Farmakoterapevtska skupina: Zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci proteinskih kinaz, oznaka ATC: L01EL01.

Mehanizem delovanja

Ibrutinib je majhna molekula z močnim zaviralnim delovanjem na Brutonovo tirozinsko kinazo (BTK). Ibrutinib tvori kovalentno vez s cisteinskim ostankom (Cys-481) na aktivnem mestu BTK, kar povzroči dolgotrajno zaviranje aktivnosti tega encima. BTK, ki sodi v družino kinaz Tec, je pomembna signalna molekula za biokemične poti B-celičnega antigenskega receptorja (BCR) in citokinskih receptorjev. Biokemična pot B-celičnega antigenskega receptorja je vpletena v patogenezo številnih malignih bolezni celic B, vključno z limfomom plaščnih celic, difuznim velikoceličnim limfomom B (DLBCL - diffuse large B-cell lymphoma), folikularnim limfomom in kronično limfocitno levkemijo. Signaliziranje preko površinskih receptorjev celic B je ključna naloga Brutonove tirozinske kinaze in povzroča aktivacijo biokemične poti, ki je potrebna za potovanje, kemotakso in adhezijo celic B. Rezultati predkliničnih študij kažejo, da ibrutinib učinkovito zavira proliferacijo malignih celic B in njihovo preživetje in vivo ter migracijo celic in adhezijo substratov in vitro.

V predkliničnih tumorskih modelih je kombinacija ibrutiniba in venetoklaksa povzročila večji obseg apoptoze in protitumorske aktivnosti kot samostojna uporaba vsake od učinkovin. Zaradi zaviranja Brutonove tirozinske kinaze z ibrutinibom so tumorske celice KLL v večji meri odvisne od proteinov BCL-2, ki uravnavajo procese za preživetje celice, venetoklaks pa zavira proteine BCL-2, kar vodi v apoptozo.

Limfocitoza

Pri približno treh četrtinah bolnikov s kronično limfocitno levkemijo, ki so prejemali zdravilo IMBRUVICA, so po uvedbi zdravljenja opazili reverzibilno povečanje števila limfocitov (in sicer

≥ 50-odstotno povečanje glede na izhodiščno vrednost in absolutno število limfocitov 5000/mikroliter), kar je bilo pogosto povezano z zmanjšanjem limfadenopatije. Ta učinek so opazili tudi pri približno eni tretjini bolnikov s ponovitvijo oziroma z neodzivno obliko limfoma plaščnih celic, ki so prejemali zdravilo IMBRUVICA. Tovrstna limfocitoza je farmakodinamični učinek in se je ne sme obravnavati kot napredovanje bolezni, če ni drugih kliničnih znakov. Pri obeh vrstah bolezni se limfocitoza običajno pojavi v prvem mesecu zdravljenja z zdravilom IMBRUVICA in praviloma izzveni v mediano 8,0 tedna pri bolnikih z limfomom plaščnih celic in v 14 tednih pri bolnikih s kronično limfocitno levkemijo. Pri nekaterih bolnikih so opazili velik porast števila cirkulirajočih limfocitov (na primer na > 400 000/mikroliter).

Pri bolnikih z WM, zdravljenih z zdravilom IMBRUVICA, limfocitoze niso opazili. Agregacija trombocitov in vitro

V in vitro študiji je ibrutinib zaviral s kolagenom povzročeno agregacijo trombocitov. Pri sočasni

uporabi ibrutiniba z drugimi agonisti agregacije trombocitov ibrutinib ni pomembno zaviral agregacije trombocitov.

Vpliv na QT/QTc interval in elektrofiziologijo srca

Vpliv ibrutiniba na QTc interval so ocenjevali pri 20 zdravih moških in ženskah v randomizirani, dvojno slepi s placebom in učinkovino nadzorovani temeljiti študiji QTc. Ibrutinib ni klinično pomembno podaljšal intervala QTc pri supraterapevtskem odmerku 1.680 mg. Največja zgornja meja dvostranskega 90% intervala zaupanja povprečne razlike med ibrutinibom in placebom, prilagojena izhodiščni vrednosti je bila manj kot 10 ms. V isti študiji so opazili od koncentracije odvisno skrajšanje intervala QTc (-5,3 ms [90% IZ: -9,4; -1,1] pri Cmax 719 ng/ml po supraterapevtskem

odmerku 1680 mg).

Klinična učinkovitost in varnost

MCL

Kombinirano zdravljenje pri bolnikih s predhodno nezdravljenim MCL, ki so bili primerni za avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic

Varnost in učinkovitost zdravila IMBRUVICA pri bolnikih s predhodno nezdravljenim MCL, ki so bili primerni za avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic, so ocenjevali v randomizirani, multicentrični, odprti klinični študiji faze 3 s tremi študijskimi skupinami (TRIANGLE). V študiji TRIANGLE so randomizirali 870 bolnikov v razmerju 1:1:1 na eno od naslednjih kombinacij:

• skupina IMBRUVICA: 560 mg zdravila IMBRUVICA enkrat na dan (na 1. – 19. dan) v kombinaciji z R-CHOP v treh 21-dnevnih krogih (1., 3. in 5. krog) oziroma z R-DHAP izmenično v drugih treh 21-dnevnih krogih (2., 4. in 6. krog) kot indukcijsko zdravljenje in nato 2 leti 560 mg zdravila IMBRUVICA enkrat na dan;

• skupina IMBRUVICA + ASCT: 560 mg zdravila IMBRUVICA enkrat na dan (na 1. – 19. dan) v kombinaciji z R-CHOP v treh 21-dnevnih krogih (1., 3. in 5. krog) oziroma z R-DHAP izmenično v drugih treh 21-dnevnih krogih (2., 4. in 6. krog) kot indukcijsko zdravljenje in nato visokoodmerna kemoterapija in avtologna presaditev krvotvornih matičnih celic, nato pa še

  2 leti 560 mg zdravila IMBRUVICA enkrat na dan;

• skupina ASCT: R-CHOP v treh 21-dnevnih krogih (1., 3. in 5. krog) oziroma z R-DHAP izmenično v drugih treh 21-dnevnih krogih (2., 4. in 6. krog) kot indukcijsko zdravljenje in nato

visokoodmerna kemoterapija in avtologna presaditev krvotvornih matičnih celic (kontrolna skupina).

Učinkovitost in varnost so izvedli na podatkih 809 bolnikov iz populacije celotnega nabora za analizo (FAS – full analysis set) s 3 parnimi primerjavami 3 študijskih skupin: skupina IMBRUVICA + ASCT v primerjavi s skupino ASCT; skupina IMBRUVICA v primerjavi s skupino ASCT in skupina IMBRUVICA + ASCT v primerjavi s skupino IMBRUVICA. Populacija FAS je vključevala bolnike, ki so bodisi izrecno dovolili, da uporabijo njihove podatke v skladu s Splošno uredbo EU o varstvu podatkov, ali pa so pred tem umrli. Prikazani rezultati so samo iz podatkov skupine IMBRUVICA (N=265) in skupine ASCT (N=268).

Indukcijsko zdravljenje je bilo enako v vseh treh študijskih skupinah: R-CHOP (rituksimab 375 mg/m² na dan 0 ali 1. dan, ciklofosfamid 750 mg/m² na 1. dan, doksorubicin 50 mg/m² na 1. dan, vinkristin 1,4 mg/m² do največ 2 mg na 1. dan in prednizon 100 mg na 1. -5. dan) v izmenjavi z R-DHAP (rituksimab 375 mg/m² na dan 0 ali 1. dan, deksametazon 40 mg na 1. -4. dan, Ara-C 2x 2 g/m² vsakih 12 ur na 2. dan, cisplatin 100 mg/m² (ali kot druga možnost oksaliplatin 130 mg/m²) na 1. dan in

G-CSF 5 µg/kg na 6. dan). Vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom je bilo dovoljeno v vseh študijskih skupinah (59,7% v skupini IMBRUVICA; 62,5% v skupini ASCT) v skladu z nacionalnimi smernicami zdravljenja.

Mediana starost bolnikov je bila 57 let (od 27 do 65 let), 78% jih je bilo moškega spola in 99% je bilo belcev. Osemindevetdeset odstotkov bolnikov je imelo izhodiščno oceno splošne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1. Ob izhodišču je imelo 86% bolnikov stadij bolezni IV po sistemu Ann Arbor. 57%, 28% oziroma 15% bolnikov je imelo nizko, intermediarno oziroma visoko tveganje glede na MCL mednarodni prognostični indeks (MIPI - MCL International Prognostic Index). 11,6% bolnikov je imelo tumor blastoidne ali pleomorfne histologije. Izražanje P53 so ocenili pri 64,6% bolnikov in pri 14,1% teh bolnikov je bila izraženost P53 >50%. Proliferacijski indeks Ki-67 so ocenili pri 88,3% bolnikov, med njimi je imelo 32,9% proliferacijski indeks >30%.

Tumorski odgovor so ocenjevali po popravljenih kriterijih mednarodne delovne skupine

(IWG - International Working Group) za ne-Hodgkinov limfom (2007). Primarni cilj opazovanja je bil preživetje brez neuspeha (FFS - failure free survival), ki je bilo opredeljeno kot čas od randomizacije do tistega izmed naslednjih dogodkov, ki se zgodi najprej: stabilna bolezen ob koncu indukcijske kemoimunoterapije, napredovanje bolezni ali smrt iz kateregakoli vzroka.

