerka.

Zaviralci CYP3A4:

Sočasna uporaba amlodipina z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A4 (zaviralci proteaz, azolni antimikotiki, makrolidi, kot sta eritromicin ali klaritromicin, verapamil ali diltiazem) lahko povzroči pomembno povečanje izpostavljenosti amlodipinu. Klinične posledice teh farmakokinetičnih sprememb so lahko izrazitejše pri starejših bolnikih. Zato bo pri njih lahko potrebno klinično spremljanje in prilagoditev odmerka zdravila Amlessini.

Pri bolnikih, ki prejemajo klaritromicin v kombinaciji z amlodipinom, obstaja povečano tveganje za hipotenzijo. Kadar se amlodipin daje sočasno s klaritromicinom je priporočljivo natančno spremljanje bolnikov.

Sočasna uporaba, ki zahteva pozornost:

Antihipertenzivi (npr. antagonisti adrenergičnih receptorjev beta) in vazodilatatorji:

Sočasno jemanje teh zdravil lahko poveča hipotenzivni učinek zdravila Amlessini. Sočasno jemanje z nitroglicerinom in preostalimi nitrati ali drugimi vazodilatatorji lahko povzroči dodatno znižanje krvnega tlaka, zato je pri jemanju potrebna previdnost.

Triciklični antidepresivi, antipsihotiki, anestetiki:

Sočasna uporaba določenih anestetikov, tricikličnih antidepresivov in antipsihotikov z zdravilom Amlessini lahko povzroči nadaljnje zniževanje krvnega tlaka.

Simpatikomimetiki:

Simpatikomimetiki lahko zmanjšajo antihipertenzivni učinek zdravila Amlessini.

Kortikosteroidi, tetrakosaktid:

Zmanjšan antihipertenzivni učinek (zadrževanje vode in natrija v telesu zaradi kortikosteroidov).

Antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin): Povečata se antihipertenzivni učinek in tveganje za pojav ortostatske hipotenzije.

Amifostin:

Lahko poveča antihipertenzivni učinek amlodipina.

Zlato:

Pri bolnikih, zdravljenih z injekcijami zlata (natrijev aurotiomalat), ki so sočasno jemali zaviralce ACE, vključno s perindoprilom, so redko poročali o nitritoidnih reakcijah (simptomi vključujejo rdečico obraza, navzeo, bruhanje in hipotenzijo).

Grenivka:

Jemanje zdravila Amlessini z grenivko ali grenivkinim sokom ni priporočljivo, ker se pri nekaterih bolnikih lahko poveča biološka uporabnost amlodipina in s tem poveča učinek na znižanje krvnega tlaka.

Takrolimus:

Kadar se takrolimus daje sočasno z amlodipinom, obstaja tveganje za povečanje vrednosti takrolimusa v krvi. V izogib toksičnim učinkom takrolimusa je pri bolnikih, ki sočasno prejemajo amlodipin, potrebno spremljanje vrednosti takrolimusa v krvi in, če je potrebno, prilagoditi odmerek takrolimusa.

Zaviralci mehanistične tarče rapamicina (mTOR):

Zaviralci mTOR, kot so sirolimus, temsirolimus in everolimus, so substrati CYP3A. Amlodipin je šibek zaviralec CYP3A. Ob sočasni uporabi zaviralcev mTOR lahko amlodipin poveča izpostavljenost zaviralcem mTOR.

Ciklosporin

Študije medsebojnega delovanja med ciklosporinom in amlodipinom na zdravih prostovoljcih ali drugih populacijah, razen pri bolnikih s presajeno ledvico, pri katerih so opazili spremenljivo povečanje najnižje koncentracije ciklosporina (za povprečno 0–40 %), niso bile izvedene. Pri bolnikih s presajeno ledvico, ki prejemajo amlodipin, je treba razmisliti o spremljanju nivoja ciklosporina in, če je potrebno, zmanjšati odmerek ciklosporina.

Glede na učinke posameznih učinkovin kombinacije v tem zdravilu na nosečnost in dojenje:

Zdravilo Amlessini ni priporočljivo v prvem trimesečju nosečnosti. Zdravilo Amlessini je kontraindicirano med drugim in tretjim trimesečjem nosečnosti.

