Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
tezakaftor 50 mg / 1 tableta
vanzakaftor 10 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg
Tablete zdravila Alyftrek so indicirane za zdravljenje cistične fibroze (CF) pri osebah, starih 6 let in več, ki imajo vsaj eno mutacijo gena za regulacijo transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi (CFTR - cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), ki ni razreda I (glejte
Zdravilo Alyftrek smejo predpisovati le zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem CF. Če ima oseba s CF neznan genotip, je treba izvesti genotipizacijo z uporabo natančne in validirane metode, da se potrdi prisotnost vsaj ene mutacije CFTR, ki je odzivna na podlagi kliničnih in/ali podatkov in vitro (z uporabo genotipskega testa) (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Alyftrek se sme uporabljati samo pri bolnikih z diagnozo CF. Diagnozo CF je treba postaviti na podlagi diagnostičnih smernic in klinične presoje.
Samo majhno število ljudi s CF ima mutacije, ki niso navedene v preglednici 4 in utegnejo biti odzivne na zdravljenje. V teh primerih lahko zdravljenje pride v poštev, če zdravnik meni, da morebitne koristi odtehtajo morebitna tveganja, in pod skrbnim medicinskim nadzorom. Izključeni so ljudje s CF z dvema (ničelnima) mutacijama razreda I (mutacije, za katere je znano, da ne proizvedejo beljakovine CFTR), saj se ne pričakuje, da se bodo odzvali na zdravljenje z modulatorjem (glejte poglavja 4.1, 4.4 in 5.1).
Odmerjanje
Spremljanje transaminaz (ALT in AST) in celokupnega bilirubina je priporočljivo za vse bolnike pred uvedbo zdravljenja, nato pa prvo leto zdravljenja vsake 3 mesece in pozneje enkrat na leto. Pri bolnikih z anamnezo bolezni jeter ali zvišanimi transaminazami je treba razmisliti o pogostnejšem spremljanju (glejte poglavje 4.4).
Odraslim in pediatričnim bolnikom, starim 6 let ali več, je treba zdravilo odmerjati v skladu s
preglednico 1.
| Preglednica 1: Priporočila za odmerjanje za osebe s CF, stare 6 let in več | ||
| Starost | Telesna masa | Dnevni odmerek (enkrat na dan) |
| ≥ 6 let | < 40 kg | Tri tablete 50 mg devtivakaftorja/20 mg tezakaftorja/4 mg vanzakaftorja |
| ≥ 40 kg | Dve tableti 125 mg devtivakaftorja/50 mg tezakaftorja/10 mg vanzakaftorja | |
Vsak odmerek je treba zaužiti v celoti skupaj s hrano, ki vsebuje maščobe, in sicer enkrat dnevno približno ob istem času vsak dan (glejte Način uporabe).
Izpuščen odmerek
Če je od izpuščenega odmerka minilo 6 ur ali manj, je treba pozabljeni odmerek vzeti takoj, ko je mogoče, naslednji dan pa nadaljevati s prvotnim urnikom jemanja.
Če je od izpuščenega odmerka minilo več kot 6 ur, je treba pozabljeni odmerek izpustiti in naslednji dan nadaljevati s prvotnim urnikom jemanja.
Sočasna uporaba zaviralcev CYP3A
Kadar zdravilo uporabljamo skupaj z zmernimi zaviralci CYP3A (npr. flukonazolom, eritromicinom, verapamilom) ali skupaj z močnimi zaviralci CYP3A (kot so npr. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromicin ali klaritromicin), je treba odmerek zmanjšati v skladu s preglednico 2 (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
| Preglednica 2: Načrt odmerjanja pri sočasni uporabi z zmernimi ali močnimi zaviralciCYP3A | |||
| Starost | Telesna masa | Zmerni zaviralci CYP3A | Močni zaviralci CYP3A |
| ≥ 6 let | < 40 kg | Dve tableti 50 mg devtivakaftorja/20 mg tezakaftorja/4 mg vanzakaftorjavsak drugi dan | Dve tableti 50 mg devtivakaftorja/20 mg tezakaftorja/4 mg vanzakaftorjaenkrat na teden |
| Preglednica 2: Načrt odmerjanja pri sočasni uporabi z zmernimi ali močnimi zaviralciCYP3A | |||
| Starost | Telesna masa | Zmerni zaviralci CYP3A | Močni zaviralci CYP3A |
| ≥ 40 kg | Ena tableta 125 mg devtivakaftorja/50 mg tezakaftorja/10 mg vanzakaftorjavsak drugi dan | Ena tableta 125 mg devtivakaftorja/50 mg tezakaftorja/10 mg vanzakaftorjaenkrat na teden | |
Posebne populacije
Starejši
Za populacijo starejših bolnikov ni priporočil glede prilagoditev odmerjanja (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
Blaga okvara jeter (razred A po Child-Pughu)
Ni priporočil glede prilagoditev odmerjanja. Teste delovanja jeter je treba natančno spremljati (glejte
Zmerna okvara jeter (razred B po Child-Pughu)
Uporaba se ne priporoča. O D-IVA/TEZ/VNZ razmislite le, kadar obstaja jasna medicinska potreba in korist pretehta tveganje. V primeru uporabe ni priporočil glede prilagoditev odmerjanja. Teste delovanja jeter je treba natančno spremljati (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.2).