Rezultati učinkovitosti z mediano trajanja spremljanja bolnikov v študiji TRIANGLE 54,9 meseca so prikazani v Preglednici 4, sliki 1 in 2 pa prikazujeta Kaplan-Meierjevi krivulji za FFS in OS.

Preglednica 4: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s predhodno nezdravljenim MCL (študija TRIANGLE) (populacija FAS)

FFS (failure-free survival) = preživetje brez neuspeha; NE (not estimable) = ocena ni mogoča; HR (hazard ratio) = razmerje ogroženosti (na osnovi nestratificiranega Coxovega regresijskega modela); RR (relative risk) = relativno tveganje; IZ = interval zaupanja; CR (complete response) = popolni odziv; FAS (final analysis set) = nabor za zaključno analizo

±rezultati FFS niso nadzorovani za napako tipa 1, ker so jih pridobili z naknadnimi analizami za namene registracije

*dvostranske vrednosti p na osnovi nestratificiranega testa log-rank; vrednosti p so testirane na stopnjo značilnosti v višini p<0,0167

§prikazani rezultati so pridobljeni z opisno analizo

Slika 1: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez neuspeha po oceni evropske mreže za MCL (European MCL Network) v študiji TRIANGLE (populacija FAS)*

• I = IMBRUVICA; A = ASCT

  Slika 2: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja^§ v študiji TRIANGLE (populacija FAS)*

• I = IMBRUVICA; A = ASCT

§prikazani rezultati so pridobljeni z opisno analizo

Bolniki z MCL, ki so prejemali najmanj eno predhodno zdravljenje Samostojno zdravilo

Varnost in učinkovitost zdravila IMBRUVICA pri bolnikih s ponovitvijo oziroma z neodzivno obliko MCL so ocenjevali v eni sami odprti multicentrični študiji faze 2 (PCYC-1104-CA), ki je vključevala 111 bolnikov. Njihova mediana starost je bila 68 let (od 40 do 84 let), 77% jih je bilo moškega spola in 92% je bilo belcev. Bolniki z oceno splošne zmogljivosti po lestvici ECOG 3 ali več niso smeli biti vključeni v študijo. Mediana časa od postavitve diagnoze je bila 42 mesecev, mediano število predhodnih terapij pa 3 (od 1 do 5 terapij), kar vključuje 35% bolnikov s predhodno visokoodmerno kemoterapijo, 43% s predhodno uporabo bortezomiba, 24% s predhodno uporabo lenalidomida in 11% s predhodno avtologno ali alogeno presaditvijo krvotvornih matičnih celic. Ob izhodišču na izbirnem (angl. screening) obisku je imelo 39% bolnikov bolezen z veliko tumorsko maso (≥ 5 cm), 49% jih je imelo ocenjeno visoko tveganje s poenostavljenim mednarodnim prognostičnim indeksom limfoma plaščnih celic (angl. Simplified MCL International Prognostic Index, MIPI) in 72% bolnikov je imelo napredovali stadij bolezni (razširitev bolezni izven bezgavk in/ali zajetost kostnega mozga).

Bolniki so prejemali zdravilo IMBRUVICA peroralno v odmerku 560 mg enkrat na dan do napredovanja bolezni oziroma do nesprejemljivega toksičnega delovanja zdravila. Tumorski odgovor so ocenjevali po popravljenih kriterijih mednarodne delovne skupine (IWG - International Working Group) za ne-Hodgkinove limfome. Primarni cilj opazovanja v tej študiji je bil celokupni delež odgovora (ORR - Overall Response Rate) po oceni raziskovalca. Odgovori na zdravilo IMBRUVICA so prikazani v Preglednici 5.

Preglednica 5: ORR in DOR pri bolnikih s ponovitvijo oziroma neodzivno obliko MCL (študija PCYC-1104-CA)

IZ = interval zaupanja, CR (complete response) = popolni odgovor, DOR (duration of response) = trajanje odgovora, ND

= ni dosežen

Podatke o učinkovitosti je dodatno ocenila neodvisna komisija za pregled podatkov (IRC - Independent Review Committee) in ugotovila, da je ORR znašal 69%, pri čemer je bilo bolnikov s popolnim odgovorom 21%, bolnikov z delnim odgovorom pa 48%. IRC je ugotovila, da je bila mediana trajanja odgovora 19,6 meseca.

Celokupni odgovor na zdravilo IMBRUVICA ni bil odvisen od predhodnega zdravljenja, vključno z uporabo bortezomiba in lenalidomida, oziroma od osnovnega tveganja/prognostičnih dejavnikov, prisotnosti velike tumorske mase ter spola ali starosti bolnika.

Varnost in učinkovitost zdravila IMBRUVICA so dokazali v multicentrični, randomizirani, odprti, klinični študiji faze 3, v katero je bilo vključenih 280 bolnikov z MCL, ki so predhodno prejeli vsaj eno vrsto zdravljenja (študija MCL3001). Bolnike so randomizirali 1:1 na prejemanje 560 mg zdravila IMBRUVICA enkrat na dan, 21 dni oziroma 175 mg temsirolimusa intravensko na 1., 8. 15. dan v prvem krogu zdravljenja, nato pa 75 mg na 1., 8. 15. dan v vsakem naslednjem 21-dnevnem krogu zdravljenja. Zdravljenje v obeh skupinah je potekalo do napredovanja bolezni ali do nesprejemljivega toksičnega delovanja zdravila. Mediana starost bolnikov je bila 68 let (razpon, 34; 88 let), 74% jih je bilo moškega spola in 87% je bilo belcev. Mediana časa od postavitve diagnoze je bila 43 mesecev, mediano število predhodnih terapij pa 2 (od 1 do 9 terapij), kar vključuje 51% bolnikov s predhodno visokoodmerno kemoterapijo, 18% s predhodno uporabo bortezomiba, 5% s predhodno uporabo lenalidomida in 24% s predhodno presaditvijo krvotvornih matičnih celic. Ob izhodišču na izbirnem (angl. screening) obisku je imelo 53% bolnikov bolezen z veliko tumorsko maso (≥ 5 cm), 21% jih je imelo ocenjeno visoko tveganje s poenostavljenim mednarodnim prognostičnim indeksom MIPI, pri 60% bolnikov se je bolezen razširila izven bezgavk in 54% bolnikov je zajela kostni mozeg.

Podatke o preživetju brez napredovanja bolezni (PFS -.Progression Free Survival) je ocenjevala IRC po popravljenih kriterijih mednarodne delovne skupine (IWG) za ne-Hodgkinove limfome (NHL - non-Hodgkin’s lymphoma). Rezultati učinkovitosti za študijo MCL3001 so prikazani v Preglednici 6, Slika 3 pa prikazuje Kaplan-Meierjevo krivuljo za PFS.

Preglednica 6: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s ponovitvijo oziroma neodzivno obliko MCL (študija MCL3001)

NE (not estimable) = ocena ni mogoča, HR (hazard ratio) = razmerje ogroženosti, IZ = interval zaupanja, ORR (Overall Response Rate) = celokupni delež odgovora, PFS (Progression Free Survival) = preživetje brez napredovanja bolezni

a ocenjeno s strani IRC

Pri manjšem deležu bolnikov, zdravljenih z ibrutinibom je prišlo do klinično pomembnega poslabšanja simptomov limfoma v primerjavi s temsirolimusom (27% proti 52%), čas do poslabšanja simptomov pa je bil počasnejši pri ibrutinibu v primerjavi s temsirolimusom (HR 0,27, p < 0,0001).

Slika 3: Kaplan-Meierjeva krivulja PFS (populacija z namenom zdravljenja; (ITT-Intention To Treat Population) v študiji MCL3001

KLL

Bolniki s predhodno nezdravljeno KLL Samostojno zdravilo

Randomizirano, multicentrično, odprto študijo faze 3 zdravila IMBRUVICA v primerjavi s klorambucilom (študija PCYC-1115-CA) so izvedli pri bolnikih s še nezdravljeno KLL, starih 65 let ali več. Bolniki, stari od 65 do 70 let, so morali imeti najmanj eno pridruženo bolezen, zaradi katere uporaba kemoimunoterapija z fludarabinom, ciklofosfamidom in rituksimabom v prvi liniji zdravljenja ni bila mogoča. Bolniki (n = 269) so bili randomizirani 1:1 na zdravilo IMBRUVICA v odmerku

420 mg/dan do napredovanja bolezni ali do nesprejemljivega toksičnega delovanja zdravila, ali na klorambucil v začetnem odmerku 0,5 mg/kg, na 1. in 15. dan vsakega 28-dnevnega kroga zdravljenja, za največ 12 krogov, z možnostjo povečanja odmerka na 0,8 mg/kg, odvisno od bolnikovega prenašanja zdravila. Po potrjenem napredovanju bolezni so bolniki na klorambucilu lahko prešli na zdravljenje z ibrutinibom.

Mediana starost bolnikov je bila 73 let (od 65 do 90 let), 63% jih je bilo moškega spola, 91% je bilo belcev. Enaindevetdeset odstotkov bolnikov je imelo izhodiščno oceno splošne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1, 9% pa ECOG 2. V študijo je bilo vključenih 269 bolnikov s KLL. Ob izhodišču je imelo 45% bolnikov napredovali klinični stadij (stadij II ali IV po Rai-u), 35% bolnikov je imelo vsaj en tumor ≥ 5 cm, 39% bolnikov anemijo, 23% bolnikov trombocitopenijo, 65% bolnikov zvišan β2 mikroglobulin > 3500 mcg/l, 47% bolnikov CrCL < 60 ml/min, 20% bolnikov delecijo 11q, 6%

bolnikov je imelo delecijo 17p oziroma mutacijo gena za tumorski protein 53 (TP53) in 44% bolnikov je imelo nemutiran gen za variabilni del težke verige imunoglobulina (IGHV - immunoglobulin heavy chain variable region).

