Akutna anksioznost in agitiranost, abstinenčni sindrom pri odvisnosti od alkohola (delirium tremens), epileptični status, tetanus, akutni centralni in periferni mišični spazmi.

Anestezija: premedikacija, uvajanje v anestezijo, kardioverzija, manjši kirurški posegi, endoskopija.

V porodništvu: za lajšanje poroda, pri placenti previji, eklampsiji in preeklampsiji.

Odmerjanje

Odmerjanje mora biti prilagojeno bolniku. Pri akutnih stanjih lahko odmerek ponovimo po 1 uri, običajni presledek pa je 4 ure. Manjše odmerke (2 mg do 5 mg) in počasno povečevanje odmerka priporočamo pri starejših in oslabelih bolnikih in pri sočasnem jemanju drugih sedativov.

Akutna anksioznost ali vznemirjenost

5 mg do 10 mg diazepama damo intravensko ali intramuskularno, po potrebi odmerek ponovimo po 4 urah.

Delirium tremens

10 mg do 20 mg damo intravensko ali intramuskularno, po potrebi zdravilo v odmerku 5 mg do 10

mg ponovimo vsake 4 ure.

Epileptični status

Odrasli: 0,15 mg do 0,25 mg na kilogram telesne mase počasi intravensko ali intramuskularno, po potrebi odmerek ponovimo po 30 do 60 minutah ali v kapljični infuziji (največji odmerek je 3 mg na kilogram telesne mase v 24 urah).

Otroci, stari od 30 dni do 5 let: 0,2 mg do 0,5 mg počasi intravensko vsaki 2 minuti do 5 minut,

dokler ne dosežemo skupnega odmerka 5 mg.

Otroci, starejši od 5 let: 1 mg vsaki 2 minuti do 5 minut počasi intravensko, dokler ne dosežemo skupnega odmerka 10 mg; če je potrebno, se enako odmerjanje ponovi po 2 do 4 urah.

Tetanus

Odrasli: 0,1 mg do 0,3 mg na kilogram telesne mase počasi intravensko v 1- do 4-urnih presledkih

ali v kapljični infuziji 3 mg do 4 mg na kilogram telesne mase v 24 urah.

Otroci, stari od 30 dni do 5 let: 1 mg do 2 mg intravensko ali intramuskularno, po potrebi odmerek ponovimo vsake 4 ure.

Otroci, starejši od 5 let: 5 mg do 10 mg intravensko ali intramuskularno, po potrebi odmerek ponovimo vsake 4 ure.

Akutni mišični spazmi

Odrasli: 10 mg do 20 mg enkrat do dvakrat na dan intravensko ali intramuskularno.

Otroci, starejši od 5 let: 2 mg do 10 mg enkrat do dvakrat na dan intravensko ali intramuskularno.

Porodništvo

Preeklampsija: na začetku 10 mg do 20 mg počasi intravensko, potem 5 mg do 10 mg peroralno trikrat na dan.

Eklampsija: na začetku 10 mg počasi intravensko, potem v kapljični infuziji (do 100 mg v 24 urah). Placenta previja: 10 mg do 20 mg počasi intramuskularno ali intravensko, po potrebi odmerek ponovimo.

Pri porodu: 10 mg do 20 mg intravensko ali intramuskularno, ko je maternično ustje odprto za 2 do

3 prste.

Anestezija, diagnostika, premedikacija

Odrasli: 10 mg do 20 mg eno uro pred načrtovano operacijo.

Otroci, starejši od 5 let: 2 mg do 10 mg eno uro pred načrtovano operacijo.

Uvajanje v anestezijo

0,2 mg do 0,5 mg na kilogram telesne mase počasi intravensko. Kardioverzija, endoskopija, radiološke preiskave in manjši kirurški posegi Odrasli: 10 mg do 30 mg počasi intravensko.

Otroci, starejši od 5 let: 0,1 mg do 0,2 mg na kilogram telesne mase počasi intravensko.

Način uporabe

Intramuskularno dajanje: Zdravilo injiciramo globoko v mišico.

Intravensko dajanje: Zdravilo injiciramo strogo intravensko, zelo počasi, največ 5 mg (1 ml) v

minuti, v velike vene.