Huda okvara jeter (razred C po Child-Pughu)
Zdravilo se ne sme uporabljati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara ledvic
Ni priporočil glede prilagoditev odmerjanja za osebe s CF, ki imajo blago ali zmerno okvaro ledvic. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali končno odpovedjo ledvic ni izkušenj (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost D-IVA/TEZ/VNZ pri otrocih, starih manj kot 6 let, še nista bili dokazani. Podatkov iz kliničnih preskušanj ni na voljo. D-IVA/TEZ/VNZ se ne sme uporabljati pri otrocih, mlajših od 1 leta, zaradi varnostnih ugotovitev na mladičih podgan pri uporabi tezakaftorja (glejte poglavje 5.3).
Način uporabe
Za peroralno uporabo. Bolnikom s CF je treba naročiti, naj tablete pogoltnejo cele. Tablet ne smejo žvečiti, zdrobiti ali prelomiti, preden jih pogoltnejo, saj trenutno ni na voljo kliničnih podatkov, ki bi podpirali druge načine uporabe.
Tablete je treba jemati skupaj s hrano, ki vsebuje maščobe. Primeri obrokov ali prigrizkov, ki vsebujejo maščobe, so tisti, ki so pripravljeni z maslom ali olji, ali tisti, ki vsebujejo jajca, sire, oreške, polnomastno mleko ali meso (glejte poglavje 5.2).
Bolniki naj se med zdravljenjem izogibajo hrani in pijači, ki vsebuje grenivko (glejte poglavje 4.5).
Preobčutljivost na učinkovino (učinkovine) ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Zvišane transaminaze in poškodba jeter
O primerih odpovedi jeter, ki so vodili v presaditev jeter, so poročali v prvih 6 mesecih zdravljenja pri bolnikih s predhodno obstoječo napredovalo boleznijo jeter in brez nje, ki so jemali zdravilo, ki vsebuje eleksakaftor, tezakaftor in ivakaftor, ki vsebuje eno enako (tezakaftor) in eno podobno (ivakaftor) učinkovino kot zdravilo Alyftrek. Zvišane transaminaze so pogoste pri osebah s CF in opazili so jih pri nekaterih osebah s CF, ki so se zdravile z D-IVA/TEZ/VNZ (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, ki so jemali IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA, so bile zvišane transaminaze včasih povezane s sočasnim zvišanjem celokupnega bilirubina. Ocenjevanje transaminaz (ALT in AST) in celokupnega bilirubina je priporočljivo za vse osebe s CF pred uvedbo zdravljenja, nato pa prvo leto zdravljenja vsake 3 mesece in pozneje enkrat na leto. Pri bolnikih s CF z anamnezo bolezni jeter ali zvišanih transaminaz je treba razmisliti o pogostnejšem spremljanju.
Zdravljenje je treba prekiniti ter takoj izmeriti serumske transaminaze in celokupni bilirubin, če bolnik razvije klinične znake ali simptome, ki kažejo na poškodbo jeter (npr. zlatenica in/ali temen urin, nepojasnjena navzea ali bruhanje, bolečine v desnem zgornjem kvadrantu ali anoreksija). Dajanje zdravila je treba prekiniti, če je vrednost ALT ali AST > 5-krat višja od zgornje meje normalnih vrednosti (ULN - upper limit of normal) ali če je vrednost ALT ali AST > 3 × ULN in bilirubin
> 2 × ULN. Laboratorijske preiskave je treba natančno spremljati, dokler nenormalnosti ne izzvenijo.
Nato je treba pretehtati koristi in tveganja ponovnega začetka zdravljenja (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2). Bolnike, ki nadaljujejo zdravljenje po prekinitvi, je treba natančno spremljati.
Pri osebah s CF s predhodno obstoječo napredovalo boleznijo jeter (npr. cirozo, portalno hipertenzijo) uporabljajte D-IVA/TEZ/VNZ previdno in samo, če pričakujete, da bodo koristi odtehtale tveganja.
Če zdravilo uporabljate pri teh bolnikih, jih morate po uvedbi zdravljenja natančno spremljati (glejte
Bolniki, ki so zaradi neželenih učinkov prenehali ali prekinili zdravljenje zdravilom, ki vsebuje
tezakaftor ali ivakaftor
Podatkov o varnosti D-IVA/TEZ/VNZ pri bolnikih, ki so predhodno zaradi neželenih učinkov prenehali ali prekinili zdravljenje zdravilom, ki vsebuje tezakaftor ali ivakaftor, ni na voljo. Pred uporabo D-IVA/TEZ/VNZ pri teh bolnikih je treba pretehtati koristi in tveganja. Če se D-IVA/TEZ/VNZ uporablja pri teh bolnikih, jih je treba natančno spremljati, kot je klinično primerno.
Okvara jeter
Zdravljenje bolnikov z zmerno okvaro jeter ni priporočljivo. Pri osebah s CF z zmerno okvaro jeter smemo o uporabi D-IVA/TEZ/VNZ razmisliti le, če obstaja jasna medicinska potreba in pričakovane koristi odtehtajo tveganja. V primeru uporabe prilagoditev odmerka ni potrebna.
Bolnikov s hudo okvaro jeter ne smemo zdraviti z D-IVA/TEZ/VNZ (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2). Depresija in druge psihiatrične motnje
Pri bolnikih, zdravljenih z D-IVA/TEZ/VNZ, so poročali o depresiji in anksioznosti
V nekaterih primerih so poročali o izboljšanju simptomov po prekinitvi zdravljenja. Bolnike (in skrbnike) je treba opozoriti na potrebo po spremljanju glede depresivnega razpoloženja, samomorilnih misli, nespečnosti, anksioznosti ali nenavadnih sprememb vedenja ter jim naročiti, naj obvestijo zdravnika, če se ti simptomi pojavijo (glejte poglavje 4.8).