Podatki o preživetju brez napredovanja bolezni (PFS- Progression free survival), ki jih je ocenila IRC glede na kriterije mednarodnega seminarja za KLL (IWCLL – International Workshop on CLL) so pokazali 84% statistično značilno zmanjšanje tveganja za smrt ali napredovanje bolezni v skupini, ki je prejemala zdravilo IMBRUVICA. Rezultati učinkovitosti v študiji PCYC-1115-CA so prikazani v Preglednici 7, Sliki 4 in 5 pa prikazujeta Kaplan-Meierjevi krivulji za PFS in OS.

Pri ITT populaciji bolnikov je v prid ibrutinibu v primerjavi s klorambicilom prišlo do statistično značilnega dolgotrajnega izboljšanja v številu trombocitov ali koncentraciji hemoglobina. Pri bolnikih z izhodiščnimi citopenijami je pri zdravljenju z ibrutinibom v primerjavi s klorambucilom prišlo do dolgotrajnega hematološkega izboljšanja : trombociti 77,1% proti 42,9%; hemoglobin 84,3% proti 45,5%.

Preglednica 7: Rezultati učinkovitosti v študiji PCYC-1115-CA

IZ = interval zaupanja, HR (hazard ratio) = razmerje ogroženosti, CR (complete response) = popolni odgovor, ORR (Overall Response Rate) = celokupni delež odgovora, OS (overall survival) = celokupno preživetje, PFS (Progression Free Survival) = preživetje brez napredovanja bolezni, PR (partial response) = delni odgovor

1. ocenjeno s strani IRC, mediano spremljanje 18,4 mesece

2. Mediana celokupnega preživetja ni bila dosežena pri nobeni od obeh skupin; p < 0,005 za OS.

Slika 4: Kaplan-Meierjeva krivulja PFS (populacija z namenom zdravljenja (ITT-Intention To Treat Population)) v študiji PCYC-1115-CA

Slika 5: Kaplan-Meierjeva krivulja OS (populacija ITT) v študiji PCYC-1115-CA

Učinek zdravljenja z ibrutinibom je bil v študiji PCYC-1115-CA enoten pri vseh bolnikih s povečanim tveganjem z delecijo 17p/mutacijo TP53, delecijo 11q in/ali z nemutiranim genom za IGHV.

Končna analiza pri medianem spremljanju > 9 let (115 mesecev)

Z medianim trajanjem spremljanja bolnikov 115 mesecev so v študiji PCYC-1115-CA in podaljšanju te študije po oceni raziskovalca ugotovili 85-odstotno zmanjšanje tveganja za smrt ali napredovanja bolezni pri bolnikih v skupini z zdravilom IMBRUVICA. Po oceni raziskovalca je bila mediana preživetja brez napredovanja bolezni 107 mesecev v skupini z zdravilom IMBRUVICA in 15 mesecev v skupini s klorambucilom (HR = 0,155 [95 % IZ (0,110; 0,220)]. Dopolnjena Kaplan-Meierjeva krivulja za PFS je prikazana na Sliki 6. Izboljšanje ORR se je ohranilo v skupini z ibrutinibom (91,2%) v primerjavi s skupino s klorambucilom (36,8%). Stopnja popolnega odziva (CR in CRi) med primarno analizo in zaključkom študije se je v skupini z zdravilom IMBRUVICA povečala z 11% na 36%. Kaplan-Meierjeva ocena s postavljenim mejnikom (landmark estimate) za OS po 108 mesecih je bila v skupini z zdravilom IMBRUVICA 68,0%.

Slika 6: Kaplan-Meierjeva krivulja PFS (ITT populacija) v študiji PCYC-1115-CA s 115-mesečnim spremljanjem

Kombinirano zdravljenje

Varnost in učinkovitost zdravila IMBRUVICA pri bolnikih s KLL/SLL brez predhodnega zdravljenja so ocenjevali tudi v randomizirani, multicentrični, odprti študiji faze 3 (študiji PCYC-1130-CA) z zdravilom IMBRUVICA v kombinaciji z obinutuzumabom v primerjavi s klorambucilom v kombinaciji z obinutuzumabom. V študijo so bili vključeni bolniki, ki so bili stari 65 let ali več ali bolniki, mlajši od 65 let s sočasnimi boleznimi, zmanjšano ledvično funkcijo, opredeljeno z očistkom kreatinina < 70 ml/min, ali prisotno delecijo 17p oziroma mutacijo TP53. Bolniki (n=229) so bili v razmerju 1:1 randomizirani na prejemanje bodisi zdravila IMBRUVICA 420 mg na dan do napredovanja bolezni ali do nesprejemljive toksičnosti ali na prejemanje klorambucila v odmerku

0,5 mg/kg na 1. in 15. dan 28-dnevnega kroga zdravljenja, 6 krogov zdravljenja. V obeh skupinah so bolniki prejeli 1000 mg obinutuzumaba na 1., 8. in 15. dan prvega kroga zdravljenja in nato prvi dan v 5 nadaljnjih krogih zdravljenja (skupno 6 krogov zdravljenja s trajanjem po 28 dni). Prvi odmerek obinutuzumaba so prejeli deljeno: 100 mg 1. dan in 900 mg 2. dan.

Mediana starost bolnikov je bila 71 let (od 40 do 87 let), 64% jih je bilo moškega spola in 96% je bilo belcev. Vsi bolniki so imeli izhodiščno oceno splošne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 (48%) ali 1-2

(52%). Ob izhodišču jih je imelo 52% napredovali klinični stadij (stadij Rai III ali IV), 32% bolnikov je imelo bolezen z veliko tumorsko maso (bulky disease) (≥ 5 cm), 44% jih je imelo izhodiščno anemijo, 22% izhodiščno trombocitopenijo, 28% jih je imelo očistek kreatinina <60 ml/min, mediana kumulativna ocena bolezni za geriatrične bolnike (CIRS-G-Median Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics) pa je bila 4 (od 0 do 12). Ob izhodišču je imelo 65% bolnikov KLL/SLL prisotne dejavnike povečanega tveganja (delecijo 17p/mutacijo TP53 [18%], delecijo 11q [15%] ali nemutiran gen za IGHV [54%]).

Podatki o preživetju brez napredovanja bolezni (PFS), ki jih je ocenila komisija IRC po kriterijih IWCLL, so pokazali 77-odstotno statistično značilno zmanjšanje tveganja za smrt ali napredovanje bolezni v skupini, ki je prejemala zdravilo IMBRUVICA. Z medianim trajanjem spremljanja bolnikov v študiji 31 mesecev v skupini z zdravilom IMBRUVICA in obinutuzumabom mediana vrednost PFS ni bila dosežena, v skupini s klorambucilom in obinutuzumabom pa je bila 19 mesecev. Rezultati učinkovitosti v študiji PCYC-1130-CA so prikazani v Preglednici 8, Kaplan-Meierjeva krivulja PFS pa je prikazana na Sliki 7.

Preglednica 8: Rezultati učinkovitosti v študiji PCYC-1130-CA

IZ = interval zaupanja; HR (hazard ratio) = razmerje ogroženosti; CR (complete response) = popolni odgovor; PR (partial response) = delni odgovor

1. ocenjeno s strani IRC

2. vključuje enega bolnika v skupini IMBRUVICA+obinutuzumab s popolnim odgovorom z nepopolnim okrevanjem kostnega mozga (incomplete marrow recovery, CRi).

3. PR=delni odgovor (PR) + nodularni delni odgovor (nPR)

Slika 7: Kaplan-Meierjeva krivulja PFS (ITT populacija) v študiji PCYC-1130-CA

Učinek zdravljenja z ibrutinibom je bil enoten v vseh skupinah bolnikov s KLL/SLL s povečanim tveganjem (z delecijo 17p/mutacijo TP53, delecijo 11q ali z nemutiranim genom za IGHV), in sicer je

bilo razmerje ogroženosti za PFS 0,15 [95-odstotni IZ (0,09; 0,27)], kot je prikazano v Preglednici 9. Ocenjena stopnja 2-letnega preživetja pri bolnikih s KLL/SLL s povečanim tveganjem je bila 78,8% [95-odstotni IZ (67,3; 86,7)] v skupini z zdravilom IMBRUVICA in obinutuzumabom ter 15,5%

[95-odstotni IZ (8,1; 25,2)] v skupini s klorambucilom in obinutuzumabom.

Preglednica 9: Analiza podatkov PFS po podskupinah (študija PCYC-1130-CA)

Razmerje ogroženosti temelji na nestratificirani analizi.

Infuzijske reakcije katere koli stopnje so opazili pri 25% bolnikov, ki so prejemali zdravilo IMBRUVICA in obinutuzumab, ter pri 58% bolnikov, ki so prejemali klorambucil in obinutuzumab. Infuzijske reakcije stopnje 3 ali več oziroma resne infuzijske reakcije so opazili pri 3% bolnikov, ki so prejemali zdravilo IMBRUVICA in obinutuzumab, ter pri 9% bolnikov, ki so prejemali klorambucil in obinutuzumab.