Infuzije: Raztopino za infuzijo (50 mg/ml do 100 mg/ml raztopina glukoze ali 9 mg/ml raztopina natrijevega klorida) pripravimo tik pred uporabo. Infuzijski tekočini (najmanj 250 ml) dodamo vsebino ampule naenkrat (največ 2 ampuli hkrati), dobro premešamo in takoj uporabimo.

Injekcij Apaurina ne smemo mešati ali razredčevati z drugimi raztopinami zdravil v isti brizgalki

ali infuzijski steklenici.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• preobčutljivost za druge benzodiazepine,

• akutni glavkom z ozkim zakotjem,

• akutna dihalna odpoved,

• miastenija gravis,

• akutna zastrupitev z alkoholom, uspavali, analgetiki in drugimi psihofarmaki,

• koma.

Pri starejših bolnikih, otrocih in bolnikih z organskimi spremembami osrednjega živčevja uvajamo Apaurin v zdravljenje previdno in postopno, ker ga bolniki zelo različno prenašajo.

Previdnost je potrebna pri kroničnih pljučnih obolenjih, ker se respiratorna insuficienca lahko

poslabša.

Skrbno je treba nadzorovati bolnike s hudimi ledvičnimi ali jetrnimi okvarami, s hudim srčnim popuščanjem, s psihozami in tiste, ki so nagnjeni k odvisnosti od alkohola, psihofarmakov in nedovoljenih psihoaktivnih substanc.

Dojenčkom, mlajšim od 6 mesecev, dajemo zdravilo samo v nujnih primerih.

Intramuskularno dajanje diazepama (ne pa peroralno ali intravensko) lahko podobno kot intramuskularno dajanje različnih drugih zdravil povzroči povečanje količine serumske kreatin fosfokinaze, ki je največje 12 do 24 ur po dajanju. Na to je treba biti pozoren pri diferencialni diagnozi miokardnega infarkta.

Intraarterijskega dajanja se moramo izogibati zaradi možnosti nastanka nekroze.

Po intravenskem dajanju sta možni dolgotrajnejša sedacija in anterogradna amnezija, zato moramo ambulantne bolnike, ki so dobili Apaurin parenteralno (predvsem intravensko), nadzorovati najmanj 1 uro in nato naj odidejo s primernim spremstvom.

Tveganje zaradi sočasne uporabe opioidov

Sočasna uporaba zdravila Apaurin in opioidov lahko povzroči sedacijo, depresijo dihanja, komo in smrt. Zaradi teh tveganj se sedativna zdravila, kot so benzodiazepini, ali sorodna zdravila, kot je zdravilo Apaurin, lahko sočasno predpisujejo z opioidi le pri bolnikih, pri katerih ni drugih možnosti zdravljenja. Pri odločitvi, da se zdravilo Apaurin predpiše sočasno z opioidi, je treba uporabiti najmanjši še učinkovit odmerek, trajanje zdravljenja pa mora biti kar se da kratko (glejte tudi splošna priporočila za odmerjanje v poglavju 4.2).

Bolnike je treba skrbno spremljati zaradi možnosti pojava znakov in simptomov depresije dihanja in sedacije. Zelo priporočljivo je tudi naročiti bolnikom in (kjer je to smiselno) njihovim skrbnikom, naj bodo pozorni na te simptome (glejte poglavje 4.5).

Etanol

To zdravilo vsebuje 10,6 vol % etanola (alkohola), to je 170,75 mg na ampulo (85,375 mg/ml), kar ustreza 21,5 ml piva in 8,9 ml vina na ampulo (10,75 ml piva in 4,45 ml vina/ml). Škodljivo je za tiste, ki trpijo za alkoholizmom. Na vsebnost etanola (alkohola) morajo biti pozorne nosečnice in doječe matere, otroci in skupine z velikim tveganjem, kot so bolniki z jetrnimi obolenji in epilepsijo.

Benzilalkohol

Benzilalkohol lahko povzroči alergijske reakcije. Ne smemo ga dajati novorojenčkom (do 4. tedna starosti). Dajanje zdravil, ki vsebujejo benzilalkohol, novorojenčkom ali nedonošenčkom je bilo povezano s smrtno nevarnim "sindromom lovljenja sape" (simptomi vključujejo nenadno lovljenje sape, hipotenzijo, bradikardijo in srčno-žilni kolaps). Najmanjša količina benzilalkohola, pri kateri se lahko pojavi toksičnost, ni znana. Zaradi možnega kopičenja pri majhnih otrocih (mlajših od 3 let) se zdravila, ki vsebujejo benzilalkohol, pri njih ne smejo uporabljati več kot en teden. Zdravila, ki vsebujejo benzilalkohol, je treba uporabljati previdno med nosečnostjo in dojenjem ter pri bolnikih z boleznimi jeter ali ledvic. Prevelike količine benzilalkohola se lahko kopičijo v bolnikovem telesu in povzročajo metabolično acidozo.

