Alkeran 2 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Alkeran je indicirano pri zdravljenju:

• multiplega mieloma,

• napredovalega adenokarcinoma jajčnikov.

  Zdravilo Alkeran se lahko uporablja pri zdravljenju:

• karcinoma dojke: Zdravilo Alkeran (samo ali v kombinaciji z drugimi zdravili) ima pomemben terapevtski učinek pri določenem deležu bolnikov z napredovalim karcinomom dojke;

• prave policitemije (polycythaemia rubra vera): Zdravilo Alkeran je učinkovito pri

  zdravljenju določenega deleža bolnikov s pravo policitemijo.

Splošno

Zdravilo Alkeran je citotoksično zdravilo, ki spada v skupino alkilirajočih citostatikov. Zdravilo Alkeran smejo predpisovati le zdravniki, ki imajo pri zdravljenju malignih bolezni izkušnje s tovrstnimi zdravili.

Zaradi zavornega delovanja na kostni mozeg (mielosupresije) je bistvenega pomena, da se med zdravljenjem z zdravilom Alkeran pogosto opravljajo krvne preiskave in po potrebi načrtovani odmerek zdravila odloži ali prilagodi (glejte poglavje 4.4).

Trombembolični zapleti

Melfalan je, v kombinaciji z lenalidomidom in prednizonom ali v kombinaciji s talidomidom in prednizonom ali deksametazonom, povezan z večjim tveganjem za pojav venske trombembolije. Tromboprofilakso je treba dajati vsaj prvih 5 mesecev zdravljenja, zlasti pri bolnikih z dodatnimi dejavniki tveganja za trombozo. Odločitev za uvedbo ukrepov za preprečevanje tromboze je treba sprejeti po natančni oceni osnovnih dejavnikov tveganja pri posameznem bolniku (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Če se pri bolniku pojavijo kateri koli trombembolični zapleti, je treba zdravljenje prekiniti in začeti standardno antikoagulacijsko zdravljenje. Ko je bolnik stabiliziran z antikoagulacijskim zdravljenjem in so odpravljeni vsi zapleti trombemboličnih dogodkov, se lahko po oceni koristi in tveganja znova uvede zdravljenje s prvotnim odmerkom melfalana v kombinaciji z lenalidomidom in prednizonom ali talidomidom in prednizonom ali deksametazonom. Med zdravljenjem z melfalanom naj bolnik nadaljuje antikoagulacijsko terapijo.

Odmerjanje

Multipli mielom

Značilna shema pri peroralnem odmerjanju je 0,15 mg/kg telesne mase na dan v deljenih odmerkih. Zdravljenje traja 4 dni in se ponavlja v šesttedenskih intervalih. Pri zdravljenju multiplega mieloma se sicer uporabljajo številni režimi zdravljenja, ki so podrobno opisani v ustrezni strokovni literaturi.

Peroralno zdravljenje s kombinacijo Alkeran/prednizon je lahko učinkovitejše od zdravljenja s samim zdravilom Alkeran. Zdravljenje z omenjeno kombinacijo običajno poteka z vmesnimi prekinitvami.

Pri bolnikih, ki se odzovejo na zdravljenje, podaljševanje zdravljenja (na več kot eno leto) domnevno ne izboljša rezultatov zdravljenja.

Napredovali adenokarcinom jajčnikov

Običajen odmerek zdravila pri peroralnem zdravljenju je 0,2 mg/kg telesne mase/dan. Zdravljenje traja 5 dni in se ponavlja vsake 4 do 8 tednov, oziroma takoj ko pride do izboljšanja periferne krvne slike.

Karcinom dojke

Peroralni odmerek 0,15 mg/kg telesne mase ali 6 mg/m² telesne površine/dan. Zdravljenje traja 5 dni in se ponovi vsakih 6 tednov. V primeru pojava toksičnih učinkov na kostni mozeg se odmerek zmanjša.