Varnost in učinkovitost zdravila IMBRUVICA pri bolnikih s KLL ali SLL brez predhodnega zdravljenja so ocenjevali tudi v randomizirani, multicentrični, odprti študiji faze 3 (E1912) z zdravilom IMBRUVICA v kombinaciji z rituksimabom (IR) v primerjavi s kemoimunoterapijo s standardno kombinacijo fludarabina, ciklofosfamida in rituksimaba (FCR). V študijo so bili vključeni bolniki s KLL ali SLL, ki predhodno še niso bili zdravljeni in so bili stari 70 let ali manj. Bolniki s prisotno delecijo 17p niso bili vključeni v študijo. Bolniki (n=529) so bili v razmerju 2:1 randomizirani na prejemanje bodisi kombinacije IR ali kombinacije FCR. Zdravilo IMBRUVICA so prejemali v odmerku 420 mg na dan do napredovanja bolezni ali do nesprejemljive toksičnosti.

Fludarabin so prejemali v odmerku 25 mg/m², ciklofosfamid pa v odmerku 250 mg/m², oba na 1., 2. in

3. dan 1. do 6. kroga zdravljenja. Rituksimab so v kraku s kombinacijo IR začeli prejemati v 2. krogu, v kraku s kombinacijo FCR pa v 1. krogu, odmerjali pa so jim 50 mg/m² na 1. dan prvega kroga,

325 mg/m² na 2. dan prvega kroga in 500 mg/m² na 1. dan naslednjih 5 krogov, torej so ga skupno prejemali v 6 krogih. Vsak krog je obsegal 28 dni.

Mediana starost bolnikov je bila 58 let (od 28 do 70 let), 67% jih je bilo moškega spola in 90% je bilo belcev. Vsi bolniki so imeli izhodiščno oceno splošne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1 (98%) ali 2 (2%). Ob izhodišču je imelo 43% bolnikov stadij III ali IV po Rai-u in 59% bolnikov je imelo KLL/SLL s prisotnimi dejavniki povečanega tveganja (mutacijo TP53 [6%], delecijo 11q [22] ali nemutiran gen za IGHV [53%]).

Rezultati učinkovitosti za študijo E1912 z medianim trajanjem spremljanja bolnikov v študiji

37 mesecev so prikazani v Preglednici 10. Kaplan-Meierjeve krivulje preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) po kriterijih IWCLL in celokupnega preživetja (OS) so prikazane na Sliki 8 in Sliki 9.

Preglednica 10: Rezultati učinkovitosti v študiji E1912

1. vrednost p na osnovi nestratificiranega testa log-rank

2. po oceni raziskovalca

HR (hazard ratio) = razmerje ogroženosti; NE (not evaluable) = ni mogoče oceniti

Slika 8: Kaplan-Meierjeva krivulja PFS (populacija ITT) v študiji E1912

Učinek zdravljenja z ibrutinibom je bil enoten pri vseh bolnikih s KLL/SLL s povečanim tveganjem (z mutacijo TP53, delecijo 11q ali z nemutiranim genom za IGHV), in sicer je bilo razmerje ogroženosti za PFS 0,23 [95-odstotni IZ (0,13, 0,40)], p <0,0001, kot je prikazano v Preglednici 11. Ocenjena stopnja 3-letnega preživetja pri bolnikih s KLL/SLL s povečanim tveganjem je bila 90,4%

[95-odstotni IZ (85,4, 93,7)] v skupini s kombinacijo IR ter 60,3% [95-odstotni IZ (46,2, 71,8)] v skupini s kombinacijo FCR.

Preglednica 11: Analiza podatkov PFS po podskupinah (študija E1912)

Razmerje ogroženosti temelji na nestratificirani analizi.

Slika 9: Kaplan-Meierjeva krivulja OS (populacija ITT) v študiji E1912

Kombinirano zdravljenje z določenim trajanjem

Varnost in učinkovitost odmerjanja zdravila IMBRUVICA v kombinaciji z venetoklaksom z določenim trajanjem zdravljenja v primerjavi z odmerjanjem klorambucila v kombinaciji z obinutuzumabom pri bolnikih s predhodno nezdravljeno KLL so ocenjevali v randomizirani, odprti študiji faze 3 (CLL3011). V študijo so vključili bolnike s predhodno nezdravljeno KLL, ki so bili stari 65 let ali več, in odrasle bolnike, mlajše od 65 let, z oceno CIRS >6 ali z očistkom kreatinina ≥30 do

<70 ml/min. Bolniki s prisotno delecijo 17p ali ugotovljeno mutacijo TP53 niso bili vključeni v študijo. Bolniki (n=211) so bili v razmerju 1:1 randomizirani na prejemanje bodisi zdravila IMBRUVICA v kombinaciji z venetoklaksom ali klorambucila v kombinaciji z obinutuzumabom. Bolniki v skupini z zdravilom IMBRUVICA skupaj z venetoklaksom so prve 3 kroge prejemali samo zdravilo IMBRUVICA, nato pa so 12 krogov (vključno s 5-tedenskim režimom titracije odmerka) prejemali zdravilo IMBRUVICA v kombinaciji z venetoklaksom. Vsak krog je obsegal 28 dni.

Bolniki so zdravilo IMBRUVICA prejemali v odmerku 420 mg enkrat na dan. Venetoklaks so bolnikom odmerjali enkrat na dan, in sicer najprej 1 teden 20 mg, nato po 1 teden vsakega od odmerkov 50 mg, 100 mg in 200 mg, nato pa priporočeni dnevni odmerek 400 mg. Bolniki, ki so bili randomizirani v skupino s klorambucilom skupaj z obinutuzumabom, so zdravljenje prejemali

6 krogov. Obinutuzumab so bolniki prejemali v odmerku 1000 mg na 1., 8. in 15. dan 1. kroga. Od

2. do 6. kroga so na 1. dan prejeli 1000 mg obinutuzumaba. Klorambucil so prejemali v odmerku 0,5 mg/kg telesne mase na 1. in 15. dan 1. do 6. kroga. Bolniki s potrjenim napredovanjem po kriterijih IWCLL so po zaključenem kateremkoli režimu z določenim trajanjem zdravljenja lahko prešli na zdravljenje samo z zdravilom IMBRUVICA.

Mediana starost bolnikov je bila 71 let (od 47 do 93 let), 58% jih je bilo moškega spola in 96% je bilo belcev. Vsi bolniki so imeli izhodiščno oceno splošne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 (35%),

1 (53%) ali 2 (12%). Ob izhodišču je imelo 18% bolnikov KLL s prisotno delecijo 11q in 52% jih je imelo nemutiran gen za IGHV.

Ob izhodiščni oceni tveganja za pojav sindroma razpada tumorja je imelo 25% bolnikov veliko tumorsko breme. Po 3 krogih uvodnega režima samo z zdravilom IMBRUVICA sta imela veliko tumorsko breme še 2% bolnikov. Veliko tumorsko breme je bilo opredeljeno kot velikost katerekoli bezgavke ≥10 cm ali kot velikost katerekoli bezgavke ≥5 cm skupaj z absolutnim številom limfocitov

≥25×10⁹/l.

V Preglednici 12 so za študijo CLL3011 z medianim trajanjem spremljanja bolnikov v študiji

28 mesecev prikazani rezultati učinkovitosti glede na oceno IRC po kriterijih IWCLL, na Sliki 10 je Kaplan-Meierjeva krivulja PFS, v Preglednici 13 pa stopnje MRD negativnosti (odsotnosti minimalne rezidualne bolezni).

Preglednica 12: Rezultati učinkovitosti v študiji CLL3011

1. na osnovi ocene IRC

2. vrednost p na osnovi stratificiranega testa log-rank

3. vključuje 3 bolnike iz skupine z zdravilom IMBRUVICA + venetoklaks s popolnim odgovorom z nepopolnim okrevanjem kostnega mozga (incomplete marrow recovery, CRi)

4. vrednost p na osnovi Cochran-Mantel-Haenszelovega hi-kvadrat testa

5. celokupni odgovor = CR+CRi+nPR+PR

CR (complete response) = popolni odgovor; CRi (complete response with incomplete marrow recovery) = popolni odgovor z nepopolnim okrevanjem kostnega mozga; HR (hazard ratio) = razmerje ogroženosti; NE (not evaluable) = ni mogoče oceniti; nPR (nodular partial response) = nodularni delni odgovor; PR (partial response) = delni odgovor

Slika 10: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni (ITT populacija) pri bolnikih s KLL v študiji CLL3011

Učinek zdravljenja z zdravilom IMBRUVICA skupaj z venetoklaksom je bil enoten v vseh skupinah bolnikov s KLL s povečanim tveganjem (z mutacijo TP53, delecijo 11q ali z nemutiranim genom za IGHV), in sicer je bilo razmerje ogroženosti za PFS 0,23 [95-odstotni IZ (0,13, 0,41)].

Podatki za celokupno preživetje niso bili zreli. Pri medianem trajanju spremljanja bolnikov

28 mesecev in skupno 23 umrlih bolnikih ni bilo statistično značilne razlike v številu smrti med študijskima skupinama: 11 (10,4%) v skupini z zdravilom IMBRUVICA skupaj z venetoklaksom in 12 (11,4%) v skupini s klorambucilom in obinutuzumabom z razmerjem ogroženosti za celokupno preživetje 1,048 [95-odstotni IZ (0,454, 2,419)]. Po 6 mesecih dodatnega spremljanja so poročali o 11 smrtnih primerih (10,4%) v skupini z zdravilom IMBRUVICA skupaj z venetoklaksom in

16 smrtnih primerih (15,2%) v skupini s klorambucilom in obinutuzumabom z ocenjenim razmerjem ogroženosti za celokupno preživetje 0,760 [95-odstotni IZ (0,352, 1,642]).