Propilenglikol

To zdravilo je treba uporabljati previdno pri otrocih, mlajših od 5 let, še posebno, če otrok prejema tudi druga zdravila, ki vsebujejo propilenglikol ali alkohol. Zaradi vsebnosti propilenglikola uporaba zdravila ni priporočljiva med nosečnostjo in dojenjem ter pri bolnikih z ledvično in jetrno

okvaro, razen če koristi upravičujejo morebitna tveganja.

Benzojska kislina (E210) in natrijev benzoat (E211)

Benzojska kislina (E210) in natrijev benzoat (E211) lahko povečata tveganje za zlatenico pri

novorojenčkih (do 4. tedna starosti).

Natrij

Ena ampula vsebuje 15,593 mg natrija, kar je enako 0,78 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g. Pri dajanju odmerkov, enakih oziroma večjih od 2,95 ml, je treba upoštevati, da je vsebnost natrija enaka oziroma presega 1 mmol (23 mg).

Med zdravljenjem z diazepamom bolnik ne sme piti alkoholnih pijač, ker se njihov učinek poveča. Pri sočasnem jemanju diazepama s sedativi, antidepresivi, antipsihotiki, barbiturati, opioidi, anestetiki, zaviralci MAO, antiepileptiki in antihistaminiki je zaviralni učinek na osrednje živčevje večji.

Učinek diazepama poveča tudi sočasno jemanje eritromicina ali rifampicina. Diazepam zmanjša učinek levodope.

Cimetidin zmanjša očistek diazepama in okrepi njegovo delovanje.

Omeprazol upočasni presnovo diazepama in podaljša čas njegovega delovanja in izločanja. Sočasno jemanje antimikotikov – itrakonazola, flukonazola in ketokonazola - lahko poveča količino diazepama v plazmi in povzroči neželene učinke.

Peroralni kontraceptivi lahko zmanjšajo presnovo diazepama.

Opioidi

Sočasna uporaba sedativnih zdravil, kot so benzodiazepini, ali sorodna zdravila, kot je zdravilo Apaurin, z opioidi poveča tveganje za sedacijo, depresijo dihanja, komo in smrt zaradi aditivnega depresivnega učinka na osrednje živčevje. Odmerek in trajanje sočasnega zdravljenja morata biti omejena (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

Nosečnicam diazepama ne priporočamo. Indiciran je le v nujnih primerih, če pričakovana korist zdravljenja opravičuje tveganje.

Dojenje

Diazepam se izloča z mlekom, zato ga doječim materam ne dajemo, razen v nujnih primerih, takrat

pa ne smejo dojiti.

Zdravilo Apaurin močno vpliva na psihofizične sposobnosti, zato je med zdravljenjem

prepovedano upravljati motorna vozila ali stroje.

Neželeni učinki, ki se lahko pojavljajo med zdravljenjem z diazepamom, so po pogostnosti

razvrščeni v naslednje skupine:

• zelo pogosti (≥ 1/10),

  - pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),

  - občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100),

  - redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),

  - zelo redki (< 1/10.000),

• neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

  	Pogosti	Občasni	Redki	Zelo redki
  Bolezni krvi inlimfatičnegasistema				Nevtropenija1
  Psihiatričnemotnje	utrujenost, zaspanost	zmedenost, depresija, dizartrija, nerazločen govor, upočasnjenost,zmanjšanje libida
  Bolezni živčevja	ataksija	glavobol, omotica, tremor,motnje spomina	vrtoglavica
  Očesne bolezni		zamegljen vid, dvojni vid,nistagmus
  Srčne bolezni		bradikardija		srčne prevodnemotnje3
  Žilne bolezni		sinkopa,srčnožilni kolaps,hipotenzija
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora			Kolcanje3	začasen zastojdihanja3
  Bolezni prebavil		zaprtje, slabost, spremembe vsalivaciji
  Bolezni jeter,žolčnika in žolčevodov				Zlatenica2
  Bolezni kože in podkožja			koprivnica,izpuščaj
  Bolezni mišično- skeletnega sistema invezivnega tkiva		mišična slabost
  Bolezni sečil		inkontinenca,zastoj seča
  Motnjereprodukcije in dojk		motnjemenstrualnega ciklusa
  Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije		bolečina na mestuvbrizganja4	Eritem4, bolečina na pritisk4	tromboflebitis na mestu vbrizganja3, alergijske reakcije3