Zdravilo Amlessini ni priporočljivo med dojenjem. Potrebno je upoštevati pomembnosti zdravljenja za mater in sprejeti odločitev, ali prenehati z dojenjem ali prekiniti jemanje zdravila Amlessini.

Nosečnost:

Povezano s perindoprilom:

Epidemiološki podatki niso pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z zaviralci ACE nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z zaviralci ACE takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje.

Znano je, da lahko izpostavljenost zaviralcem ACE v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti pri človeku povzroči fetotoksične učinke (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznela zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (odpoved ledvic, hipotenzija, hiperkaliemija) (glejte poglavje 5.3).

V primeru izpostavljenosti zaviralcem ACE od drugega trimesečja nosečnosti dalje se priporoča ultrazvočni pregled lobanje in delovanja ledvic.

Dojenčke, katerih matere so prejemale zaviralce ACE, je treba pozorno spremljati zaradi možnosti pojava hipotenzije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Povezano z amlodipinom:

Varnost amlodipina v nosečnosti pri ljudeh ni bila dokazana.

V študijah na živalih so pri velikih odmerkih opazili škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja in razvoja (glejte poglavje 5.3). Uporaba med nosečnostjo je priporočljiva samo v primeru, ko na voljo ni drugega bolj varnega zdravljenja in ko bolezen sama po sebi predstavlja večje tveganje za mater in plod.

Dojenje:

Povezano s perindoprilom:

Ker informacije glede uporabe perindoprila med dojenjem niso na voljo, uporaba perindoprila med dojenjem ni priporočljiva. Zaželena so alternativna antihipertenzivna zdravljenja z bolje uveljavljenim varnostnim profilom za dojenje, zlasti med dojenjem novorojenčka ali nedonošenčka.

Povezano z amlodipinom:

Amlodipin se izloča v materino mleko. Ocenjujejo, da je delež materinega odmerka, ki ga prejme otrok, v interkvartilnem razponu 3–7 %, najvišji delež pa je 15 %. Učinek amlodipina na dojene otroke ni znan. Odločiti se je treba med nadaljevanjem/prenehanjem dojenja in nadaljevanjem/prenehanjem zdravljenja z amlodipinom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja z amlodipinom za mater.

Plodnost:

Povezano s perindoprilom:

Ni bilo vpliva na sposobnost razmnoževanja ali plodnost.

Povezano z amlodipinom:

Pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z zaviralci kalcijevih kanalčkov, so poročali o reverzibilnih biokemijskih spremembah v glavah spermijev. Klinični podatki o možnem učinku amlodipina na plodnost so nezadostni. V študiji na podganah so ugotovili neželene učinke na plodnost pri samcih (glejte poglavje 5.3).

Študij o vplivu kombinacije perindopril/amlodipin na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli.

Perindopril in amlodipin imata lahko blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Odzivnost je lahko zmanjšana, če se pri bolniku pojavi omotica, glavobol, utrujenost, izčrpanost ali slabost. Previdnost je priporočljiva predvsem na začetku zdravljenja z zdravilom Amlessini.

Povzetek varnostnega profila

Varnostni profil kombinacije perindopril/amlodipin so ocenjevali v 6-mesečni nadzorovani študiji, v katero je bilo vključenih 1711 bolnikov, od katerih jih je 887 prejemalo kombinacijo perindopril/amlodipin, v 6-tedenski nadzorovani študiji, v katero je bilo vključenih 837 bolnikov, od katerih jih je 279 prejemalo kombinacijo perindopril/amlodipin, in v 8-tedenski s placebom nadzorovani študiji, v katero je bilo vključenih 1581 bolnikov, od katerih jih je 249 prejemalo kombinacijo perindopril/amlodipin.

V omenjenih kliničnih študijah niso opazili nobenega pomembnega novega neželenega učinka pri zdravljenju s kombinacijo v primerjavi z znanimi neželenimi učinki posameznih učinkovin.

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih, so: omotica, kašelj in edemi.

