Vabysmo 120 mg/ml raztopina za injiciranje

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za očesne bolezni, zaviralci neovaskularizacije. Oznaka ATC: S01LA09

Mehanizem delovanja

Faricimab je humanizirano bispecifično imunoglobulinsko protitelo G1 (IgG1), ki zavira dve ločeni

poti, ker nevtralizira tako angiopoietin-2 (Ang-2) in žilni endotelijski rastni dejavnik A (VEGF-A).

Ang-2 povzroča žilno nestabilnost, ker spodbuja destabilizacijo endotelija, izgubo pericitov in patološko angiogenezo ter tako povečuje prepustnost žil in vnetje. Žile tudi senzibilizira za delovanje VEGF-A in posledica je dodatna destabilizacija žil. Ang-2 in VEGF-A torej sinergistično povečujeta prepustnost žil in spodbujata neovaskularizacijo.

Z dvojno inhibicijo Ang-2 in VEGF-A faricimab zmanjša prepustnost žil in vnetje, zavre patološko angiogenezo in obnovi stabilnost žilja.

Farmakodinamični učinki

V šestih študijah faze III, opisanih v nadaljevanju, so zmanjšanje mediane koncentracije očesnega

prostega Ang-2 in prostega VEGF-A v primerjavi z izhodiščem opažali od 7. dneva dalje.

nSDM

V študijah TENAYA in LUCERNE so kot vodilo za terapevtske odločitve na časovnih točkah, namenjenih oceni aktivnosti bolezni (20. in 24. teden), uporabljali objektivna ter vnaprej opredeljena merila vida in anatomska merila ter klinično oceno lečečega zdravnika.

Povprečno zmanjšanje debeline centralnega podpolja mrežnice (CST – central subfield thickness) od izhodišča ob obiskih za oceno primarnega opazovanega dogodka (povprečno od 40. do 48. tedna) je bilo primerljivo s tistim, opaženim pri afliberceptu: v študiji TENAYA pri bolnikih, zdravljenih s faricimabom, uporabljenim na največ 16 tednov, -137 µm, v primerjavi z -129 µm pri afliberceptu, v študiji LUCERNE pa s prvim -137 µm in z drugim -131 µm. Ta povprečna zmanjšanja CST so se v

2. letu ohranila.

Po 48 tednih so v obeh študijah opazili primerljiv učinek faricimaba in aflibercepta na zmanjšanje intraretinalne tekočine (IRF – intraretinal fluid), subretinalne tekočine (SRF – subretinal fluid) in PED. Ti učinki na IRF, SRF in PED so se ohranili do 2. leta. Pri bolnikih, zdravljenih s faricimabom, in bolnikih, zdravljenih z afliberceptom, so v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi opazili tudi primerljive spremembe celotne površine lezije in zmanjšanje predela puščanja iz horoidalne neovaskularizacije (CNV – choroidal neovascularisation).

DME

V študijah YOSEMITE in RHINE so bili anatomski parametri, povezani z makularnim edemom, del

ocene aktivnosti bolezni, ki je bila podlaga za terapevtske odločitve.

Povprečno zmanjšanje CST v primerjavi z izhodiščem na obiskih za oceno primarnega opazovanega dogodka (povprečno od 48. do 56. tedna) je bilo številsko večje kot pri afliberceptu, z -207 µm pri bolnikih, ki so v prilagodljivem odmerjanju prejemali faricimab na 8 tednov, in -197 µm pri bolnikih, ki so v prilagodljivem odmerjanju prejemali faricimab na največ 16 tednov, v primerjavi z -170 µm pri bolnikih, ki so prejemali aflibercept na 8 tednov v študiji YOSEMITE. V študiji RHINE so bile te vrednosti 196 µm, 188 µm in 170 µm. Zmanjšanja CST so se v drugem letu ohranila. V obeh študijah je v drugem letu odsotnost IRF in odsotnost DME (opredeljeno kot doseganje CST pod 325 µm) dosegel večji delež bolnikov v obeh skupinah s faricimabom kot z afliberceptom.

RVO

V študijah faze III pri bolnikih z zaporo veje mrežnične vene (BRVO - branch retinal vein occlusion; BALATON) in zaporo centralne mrežnične vene ali hemicentralno zaporo mrežnične vene (CRVO/HRVO - central/hemiretinal retinal vein occlusion; COMINO) so pri uporabi faricimaba na 4 tedne opazili povprečno zmanjšanje CST od izhodišča do 24. tedna, kar je bilo primerljivo z zmanjšanjem pri uporabi aflibercepta na 4 tedne. Povprečno zmanjšanje CST od izhodišča do

24. tedna je bilo 311,4 μm pri uporabi faricimaba na 4 tedne v primerjavi s 304,4 μm pri uporabi aflibercepta na 4 tedne v študiji BALATON in 461,6 μm v primerjavi s 448,8 μm v študiji COMINO. Zmanjšanje CST se je ohranilo do 72. tedna, ko so bolniki prešli na prilagodljiv režim odmerjanja faricimaba na največ 16 tednov.

V obeh študijah je primerljiv delež bolnikov iz obeh skupin, skupine s faricimabom na 4 tedne in skupine z afliberceptom na 4 tedne, dosegel odsotnost IRF, odsotnost SRF in odsotnost makularnega edema (opredeljeno kot doseganje CST pod 325 µm) v času do 24. tedna. Ti rezultati so se ohranili do

72. tedna, ko so bolniki prešli na prilagodljiv režim odmerjanja faricimaba na največ 16 tednov.