Preglednica 13: Stopnje odsotnosti minimalne rezidualne bolezni (MRD negativnosti) v študiji CLL3011

Vrednosti p so izračunane na osnovi Cochran-Mantel-Haenszelovega hi-kvadrat testa. Vrednost p za MRD negativnost v kostnem mozgu z analizo NGS je bila primarna analiza minimalne rezidualne bolezni.

1. na osnovi pražne vrednosti 10^-4 z analizo s sekvenciranjem naslednje generacije (clonoSEQ)

2. Minimalno rezidualno bolezen (MRD) so ocenili s pretočno citometrijo vzorca periferne krvi ali kostnega mozga v centralnem laboratoriju. Negativen status (odsotnost MRD) je bil opredeljen z vrednostjo <1 celica KLL na

10 000 levkocitov (<1×10⁴).

IZ = interval zaupanja; NGS (next-generation sequencing) = sekvenciranje naslednje generacije

Dvanajst mesecev po zaključku zdravljenja je bila stopnja MRD negativnosti v vzorcu periferne krvi pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo IMBRUVICA skupaj z venetoklaksom, 49,1% (52/106), če je bila ocenjena z analizo NGS, in 54,7% (58/106), če je bila ocenjena s pretočno citometrijo, medtem ko je bila ob enaki časovnici pri bolnikih, ki so prejemali klorambucil in obinutuzumab, 12,4% (13/105), če je bila ocenjena z analizo NGS, in 16,2% (17/105), če je bila ocenjena s pretočno citometrijo.

O sindromu razpada tumorja so poročali pri 6 bolnikih, ki so prejemali klorambucil in obinutuzumab, medtem ko pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo IMBRUVICA skupaj z venetoklaksom, niso poročali o nobenem primeru sindroma razpada tumorja.

Mediano spremljanje po 64 mesecih

Pri medianem času spremljanja 64,0 mesecev v študiji CLL3011 je bilo, po oceni raziskovalca, opaženo 73-odstotno zmanjšanje tveganja za smrt ali napredovanje bolezni pri bolnikih v skupini z zdravilom IMBRUVICA. PFS je bilo 0,267 [95% IZ (0, 182; 0,393), nominalna vrednost p=0, 0001, ki ni nadzorovana za napako tipa 1]. V skupini, zdravljeni z zdravilom IMBRUVICA in venetoklaksom je bilo 20 (18,9%), in v skupini, zdravljeni s klorambucilom in obinutuzumabom 40 (38,1%) smrtnih primerov, kar ustreza HR 0,426 [95% IZ (0, 269; 0,791) nominalna vrednost p=0, 0001, ki ni nadzorovana za napako tipa 1]. Mediana časa do naslednjega zdravljenja ni bila dosežena v skupini z zdravilom IMBRUVICA in venetoklaksom, v skupini s klorambucilom in obinutuzumabom pa je bila 65 mesecev (HR=0,233; 95% IZ: 0,130; 0,416), pri čemer je z nadaljnim zdravljenjem raka začelo 15,1% preiskovancev v skupini z zdravilom IMBRUVICA in venetoklaksom in 43,8% preiskovancev v skupini s klorambucilom in obinutuzumabom.

Na sliki 11 je prikazana Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja.

Slika 11: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja (ITT populacija) pri bolnikih s KLL/SLL v študiji CLL3011 po 64-mesečnem spremljanju

Varnost in učinkovitost odmerjanja zdravila IMBRUVICA v kombinaciji z venetoklaksom z določenim trajanjem zdravljenja pri bolnikih s predhodno nezdravljeno KLL so nadalje ocenjevali pri eni od kohort v multicentrični študiji z dvema kohortama faze 2 (PCYC-1142-CA). V študijo so vključili predhodno nezdravljene bolnike s KLL, ki so bili stari 70 let ali manj. V študijo so vključili 323 bolnikov, od katerih so jih 159 vključili v zdravljenje z določenim trajanjem, ki je obsegalo

3 kroge prejemanja samo zdravila IMBRUVICA, nato pa so bolniki 12 krogov (vključno s 5-tedenskim režimom titracije odmerka) prejemali zdravilo IMBRUVICA v kombinaciji z

venetoklaksom. Vsak krog je obsegal 28 dni. Bolniki so zdravilo IMBRUVICA prejemali v odmerku 420 mg enkrat na dan. Venetoklaks so bolnikom odmerjali enkrat na dan, in sicer najprej 1 teden

20 mg, nato po 1 teden vsakega od odmerkov 50 mg, 100 mg in 200 mg, nato pa priporočeni dnevni odmerek 400 mg. Bolniki s potrjenim napredovanjem po kriterijih IWCLL so po zaključenem kateremkoli režimu z določenim trajanjem zdravljenja lahko prešli na zdravljenje samo z zdravilom IMBRUVICA.

Mediana starost bolnikov je bila 60 let (od 33 do 71 let), 67% jih je bilo moškega spola in 92% je bilo belcev. Vsi bolniki so imeli izhodiščno oceno splošne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 (69%) ali

1 (31%). Ob izhodišču je imelo 13% bolnikov delecijo 17p, 18% delecijo 11q, 17% delecijo 17p/mutacijo TP53, 56% nemutiran gen za IGHV in 19% jih je imelo kompleksen kariotip. Ob izhodiščni oceni tveganja za pojav sindroma razpada tumorja je imelo 21% bolnikov veliko tumorsko breme.

Po 3 krogih uvodnega režima samo z zdravilom IMBRUVICA je imel veliko tumorsko breme 1% bolnikov. Veliko tumorsko breme je bilo opredeljeno kot velikost katerekoli bezgavke ≥10 cm ali kot velikost katerekoli bezgavke ≥5 cm skupaj z absolutnim številom limfocitov ≥25×10⁹/l.

V Preglednici 14 so za študijo PCYC-1142-CA z medianim trajanjem spremljanja bolnikov v študiji 28 mesecev prikazani rezultati učinkovitosti glede na oceno IRC po kriterijih IWCLL, v

Preglednici 15 pa stopnje MRD negativnosti (odsotnosti minimalne rezidualne bolezni).

Preglednica 14: Rezultati učinkovitosti v študiji PCYC 1142-CA (kohorta z določenim trajanjem zdravljenja)

1. na osnovi ocene IRC

2. celokupni odgovor = CR + CRi + nPR + PR

3. vključuje 3 bolnike s popolnim odgovorom z nepopolnim okrevanjem kostnega mozga (incomplete marrow recovery, CRi)

4. znak ‘+’ pomeni cenzurirano meritev

CR (complete response) = popolni odgovor; CRi (complete response with incomplete marrow recovery) = popolni odgovor z nepopolnim okrevanjem kostnega mozga; nPR (nodular partial response) = nodularni delni odgovor; PR (partial response) = delni odgovor; NE (not evaluable) = ni mogoče oceniti

Preglednica 15: Stopnje odsotnosti minimalne rezidualne bolezni (MRD negativnosti) v študiji PCYC 1142-CA (kohorta z določenim trajanjem zdravljenja)

Minimalno rezidualno bolezen (MRD) so ocenili s pretočno citometrijo vzorca periferne krvi ali kostnega mozga v centralnem laboratoriju. Negativen status (odsotnost MRD) je bil opredeljen z vrednostjo <1 celica KLL na

10 000 levkocitov (<1×10⁴). IZ = interval zaupanja

Pri bolnikih z delecijo 17p/mutacijo TP53 (n=27) v študiji PCYC-1142-CA je celokupni delež odgovora glede na oceno IRC znašal 96,3%; pri čemer je bil delež popolnega odgovora (complete response rate) 55,6%, mediano trajanje popolnega odgovora pa ni bilo doseženo (od 4,3 do

22,6 meseca). Pri bolnikih z delecijo 17p/mutacijo TP53 je bila stopnja MRD negativnosti 3 mesece po zaključku zdravljenja v kostnem mozgu 40,7%, v periferni krvi pa 59,3%.

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo IMBRUVICA v kombinaciji z venetoklaksom, niso poročali o nobenem primeru sindroma razpada tumorja.

Bolniki s KLL, ki so prej prejeli vsaj eno vrsto zdravljenja Samostojno zdravilo

Varnost in učinkovitost zdravila IMBRUVICA pri bolnikih s KLL so dokazali v eni nenadzorovani in v eni randomizirani nadzorovani študiji. Odprta multicentrična študija (PCYC-1102-CA) je vključevala 51 bolnikov s ponovitvijo ali z neodzivno obliko KLL, ki so prejemali odmerek 420 mg enkrat na dan. Zdravilo IMBRUVICA so prejemali do napredovanja bolezni oziroma do nesprejemljivega toksičnega delovanja zdravila. Mediana starost bolnikov je bila 68 let (od

37 do 82 let), mediana časa od postavitve diagnoze je bila 80 mesecev, mediano število predhodnih terapij pa je bilo 4 (od 1 do 12 terapij), kar vključuje 92,2% bolnikov s predhodno uporabo nukleozidnih analogov, 98,0% bolnikov s predhodno uporabo rituksimaba, 86,3% bolnikov s predhodno uporabo alkilirajočih citostatikov, 39,2% bolnikov s predhodno uporabo bendamustina in 19,6% bolnikov s predhodno uporabo ofatumumaba. Ob izhodišču je imelo 39,2% bolnikov stadij IV po Rai-u, 45,1% jih je imelo bolezen z veliko tumorsko maso (≥ 5 cm), 35,3% jih je imelo

delecijo 17p in 31,4% jih je imelo delecijo 11q.