Prava policitemija

Za indukcijo remisije se uporabljajo odmerki od 6 do 10 mg na dan v prvih 5 do 7 dneh, nato pa bolniki do dosežene zadovoljive nadzorovanosti bolezni prejemajo odmerke od 2 do 4 mg na dan.

Pri vzdrževalnem zdravljenju je odmerek od 2 do 6 mg enkrat na teden.

Neprekinjeno zdravljenje z zdravilom Alkeran lahko privede do hude zavore v delovanju kostnega mozga, zato je bistvenega pomena, da se med zdravljenjem pogosto opravljajo krvne preiskave in skrbno nadzorujejo hematološki parametri. Po potrebi je načrtovani odmerek zdravila potrebno prilagoditi ali odložiti.

Pediatrična populacija

V standardnem območju odmerjanja je zdravilo Alkeran le redko indicirano za uporabo pri pediatrični populaciji. Absolutnih smernic za odmerjanje pri pediatrični poplaciji ne moremo podati.

Starejši

Standardni odmerki zdravila Alkeran se pri starejših sicer pogosto uporabljajo, vendar pa specifični podatki o odmerjanju za starejše niso na voljo.

Odmerjanje pri okvari ledvic

Kljub svoji variabilnosti je očistek zdravila Alkeran pri okvari ledvic lahko zmanjšan (glejte poglavje 4.4).

Trenutno razpoložljivi podatki o farmakokinetičnih lastnostih ne upravičujejo absolutnih priporočil o zmanjševanju odmerka, če se Alkeran tablete predpisujejo bolnikom z okvaro ledvic, vendar pa se lahko izkaže za premišljeno, če se na začetku zdravljenja (dokler se ne ugotovi, kako takšni bolniki zdravilo prenašajo) uporabijo manjši odmerki.

Način uporabe

Tablete je treba pogoltniti cele z vodo. Tablete je treba vzeti vsaj 1 uro pred ali vsaj 2 uri po obroku. Pri peroralni uporabi je absorpcija zdravila Alkeran spremenljiva. Za doseganje potencialne terapevtske vrednosti zdravila bo morda potrebno previdno povečati odmerek, dokler ne boste opazili zavornega delovanja na kostni mozeg.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Dojenje (glejte poglavje 4.6).

ALKERAN JE AKTIVNO CITOTOKSIČNO ZDRAVILO. ZDRAVLJENJE Z NJIM MORA BITI POD NADZOROM ZDRAVNIKOV, KI IMAJO IZKUŠNJE Z UPORABO TOVRSTNIH ZDRAVIL.

Pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom lahko po cepljenju z živim cepivom pride do

okužbe, zato cepljenje z živimi cepivi ni priporočljivo. Varno ravnanje z zdravilom Alkeran

Glejte poglavje 6.6.

Nadzorovanje zdravljenja

Zdravilo Alkeran deluje močno zavorno na kostni mozeg. Pri preprečevanju možne prekomerne zavore v delovanju kostnega mozga in tveganja ireverzibilne aplazije kostnega mozga ima skrbno nadzorovanje krvne slike bistveni pomen.

Število krvnih celic se lahko po prekinitvi zdravljenja še vedno zmanjšuje, torej je potrebno zdravljenje začasno prekiniti že ob pojavu prvih znakov nenormalno nizkega števila levkocitov ali trombocitov.

Zaradi povečanega toksičnega učinka na kostni mozeg je potrebno zdravilo Alkeran uporabljati previdno pri bolnikih, ki so se pred kratkim zdravili z radioterapijo ali s kemoterapijo.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic je očistek zdravila Alkeran lahko manjši, pojavi pa se lahko tudi uremična supresija kostnega mozga. Odmerek zdravila bo torej morda potrebno zmanjšati (glejte poglavje 4.2). Bolnike z okvaro ledvic je potrebno skrbno nadzirati.

Mutagenost

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Alkeran, so bile opažene kromosomske aberacije.