Klinična učinkovitost in varnost

nSDM

Varnost in učinkovitost faricimaba pri bolnikih z nSDM so ocenili v dveh randomiziranih, multicentričnih, dvojno slepih, z učinkovino nadzorovanih 2-letnih študijah neinferiornosti TENAYA in LUCERNE. Vanju je bilo vključenih skupno 1329 bolnikov; 1135 (85 %) bolnikov je študiji zaključilo do 112. tedna. Skupno je 1326 bolnikov dobilo vsaj en odmerek (664 faricimab). Bolniki so bili stari od 50 do 99 let, povprečna starost je bila 75,9 let (standardni odklon (SD) je znašal 8,6 let).

V obeh študijah so bolnike v razmerju 1:1 randomizirali v eno od dveh terapevtskih skupin:

• 6 mg faricimaba, ki so ga bolniki po štirih začetnih mesečnih odmerkih prejemali na največ

  16 tednov,

• 2 mg aflibercepta, ki so ga bolniki po treh začetnih mesečnih odmerkih prejemali na 8 tednov.

  Po prvih štirih mesečnih odmerkih (0., 4., 8. in 12. teden) so bolniki, randomizirani v skupino s faricimabom, zdravilo prejemali na 16 tednov (Q16W), na 12 tednov (Q12W), ali na 8 tednov (Q8W), na podlagi ocene aktivnosti bolezni v 20. in 24. tednu. Aktivnost bolezni je bila ocenjena z uporabo objektivnih, vnaprej opredeljenih meril vida (BCVA) in anatomskih meril (CST) ter klinične ocene lečečega zdravnika o prisotnosti makularne krvavitve ali aktivnosti nSDM, ki zahteva zdravljenje (le 24. teden). Bolniki so nato prejemali zdravila v teh fiksnih odmernih intervalih do 60. tedna brez dopolnilnega zdravljenja. Od 60. tedna dalje so bolniki iz skupine s faricimabom prešli na prilagodljiv režim odmerjanja, kjer je bilo mogoče njihov interval zdravljenja spremeniti z do 4-tedenskimi podaljšanji intervala (do Q16W) ali z do 8-tedenskimi skrajšanji intervala (do Q8W) na podlagi avtomatizirane objektivne ocene vnaprej opredeljenih meril vida (BCVA) in anatomskih (CST in makularna krvavitev) meril aktivnosti bolezni. Bolniki iz skupine z afliberceptom so ohranili odmerjanje Q8W skozi celotno obdobje študije. Obe študiji sta trajali 112 tednov.

  Rezultati

  Obe študiji sta pokazali učinkovitost glede primarnega opazovanega dogodka, opredeljenega kot povprečna sprememba BCVA od izhodiščne do povprečne vrednosti 40., 44. in 48. teden, merjeno z oceno črk po ETDRS (ETDRS – Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) (preglednica 2 in preglednica 3). V obeh študijah so imeli bolniki, ki so prejemali faricimab na največ 16 tednov, neinferiorno povprečno spremembo BCVA od izhodišča v primerjavi z bolniki, ki so prejemali aflibercept na 8 tednov v l. letu; to izboljšanje vida se je ohranilo do 112. tedna. Izboljšanje BCVA po 112 tednih v primerjavi z izhodiščem je prikazano na sliki 1.

  Deleži bolnikov, ki so v študijah TENAYA oz. LUCERNE po 112 tednih prejemali zdravilo v posameznem intervalu so bili:

• na 16 tednov 59 % oz. 67 %

• na 12 tednov 15 % oz. 14 %

• na 8 tednov 26 % oz. 19 %

Preglednica 2: Izidi učinkovitosti na obisku za oceno primarnega opazovanega dogodka^a in po

2. letu^b v študiji TENAYA

^apovprečje 40., 44. in 48. tedna; ^bpovprečje 104., 108. in 112. tedna. BCVA = najboljša korigirana vidna ostrina (best corrected visual acuity) ETDRS = Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

IZ = interval zaupanja

LS = metoda najmanjših kvadratov (least squares)

CMH = Cochran-Mantel-Haenszelova metoda; statistični test, ki poda oceno povezave pri binarnih izidih in se uporablja za oceno kategoričnih spremenljivk.

Preglednica 3: Izidi učinkovitosti na obisku za oceno primarnega opazovanega dogodka^a in po

2. letu^b v študiji LUCERNE

^aPovprečje 40., 44. in 48. tedna; ^bpovprečje 104., 108. in 112. tedna. BCVA = najboljša korigirana vidna ostrina (best corrected visual acuity) ETDRS = Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

IZ = interval zaupanja

LS = metoda najmanjših kvadratov (least squares)

CMH = Cochran-Mantel-Haenszelova metoda; statistični test, ki poda oceno povezave pri binarnih izidih in se uporablja za oceno kategoričnih spremenljivk.

Slika 1: Povprečna sprememba vidne ostrine od izhodišča do 2. leta (112. tedna) v študiji TENAYA in LUCERNE

V obeh študijah, TENAYA in LUCERNE, je bilo izboljšanje BCVA in CST v 60. tednu v primerjavi z

izhodiščem med terapevtskima skupinama primerljivo in se je ujemalo z izboljšanjem v 48. tednu.