ORR so ocenjevali raziskovalci in IRC po kriterijih IWCLL, določenih leta 2008. Po mediani trajanja spremljanja 16,4 meseca je bil ORR (ki ga je ocenjevala neodvisna komisija za pregled podatkov) pri 51 bolnikih s ponovitvijo ali neodzivno obliko bolezni 64,7% (95% IZ: 50,1%; 77,6%). Vsi bolniki so dosegli delni odgovor. Pri limfocitozi je bil ORR (vključno z delnim odgovorom) 70,6%. Mediani čas, do odgovora je bil 1,9 meseca. Trajanje odgovora je bilo v območju od 3,9 do 24,2 meseca ali več.

Mediano trajanje odgovora ni bilo doseženo.

Randomizirano multicentrično odprto študijo faze 3 zdravila IMBRUVICA v primerjavi z ofatumumabom (študija PCYC-1112-CA) so izvajali pri bolnikih s ponovitvijo oziroma z neodzivno obliko KLL. Bolnike (n = 391) so randomizirali v razmerju 1:1 tako, da so prejemali bodisi 420 mg zdravila IMBRUVICA dnevno do napredovanja bolezni ali nesprejemljivega toksičnega delovanja zdravila, ali ofatumumab do največ 12 odmerkov (300/2000 mg). Sedeminpetdeset bolnikov, randomiziranih v skupino z ofatumumabom, je po napredovanju bolezni navzkrižno prešlo na jemanje zdravila IMBRUVICA. Mediana starost bolnikov je bila 67 let (od 30 do 88 let), 68% jih je bilo moškega spola, 90% je bilo belcev. Vsi bolniki so imeli izhodiščno oceno splošne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1. Mediana časa od postavitve diagnoze je bila 91 mesecev, mediano število predhodnih terapij je bilo 2 (od 1 do 13 terapij). Ob izhodišču je imelo 58% bolnikov najmanj en tumor velikosti ≥5 cm. Dvaintrideset odstotkov bolnikov je imelo prisotno delecijo 17p (pri čemer je imelo 50% bolnikov delecijo 17p/mutacijo TP53), 24% jih je imelo delecijo 11q in 47% bolnikov je imelo nemutiran gen za IGHV.

Po podatkih o preživetju brez napredovanja bolezni, ki jih je ocenila neodvisna komisija za pregled podatkov (IRC) po kriterijih IWCLL, je v skupini z zdravilom IMBRUVICA prišlo do 78-odstotnega statistično značilnega znižanja tveganja za smrt ali napredovanje bolezni. Analiza OS je pri bolnikih v skupini z zdravilom IMBRUVICA pokazala 57-odstotno statistično značilno znižanje tveganja za smrt. V Preglednici 16 so prikazani rezultati učinkovitosti v študiji PCYC-1112-CA.

Preglednica 16: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s KLL (študija PCYC-1112-CA)

HR (hazard ratio) = razmerje ogroženosti, IZ = interval zaupanja, ORR (Overall Response Rate) = celokupni delež odgovora, OS (overall survival) = celokupno preživetje, PFS (Progression Free Survival) = preživetje brez napredovanja bolezni, PR (partial response) = delni odgovor

1. Mediana celokupnega preživetja ni bila dosežena pri nobeni od obeh skupin p < 0,005 za celokupno preživetje.

2. Podatki bolnikov, ki so bili randomizirani v skupino z ofatumumabom, so bili cenzurirani, ko so bolniki začeli jemati zdravilo IMBRUVICA, če so ga začeli jemati.

3. Analiza občutljivosti, za katero pri bolnikih iz skupine z ofatumumabom, ki so zamenjali zdravilo, podatki niso bili cenzurirani z dnem prvega odmerka zdravila IMBRUVICA.

4. Po podatkih IRC; za potrditev odgovora je bilo potrebno ponovno CT slikanje.

5. Vsi doseženi odgovori so bili delni; p < 0,0001 za ORR. Mediano trajanje spremljanja bolnikov v študiji je bilo 9 mesecev.

Učinkovitost je bila podobna v vseh preiskovanih podskupinah, vključno z bolniki z delecijo 17p oziroma brez nje, kar je bil vnaprej določen dejavnik za stratifikacijo (Preglednica 17).

Preglednica 17: Analiza podskupin PFS (študija PCYC-1112-CA)

Razmerje ogroženosti temelji na nestratificirani analizi.

Na Sliki 12 je prikazana Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni.

Slika 12: Kaplan-Meierjeva krivulja PFS (populacija z namenom zdravljenja, angl. ITT population) v študiji PCYC-1112- CA

100

90

80

70

////////

/ ^/ /

/

/

///

/

/ // ///////////

///////// ///////////^///

// ^///

/

/ // /

///

///////

////^////

/^///////////

/^//

/ ^/ / ////

/

/////^/////

////////^////////

/////////

// /

/

////

/// /

//// //// / / / /// // /

IMBRUVICA

/

/

PFS (%)

60 /

50

//^//

/ ^/

/////

//

///

40

30

/

// ^/

//

/

/ /

/ /

20

10 p<0,0001

0

//

/ ofatumumab

0 3 6 9 12 15 (mesec)

Število bolnikov s tveganjem

ibrutinib: ¹⁹⁵ 183 116 38 ⁷ 0

ofatumumab: 196 161 83 15 1 ⁰

Končna analiza po 65-mesečnem spremljanju

Z medianim trajanjem spremljanja bolnikov v študiji 65 mesecev so v študiji PCYC-1112-CA ugotavljali 85-odstotno zmanjšanje tveganja za smrt ali napredovanje bolezni po oceni raziskovalca pri bolnikih v skupini z zdravilom IMBRUVICA. Mediana vrednost PFS po oceni raziskovalca po kriterijih IWCLL je bila 44,1 meseca [95-odstotni IZ (38,47; 56,18)] v skupini z zdravilom IMBRUVICA in 8,1 meseca [95-odstotni IZ (7,79; 8,25)] v skupini z ofatumumabom; razmerje ogroženosti (HR) = 0,15 [95-odstotni IZ (0,11; 0,20)]. Dopolnjena Kaplan-Meierjeva krivulja PFS je prikazana na Sliki 13. ORR po oceni raziskovalca je bil v skupini z zdravilom IMBRUVICA 87,7% v primerjavi s 22,4% v skupini z ofatumumabom. V času pregleda končne analize je skupno

133 preiskovancev (67,9%) od 196 tistih, ki so bili sprva randomizirani v skupino z ofatumumabom, kasneje prejemalo ibrutinib v okviru navzkrižnega zdravljenja. Mediana PFS2 po oceni raziskovalca (čas od randomizacije do dogodka PFS po prvem nadaljnjem anti-neoplastičnem zdravljenju po kriterijih IWCLL je bila 65,4 meseca [95-odstotni IZ (51,61; ocena ni mogoča)] v skupini z zdravilom IMBRUVICA in 38,5 meseca [95-odstotni IZ (19,98; 47,24)] v skupini z ofatumumabom; razmerje ogroženosti (HR) = 0,54 [95-odstotni IZ (0,41; 0,71)]. Mediano OS v skupini z zdravilom IMBRUVICA je bilo 67 mesecev [95-odstotni IZ (61,0; ocena ni mogoča)].

Učinek zdravljenja z ibrutinibom je bil v študiji PCYC-1112-CA enoten pri vseh bolnikih s povečanim tveganjem z delecijo 17p/mutacijo TP53, delecijo 11q in/ali z nemutiranim genom za IGHV.

Slika 13: Kaplan-Meierjeva krivulja PFS (ITT populacija) v študiji PCYC-1112-CA ob končni analizi po 65-mesečnem spremljanju

Kombinirano zdravljenje

Varnost in učinkovitost zdravila IMBRUVICA pri bolnikih, predhodno zdravljenih za KLL so ocenjevali tudi v randomizirani, multicentrični, dvojno slepi študiji faze 3, kjer so primerjali zdravilo IMBRUVICA v kombinaciji z BR in kombinacijo placebo + BR (študija CLL3001). Bolnike (n = 578) so randomizirali 1:1 na prejemanje 420 mg zdravila IMBRUVICA na dan ali placeba v kombinaciji z BR do napredovanja bolezni ali do nesprejemljivega toksičnega delovanja zdravila. Vsi bolniki so prejeli BR največ šest 28-dnevnih krogov zdravljenja. Bolniki so 1. krog zdravljenja prejeli 70 mg/m² bendamustina v obliki 30 minutne IV infuzije na dan 2 in 3, in 2.-6. krog zdravljenja na dan 1 in 2 do največ 6 krogov zdravljenja. V prvem krogu zdravljenja so na dan 1 prejeli 375mg rituksimaba, v 2. do 6. krogu zdravljenja pa 500 mg rituksimaba. Ko je IRC potrdila napredovanje bolezni, je 90 bolnikov, ki so bili randomizirani na placebo + BR prešlo na zdravljenje z zdravilom IMBRUVICA. Mediana starost bolnikov je bila 64 let (od 31 do 86 let), 66% jih je bilo moškega spola in 91% je bilo belcev. Vsi bolniki so imeli izhodiščno oceno splošne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1. Mediana časa od postavitve diagnoze je bila 6 let, mediano število predhodnih terapij je bilo 2 (od 1 do 11 terapij). Ob izhodišču je imelo 56% bolnikov najmanj en tumor velikosti ≥ 5 cm, 26% bolnikov je imelo prisotno delecijo 11q.

Podatke o preživetju brez napredovanja bolezni (PFS) je ocenjevala IRC po kriterijih IWCL. Rezultati učinkovitosti za študijo CCL3001 so prikazani v Preglednici 18.