Karcinogenost (drugi primarni malignom)

Akutna mieloblastna levkemija (AML) in mielodisplastični sindromi (MDS)

Kot pri drugih alkilirajočih citostatikih so tudi pri melfalanu poročali o levkemogenem delovanju, še posebej pri starejših bolnikih po kombiniranem zdravljenju z zdravilom in obsevanjem. Pri zdravljenju amiloidoze, malignega melanoma, multiplega mieloma, makroglobulinemije, sindroma hladnih aglutininov in raka jajčnikov z melfalanom so poročali o pojavu akutne levkemije.

Primerjava med bolnicami z rakom jajčnikov, ki so se zdravile z alkilirajočimi citostatiki, in tistimi, ki se niso, ni pokazala, da bi uporaba alkilirajočih citostatikov, tudi melfalana, pomembneje povečala pojavnost akutne levkemije.

Pred začetkom zdravljenja je treba pretehtati potencialne terapevtske koristi v povezavi s tveganjem za levkemogeno delovanje (AML in MDS), še posebej, če se melfalan uporablja v kombinaciji s talidomidom ali lenalidomidom in prednizonom, saj se je izkazalo, da te kombinacije povečajo tveganje za levkemogeno delovanje. Pred in med zdravljenjem ter po njem morajo zdravniki ves čas izvajati standardne preglede bolnikov, da zagotovijo zgodnje odkrivanje raka in začnejo zdravljenje, če je to potrebno (glejte poglavje 4.8).

Solidni tumorji

Uporaba alkilirajočih zdravil je bila povezana z razvojem drugega primarnega malignoma (second primary malignancy - SPM). Natančneje, melfalan je bil v kombinaciji z lenalidomidom in prednizonom ter v manjši meri v kombinaciji s talidomidom in prednizonom povezan z večjim tveganjem za pojav solidnega SPM pri starejših bolnikih, ki so jim na novo diagnosticirali multipli mielom.

Pred dajanjem melfalana je treba oceniti dejavnike tveganja za čvrste tumorje, kot so značilnosti bolnika, primarna indikacija in načini zdravljenja (npr. zdravljenje z obsevanjem, presaditev) ter okoljski dejavniki tveganja (npr. uporaba tobaka).

Živa cepiva

Pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom cepljenje z živimi cepivi ni priporočljivo (glejte poglavje 4.4).

Nalidiksna kislina

Sočasno zdravljenje z nalidiksno kislino in velikimi intravenskimi odmerki melfalana je pri pediatrični populaciji povzročilo smrt zaradi hemoragičnega enterokolitisa.

Busulfan

Pri pediatrični populaciji so pri shemi zdravljenja z zdravili busulfan-melfalan poročali, da lahko odmerek melfalana manj kot 24 ur po zadnjem peroralnem odmerku busulfana vpliva na razvoj toksičnosti.

Ciklosporin

Pri bolnikih s presajenim kostnim mozgom, ki so prejemali velike intravenske odmerke melfalana in nato ciklosporin za preprečitev reakcije presadka proti gostitelju (graft-versus-host disease), so poročali o oslabljenem delovanju ledvic.

Kontracepcija

Če se eden od partnerjev zdravi z zdravilom Alkeran, morata partnerja, tako kot pri vseh kemoterapijah s citotoksičnimi zdravili, uporabljati učinkovite kontracepcijske metode. Zaradi povečanega tveganja za pojav venske trombembolije pri bolnicah, zdravljenih z melfalanom v kombinaciji z lenalidomidom in prednizonom ali v kombinaciji s talidomidom in prednizonom ali deksametazonom, uporaba kombiniranih peroralnih kontraceptivov ni priporočljiva. Če bolnica trenutno uporablja kombinirane peroralne kontraceptive, mora preiti na drugo učinkovito kontracepcijo (npr. tablete, ki vsebujejo samo progesteron, ki zavira ovulacijo, kot je dezogestrel, ali pregradne metode itd.). Tveganje za pojav venske trombembolije ostane povečano še 4 do 6 tednov po prekinitvi jemanja kombinirane peroralne kontracepcije.