V 60. tednu je 46 % bolnikov v študijah TENAYA in LUCERNE prejemalo zdravilo v intervalu na 16 tednov (Q16W). Od tega je 69 % bolnikov v obeh študijah ohranilo Q16W do 112. tedna brez skrajšanja intervala.

V 60. tednu je 80 % bolnikov v študiji TENAYA in 78 % bolnikov v študiji LUCERNE prejemalo zdravilo v intervalu 12 tednov ali več (Q16W ali Q12W). Od tega je 67 % bolnikov v študiji TENAYA in 75 % bolnikov v študiji LUCERNE ohranilo interval ≥ Q12W do 112. tedna brez skrajšanja intervala na manj kot Q12W.

V 60. tednu je 33 % bolnikov v študiji TENAYA in LUCERNE prejemalo zdravilo v intervalu na 12 tednov (Q12W). Od tega je 3,2 % bolnikov v študiji TENAYA in 0 % bolnikov v študiji LUCERNE ohranilo interval Q12W do 112. tedna.

V 60. tednu je 20 % bolnikov v študiji TENAYA in 22 % bolnikov v študiji LUCERNE prejemalo zdravilo v intervalu na 8 tednov (Q8W). Od tega je 34 % bolnikov v študiji TENAYA in 30 % bolnikov v študiji LUCERNE ohranilo interval Q8W do 112. tedna.

Rezultati učinkovitosti v vseh ocenljivih podskupinah (npr. glede na starost, spol, raso, izhodiščno ostrino vida, vrsto lezije, velikost lezije) so se v obeh študijah in v združeni analizi skladali z rezultati v celotnih populacijah kliničnih študij.

V obeh študijah je faricimab na največ 16 tednov pokazal izboljšanje vnaprej določenega opazovanega dogodka učinkovitosti, povprečne spremembe sestavljene ocene NEI VFQ-25 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire) od izhodišča do 48. tedna; sprememba je bila primerljiva tisti pri uporabi aflibercepta na 8 tednov in je presegala prag 4 točk. Velikost teh sprememb ustreza povečanju BCVA za 15 črk.

Incidenca očesnih neželenih učinkov na preiskovanem očesu je bila 53,9 % v skupini s faricimabom in 52,1 % v skupini z afliberceptom; incidenca neželenih učinkov, nepovezanih z očesom, pa je bila

73,3 % v skupini s faricimabom in 74,3 % v skupini z afliberceptom do 112. tedna (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

1029 bolnikov, ki so predhodno zaključili sodelovanje v študiji TENAYA ali v študiji LUCERNE, je bilo vključenih v 2-letno multicentrično, dolgoročno, podaljšano študijo AVONELLE-X, ki je bila zasnovana za oceno dolgoročne varnosti in prenašanja intravitrealnega 6-mg faricimaba, danega s prilagodljivim režimom odmerjanja.

Dolgoročni varnostni profil faricimaba, opažen v študiji AVONELLE-X, je skladen s študijama TENAYA in LUCERNE.

DME

Varnost in učinkovitost faricimaba so pri bolnikih z DME ocenili v dveh randomiziranih, multicentričnih, dvojno slepih, z učinkovino nadzorovanih 2-letnih študijah neinferiornosti (YOSEMITE in RHINE). V obe študijah skupaj je bilo vključenih 1891 bolnikov in do 100. tedna jih je študiji zaključilo 1622 (86 %). Skupno 1887 bolnikov je do 56. tedna dobilo vsaj en odmerek (1262 faricimab). Bolniki so bili stari od 24 do 91 let; povprečna starost je bila 62,2 let (SD 9,9 let). Celotna populacija je vključevala tako bolnike, ki še niso prejemali zaviralcev VEGF (78 %), kot bolnike, ki so že pred sodelovanjem v študiji prejemali kakšen zaviralec VEGF (22 %). V obeh študijah so bolnike v razmerju 1:1:1 randomizirali v eno od treh terapevtskih skupin:

• 6 mg faricimaba na 8 tednov po prvih 6 mesečnih odmerkih,

• 6 mg faricimaba na največ 16 tednov ob prilagodljivem odmerjanju, v intervalih 4, 8, 12 ali 16 tednov po prvih 4 mesečnih odmerkih,

• 2 mg aflibercepta na 8 tednov po prvih 5 mesečnih odmerkih.

V skupini s prilagodljivim odmerjanjem na 16 tednov je odmerjanje potekalo po standardizirani shemi

»zdravi-in-podaljšaj«. Interval je bilo mogoče podaljševati v korakih po 4 tedne ali skrajševati v korakih po 4 tedne ali 8 tednov na podlagi anatomskih izidov in/ali vidne ostrine z uporabo podatkov, pridobljenih le na obiskih za dajanje raziskovanega zdravila.

Rezultati

Obe študiji sta pokazali učinkovitost glede primarnega opazovanega dogodka, opredeljenega kot povprečna sprememba BCVA od izhodiščne vrednosti do vrednosti po 1 letu (povprečje na obiskih 48., 52. in 56. teden), merjeno z oceno črk po ETDRS. V obeh študijah so imeli bolniki, ki so prejemali faricimab na največ 16 tednov, po 1 letu neinferiorno povprečno spremembo BCVA od izhodišča v primerjavi z bolniki, ki so prejemali aflibercept na 8 tednov; ta izboljšanja vida so se ohranila tudi v 2. letu.

