Raloksifen je indiciran za zdravljenje in preprečevanje osteoporoze pri ženskah v pomenopavzi. Raziskave so pokazale značilno zmanjšanje incidence zlomov vretenc, ne pa tudi kolka.

Ko se zdravnik pri posamezni ženski v pomenopavzi odloča med zdravilom RALOXA ali drugimi oblikami zdravljenja, vključno z estrogeni, mora upoštevati simptome menopavze in učinke zdravila na tkivo maternice in dojke ter pretehtati koristi in tveganja za kardiovaskularne bolezni (glejte poglavje 5.1).

Priporočen odmerek je ena tableta na dan, zaužita peroralno, ki jo bolnica lahko vzame ob kateremkoli času dneva, ne glede na obroke. Pri starejših bolnicah ni treba prilagajati odmerka. Zaradi narave tega bolezenskega procesa je raloksifen namenjen dolgotrajni uporabi.

Ženskam, ki s hrano vnašajo majhne količine kalcija in vitamina D, na splošno svetujemo, naj jemljejo dodatke kalcija in vitamina D.

Uporaba pri ledvični okvari

Raloksifena se ne sme uporabljati pri bolnicah s hudo ledvično okvaro (glejte poglavje 4.3). Pri bolnicah z zmerno in blago ledvično okvaro je treba raloksifen uporabljati previdno.

Uporaba pri jetrni okvari

Raloksifena se ne sme uporabljati pri bolnicah z jetrno okvaro (glejte poglavje 4.3).

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov. Zdravila se ne sme uporabljati pri ženskah v rodni dobi.

Aktivni venski trombembolični zapleti ali venski trombembolični zapleti v anamnezi, vključno s trombozo globokih ven, pljučno embolijo in s trombozo retinalnih ven.

Jetrna okvara, vključno s holestazo. Huda ledvična okvara.

Nepojasnjene krvavitve iz maternice.

Zdravilo RALOXA se ne sme uporabljati pri bolnicah z znaki ali simptomi raka endometrija, saj varnost zdravila pri tej skupini bolnic še ni bila dovolj raziskana.

Jemanje raloksifena je povezano s povečanim tveganjem za venske trombembolične zaplete, ki je primerljivo s tveganjem, o katerem so poročali pri uporabi trenutno predpisovane hormonske nadomestne terapije. Pri bolnicah, pri katerih obstaja tveganje za pojav venskih trombemboličnih dogodkov kakršnegakoli izvora, je treba upoštevati razmerje med koristjo jemanja zdravila in tveganjem, ki ga jemanje zdravila povzroča. Zdravilo RALOXA je treba prenehati jemati pri katerikoli bolezni ali stanju, zaradi katerega je treba bolnico za dlje časa imobilizirati. Ob taki bolezni je treba zdravljenje prekiniti čim prej oz. 3 dni pred imobilizacijo. Zdravljenje se sme ponovno začeti šele, ko bolnica popolnoma okreva in je spet v celoti mobilna.

V študiji pri ženskah v pomenopavzi z dokumentirano koronarno srčno boleznijo ali s povečanim tveganjem za koronarne dogodke raloksifen v primerjavi s placebom ni vplival na incidenco miokardnega infarkta, hospitalizacije zaradi akutnega koronarnega sindroma, celotne smrtnosti, vključno s skupno smrtnostjo zaradi kardiovaskularnih bolezni, ali možganske kapi. Vendar je bila pri ženskah, ki so prejemale raloksifen, umrljivost zaradi možganske kapi večja. Incidenca umrljivosti zaradi možganske kapi je bila pri placebu 1,5 na 1.000 žensk na leto, pri raloksifenu pa 2,2 na 1.000 žensk na leto. To ugotovitev je treba upoštevati pri predpisovanju raloksifena ženskam v pomenopavzi z anamnezo možganske kapi ali drugih pomembnih dejavnikov tveganja za možgansko kap, kot je prehodni ishemični napadali atrijska fibrilacija.

Ni nobenih dokazov o proliferaciji endometrija. Vsakršna krvavitev iz maternice med zdravljenjem z zdravilom RALOXA je nepričakovana in jo mora v celoti raziskati specialist. Dve najpogostejši diagnozi, povezani s krvavitvijo iz maternice med zdravljenjem z raloksifenom, sta bili atrofija endometrija in benigni polipi endometrija. Pri ženskah v pomenopavzi, ki so 4 leta prejemale raloksifen, so poročali o benignih polipih endometrija v 0,9 % primerov v primerjavi z 0,3 % primerov pri ženskah, ki so prejemale placebo.