Okvara ledvic
Ni izkušenj z D-IVA/TEZ/VNZ pri osebah s CF s hudo okvaro ledvic/končno odpovedjo ledvic, zato se pri tej populaciji priporoča previdnost (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Mutacije, ki se verjetno ne bodo odzvale na zdravljenje z modulatorjem
Za bolnike z genotipom, ki ga sestavljata dve mutaciji CFTR, za kateri je znano, da ne proizvedeta
beljakovine CFTR (tj. dve mutaciji razreda I), se ne pričakuje, da se bodo odzvali na zdravljenje. Klinične študije, v katerih so primerjali D-IVA/TEZ/VNZ s TEZ/IVA ali IVA
Opravili niso nobene klinične študije, v kateri bi neposredno primerjali D-IVA/TEZ/VNZ s TEZ/IVA
ali IVA pri bolnikih, ki niso imeli različic F508del.
Bolniki po presaditvi organov
D-IVA/TEZ/VNZ niso proučili pri osebah s CF, ki so imele presaditev organov. Zato se uporaba zdravila pri bolnikih s presajenimi organi ne priporoča. V primeru uporabe glejte poglavje 4.5 za medsebojno delovanje s pogosto uporabljanimi imunosupresivi.
Dogodki z izpuščajem
Pogostnost dogodkov z izpuščajem je bila pri ženskah večja kot pri moških, zlasti pri ženskah, ki so jemale hormonske kontraceptive. Vloge hormonskih kontraceptivov pri pojavu izpuščaja ni mogoče izključiti. Pri osebah s CF, ki jemljejo hormonske kontraceptive in se jim pojavi izpuščaj, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z D-IVA/TEZ/VNZ in hormonskimi kontraceptivi. Ko izpuščaj izzveni, je treba pretehtati, ali je primerna ponovna uvedba D-IVA/TEZ/VNZ brez hormonskih kontraceptivov. Če se izpuščaj ne ponovi, je mogoče razmisliti o nadaljevanju uporabe hormonskih kontraceptivov (glejte poglavji 4.5 in 4.8).
Starejši
V klinične študije D-IVA/TEZ/VNZ ni bilo vključeno zadostno število oseb s CF, starih 65 let ali več, da bi ugotovili, ali je odziv pri teh bolnikih drugačen kot pri mlajših odraslih. Priporočila glede odmerjanja temeljijo na farmakokinetičnem profilu in znanju iz študij s tezakaftorjem/ivakaftorjem (TEZ/IVA) v kombinaciji z ivakaftorjem (IVA) in z monoterapijo z ivakaftorjem (IVA) (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili
Induktorji CYP3A
Pričakuje se, da se bodo izpostavljenosti vanzakaftorju (VNZ), tezakaftorju (TEZ) in devtivakaftorju (D-IVA) z uporabo zmernih ali močnih induktorjev CYP3A zmanjšale, kar lahko privede do zmanjšanja učinkovitosti D-IVA/TEZ/VNZ; zato sočasna uporaba z zmernimi ali močnimi induktorji CYP3A ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).
Zaviralci CYP3A
Izpostavljenosti VNZ, TEZ in D-IVA se zvečajo ob sočasnem dajanju z zmernimi ali močnimi zaviralci CYP3A. Zato je treba odmerek zmanjšati, kadar se uporablja sočasno z zmernimi ali močnimi zaviralci CYP3A (glejte poglavji 4.2 in 4.5).
Katarakte
Pri osebah s CF, mlajših od 18 let, ki so bile zdravljene z režimi, ki vsebujejo ivakaftor (IVA), so poročali o primerih nekongenitalnih motnjav leče brez vpliva na vid. Čeprav so bili v nekaterih primerih prisotni drugi dejavniki tveganja (na primer uporaba kortikosteroidov, izpostavljenost sevanju), ni mogoče izključiti možnega tveganja, ki bi ga lahko pripisali zdravljenju z IVA. Ker je D-IVA devteriran izotopolog IVA, se priporočajo izhodiščni in kontrolni oftalmološki pregledi pri osebah s CF, mlajših od 18 let, ki začnejo zdravljenje z D-IVA/TEZ/VNZ (glejte poglavje 5.3).
Pomožne snovi z znanim učinkom:
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Zdravila, ki vplivajo na farmakokinetiko D-IVA/TEZ/VNZ
Induktorji CYP3A
VNZ, TEZ in D-IVA so substrati CYP3A. VNZ in D-IVA sta občutljiva substrata CYP3A. Sočasna uporaba induktorjev CYP3A lahko povzroči zmanjšanje izpostavljenosti in s tem zmanjšanje učinkovitosti D-IVA/TEZ/VNZ. Sočasna uporaba z zmernimi ali močnimi induktorji CYP3A ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).
Primeri zmernih ali močnih induktorjev CYP3A vključujejo:
-
rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin, šentjanževko (Hypericum perforatum) in efavirenz.