Po 4 začetnih mesečnih odmerkih so lahko bolniki v skupini s faricimabom na največ 16 tednov s prilagodljivim odmerjanjem do 96. tedna skupno prejeli najmanj 6 in največ 21 injekcij. Po 52 tednih je v študiji YOSEMITE v skupini s faricimabom na največ 16 tednov s prilagodljivim odmerjanjem doseglo odmerni interval na 16 tednov ali na 12 tednov 74 % bolnikov, v študiji RHINE pa 71 % bolnikov (interval na 16 tednov 53 % v prvi študiji in 51 % v drugi študiji ter interval na 12 tednov 21 % v prvi študiji in 20 % v drugi študiji). Med temi bolniki jih je odmerni interval na ≥ 12 tednov brez skrajšanja intervala pod 12 tednov do 96. tedna v študiji YOSEMITE ohranilo 75 % in v študiji RHINE 84 %; med bolniki, ki so imeli po 52 tednih interval na 16 tednov, pa jih je interval na

16 tednov brez skrajšanja intervala do 96. tedna ohranilo 70 % v študiji YOSEMITE in 82 % v študiji RHINE. Po 96 tednih je v obeh študijah v skupini s faricimabom na največ 16 tednov s prilagodljivim odmerjanjem doseglo odmerni interval na 16 tednov ali na 12 tednov 78 % bolnikov (interval na

16 tednov 60 % v prvi študiji in 64 % v drugi študiji ter interval na 12 tednov 18 % v prvi študiji in 14 % v drugi študiji). Do 96. tedna je 4 % bolnikov v študiji YOSEMITE in 6 % v študiji RHINE prejemalo zdravilo na 8 tednov; pri njih je odmerni interval ostal na ≤ 8 tednov; bolnikov, ki so zdravilo prejemali le na 4 tedne, je bilo do 96. tedna v prvi študiji 3 %, v drugi pa 5 %.

Podrobni rezultati analiz študij YOSEMITE in RHINE so navedeni v preglednicah 4 in 5 ter na sliki 2.

Preglednica 4: Izidi učinkovitosti na obisku za oceno primarnega opazovanega dogodka po

1. letu^a in 2. letu^b v študiji YOSEMITE

^aPovprečje 48., 52. in 56. tedna; ^bpovprečje 92., 96. in 100. tedna. BCVA = najboljša korigirana vidna ostrina (best corrected visual acuity) ETDRS = Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

LS = metoda najmanjših kvadratov (least squares) IZ = interval zaupanja

CMH = Cochran-Mantel-Haenszelova metoda; statistični test, ki poda oceno povezave pri binarnih izidih in se uporablja za oceno kategoričnih spremenljivk.

Opomba: s CMH uteženi % za skupino z afliberceptom je prikazan za primerjavo uporabe faricimaba na 8 tednov in aflibercepta, a ustrezen uteženi % s CMH za primerjavo prilagodljive uporabe faricimaba in aflibercepta je podoben zgoraj prikazanemu.

Preglednica 5: Izidi učinkovitosti na obisku za oceno primarnega opazovanega dogodka po

1. letu^a in 2. letu^b v študiji RHINE

^aPovprečje 48., 52. in 56. tedna; ^bpovprečje 92., 96. in 100. tedna. BCVA = najboljša korigirana vidna ostrina (best corrected visual acuity) ETDRS = Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

LS = metoda najmanjših kvadratov (least squares) IZ = interval zaupanja

CMH = Cochran-Mantel-Haenszelova metoda; statistični test, ki poda oceno povezave pri binarnih izidih in se uporablja za oceno kategoričnih spremenljivk.

Opomba: s CMH uteženi % za skupino z afliberceptom je prikazan za primerjavo uporabe faricimaba na 8 tednov in aflibercepta, a ustrezen uteženi % s CMH za primerjavo prilagodljive uporabe faricimaba in aflibercepta je podoben zgoraj prikazanemu.

Slika 2: Povprečna sprememba vidne ostrine od izhodišča do 2. leta (100. teden); kombinirani podatki iz študij YOSEMITE in RHINE

Rezultati učinkovitosti pri bolnikih, ki pred udeležbo v študiji še niso prejemali zaviralcev VEGF, in pri bolnikih v vseh drugih ocenljivih podskupinah (npr. glede na starost, spol, raso, izhodiščni HbA1c, izhodiščno vidno ostrino) so se v obeh študijah skladali z rezultati v celotnih populacijah.