Raloksifen se presnavlja predvsem v jetrih. Ko so bolnicam s cirozo in z blago jetrno okvaro (razred A po Child- Pughovi lestvici) dali en odmerek raloksifena, so izmerili plazemske koncentracije raloksifena, ki so bile približno 2,5-krat večje od tistih, ki so jih ugotovili pri preiskovankah iz kontrolne skupine. Povečanje je bilo v korelaciji s koncentracijami skupnega bilirubina. Dokler varnost in učinkovitost zdravila pri bolnicah z jetrno insuficienco ne bosta dodatno ocenjeni, uporaba raloksifena pri tej populaciji bolnic ni priporočljiva. Med zdravljenjem je treba skrbno spremljati vrednosti serumskih koncentracij skupnega bilirubina, gama-glutamil transferaze, alkalne fosfataze, ALT in AST, če pri bolnici ugotovimo povišane vrednosti.

Omejeni klinični podatki kažejo, da je pri bolnicah, ki so že imele hipertrigliceridemijo, povzročeno s peroralnimi estrogeni (> 5,6 mmol/1), raloksifen lahko povezan z znatno povečanimi koncentracijami trigliceridov v serumu. Pri teh bolnicah je treba pri jemanju raloksifena spremljati vrednosti trigliceridov v serumu.

Varnosti raloksifena pri bolnicah z rakom dojke niso zadostno raziskali. Podatkov o sočasnem zdravljenju z raloksifenom in drugimi zdravili, ki se uporabljajo za zdravljenje zgodnjega ali napredovalega raka dojke, ni. Raloksifen se za zdravljenje in preprečevanje osteoporoze lahko uporablja le po končanem zdravljenju raka dojke in po končani adjuvantni terapiji.

Informacije o varnosti sočasne uporabe raloksifena in sistemskih estrogenov so omejene, zato takšne kombinacije zdravljenja ne priporočamo.

Raloksifen ni učinkovito zdravilo za zmanjševanje vazodilatacije (vročinskih oblivov) ali drugih simptomov menopavze, povezanih s pomanjkanjem estrogena.

Zdravilo Raloxa vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Sočasna uporaba antacidov, ki vsebujejo kalcijev karbonat ali aluminijev in magnezijev hidroksid, ne vpliva na sistemsko izpostavljenost raloksifenu.

Sočasna uporaba raloksifena in varfarina ne spremeni farmakokinetike nobene izmed teh spojin. Vendar je bilo opaženo zmerno skrajšanje protrombinskega časa. Če bolnico sočasno zdravimo z raloksifenom in varfarinom ali z drugimi kumarinskimi derivati, je treba spremljati protrombinski čas. Vplivi na protrombinski čas se lahko

pokažejo šele čez nekaj tednov, če zdravljenje z raloksifenom uvedemo pri bolnicah, ki že prejemajo kumarinsko antikoagulantno zdravljenje.

Raloksifen ne vpliva na farmakokinetiko metilprednizolona, ki ga bolnica prejme v enkratnem odmerku.

Raloksifen ne vpliva na AUC digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja. C^max digoksina se je povečala za manj kot 5 %.

Vplive drugih sočasno danih zdravil na plazemske koncentracije raloksifena so ugotavljali v kliničnih preskušanjih preventive in zdravljenja. Zdravila, ki so jih pogosto dajali sočasno, so vključevala: paracetamol, nesteroidna protivnetna zdravila (npr. acetilsalicilna kislina, ibuprofen in naproksen), peroralne antibiotike, antagoniste receptorjev H¹, antagoniste receptorjev H² in benzodiazepine. Ugotovili niso nobenih klinično pomembnih učinkov sočasne uporabe naštetih zdravil na koncentracije raloksifena v plazmi.

V programu kliničnega preskušanja je bila sočasna uporaba vaginalnih pripravkov estrogena dovoljena, če je bilo to potrebno zaradi zdravljenja simptomov vaginalne atrofije. Povečane uporabe pri bolnicah, zdravljenih z raloksifenom, v primerjavi s placebom niso opazili.

Raloksifen ni vplival na vezavo varfarina, fenitoina ali tamoksifena in vitro.

Raloksifena se ne sme dajati sočasno s holestiraminom (ali z drugimi anionskimi izmenjevalnimi smolami), saj ta pomembno zmanjša absorpcijo in enterohepatično cirkulacijo raloksifena.