Nosečnost

Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv melfalana na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Glede na njegove mutagene lastnosti in strukturno podobnost z znanimi teratogenimi spojinami so pri potomcih bolnikov, ki so se zdravili z melfalanom, možne prirojene okvare. Če je le možno, se je uporabi melfalana med nosečnostjo potrebno izogibati, še posebej med prvim trimesečjem nosečnosti. V vsakem posameznem primeru je potrebno presoditi o možnem tveganju za plod v primerjavi s pričakovano koristjo zdravljenja za mater.

Dojenje

Matere, ki se zdravijo z zdravilom Alkeran, ne smejo dojiti (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Pri ženskah v premenopavzi zdravilo Alkeran zavre delovanje jajčnikov, kar pri znatnem številu bolnic povzroči amenorejo.

Nekatere študije na živalih so pokazale, da lahko zdravilo Alkeran škodljivo vpliva na spermatogenezo (glejte poglavje 5.3). Pri bolnikih moškega spola lahko torej zdravilo Alkeran povzroči začasno ali trajno neplodnost.

Priporočljivo je, da moški, ki prejemajo zdravljenje z melfalanom, med zdravljenjem in do 6 mesecev po njem ne zaplodijo otroka in da se pred zdravljenjem posvetujejo o shranitvi sperme, saj lahko zdravljenje z melfalanom povzroči nepopravljivo neplodnost.

Vplivov na sposobnost upravljanja vozil in strojev pri bolnikih, ki so jemali to zdravilo, niso preučevali.

Nova klinična dokumentacija, ki bi jo lahko uporabili kot oporo za določitev pogostnosti neželenih učinkov tega zdravila, ni na voljo. Pojavnost neželenih učinkov je lahko različna, odvisna je tako od indikacije in prejetega odmerka, kot tudi od morebitnega prejemanja zdravila v kombinaciji z drugimi zdravili.

Za določitev pogostnosti je bil uporabljen naslednji dogovor: zelo pogosti ≥ 1/10, pogosti

≥ 1/100, < 1/10, občasni ≥ 1/1.000 in < 1/100, redki ≥ 1/10.000 in < 1/1.000, zelo redki

<1/10.000, neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Opis izbranih neželenih učinkov

1. Po prvem odmerku ali naslednjih odmerkih, še posebej po intravenskem dajanju, so občasno poročali o alergijskih reakcijah na melfalan, kot so urtikarija, edem, eksantem in anafilaktični šok. V povezavi s temi neželenimi učinki so redko poročali tudi o zastoju srca.

2. O neželenih učinkih, povezanih s prebavili, kot sta navzea in bruhanje, so poročali pri do 30 % bolnikov, ki so prejemali standardne peroralne odmerke melfalana.

3. Začasno pomembno zvišanje sečnine v krvi je bilo opaženo v zgodnjih fazah zdravljenja z melfalanom pri bolnikih z mielomom z okvaro ledvic.

4. Klinično pomembni neželeni učinki, povezani z uporabo melfalana v kombinaciji s talidomidom in prednizonom ali deksametazonom in v manjši meri melfalanom z lenalidomidom in prednizonom vključujejo: globoko vensko trombozo in pljučno embolijo (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je

pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi in znaki

Najverjetnejši zgodnji znaki akutnega prevelikega odmerjanja so učinki, povezani s prebavili, vključno z navzeo, bruhanjem in drisko.

Glavni toksični učinek je zavorno delovanje na kostni mozeg, kar povzroči levkopenijo, trombocitopenijo in anemijo.

Zdravljenje

Po potrebi je potrebno uvesti splošne podporne ukrepe, skupaj s primernimi transfuzijami krvi in trombocitov ter presoditi o morebitnem sprejemu bolnika v bolnišnico, zaščiti z zdravili proti okužbam in uporabi hematoloških rastnih faktorjev.

Specifični antidot ni poznan. Krvno sliko je potrebno skrbno nadzorovati še vsaj 4 tedne po primeru prevelikega odmerjanja, dokler se ne pojavijo znaki izboljšanja.