V obeh študijah je faricimab na 8 tednov in na največ 16 tednov ob prilagodljivem odmerjanju pokazal izboljšanja vnaprej določenega opazovanega dogodka učinkovitosti, povprečne spremembe sestavljene ocene NEI VFQ-25 od izhodišča do 52. tedna; sprememba je bila primerljiva tisti z afliberceptom na

8 tednov in je presegala prag 4 točk. Faricimab na 8 tednov in na največ 16 tednov ob prilagodljivem odmerjanju je pokazal tudi klinično pomembna izboljšanja vnaprej določenega opazovanega dogodka učinkovitosti, spremembe ocene NEI VFQ-25 od izhodišča do 52. tedna za dejavnosti, povezane z gledanjem na blizu, dejavnosti, povezane z gledanjem na daleč, in upravljanje vozil; te spremembe so bile primerljive tistim z afliberceptom na 8 tednov. Velikost teh sprememb ustreza povečanju BCVA za 15 črk. Klinično pomembno izboljšanje sestavljene ocene NEI VFQ-25 od izhodišča do 52. tedna

≥ 4 točke (ki je bila vnaprej opredeljen opazovani dogodek učinkovitosti) so dosegli primerljivi deleži bolnikov, zdravljenih s faricimabom na 8 tednov, faricimabom na največ 16 tednov ob prilagodljivem odmerjanju in afliberceptom na 8 tednov. Ti rezultati so se ohranili tudi v 100. tednu.

Dodaten ključni izid učinkovitosti v študijah DME je bila sprememba na lestvici ETDRS-DRSS (Lestvica izrazitosti diabetične retinopatije, ETDRS-DRSS - Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale) od izhodišča do 52. tedna. Od 1891 bolnikov, vključenih v študiji YOSEMITE in RHINE, je bilo za opazovane dogodke DR ocenljivih 708 bolnikov v prvi in 720 v drugi študiji.

Izhodiščne ocene ETDRS-DRSS so bile od 10 do 71.

Večina (približno 60 %) bolnikov je imela izhodiščno zmerno do hudo neproliferativno DR (DRSS

43/47/53).

Delež bolnikov, ki so po 52 in 96 tednih dosegli izboljšanje ETDRS-DRSS za ≥ 2 stopnji in

≥ 3 stopnje v primerjavi z izhodiščem, je prikazan v preglednicah 6 in 7.

Preglednica 6: Delež bolnikov, ki so po 52 in 96 tednih dosegli izboljšanje ocene ETDRS-DRSS

od izhodišča za ≥ 2 in ≥ 3 stopnje v študiji YOSEMITE (populacija, ocenljiva za DR)

ETDRS-DRSS = Lestvica izrazitosti diabetične retinopatije (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale)

IZ = interval zaupanja

CMH = Cochran-Mantel-Haenszelova metoda; statistični test, ki poda oceno povezave pri binarnih izidih in se uporablja za oceno kategoričnih spremenljivk.

Opomba: s CMH uteženi % za skupino z afliberceptom je prikazan za primerjavo uporabe faricimaba na 8 tednov in aflibercepta, a ustrezen uteženi % s CMH za primerjavo prilagodljive uporabe faricimaba in aflibercepta je podoben zgoraj prikazanemu.

Preglednica 7: Delež bolnikov, ki so po 52 in 96 tednih dosegli izboljšanje ocene ETDRS-DRSS

od izhodišča za ≥ 2 in ≥ 3 stopnje v študiji RHINE (populacija, ocenljiva za DR)

ETDRS-DRSS = Lestvica izrazitosti diabetične retinopatije (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale)

IZ = interval zaupanja

CMH = Cochran-Mantel-Haenszelova metoda; statistični test, ki poda oceno povezave pri binarnih izidih in se uporablja za oceno kategoričnih spremenljivk.

Opomba: s CMH uteženi % za skupino z afliberceptom je prikazan za primerjavo uporabe faricimaba na 8 tednov in aflibercepta, a ustrezni uteženi % s CMH za primerjavo prilagodljive uporabe faricimaba in aflibercepta je podoben zgoraj prikazanemu.

Terapevtski učinki v ocenljivih podskupinah (npr. glede na predhodno zdravljenje proti VEGF, starost, spol, raso, izhodiščni HbA1c in izhodiščno vidno ostrino) so se v obeh študijah na splošno skladali z rezultati v celotni populaciji.

Učinki zdravljenja v podskupinah glede na izhodiščno izrazitost DR so se razlikovali. Največja izboljšanja za ≥ 2 stopnji po DRSS so bila opazna pri bolnikih z zmerno hudo in hudo neproliferativno DR; približno 90 % bolnikov je dosledno doseglo izboljšanja v vseh terapevtskih skupinah v obeh študijah.

Incidenca očesnih neželenih učinkov na preiskovanem očesu je bila do 100. tedna klinične študije 49,7 % v skupini s faricimabom na 8 tednov, 49,2 % v skupini s faricimabom na največ 16 tednov in 45,4 % v skupini z afliberceptom na 8 tednov; incidenca neželenih učinkov, nepovezanih z očesom, pa je bila 73,0 % v skupini s faricimabom na 8 tednov, 74,2 % v skupini s faricimabom na največ

16 tednov in 75,7 % v skupini z afliberceptom na 8 tednov (glejte poglavji 4.4. in 4.8).

1474 bolnikov, ki so predhodno zaključili sodelovanje bodisi v študiji YOSEMITE ali študiji RHINE, je bilo vključenih v 2-letno multicentrično, dolgoročno, podaljšano študijo RHONE-X, ki je bila zasnovana za oceno dolgoročne varnosti in prenašanja intravitrealnega 6-mg faricimaba, danega v intervalu zdravljenja, ki je bil prilagojen posamezniku.