Sočasno jemanje ampicilina zmanjša najvišje koncentracije raloksifena. Ker pa to ne vpliva na celoten obseg absorpcije in ne na hitrost izločanja raloksifena, lahko raloksifen uporabljamo hkrati z ampicilinom.

Raloksifen zmerno poveča koncentracije globulinov, na katere se vežejo hormoni, vključno z globulini, na katere se vežejo steroidni spolni hormoni (SHBG), globulini, na katere se veže tiroksin (TBG), in globulini za vezavo kortikosteroidov (CBG), kar povzroči ustrezno povečanje skupne koncentracije hormonov. Te spremembe ne vplivajo na koncentracije prostih hormonov.

Raloksifen je namenjen le za zdravljenje žensk po menopavzi.

Raloksifena ženske v rodni dobi ne smejo jemati. Raloksifen lahko povzroči poškodbe ploda, če ga damo noseči ženski. Če ženska to zdravilo pomotoma vzame med nosečnostjo ali če bolnica zanosi med jemanjem tega zdravila, jo je treba obvestiti o možni nevarnosti za plod (glejte poglavje 5.3).

Ni znano, ali se raloksifen izloča v materino mleko, zato njegova klinična uporaba pri doječih materah ni priporočena. Raloksifen lahko vpliva na dojenčkov razvoj.

Raloksifen nima znanega vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

V študijah zdravljenja in preprečevanja osteoporoze, v katerih je sodelovalo več kot 13.000 žensk v pomenopavzi, so beležili vse neželene učinke. Zdravljenje v teh raziskavah je trajalo od 6 do 60 mesecev.

Večina neželenih učinkov običajno ni zahtevala prekinitve zdravljenja.

V populaciji, pri kateri so raloksifen uporabljali za preventivo, so zdravljenje zaradi kateregakoli izmed neželenih učinkov prekinili pri 10,7 % od 581 bolnic, ki so prejemale raloksifen, in pri 11,1 % od 584 bolnic, ki so prejemale placebo. V populaciji, pri kateri so raloksifen uporabljali za zdravljenje, so zdravljenje zaradi kateregakoli izmed kliničnih neželenih dogodkov prekinili pri 12,8 % od 2.557 bolnic, ki so prejemale raloksifen, in pri 11,1 % od

2.576 bolnic, ki so prejemale placebo.

Neželeni učinki, povezani z uporabo raloksifena v kliničnih preskušanjih osteoporoze, so povzeti v tabeli spodaj.

Neželeni učinki so razvrščeni na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100, < 1/10); občasni (≥ 1/1.000, < 1/100); redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V primerjavi z bolnicami, ki so prejemale placebo, je bila pogostnost pojavov vazodilatacije (vročinskih oblivov) zmerno povečana pri bolnicah, zdravljenih z raloksifenom (pri kliničnih preskušanjih za preventivo osteoporoze, trajanje menopavze od 2 do 8 let: 24,3 % pri raloksifenu in 18,2 % pri placebu; pri kliničnih preskušanjih za zdravljenje osteoporoze, povprečna starost 66 let: 10,6 % pri raloksifenu in 7,1 % pri placebu). Ta neželeni učinek je bil najpogostejši v prvih 6 mesecih zdravljenja in se je pozneje le redko pojavil prvič. V študiji pri 10.101 ženskah v pomenopavzi z dokumentirano koronarno srčno boleznijo ali s povečanim tveganjem za koronarne dogodke (RUTH) je bila pogostnost vazodilatacije (vročinskih oblivov) pri bolnicah, zdravljenih z raloksifenom, 7,8 %, pri bolnicah, ki so jemale placebo, pa 4,7 %.

V vseh kliničnih preskušanjih raloksifena pri osteoporozi, nadzorovanih s placebom, so se venski trombembolični dogodki, vključno s trombozo globokih ven, pljučnimi embolijami in s trombozo retinalnih ven, pojavljali v približno 0,8 % oz. 3,22 primera na 1.000 bolniških let. Pri bolnicah, zdravljenih z raloksifenom, je bilo v primerjavi s tistimi, ki so prejemale placebo, ugotovljeno relativno tveganje 1,60 (IZ 0,95; 2,71). Tveganje za pojav trombemboličnih dogodkov je bilo največje v prvih štirih mesecih terapije. Pogostnost trombflebitisa povrhnjih ven je bila manjša od 1 %.