  V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pogostnost neželenih učinkov po posameznih organskih sistemih:

  1 Pri dolgotrajnejšem zdravljenju priporočamo občasen pregled krvne slike.

  2 Pri dolgotrajnejšem zdravljenju priporočamo občasen nadzor funkcionalnih jetrnih testov.

  3 Pri intravenskem dajanju

  4 Pri intramuskularnem dajanju

  Po dajanju velikih odmerkov pri preeklampsiji ali eklampsiji so včasih pri novorojenčkih opazili mišično slabost in hipotermijo.

  Pri vseh benzodiazepinih lahko izjemoma pride do paradoksne reakcije. Če se pojavijo agitacija, anksioznost, halucinacije, povečana mišična spastičnost, nespečnost, razjarjenost, motnje spanja in stimulacija, je treba z zdravljenjem prenehati.

  Med zdravljenjem in po zdravljenju z diazepamom so opazili manjše spremembe v EEG-ju

  (najpogosteje nizkovoltno hitro aktivnost), ki pa niso klinično pomembne.

  Pri dolgotrajnejšem jemanju benzodiazepinov se spremeni toleranca zanje, lahko pa se razvijejo znaki psihične in fizične odvisnosti. Nevarnost razvoja odvisnosti je večja pri jemanju velikih odmerkov in pri dolgotrajnem jemanju.

  Po nenadnem prenehanju jemanja diazepama so opazili podobne abstinenčne simptome, kot pri barbituratih in alkoholu (konvulzije, tremor, abdominalne in mišične krče, bruhanje, potenje). Hujši abstinenčni simptomi se pojavijo pri bolnikih, ki so jemali velike odmerke dlje časa. O blažjih abstinenčnih simptomih (disforiji, nespečnosti) so po nenadnem prenehanju jemanja, poročali pri bolnikih, ki so jemali terapevtske odmerke benzodiazepinov več mesecev. Zato se pri dolgotrajnem jemanju nenadnemu prenehanju zdravljenja izogibamo in dnevne odmerke zmanjšujemo postopoma.

  Če se pojavijo hudi neželeni učinki, je treba zdravljenje prekiniti.

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

  Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

  SI-1000 Ljubljana

  Tel: +386 (0)8 2000 500

  Faks: +386 (0)8 2000 510

  e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Pri prevelikem odmerjanju se pojavijo somnolenca, omotica, utrujenost, disartrija in dihalna odpoved. Izjemoma se lahko pojavijo koma, hiporefleksija ali arefleksija, respiratorna insuficienca ali celo zastoj dihanja, posebno če je bolnik hkrati pil alkohol ali zaužil druge zaviralce osrednjega živčevja.

Bolnika skrbno nadzorujemo na oddelku za intenzivno nego; v hujših primerih, zlasti pri depresiji

dihanja, mu predpišemo specifični antagonist benzodiazepinskih receptorjev flumazenil. Razpolovna doba flumazenila je približno eno uro in je krajša od razpolovne dobe diazepama. Zato je za vzdrževanje ustrezne stopnje zavesti potrebno večkratno dajanje flumazenila, najbolje v obliki infuzije. Priporočeni začetni odmerek flumazenila je 0,3 mg intravensko. Če v 60 sekundah ne dosežemo želenega učinka, lahko ponavljamo odmerke po 0,1 mg, dokler se bolnik ne prebudi oz. največ do 2 mg. Enake odmerke damo tudi, če se po prebujanju ponovno pojavijo motnje zavesti. V takih primerih se lahko odločimo tudi za intravensko infuzijo z 0,1 mg do 0,4 mg flumazenila na uro, odvisno od stopnje budnosti, ki jo želimo doseči. Čeprav je flumazenil učinkovit antidot pri

zastrupitvah z benzodiazepini, ga pri zastrupitvah z njimi pri bolnikih z epilepsijo ne dajemo, ker

lahko sproži krče.