Dolgoročni varnostni profil faricimaba, ki so ga opazili v študiji RHONE-X, je bil skladen s študijama YOSEMITE in RHINE.

Obojestransko zdravljenje

Na voljo je le malo podatkov o varnosti in učinkovitosti zdravljenja s faricimabom na obeh očesih

hkrati (glejte poglavje 4.4).

Od 1029 bolnikov, vključenih v študijo AVONELLE-X, je 199 bolnikov prejelo obojestranske injekcije faricimaba. V tej populaciji z obojestransko uporabo je bila mediana trajanja izpostavljenosti 95,1 tedna na proučevanem očesu in 36,7 tedna na drugem očesu. Varnostni profil, opažen v populaciji z obojestransko uporabo, je bil primerljiv s celotno populacijo v študiji nSDM.

Od 1474 bolnikov, vključenih v študijo RHONE-X, je 416 bolnikov prejelo obojestranske injekcije faricimaba. V tej populaciji z obojestransko uporabo je bila mediana trajanja izpostavljenosti

100 tednov na proučevanem očesu in 16,9 tedna na drugem očesu. Varnostni profil, opažen v

populaciji z obojestransko uporabo, je bil primerljiv s celotno populacijo v študiji DME.

RVO

Varnost in učinkovitost faricimaba so ocenili v dveh randomiziranih, multicentričnih, dvojno slepih, 72-tedenskih študijah pri bolnikih z makularnim edemom, nastalim kot posledica BRVO (BALATON) ali CRVO/HRVO (COMINO). Podatki, pridobljeni s pomočjo z učinkovino nadzorovani študij, so na voljo do 6. meseca.

V obe študiji je bilo skupno vključenih 1282 bolnikov (553 v študijo BALATON in 729 v študijo COMINO), od katerih jih je 1276 prejemalo vsaj en odmerek do konca 24. tedna (641 faricimab). Starost bolnikov je bila od 28 do 93 let s povprečjem [SD] 64 [10,7] let v študiji BALATON in od 22 do 100 let s povprečjem [SD] 65 [13,2] let v študiji COMINO.

V 72. tednu je študijo zaključilo skupno 489 od 553 bolnikov, randomiziranih v študijo BALATON; 263 bolnikov, ki so bili sprva randomizirani na faricimab (»predhodni faricimab«), in 267 bolnikov, ki so bili sprva randomizirani na aflibercept (»predhodni aflibercept«), je med fazo prilagodljivega odmerjanja faricimaba prejelo vsaj en odmerek faricimaba.

V 72. tednu je študijo zaključilo skupno 656 od 729 bolnikov, randomiziranih v študijo COMINO; 353 bolnikov, ki so prejemali faricimab, in 342 bolnikov, ki so prejemali aflibercept, je med fazo prilagodljivega odmerjanja faricimaba prejelo vsaj en odmerek faricimaba.

V obeh študijah so bolnike randomizirali v razmerju 1:1 v eno od dveh terapevtskih skupin do

24. tedna:

• 6 mg faricimaba na 4 tedne 6 zaporednih mesečnih odmerkov

• 2 mg aflibercepta na 4 tedne 6 zaporednih mesečnih odmerkov

Po 6 začetnih mesečnih odmerkih so bolniki, ki so bili na začetku randomizirani v skupino z 2 mg aflibercepta, prešli na 6 mg faricimaba in so lahko prejemali 6 mg faricimaba do največ 16 tednov s prilagodljivim odmerjanjem, pri čemer se je odmerni interval lahko podaljšal v 4-tedenskih korakih ali zmanjšal za 4, 8 ali 12 tednov na podlagi avtomatizirane objektivne ocene vnaprej določenih meril vida in anatomskih meril aktivnosti bolezni.

Rezultati

Obe študiji sta pokazali učinkovitost glede primarnega opazovanega dogodka, opredeljenega kot sprememba BCVA od izhodišča do 24. tedna, merjeno z oceno črk po ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study). V obeh študijah so imeli bolniki, zdravljeni s faricimabom na 4 tedne, neinferiorno povprečno spremembo BCVA od izhodišča v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z

afliberceptom na 4 tedne; ta porast vida pa se je ohranil do 72. tedna, ko so bolniki prešli na prilagodljiv režim odmerjanja faricimaba na največ 16 tednov.

Med 24. in 68. tednom je 81,5 % bolnikov, ki so prejemali faricimab s prilagodljivim režimom odmerjanja na največ 16 tednov doseglo interval odmerjanja ≥ 12 tednov: 16 tednov v študiji BALATON in 12 tednov v študiji COMINO. Od teh bolnikov jih je 72,1 % v študiji BALATON oziroma 61,6 % v študiji COMINO zaključilo vsaj en cikel na 12 tednov in ohranilo odmerjanje

≥ 12 tednov brez zmanjšanja intervala pod 12 tednov do 68. tedna; 1,2 % bolnikov v študiji BALATON oziroma 2,5 % bolnikov v študiji COMINO je do 68. tedna prejemalo le odmerjanje na 4 tedne.