Zaviralci CYP3A
Sočasno dajanje z itrakonazolom, ki je močan zaviralec CYP3A, je zvečalo AUC VNZ za 10,5-krat, AUC TEZ za 4,0-krat do 4,5-krat in AUC D-IVA za 11,1-krat. Odmerek D-IVA/TEZ/VNZ je treba zmanjšati, kadar se uporablja sočasno z močnimi zaviralci CYP3A (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Primeri močnih zaviralcev CYP3A vključujejo:
-
ketokonazol, itrakonazol, posakonazol in vorikonazol,
-
telitromicin in klaritromicin.
Simulacije so pokazale, da sočasno dajanje z zmernimi zaviralci CYP3A lahko zveča AUC VNZ približno za 2,4-krat do 3,9-krat, AUC TEZ za 2,1-krat in AUC D-IVA za 2,9-krat do 4,8-krat. Odmerek D-IVA/TEZ/VNZ je treba zmanjšati, kadar se uporablja sočasno z zmernimi zaviralci CYP3A (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Primeri zmernih zaviralcev CYP3A vključujejo:
-
flukonazol,
-
eritromicin,
-
verapamil.
Sočasna uporaba D-IVA/TEZ/VNZ s sokom grenivke, ki vsebuje eno ali več sestavin, ki zmerno zavirajo CYP3A, lahko zveča izpostavljenost VNZ, TEZ in D-IVA. Bolniki naj se med zdravljenjem izogibajo hrani in pijači, ki vsebuje grenivko (glejte poglavje 4.2).
Ciprofloksacin
D-IVA/TEZ/VNZ niso ocenili glede sočasne uporabe s ciprofloksacinom. Vendar pa ciprofloksacin ni imel klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost TEZ ali IVA in ne pričakuje se, da bi imel klinično pomemben vpliv na izpostavljenost VNZ ali D-IVA. Zato med sočasno uporabo D-IVA/TEZ/VNZ s ciprofloksacinom ni potrebna prilagoditev odmerka.
Zdravila, na katera vplivajo VNZ, TEZ in D-IVA
Substrati CYP2C9
D-IVA lahko zavira CYP2C9, zato se pri sočasnem dajanju D-IVA/TEZ/VNZ z varfarinom priporoča spremljanje mednarodnega normaliziranega razmerja (INR - international normalized ratio). Druga zdravila, pri katerih lahko D-IVA/TEZ/VNZ zveča izpostavljenost, vključujejo glimepirid in glipizid; ta zdravila je treba uporabljati previdno.
Potencial za medsebojno delovanje s prenašalci
D-IVA/TEZ/VNZ niso ocenili glede sočasne uporabe s substrati P-glikoproteina (P-gp). Vendar sočasno dajanje tezakaftorja/ivakaftorja (TEZ/IVA) z digoksinom, ki je občutljiv substrat za P-gp, zveča AUC digoksina za 1,3-krat. Dajanje D-IVA/TEZ/VNZ lahko zveča sistemsko izpostavljenost zdravilom, ki so občutljivi substrati P-gp, kar lahko zveča ali podaljša njihove terapevtske učinke in neželene učinke. Kadar jih dajemo sočasno z digoksinom ali drugimi substrati P-gp z ozkim terapevtskim indeksom, na primer s ciklosporinom, everolimusom, sirolimusom ali takrolimusom, sta potrebna previdnost in ustrezno spremljanje.
Na podlagi podatkov in vitro imajo VNZ, TEZ in D-IVA nizek potencial za zaviranje OATP1B1 pri klinično relevantnih koncentracijah. D-IVA ima in vitro podoben potencial za zaviranje OATP1B1 kot IVA. Sočasno dajanje TEZ/IVA s pitavastatinom, ki je substrat OATP1B1, ni imelo klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost pitavastatinu.
Substrati beljakovine odpornosti pri raku dojke (BCRP - Breast Cancer Resistance Protein)
In vitro sta VNZ in D-IVA zaviralca BCRP. Sočasna uporaba D-IVA/TEZ/VNZ s substrati BCRP lahko zveča izpostavljenost tem substratom; vendar pa to ni bilo klinično proučeno. Pri sočasnem dajanju s substrati BCRP sta potrebna previdnost in ustrezno spremljanje.
Hormonski kontraceptivi
D-IVA/TEZ/VNZ niso ocenili glede sočasne uporabe s peroralnimi kontraceptivi. TEZ v kombinaciji z IVA ter sam IVA so proučili z etinilestradiolom/noretindronom in ugotovljeno je bilo, da nimata klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost peroralnemu kontraceptivu. In vitro imajo VNZ, TEZ in D-IVA nizek potencial za zaviranje ali spodbujanje CYP3A. Ne pričakujemo, da bo
D-IVA/TEZ/VNZ vplival na učinkovitost peroralnih kontraceptivov. Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost
Podatkov o uporabi D-IVA/TEZ/VNZ pri nosečnicah ni oziroma jih je malo (manj kot 300 izidov nosečnosti). Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila Alyftrek bolje izogibati.
Dojenje
Malo podatkov kaže, da se TEZ izloča v materino mleko, in izmerili so ga v plazmi dojenih novorojenčkov/otrok zdravljenih žensk. VNZ se izloča v mleko podganjih samic med laktacijo. Vpliva D-IVA niso ocenili, vendar pa podatki, ki jih je malo, kažejo, da se IVA izloča v materino mleko in izmerili so ga v plazmi dojenih novorojenčkov/otrok zdravljenih žensk.
Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Alyftrek, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Podatkov o vplivu VNZ, TEZ in D-IVA na plodnost pri ljudeh ni na voljo. Vplivi D-IVA na plodnost pri podganah niso bili ocenjeni; vendar pa je IVA vplival na plodnost pri podganjih samicah in samcih. VNZ in TEZ nista vplivala na kazalce plodnosti in reproduktivne uspešnosti pri podganjih samcih in samicah (glejte poglavje 5.3).