Preglednica 18: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s KLL (študija CLL3001)

IZ = interval zaupanja, HR (hazard ratio) = razmerje ogroženosti, ORR (Overall Response Rate) = celokupni delež odgovora, OS (overall survival) = celokupno preživetje, PFS (Progression Free Survival) = preživetje brez napredovanja bolezni

1. ocenjeno s strani IRC,

2. ocenjeno s strani IRC, ORR (popolni odgovor, popolni odgovor z nepopolno obnovo kostnega mozga, nodularni delni odgovor, delni odgovor)

3. Mediana celokupnega preživetja ni bila dosežena pri nobeni od obeh skupin.

WM

Samostojno zdravilo

Varnost in učinkovitost zdravila IMBRUVICA pri WM (IgM-ekskretorni limfoplazmocitoidni limfom) so ocenili pri 63 že zdravljenih bolnikih v odprti, multicentrični študiji z enim krakom. Njihova mediana starost je bila 63 let (od 44 do 86 let), 76% jih je bilo moškega spola in 95% je bilo belcev. Vsi bolniki so imeli oceno splošne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1. Mediana časa od postavitve diagnoze je bila 74 mesecev, mediano število predhodnih terapij pa je bilo 2 (od 1 do

1. terapij). Na začetku zdravljenja so bile mediane serumske koncentracije IgM 3,5 g/dl, 60% bolnikov je bilo anemičnih (hemoglobin ≤ 11 g/dl ali 6,8 mmol/l).

   Bolniki so prejemali 420 mg zdravila IMBRUVICA peroralno enkrat na dan do napredovanja bolezni ali do nesprejemljive toksičnosti. Primarni cilj študije je bil ORR po oceni raziskovalca. ORR in čas trajanja odgovora (DOR- duration of response) so ocenili z uporabo kriterijev tretje mednarodne delavnice o WM. Odgovori na zdravilo IMBRUVICA so prikazani v Preglednici 19.

   Preglednica 19: ORR in DOR pri bolnikih z WM

   	skupaj (N = 63)
   ORR (%)	87,3
   95% IZ (%)	(76,5; 94,4)
   zelo dober delni odgovor (VGPR) (%)	14,3
   delni odgovor (PR) (%)	55,6
   minimalni odgovor (MR) (%)	17,5
   mediana DOR, meseci (razpon)	ND (0,03+, 18,8+)

   IZ = interval zaupanja, ND = ni dosežen; DOR (duration of response) = trajanje odgovora, MR = minimalni odgovor; PR

   = delni odgovor; VGPR = zelo dober delni odgovor; ORR = MR+PR+VGPR Mediano trajanje spremljanja bolnikov v študiji je bilo 14,8 meseca.

   Mediana časa do odgovora je bila 1,0 mesec (razpon: 0,7-13,4 mesece).

   Podatke o učinkovitosti je ocenila (IRC in ugotovila, da je ORR znašal 83%, pri čemer je bilo bolnikov z VGPR 11%, bolnikov z delnim odgovorom pa 51%.

   Kombinirano zdravljenje

   Varnost in učinkovitost zdravila IMBRUVICA pri WM so ocenjevali tudi pri bolnikih, ki predhodno še niso bili oziroma so že bili predhodno zdravljeni za WM, in sicer v randomizirani, multicentrični, dvojno slepi študiji faze 3 z zdravilom IMBRUVICA v kombinaciji z rituksimabom v primerjavi z uporabo placeba v kombinaciji z rituksimabom (študija PCYC-1127-CA). Bolniki (n=150) so bili v razmerju 1:1 randomizirani na prejemanje bodisi zdravila IMBRUVICA 420 mg na dan ali placeba v kombinaciji z rituksimabom do napredovanja bolezni ali do nesprejemljivega toksičnega delovanja zdravil. Rituksimab so jim odmerjali enkrat na teden v odmerku 375 mg/m² 4 zaporedne tedne (v tednih 1 do 4) in nato v drugem krogu odmerjanja rituksimaba enkrat na teden 4 zaporedne tedne (v tednih 17 do 20).

   Mediana starost bolnikov je bila 69 let (od 36 do 89 let), 66% jih je bilo moškega spola in 79% je bilo belcev. Triindevetdeset odstotkov bolnikov je imelo izhodiščno oceno splošne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1, 7% bolnikov pa je imelo izhodiščno oceno po lestvici ECOG 2. Petinštirideset odstotkov bolnikov je bilo predhodno nezdravljenih, 55% bolnikov pa je predhodno že prejemalo zdravljenje. Mediana časa od postavitve diagnoze je bila 52,6 meseca (pri predhodno nezdravljenih bolnikih 6,5 meseca in pri predhodno zdravljenih bolnikih 94,3 meseca). Pri predhodno zdravljenih bolnikih je bilo mediano število predhodnih terapij 2 (od 1 do 6 terapij). Ob izhodišču je bila mediana serumska koncentracija IgM 3,2 g/dl (od 0,6 do 8,3 g/dl), 63% bolnikov je bilo anemičnih

   (hemoglobin ≤ 11 g/dl ali 6,8 mmol/l), mutacije MYD88 L265P pa so bile prisotne pri 77% bolnikov in odsotne pri 13% bolnikov, medtem ko pri 9% bolnikih mutacijskega statusa ni bila mogoče oceniti.

   V primarni analizi z medianim spremljanjem do 26,5 meseca, je bilo po oceni IRC razmerje ogroženosti za PFS 0,20 [95% IZ (0,11; 0,38)]. Razmerja ogroženosti za PFS pri bolnikih brez predhodnega zdravljenja, pri bolnikih s predhodnim zdravljenjem in pri bolnikih z mutacijo MYD88 L265P oziroma brez nje so se ujemala z razmerjem ogroženosti za PFS pri populaciji ITT.

   Infuzijske reakcije stopnje 3 ali 4 so opazili pri 1% bolnikov, ki so prejemali zdravilo IMBRUVICA in rituksimab, in pri 16% bolnikov, ki so prejemali placebo in rituksimab.

   Do prehodnega zagona rakave bolezni v obliki zvišanja IgM je prišlo pri 8,0% preiskovancev v skupini z zdravilom IMBRUVICA in rituksimabom ter pri 46,7% preiskovancev v skupini s placebom in rituksimabom.

   Končna analiza po 63. mesecih spremljanja

   Rezultati učinkovitosti celokupnega spremljanja po 63. mesecih, po oceni IRC v času končne analize za študijo PCYC-1127-CA, so prikazani v preglednici 20, Kaplan-Meierjeva krivulja PFS pa na

   sliki 14. Razmerja ogroženosti za PFS pri predhodno nezdravljenih bolnikih

   (0,31 [95% IZ (0,14; 0,69)]) in že zdravljenih bolnikih (0,22 [95% IZ (0,11; 0,43)]) so se ujemala z razmerjem ogroženosti PFS pri populaciji ITT.

   Preglednica 20: Rezultati učinkovitosti v študiji PCYC-1127-CA (končna analiza*)

   Cilj opazovanja	IMBRUVICA + R N=75	placebo + R N=75
   Preživetje brez napredovanja boleznia,b
   število dogodkov (%)	22 (29)	50 (67)
   mediana (95% IZ), meseci	ni dosežena	20,3 (13,0; 27.6)
   HR (95% IZ)	0,25 (0,15; 0,42)
   vrednost p	<0,0001
   Čas do naslednjega zdravljenja
   mediana (95% IZ), meseci	ni dosežena	18,1 (11,1; 33,1)
   HR (95% IZ)	0,1 (0,05; 0,21)
   Najboljši celokupni odgovor (%)
   CR	1,3	1,3
   VGPR	29,3	4,0
   PR	45,3	25,3
   MR	16,0	13,3
   Celokupni delež odgovorac (CR, VGPR, PR, MR) (%)	69 (92,0)	33 (44,0)
   mediana trajanja celokupnega odgovora, meseci (razpon)	ni dosežena (2,7; 58,9+)	27,6 (1,9; 55,9+)
   Delež odgovora (CR, VGPR, PR)c,d (%)	57 (76,0)	23 (30,7)
   mediana trajanja odgovora, meseci (razpon)	ni dosežena (1,9+; 58,9+)	ni dosežena (4,6; 49,7+)
   Delež dolgotrajnega izboljšanja koncentracije hemoglobinac,e (%)	77,3	42,7

   IZ = interval zaupanja; CR (complete response) = popolni odgovor; HR (hazard ratio) = razmerje ogroženosti; MR (minor response) = minimalni odgovor; PR (partial response) = delni odgovor; R = rituksimab; VGPR (very good partial response) = zelo dober delni odgovor

   * Mediano trajanje spremljanja v študiji je bilo 49,7 meseca.

   1. ocenjeno s strani IRC

   2. 4-letne ocene podatkov o PFS so bile 70,6% [95% IZ (58,1; 80,0)] v skupini, ki je prejemala zdravilo IMBRUVICA + R proti 25,3% [95% IZ (15,3; 36,6)] v skupini, ki je prejemala placebo + R.

   3. Vrednost p, povezana z deležem odgovora, je bila < 0,0001.

   4. Delež odgovora je bil 76% proti 41% pri predhodno nezdravljenih bolnikih in 76% proti 22% pri predhodno zdravljenih bolnikih v skupini, ki je prejemala zdravilo IMBRUVICA + R oziroma skupini, ki je prejemala placebo + R.

   5. Opredeljeno kot zvišanje za ≥ 2 g/dl nad izhodiščno koncentracijo ne glede na vrednost izhodiščne koncentracije ali kot zvišanje na > 11 g/dl z izboljšanjem za ≥ 0,5 g/dl, če je bila izhodiščna koncentracija ≤ 11 g/dl.