V obeh študijah so v 24. tednu pri bolnikih v skupini s faricimabom na 4 tedne opazili izboljšanje vnaprej določenega primarnega opazovanega dogodka učinkovitosti, spremembe sestavljene ocene NEI VFQ-25 (National Eye Institute 25-Item Visual Function Questionnaire) od izhodišča do

24. tedna; sprememba je bila primeljiva tisti pri uporabi aflibercepta na 4 tedne. Za faricimab na 4 tedne so so dokazali tudi izboljšanje vnaprej določenega opazovanega dogodka učinkovitosti, spremembe ocene NEI VFQ-25 od izhodišča do 24. tedna za dejavnosti, povezane z gledanjem na

blizu in na daleč; sprememba je bila primerljiva tisti pri uporabi aflibercepta na 4 tedne. Ti rezultati so se ohranili do 72. tedna, ko so vsi bolniki prejemali faricimab s prilagodljivim režimom odmerjanja na največ 16 tednov.

Preglednica 8: Izidi učinkovitosti na obisku za oceno primarnega opazovanega dogodka v

24. tednu in ob koncu študije^a BALATON

aPovprečje 64., 68. in 72. tedna

BCVA = najboljša korigirana vidna ostrina (best corrected visual acuity) ETDRS = Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

IZ = interval zaupanja

LS = metoda najmanjših kvadratov (least squares)

CMH = Cochran-Mantel-Haenszelova metoda; statistični test, ki poda oceno povezave pri binarnih izidih in se uporablja za oceno kategoričnih spremenljivk.

Preglednica 9: Izidi učinkovitosti na obisku za oceno primarnega opazovanega dogodka v

24. tednu in ob koncu študije^a COMINO

aPovprečje 64., 68. in 72. tedna

BCVA = najboljša korigirana vidna ostrina (best corrected visual acuity) ETDRS = Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

IZ = interval zaupanja

LS = metoda najmanjših kvadratov (least squares)

CMH = Cochran-Mantel-Haenszelova metoda; statistični test, ki poda oceno povezave pri binarnih izidih in se uporablja za oceno kategoričnih spremenljivk.

Slika 3: Povprečna sprememba vidne ostrine od izhodišča do 72. tedna v študiji BALATON

Prilagodljivo odmerjanje faricimaba 6 mg na največ 16 tednov se je začelo v 24. tednu, vendar vsi bolniki faricimaba niso prejeli v 24. tednu.

Slika 4: Povprečna sprememba vidne ostrine od izhodišča do 72. tedna v študiji COMINO

Prilagodljivo odmerjanje faricimaba 6 mg na največ 16 tednov se je začelo v 24. tednu, vendar vsi bolniki faricimaba niso prejeli v 24. tednu.

Do 24. tedna je bila na preiskovanem očesu v skupini s faricimabom na 4 tedne incidenca očesnih neželenih učinkov 20,1 % in neočesnih neželenih učinkov 24,6 %, v skupini z afliberceptom na

4 tedne pa incidenca očesnih neželenih učinkov 32,9 % in neočesnih neželenih učinkov 36,4 % (glejte poglavje 4.8).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij s faricimabom za vse podskupine pediatrične populacije pri SDM in DME (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Faricimab se injicira intravitrealno, da deluje lokalno v očesu.

Absorpcija in porazdelitev

Po oceni na podlagi populacijske farmakokinetične analize (vključujoč nSDM in DME, n = 2246) se največja koncentracija prostega faricimaba (nevezanega na VEGF-A in Ang-2) v plazmi pojavi približno 2 dni po odmerku. Povprečna ocenjena Cmax v plazmi (± standardni odklon) je pri bolnikih z nSDM 0,23 (0,07) µg/ml in pri bolnikih z DME 0,22 (0,07) µg/ml. Po ponavljajoči se uporabi je predvidena povprečna najnižja koncentracija (tik pred naslednjim odmerkom) prostega faricimaba v plazmi med uporabo na 8 tednov od 0,002 do 0,003 µg/ml.

Farmakokinetika faricimaba je bila (na podlagi Cmax in AUC) v razponu odmerkov od 0,5 mg do 6 mg

sorazmerna odmerku. Med uporabo vsak mesec se faricimab ni kopičil v steklovini ali plazmi.

Predvidena največja koncentracija prostega faricimaba v plazmi je približno 600-krat manjša kot v prekatni vodki in 6000-krat manjša kot v steklovini. Zaradi tega sistemski farmakodinamični učinki niso verjetni; to dodatno potrjuje odsotnost pomembnih sprememb koncentracije prostega VEGF in prostega Ang-2 v plazmi po zdravljenju s faricimabom v kliničnih študijah.

Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala vpliv starosti na očesno farmakokinetiko faricimaba in telesne mase na njegovo sistemsko farmakokinetiko. Nobeden od teh dveh učinkov ni bil ocenjen kot klinično pomemben; prilagoditev odmerka ni potrebna.

Biotransformacija in izločanje

Faricimab je beljakovinsko zdravilo, zato njegova presnova in odstranjevanje nista v celoti opredeljena. Predvidoma se v lizosomih katabolizira v majhne peptide in aminokisline, ki se izločijo skozi ledvice, podobno kot endogeni IgG.

Koncentracija faricimaba v plazmi se je skozi čas zmanjševala vzporedno z njegovo koncentracijo v steklovini in prekatni vodki skozi čas. Ocenjeni povprečni očesni razpolovni čas in navidezni sistemski razpolovni čas faricimaba je približno 7,5 dneva.