D-IVA/TEZ/VNZ ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri osebah s CF, ki so prejele TEZ/IVA v kombinaciji z IVA ter pri monoterapiji z IVA, so poročali o omotici (glejte poglavje 4.8). Bolnikom, pri katerih se pojavi omotica, je treba svetovati, naj ne vozijo in upravljajo strojev, dokler simptomi ne izzvenijo.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki pri osebah s CF, starih 12 let in več, ki so se zdravile z zdravilom Alyftrek, vključujejo glavobol (15,8 %) in drisko (12,1 %). Pogostnost prekinitve zdravljenja v kliničnih preskušanjih zaradi neželenih učinkov je 3,8 %. Najpogostejši neželeni učinki, ki so vodili v prekinitev zdravljenja, so bili zvišanje alanin aminotransferaze (1,5 %) in zvišanje aspartat aminotransferaze (1,3 %).
Najpogostejši resni neželeni učinki, ki so se pojavili pri zdravilu Alyftrek, so bili zvišanje ALT
(0,4 %) in zvišanje AST (0,4 %). Seznam neželenih učinkov
Preglednica 3 prikazuje neželene učinke, ki so jih ugotovili pri D-IVA/TEZ/VNZ, TEZ/IVA v kombinaciji z IVA in pri monoterapiji z IVA. Neželeni učinki so razvrščeni po klasifikaciji pogostnosti po MedDRA: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do
< 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| Preglednica 3: Neželeni učinki zdravila po prednostnem izrazu, pojavnosti in pogostnosti | ||
| Organski sistem | Neželeni učinki | Pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba zgornjih dihal | zelo pogosti |
| nazofaringitis | zelo pogosti | |
| gripa* | zelo pogosti | |
| rinitis | pogosti | |
| Psihiatrične motnje | depresija* | pogosti |
| anksioznost* | pogosti | |
| Preglednica 3: Neželeni učinki zdravila po prednostnem izrazu, pojavnosti in pogostnosti | ||
| Organski sistem | Neželeni učinki | Pogostnost |
| Bolezni živčevja | glavobol* | zelo pogosti |
| omotica | zelo pogosti | |
| Ušesne bolezni, vključno zmotnjami labirinta | bolečina v ušesu | pogosti |
| nelagodje v ušesu | pogosti | |
| tinitus | pogosti | |
| hiperemija bobniča | pogosti | |
| motnja vestibularnega sistema | pogosti | |
| kongestija ušesa | občasni | |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | orofaringealna bolečina | zelo pogosti |
| kongestija nosu | zelo pogosti | |
| kongestija sinusov | pogosti | |
| faringealni eritem | pogosti | |
| Bolezni prebavil | bolečina v trebuhu | zelo pogosti |
| driska* | zelo pogosti | |
| navzea | pogosti | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvišanja aminotransferaz | zelo pogosti |
| zvišana alanin aminotransferaza* | pogosti | |
| zvišana aspartat aminotransferaza* | pogosti | |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj* | pogosti |
| Motnje reprodukcije in dojk | tvorba v dojki | pogosti |
| vnetje dojke | občasni | |
| ginekomastija | občasni | |
| bolezen prsnih bradavic | občasni | |
| bolečina v prsnih bradavicah | občasni | |
| Preiskave | bakterije v sputumu | zelo pogosti |
| zvišana kreatin fosfokinaza v krvi* | pogosti | |
* Neželeni učinki, ki so jih opazili med kliničnimi študijami z
devtivakaftorjem/tezakaftorjem/vanzakaftorjem.
Opis izbranih neželenih učinkov
Zvišanja aminotransferaz
V študijah 121-102 in 121-103 je pri uporabi D-IVA/TEZ/VNZ pojavnost najvišje vrednosti transaminaze (ALT ali AST) > 8 × ULN, > 5 × ULN oziroma > 3 × ULN znašala 1,3 %, 2,5 % oziroma 6,0 %. Pojavnost neželenih učinkov zvišanja transaminaz pri D-IVA/TEZ/VNZ je bila 9,0 %. Od udeležencev, ki so prejemali D-IVA/TEZ/VNZ, jih je 1,5 % prekinilo zdravljenje zaradi zvišanih transaminaz.
V študiji 121-105, kohorta B1, pri osebah s CF, starih od 6 let do manj kot 12 let, je pojavnost najvišje vrednosti transaminaze (ALT ali AST) > 8 × ULN, > 5 × ULN oziroma > 3 × ULN znašala 0 %, 1,3 % oziroma 3,8 %.
Dogodki z izpuščajem
V študijah 121-102 in 121-103 je pri uporabi D-IVA/TEZ/VNZ pojavnost izbruhov dogodkov z izpuščajem (npr. izpuščaj, srbeč izpuščaj) znašala 11,0 %. Izbruhi izpuščaja so bili po izraženosti na splošno blagi do zmerni. Pojavnost dogodkov z izpuščajem je bila 9,4 % pri moških in 13,0 % pri ženskah (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Zvišana kreatin fosfokinaza
V študijah 121-102 in 121-103 je pojavnost najvišje vrednosti kreatin fosfokinaze pri
D-IVA/TEZ/VNZ > 5 × ULN znašala 7,9 %. Od udeležencev, ki so prejemali D-IVA/TEZ/VNZ, jih je
0,2 % prekinilo zdravljenje zaradi zvišane kreatin fosfokinaze.