   Slika 14: Kaplan-Meierjeva krivulja PFS (populacija ITT) v študiji PCYC-1127-CA (končna analiza)

   V študiji PCYC-1127-CA so oblikovali tudi posebno skupino z monoterapijo, v kateri je bilo

   31 bolnikov, ki so imeli WM in so bili predhodno zdravljeni, pri čemer predhodno zdravljenje, ki je vključevalo rituksimab, ni bilo uspešno, zato so ti bolniki prejemali zdravilo IMBRUVICA samostojno. Mediana starost bolnikov je bila 67 let (od 47 do 90 let). Enainosemdeset odstotkov bolnikov je imelo izhodiščno oceno splošne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1, 19% bolnikov pa je imelo izhodiščno oceno po lestvici ECOG 2. Mediano število predhodnih terapij je bilo 4 (od 1 do

   7 terapij). V celokupnem spremljanju 61 mesecev je bil delež odgovora, ki so ga opazili v študiji PCYC-1127-CA v skupini z monoterapijo, po oceni IRC 77% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR). Mediano trajanje odgovora je bilo 33 mesecev (v razponu od 2,4 meseca do 60,2+ meseca). Celokupni delež odgovora po oceni IRC v skupini z monoterapijo je bil 87% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR, 10% MR). Mediano trajanje celokupnega odgovora je bilo 39 mesecev (v razponu od 2,07 meseca do 60,2+ meseca).

   Pediatrična populacija

   Varnost, učinkovitost in farmakokinetiko zdravila IMBRUVICA pri pediatričnih in mladih odraslih bolnikih s ponovitvijo oziroma z neodzivno obliko ne-Hodgkinovega limfoma zrelih celic B so ocenili

   v dvodelni, multicentrični, odprti študiji faze 3 (študija LYM3003) z zdravilom IMBRUVICA v kombinaciji z osnovnim zdravljenjem bodisi z rituksimabom, ifosfamidom, karboplatinom, etopozidom in deksametazonom (RICE) ali z rituksimabom, vinkristinom, ifosfamidom, karboplatinom, idarubicinom in deksametazonom (RVICI).

   V prvem delu študije (21 bolnikov starih od 3 do 17 let) so ocenili uporabo odmerka, ki so ga nameravali uporabiti v drugem delu študije (51 bolnikov starih od 3 do 19 let) (glejte poglavje 5.2).

   V drugem delu so bolnike randomizirali v razmerju 2:1, tako da so prejemali zdravilo IMBRUVICA 440 mg/m² enkrat na dan (starost bolnikov manj kot 12 let) oziroma 329 mg/m² (starost bolnikov

2. let ali več) bodisi skupaj z osnovnim zdravljenjem ali samo osnovno zdravljenje do zaključenih 3 krogov zdravljenja, presaditve, napredovanja bolezni ali do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov zdravil. Superiornost glede primarnega cilja opazovanja, ki je bil preživetje brez dogodkov (EFS - event-free survival), ni bila dosežena, kar kaže na to, da dodajanje ibrutiniba osnovnemu zdravljenju RICE ali RVICI ne prinaša dodatnih koristi (glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Ibrutinib se po peroralnem odmerjanju hitro absorbira, pri čemer je mediana časa do najvišje koncentracije (Tmax) 1 do 2 uri. V pogojih na tešče je bila absolutna biološka uporabnost 2,9% (n = 8; 90% IZ = 2,1 – 3,9) in se je v kombinaciji z obrokom podvojila. Farmakokinetika ibrutiniba se pri bolnikih z različnimi malignomi celic B ne razlikuje bistveno. Izpostavljenost ibrutinibu se povečuje z večanjem odmerka do 840 mg. Pri bolnikih, ki so prejemali odmerke 560 mg, so v stanju dinamičnega ravnovesja izmerili AUC 953 ± 705 ng h/ml (povprečje ± standardna deviacija). Odmerjanje ibrutiniba v teščem stanju je povzročilo približno 60-odstotno raven izpostavljenosti (AUCzadnja) v primerjavi z AUCzadnja pri odmerjanju bodisi 30 minut pred obrokom ali 30 minut po njem (v stanju sitosti) oziroma 2 uri po zajtrku z veliko vsebnostjo maščob.

Topnost ibrutiniba je odvisna od pH in je pri višjem pH manjša. Pri zdravih teščih osebah, ki so prejele enkratni 560 mg odmerek ibrutiniba po jemanju 40 mg omeprazola enkrat na dan, 5 dni, v primerjavi s tistimi, ki so prejeli samo ibrutinib, je bilo razmerje geometrijskih sredin (90% IZ) 83% (68-102%), 92% (78-110%), in 38% (26-53%) za AUC0-24, AUCzadnja, oziroma Cmax.

Porazdelitev

In vitro je reverzibilna vezava ibrutiniba na humane plazemske beljakovine znašala 97,3% in v območju od 50 do 1000 ng/ml ni bila odvisna od koncentracije. V stanju dinamičnega ravnovesja je bil navidezni volumen porazdelitve (Vd,ss/F) približno 10 000 l.

Presnova

Ibrutinib se presnavlja predvsem z encimom CYP3A4/5, pri čemer nastane dihidrodiolni presnovek, ki ima v primerjavi z ibrutinibom približno 15-krat šibkejši zaviralni učinek na Brutonovo tirozinsko kinazo. Kaže, da je encim CYP2D6 v zelo majhni meri vpleten v presnovo ibrutiniba, zato pri bolnikih z različnimi genotipi encima CYP2D6 ni potrebna posebna previdnost pri odmerjanju zdravila.

Izločanje

Navidezni očistek (CL/F) znaša približno 1000 l/h. Razpolovni čas izločanja ibrutiniba je 4 do 13 ur. Pri zdravih osebah se je po peroralnem odmerjanju posameznega odmerka ibrutiniba, radioaktivno označenega s [¹⁴C], približno 90% radioaktivnosti izločilo v 168 urah, pri čemer se je večina (80%) izločila z blatom, < 10% pa z urinom. Količina nespremenjenega ibrutiniba je znašala približno 1% radioaktivno označene učinkovine, ki se je izločila z blatom, medtem ko v urinu nespremenjenega ibrutiniba niso prestregli.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Populacijska farmakokinetika kaže, da starost ne vpliva bistveno na izločanje ibrutiniba iz krvnega obtoka.

Pediatrična populacija

Farmakokinetični podatki kažejo, da je bila pri otrocih s ponovitvijo oziroma z neodzivno obliko ne-Hodgkinovega limfoma zrelih celic B starih 12 let ali več, ki so prejemali dnevni odmerek 329 mg/m² tako kot pri tistih starih od 3 do manj kot 12 let, ki so prejemali dnevni odmerek

440 mg/m², izpostavljenost ibrutinibu praviloma v mejah izpostavljenosti izmerjene pri odraslih bolnikih, ki so prejemali dnevni odmerek 560 mg.

Spol

Populacijska farmakokinetika kaže, da spol ne vpliva bistveno na izločanje ibrutiniba iz krvnega obtoka.

Rasa

Za oceno morebitnega vpliva rase na farmakokinetiko ibrutiniba ni dovolj podatkov.

Telesna masa

Podatki populacijske farmakokinetike so pokazali, da je vpliv telesne mase (v razponu od

41 do 146 kg s povprečjem 83 kg in standardno deviacijo 19 kg) na očistek ibrutiniba zanemarljiv.

Okvara ledvic

Ibrutinib se le v majhni meri izloča skozi ledvice; izločanje presnovkov z urinom predstavlja manj kot 10% danega odmerka. Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic do zdaj niso izvajali nobenih specifičnih študij. O uporabi pri bolnikih s hudo okvaro ledvic oziroma pri bolnikih na dializnem zdravljenju ni podatkov (glejte poglavje 4.2).

Okvara jeter

Ibrutinib se presnavlja v jetrih. V študiji uporabe zdravila pri neonkoloških bolnikih z okvaro jeter, so bolniki na tešče prejeli enkratni, 140 mg odmerek zdravila. Vpliv okvarjenega delovanja jeter se je med posamezniki sicer precej razlikoval, v povprečju pa so pri bolnikih z blago (n = 6; razred A po Child-Pughu), zmerno (n = 10; razred B po Child-Pughu ) oziroma hudo okvaro jeter (n = 8; razred C po Child-Pughu) opazili 2,7-kratno, 8,2-kratno oziroma 9,8-kratno povečanje izpostavljenosti ibrutinibu (AUCzadnja). S stopnjo okvare se je povečevala tudi prosta frakcija ibrutiniba, in sicer je znašala 3,0%, 3,8% oziroma 4,8% pri bolnikih z blago, zmerno oziroma hudo okvaro jeter v primerjavi s 3,3% v plazmi ustreznih zdravih kontrolnih oseb v tej študiji. Ocenjujejo, da pri bolnikih z blago, zmerno oziroma hudo okvaro jeter pride do 4,1-kratnega, 9,8-kratnega oziroma 13-kratnega povečanja izpostavljenosti nevezanemu ibrutinibu (AUCnevezana, zadnja) (glejte poglavje 4.2).

Sočasna uporaba s substrati/zaviralci prenašalcev

In vitro študije kažejo, da ibrutinib ni substrat P-glikoproteina, niti drugih pomembnih prenašalcev, razen OCT2. Dihidrodiolni presnovek in drugi presnovki so substrati P-glikoproteina. Ibrutinib je in vitro zaviralec P-glikoproteina in BCRP (glejte poglavje 4.5).