V študiji RUTH so se venski trombembolični dogodki pojavljali v približno 2,0 % oz. 3,88 primera na 1.000 bolniških let v skupini, v kateri so bolnice prejemale raloksifen, in 1,4 % oz. 2,70 primera na 1.000 bolniških let v skupini, v kateri so bolnice prejemale placebo. Razmerje tveganja za vse venske trombembolične dogodke v študiji RUTH je bilo HR = 1,44, (1,06–1,95). V skupini, v kateri so bolnice prejemale raloksifen, je bila pogostnost površinskega venskega trombflebitisa 1 %, v skupini, v kateri so prejemale placebo, pa 0,6 %.

Naslednji opaženi neželeni učinek so bili krči v nogah (5,5 % pri raloksifenu in 1,9 % pri placebu v skupini, v kateri so raloksifen uporabljali za preventivo, ter 9,2 % pri raloksifenu in 6,0 % pri placebu v skupini, v kateri so raloksifen uporabljali za zdravljenje).

V študiji RUTH so krče v nogah opazili pri 12,1 % bolnic, zdravljenih z raloksifenom, in 8,3 % bolnic, ki so prejemale placebo.

O sindromu gripe so poročali pri 16,2 % bolnic, zdravljenih z raloksifenom, in pri 14,0 % bolnic, ki so jemale placebo.

Opažena je bila še ena sprememba, katere pogostnost ni bila statistično značilna (p > 0,05), bila pa je pomembno odvisna od odmerka zdravila. To je bil periferni edem, ki se je v skupini, pri kateri so raloksifen uporabljali za

preventivo, pojavljal z incidenco 3,1 % za raloksifen in 1,9 % za placebo, ter v skupini, pri kateri so raloksifen uporabljali za zdravljenje, z incidenco 7,1 % za raloksifen in 6,1 % za placebo.

V študiji RUTH se je periferni edem pojavljal pri 14,1 % bolnic, zdravljenih z raloksifenom, in 11,7 % bolnic, ki so jemale placebo, kar je bilo statistično značilno.

Med zdravljenjem z raloksifenom v s placebom nadzorovanih kliničnih študijah raloksifena pri osteoporozi so opažali tudi rahlo znižanje (6–10 %) števila trombocitov.

Poročali so tudi o redkih primerih zmernega zvišanja AST in/ali ALT, v katerih ni bilo mogoče izključiti vzročne povezave z raloksifenom. Podobno pogostnost zvišanja so opazili tudi pri bolnicah, ki so prejemale placebo.

V študiji (RUTH), ki so jo izvedli pri postmenopavzalnih ženskah z dokumentirano koronarno srčno boleznijo ali s povečanim tveganjem za koronarne dogodke, se je pojavil dodaten neželeni učinek, holelitiaza pri 3,3 % bolnic, ki so prejemale raloksifen, in 2,6 % bolnic, ki so prejemale placebo. Stopnja holecistomije pri raloksifenu (2,3 %) se ni statistično pomembno razlikovala od placeba (2,0 %).

Zdravilo RALOXA (n = 317) so v nekaterih kliničnih preskušanjih primerjali s kontinuirano kombinirano (n = 110) hormonsko nadomestno terapijo (HRT – hormone replacement therapy) ali s ciklično HRT (n = 205). Incidenca simptomov, povezanih z dojkami in s krvavitvijo iz maternice pri bolnicah, zdravljenih z raloksifenom, je bila značilno manjša kot pri ženskah, ki so bile zdravljene s katero izmed obeh oblik HRT.

Med postmarketinškimi izkušnjami so poročali o dogodkih, ki so prikazani v tabeli spodaj. Neželeni učinki so razvrščeni na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100, < 1/10); občasni (≥ 1/1.000, < 1/100); redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznani (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V kliničnih študijah so bolnice dobro prenašale dnevne odmerke 600 mg, ki so jih prejemale 8 tednov, in 120 mg, ki so jh prejemale 3 leta.

Pri odraslih, ki so vzeli več kot 120 mg raloksifena naenkrat, so poročali o simptomih krčev v nogah in omotice.

Pri naključnem prevelikem odmerjanju pri otrocih, mlajših od 2 let, je bil največji odmerek, o katerem so poročali, 180 mg. Simptomi naključnega prevelikega odmerjanja pri otrocih so vključevali ataksijo, omotico, bruhanje, izpuščaj, drisko, tremor in zardevanje ter povišanje alkalne fosfataze.

Največji prevelik odmerek je bil približno 1,5 grama. O smrtnih primerih, povezanih s prevelikim odmerjanjem,

niso poročali.

Specifičnega antidota za raloksifenijev klorid ni.