Pediatrična populacija
Podatke o varnosti D-IVA/TEZ/VNZ v študiji 121-105, kohorta B1, so ocenili pri 78 osebah s CF, starih od 6 let do manj kot 12 let. Podatke o varnosti D-IVA/TEZ/VNZ v študiji 121-102 in študiji 121-103 so ocenili pri 67 osebah s CF, starih od 12 let do manj kot 18 let. Varnostni profil pri pediatričnih bolnikih se na splošno sklada s tistim pri odraslih.
Zvišanja aminotransferaz
V študiji 121-105, kohorta B1, pri osebah s CF, starih od 6 let do manj kot 12 let, je pojavnost najvišje
vrednosti transaminaze (ALT ali AST) > 8 × ULN, > 5 × ULN oziroma > 3 × ULN znašala 0,0 %, 1,3 % oziroma 3,8 %. Noben bolnik, zdravljen z zdravilom Alyftrek, ni imel zvišanih transaminaz
> 3 x ULN, povezanih z zvišanim celokupnim bilirubinom > 2 x ULN, ali prekinil zdravljenja zaradi
zvišanih transaminaz (glejte poglavje 4.4).
Izpuščaj
Med študijo 121-105 pri bolnikih, starih od 6 let do manj kot 12 let, so imele 4 osebe (5,1 %) vsaj
1 izbruh izpuščaja. Izbruhi izpuščaja so bili po izraženosti blagi. Ti izpuščaji niso vodili v začasno ali
trajno prekinitev zdravljenja.
Motnjava očesne leče
Med študijo 121-105 pri bolnikih, starih od 6 let do manj kot 12 let, je imela 1 oseba (1,3 %) s CF dogodek motnjave očesne leče.
Druge posebne skupine bolnikov
Varnostni profil D-IVA/TEZ/VNZ je bil na splošno podoben pri vseh podskupinah bolnikov, vključno z analizo po starosti, spolu, izhodiščnem odstotnem deležu napovedanega forsiranega ekspiracijskega volumna v eni sekundi (ppFEV1) in po zemljepisnih območjih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg
Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za bolezni dihal, oznaka ATC: R07AX33
Mehanizem delovanja
VNZ in TEZ sta korektorja CFTR, ki se vežeta na različni mesti na beljakovini CFTR in aditivno vplivata na lajšanje celičnega procesiranja in transporta izbranih mutiranih oblik CFTR (vključno z F508del-CFTR), s čimer se zveča količina beljakovine CFTR, ki prispe na površino celice, v primerjavi samo z eno ali drugo od teh molekul. D-IVA zvečuje verjetnost odprtih kanalčkov (ali spreminjanja prehodnosti kanalčkov celične membrane (gating)) beljakovine CFTR na površini celice.
Skupni učinek VNZ, TEZ in D-IVA sta zvečana količina in delovanje CFTR na celični površini, kar vodi v povečano aktivnost CFTR, kot jo merimo tako s transportom klorida, posredovanim s CFTR in vitro, kot tudi s kloridom v znoju (SwCl - sweat chloride) pri osebah s CF.
Test transporta klorida s CFTR v celicah ščitnice podgan Fischer (FRT - Fischer Rat Thyroid), ki izražajo mutirani CFTR
Odziv transporta klorida, posredovanim z mutirano beljakovino CFTR, na D-IVA/TEZ/VNZ so ugotovili v elektrofizioloških študijah v Ussingovi komori z uporabo panela celičnih linij FRT, transficiranih s posameznimi mutacijami CFTR. D-IVA/TEZ/VNZ je zvečal transport klorida v celicah FRT, ki so izražale izbrane mutacije CFTR.
Prag odziva transporta klorida s CFTR in vitro je bil določen kot neto zvečanje za vsaj 10 % normalne vrednosti v primerjavi z izhodiščem, saj je napovedoval ali se zanj razumno pričakuje, da bo napovedoval klinični odziv. Pri posameznih mutacijah ni povezave med velikostjo neto spremembe glede na izhodišče v transportu klorida, posredovanem s CFTR in vitro, in velikostjo kliničnega odziva.
Pri CF bo prisotnost ene mutacije CFTR, odzivne na D-IVA/TEZ/VNZ, na podlagi podatkov pri FRT
celicah in vitro, verjetno povzročila klinični odziv.
Preglednica 4 navaja mutacije CFTR, vključene v indikacijo za zdravljenje z zdravilom Alyftrek. Pojav mutacij CFTR, navedenih v tej preglednici, se ne sme uporabljati niti kot nadomestilo za diagnozo cistične fibroze niti kot edina podlaga za namen predpisovanja.