Farmakokinetična analiza bolnikov z nSDM, DME in RVO (n = 2977) je pokazala, da je farmakokinetika faricimaba pri bolnikih z nSDM, DME in RVO primerljiva.

Posebne populacije

Starejši bolniki

V šestih kliničnih študijah faze III je bilo približno 58 % (1496/2571) bolnikov, randomiziranih na zdravljenje s faricimabom, starih ≥ 65 let. Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da starost vpliva na očesno farmakokinetiko faricimaba, vendar ta vpliv ni bil ocenjen kot klinično pomemben. Bolnikom v starosti 65 let ali več odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 4.2).

Okvara ledvic

Specifičnih študij faricimaba pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvedli. Farmakokinetična analiza

bolnikov v vseh kliničnih študijah faze III, od katerih jih je 63 % imelo okvaro ledvic (38 % blago,

23 % zmerno in 2 % hudo), ni pokazala razlik glede sistemske farmakokinetike faricimaba po intravitrealni uporabi faricimaba. Bolnikom z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 4.2).

Okvara jeter

Specifičnih študij faricimaba pri bolnikih z okvaro jeter niso izvedli. Vendar posebni preudarki v tej populaciji niso potrebni, ker presnova poteka s proteolizo in ni odvisna od delovanja jeter. Bolnikom z okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 4.2).

Druge posebne populacije

Rasa ne vpliva na sistemsko farmakokinetiko faricimaba. Ni dokazano, da bi spol klinično pomembno

vplival na sistemsko farmakokinetiko faricimaba. Odmerka ni treba prilagoditi.

histidin

30-% ocetna kislina (za prilagoditev pH) (E 260) metionin

polisorbat 20 (E 432) natrijev klorid saharoza

voda za injekcije

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

Napolnjena injekcijska brizga: 2 leti Viala: 30 mesecev

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zapečatenem pladnju v originalni ovojnini za zagotovitev

zaščite pred svetlobo.

Pred uporabo je lahko neodprta napolnjena injekcijska brizga ali viala shranjena na sobni temperaturi od 20 °C do 25 °C v originalni ovojnini do 24 ur.

Poskrbite, da bo zdravilo injicirano nemudoma po pripravi odmerka.

Napolnjena injekcijska brizga

Raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi; brizgo sestavljajo: stekleno telo (steklo tipa I) z oznako odmerka, nastavek iz butilne gume in pred poseganjem varen pokrovček (vključno s trdim pokrovčkom za konico, pokrovčkom za konico iz butilne gume in adapterjem za nastavek luer).

Napolnjena injekcijska brizga je opremljena z batom in podaljšanim držalom za prste. Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 21 mg faricimaba v 0,175 ml sterilne raztopine.

Velikost pakiranja: ena sterilna injekcijska filtrirna igla Extra Thin Wall (30G x ½ palca, 0,30 mm x 12,7 mm, 5 µm), pakirana skupaj z napolnjeno injekcijsko brizgo.

Gumijasti pokrovček za konico, gumijasti nastavek, stekleno telo in injekcijska filtrirna igla so v stiku

z zdravilom. Viala

0,24 ml sterilne raztopine v stekleni viali s prevlečenim gumijastim zamaškom, zaprti z aluminijastim pokrovčkom z rumeno plastično snemljivo ploščico.

Velikost pakiranja z eno vialo in eno topo filtrirno iglo za prenos (18G x 1½ palca, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm).

Ne stresajte.

Zdravilo Vabysmo je treba po odvzemu iz hladilnika in pred aplikacijo pregledati. Če so v njem vidni

delci ali je vsebina motna, se zdravila Vabysmo ne sme uporabiti.

Napolnjena injekcijska brizga

Napolnjena injekcijska brizga je le za enkratno uporabo na enem očesu. Sterilno napolnjeno injekcijsko brizgo odprite izključno v aseptičnih pogojih. Raztopino morate pred dajanjem zdravila pregledati. Če so v njej vidni delci ali je motna, napolnjene injekcijske brizge ne smete uporabiti.

Napolnjena injekcijska brizga vsebuje več kot priporočeni odmerek 6 mg faricimaba (to ustreza

0,05 ml). Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 21 mg faricimaba v 0,175 ml raztopine. Odvečno količino je treba pred injiciranjem iztisniti.

Zdravila ne uporabite, če so ovojnina, napolnjena injekcijska brizga in/ali injekcijska filtrirna igla poškodovane ali jim je potekel rok uporabe. Podrobna navodila za uporabo so navedena v priloženem navodilu za uporabo.

Viala

Viala vsebuje več kot priporočeni odmerek 6 mg. Polnilnega volumna viale (0,24 ml) se ne sme uporabiti v celoti. Odvečni volumen je treba iztisniti pred injiciranjem. Injiciranje celotnega volumna viale povzroči preveliko odmerjanje. Odmerek za injiciranje je treba nastaviti na oznako odmerka 0,05 ml, tj. 6 mg faricimaba.

Vsebina viale in filtrirna igla za prenos sta sterilni in namenjeni le za enkratno uporabo. Zdravila ne uporabite, če so ovojnina, viala in/ali filtrirna igla za prenos poškodovane ali jim je potekel rok uporabe. Podrobna navodila za uporabo so navedena v priloženem navodilu za uporabo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

Navodila za uporabo napolnjene injekcijske brizge:

Slika C