Neželeni učinki zdravila, ki so povezani z eno od posameznih učinkovin kombinacije perindopril/amlodipin, o katerih so predhodno poročali v kliničnih preskušanjih in/ali po pridobitvi dovoljenja za promet, so našteti v spodnji preglednici, ker se lahko pojavijo tudi pri uporabi fiksne kombinacije.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Med zdravljenjem s kombinacijo perindopril/amlodipin ali pa s perindoprilom ali amlodipinom, ki so ju dajali ločeno, so opažali naslednje neželene učinke in jih razvrstili po klasifikaciji MedDRA po organskih sistemih in naslednji pogostnosti:

Zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

* Pogostnost je za neželene učinke iz spontanih poročil izračunana na podlagi podatkov iz kliničnih preskušanj

Dodatne informacije o kombinaciji perindopril/amlodipin:

8-tedenska randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija je pokazala, da so pri bolnikih, ki so jemali kombinacijo perindopril 3,5 mg/amlodipin 2,5 mg, opazili nižjo pojavnost perifernega edema, ki je prepoznani neželeni učinek amlodipina, kot pri bolnikih, ki so jemali amlodipin v odmerku 5 mg v monoterapiji (1,6 % oz. 4,9 %).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

S prevelikim odmerjanjem kombinacije perindopril/amlodipin ni izkušenj. Izkušenj z namernim prevelikim odmerjanjem amlodipina pri ljudeh je malo.

Simptomi: Razpoložljivi podatki kažejo, da bi izrazito preveliko odmerjanje lahko povzročilo obsežno periferno vazodilatacijo in morda refleksno tahikardijo. Poročali so o izraziti in verjetno dalj časa trajajoči sistemski hipotenziji, ki lahko privede do šoka s smrtnim izidom.

Po prevelikem odmerjanju amlodipina so redko poročali o nekardiogenem pljučnem edemu, ki se lahko pojavi kasneje (24 do 48 ur po zaužitju) in zahteva ventilacijsko podporo. Zgodnji ukrepi oživljanja (vključno s preobremenitvijo s tekočino) za vzdrževanje perfuzije in minutnega volumna srca so lahko sprožilni dejavniki.

Zdravljenje: Klinično pomembna hipotenzija zaradi prevelikega odmerjanja amlodipina zahteva aktivno podporo srčno-žilnega sistema, vključno s pogostim spremljanjem delovanja srca in dihal, namestitvijo okončin v dvignjen položaj ter spremljanjem volumna tekočine v obtoku in količine izločenega urina.

Pri ponovnem vzpostavljanju žilnega tonusa in krvnega tlaka lahko pomaga vazokonstriktor, če za njegovo uporabo ni kontraindikacij. Intravenska uporaba kalcijevega glukonata lahko koristi pri odpravljanju učinkov blokade kalcijevih kanalčkov.

V nekaterih primerih lahko koristi izpiranje želodca. Pri zdravih prostovoljcih je uporaba aktivnega oglja v časovnem obdobju 2 ur po zaužitju 10 mg amlodipina zmanjšala stopnjo njegove absorpcije. Ker se amlodipin v veliki meri veže na beljakovine, dializa verjetno ni koristna.

Za perindopril je na voljo malo podatkov o prevelikem odmerjanju pri ljudeh. Simptomi, povezani s prevelikim odmerjanjem zaviralcev ACE, lahko vključujejo hipotenzijo, cirkulatorni šok, motnje elektrolitskega ravnovesja, ledvično odpoved, hiperventilacijo, tahikardijo, palpitacije, bradikardijo, omotico, tesnobo in kašelj.

Priporočeno zdravljenje prevelikega odmerjanja je dajanje intravenske infuzije fiziološke raztopine.

Če se pojavi hipotenzija, moramo bolnika namestiti v ležeč položaj z dvignjenimi nogami. Če je na voljo, lahko razmislimo o zdravljenju z infuzijo angiotenzina II in/ali intravenskih kateholaminov. Perindopril lahko odstranimo iz sistemskega krvnega obtoka s hemodializo (glejte poglavje 4.4).

Zdravljenje s spodbujevalcem srčnega ritma je indicirano pri bradikardiji, ki se ne odziva na drugo zdravljenje. Nenehno moramo spremljati vitalne znake, serumske vrednosti elektrolitov in koncentracijo kreatinina.