| Preglednica 4: Mutacije CFTR, za katere je bilo ugotovljeno, da so odzivne na D-IVA/TEZ/VNZ napodlagi kliničnih podatkov in/ali podatkov in vitro | ||||
| 1140-1151dup | E116K# | H939R;H949L‡ | N396Y | S1159F⁎ |
| 1461insGAT | E116Q | H949L | N418S | S1159P# |
| 1507_1515del9 | E1221V | H954P | N847S | S1188L |
| 1650C/G | E1228K | I1023R | N900K | S1188P |
| 2055del9 | E1401G | I105N | P1013H | S1251N⁎ |
| 2183A→G | E1409K | I1051V | P1013L | S1255P |
| 2789+5G→A† | E1433K | I1139V# | P1021L | S13F |
| 2851A/G | E193K# | I119M | P1021T | S13P |
| 293A→G | E217G | I119V | P1050A | S1362N |
| 3007del6 | E257G | I1203V | P111A | S158G |
| 3131del15 | E264V | I1230T | P111L | S158N |
| 3132T→G | E279D | I1234L | P1372T | S158R |
| 3141del9 | E282D | I1234Vdel6aa | P140S | S158T |
| 3143del9 | E292K | I125T | P205S# | S182R |
| 314del9 | E384K | I1269N# | P355L | S18I |
| 3195del6 | E403D# | I1366N# | P41R | S18N |
| Preglednica 4: Mutacije CFTR, za katere je bilo ugotovljeno, da so odzivne na D-IVA/TEZ/VNZ napodlagi kliničnih podatkov in/ali podatkov in vitro | ||||
| 3199del63272-26A→G†3331del63410T→C3523A→G3601A→C3761T→G3791C/T3849+10kbC→T†3850G→A3978G→C4193T→G 546insCTA# 548insTAC 711+3A→G† A1006E# A1018E A1025D A1067P A1067T# A1067V A107G A1081V A1087P A1136T A120T# A1285G A1285V A1319E A1364V A1374D A141D A1466S A155P A209S A234D# A234V A238V A300D A309D A349V# A357T A455E⁎ A455V A457P A457T A462P A46DA46V A534E A554E# A559T A559V A561EA566D | E474K E479D E527G E528A E56K# E588K E588V# E60K# E725K E822K# E826K E831X† E92K# F1016S# F1052V# F1074L# F1078S F1099L# F1107L F1286S F191V# F200IF311del# F311L#F312del F433LF508C;S1251N‡#F508del⁎ F508del;R1438W‡ F575Y# F587I F587LF693L(TTG) F834LF87L F932S F994C G1047D G1047R G1061R G1069R# G1123R G1127E G1173S G1237V G1244E⁎ G1244R G1247R G1249E G1249R# G1265V G126D# G1298VG1349D# | I1366T I1398S I148L I148NI148T;H609R‡I175V# I203M I331N I336K⁎ I336L I444S I444T I497S I502N I502T⁎ I506L I506T I506VI506V;D1168G‡I521S I530N I539T I556V I586V I601F# I601T I616T I618N I618T# I86M I980K# I982M I991M K1060T# K1080Q K162E K464E K464N K481E K522E K522Q K536E K564E K598E K68E K951E L100V L1011S L102RL102R;F1016S‡ L1040F L1065P L1065RL1077P⁎ L1227S | P439S P477S P499A P499S P574H P5L# P67L# P731L P750L P798S P988R P99L P99R Q1012P Q1100P Q1209P Q1238R Q1291H Q1291R# Q1309H Q1313K Q1352H Q151K Q179K Q2X Q237E# Q237H# Q237P Q30PQ359K/T360K‡Q359R# Q372H Q452P Q493L Q493R Q552P Q715H Q799K Q890R Q98P Q98R# R1048G R1066C R1066G R1066H⁎ R1066L R1066M R1066P R1070P R1070Q# R1070W# R1097H R1128G R1162QR117C | S308P S341P S364P S42F S434P S485C S492F S50P S519G S531P S549I S549N⁎ S549R⁎ S557F S589I S589N# S624R S686Y S737F# S821G S898R S912L#S912L;G1244V‡ S912T S912W S945L⁎ S955P S977F#S977F;R1438W‡ T1036I T1036N# T1057R T1086A T1086I T1246I T1299I T1299K T1396P T164P T338I# T351I T351ST351S;R851L‡ T388M T465I T465N T501A T582I T582S T604I T896IT908N |
| Preglednica 4: Mutacije CFTR, za katere je bilo ugotovljeno, da so odzivne na D-IVA/TEZ/VNZ napodlagi kliničnih podatkov in/ali podatkov in vitro | ||||
| A613T A62P A72D A872E A959V A9V C128R C1355Fc.1367_1369dupTTG C225RC225Y C491R C590Y C76W C866W C866YCFTRdup22,23 CFTRdup1-3 D110E# D110H# D110ND112N D1152A D1152H⁎ D1154G D1154N D1168G D1270N# D1270Y D1305E D1312G D1377H D1445N D192G# D192N D249Y D373N D426N D44G D443Y#D443Y;G576A;R668C‡#D513G D529G D537N D565G D567N D572N D579G# D58H D58V D614G# D651H D651N D806GD828G | G149R G149R;G576A;R 668C‡G178E# G178R# G194R# G194V# G213EG213E;R668C‡ G213VG226R G239R G241W G253R G27E G27R G314A G314E# G314R G424S G437D G451V G461R G461V G463D G463V G480C G480D G480S G500D G544S G545R G551A G551D⁎ G551R G551S#G576A;R668C‡# G576A;S1359Y‡ G622D#G622V G628A G628R G723V G85E⁎ G85V G91R G930E G970D# G970S G970V H1054D⁎ H1054Y H1079P H1085PH1085R | L1260P L1324P# L1335F L1335P# L1339F L137P L137R L1388P L145H L145V L1480P# L159S L15P#L15P;L1253F‡L165S L167R L183I L206W⁎ L210P L227P L293P L327P L32P L333F L333H L346P# L365P L441P L453S L467F L558F L568F L594P L610S L619S L633P L636P L88S L927PL967F;L1096R‡ L973FL986P M1028R M1101K⁎ M1101R M1137R M1137V M1157I M1210K M1354T M150K M150R M152L M152V#M265R# | R117C;G576A;R668C‡R117G# R117H R117L# R117L;L997F‡ R117P# R1239S R1283G R1283M# R1283S# R1422W R1438W R1453W R170CR248K R248T R258G# R297Q R31L# R334L# R334Q# R334W§ R347H# R347L# R347P⁎ R352G R352Q⁎ R352W# R3M R516G R516S R553Q# R555G R55K R560S R560T R600S R709Q R74Q#R74Q;R297Q‡ R74Q;V201M;D1270N‡ R74W#R74W;D1270N‡# R74W;R1070W;D1270N‡ R74W;S945L‡ R74W;V201M‡#R74W;V201M;D1270N‡# R74W;V201M;L997F‡ R74W;V201M;Q1268R‡R751L# | T990I V1008D V1010D V1108L V1114L V1153E# V11I V1240G# V1293G# V1293I V1318A V1415F V201M# V232A V232D# V317A V322M V392G V393L V456A V456F V520F V520I V562I;A1006E‡ V562L V591A V603F V855I V915L V920L V920M V93D V938G V93G W1098C⁎ W1282G W1282R⁎ W202C W361R W496R W79R Y1014C#Y1014DEL Y1032C# Y1032N Y1073C Y1092H Y109C Y109H Y109N# Y122C Y1381H Y161CY161D |
| Preglednica 4: Mutacije CFTR, za katere je bilo ugotovljeno, da so odzivne na D-IVA/TEZ/VNZ napodlagi kliničnih podatkov in/ali podatkov in vitro | ||||
| D891G D924N# D979A D979V# D985H D985Y D993A D993G D993YdeltaM1140 E1104K E1104VE1123del E1126K | H1197L H1375N H1375P# H1375R H139L H139R H139Y H146RH147del H147P H199Q H199R H199Y H609L H609R H620P H620QH939R# | M348K M394L M469V M498I M595V M952I# M952T# M961L N1088D N1195T N1303I N1303K¶ N186K N187K N287K N287Y | R75L R75Q;L1065P‡ R75Q;N1088D‡ R75Q;S549N‡ R765SR766K R792G# R792Q R810G R851L R933G# S1045Y S108F S1118F S1141N | Y161S# Y301C Y517C Y563N⁎ Y569C Y569H Y577F Y84H Y89C Y913C Y913S Y919C |
| Nekateri ljudje s CF imajo dve redki, ne-F508del mutaciji CFTR, ki nista navedeni v preglednici 4. Če nimajo dveh (ničelnih) mutacij razreda I (mutacij, za katere je znano, da ne proizvedejo beljakovine CFTR) (glejte poglavje 4.1), se bodo morda odzvali na zdravljenje. V teh primerih lahko zdravilo Alyftrek pride v poštev, če zdravnik meni, da morebitne koristi odtehtajo morebitna tveganja, in pod skrbnim medicinskim nadzorom.Diagnozo CF pri posameznem bolniku je treba postaviti na podlagi diagnostičnih smernic in kliničnepresoje, ker fenotip pri bolnikih z istim genotipom precej variira.⁎ Mutacije, ki jih podpirajo klinični podatki.† Netipične spojitvene mutacije, pri katerih je učinkovitost izračunana iz kliničnih podatkov o drugih modulatorjih CFTR, ker te mutacije niso primerne za test FRT.‡ Kompleksne/sestavljene mutacije, pri katerih ima en alel gena CFTR več mutacij; te obstajajo neodvisno od prisotnosti mutacij na drugem alelu.¶ N1303K je izračunan iz kliničnih podatkov iz IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA in podprt s podatki iz preskusa na humanih bronhialnih epitelnih celicah (HBE - Human Bronchial Epithelial).# Mutacije so izračunane iz podatkov testa FRT pri TEZ/IVA ali monoterapiji z IVA, pri čemer je pozitiven odziv pokazatelj kliničnega odziva.§ Odzivnost R334W se predvideva na podlagi izračuna iz kliničnih podatkov v objavljeni literaturi o IVA/TEZ/ELX.Neoznačene mutacije so vključene na podlagi testa FRT pri D-IVA/TEZ/VNZ, pri katerem pozitiven rezultat kaže na kliničen odziv. | ||||
Farmakodinamični učinki
Učinki na kloride v znoju
V študiji 121-102 (osebe s CF, ki so heterozigotne za mutacijo F508del in mutacijo CFTR, ki napoveduje bodisi odsotnost proizvodnje beljakovine CFTR bodisi prisotnost beljakovine CFTR, ki ne prenaša klorida in se ne odziva na druge modulatorje CFTR (IVA in TEZ/IVA) in vitro) je bila razlika v zdravljenju pri D-IVA/TEZ/VNZ v primerjavi z IVA/TEZ/ELX v povprečni absolutni spremembi SwCl glede na izhodišče do konca 24. tedna - 8,4 mmol/l (95-% IZ: -10,5; -6,3; P < 0,0001).
V študiji 121-103 (osebe s CF, ki so homozigotne za mutacijo F508del, heterozigotne za mutacijo F508del ter obenem mutacijo gatinga ali rezidualne funkcije ali pa vsaj eno mutacijo, odzivno na IVA/TEZ/ELX, in obenem brez mutacije F508del) je bila razlika v zdravljenju pri D-IVA/TEZ/VNZ v
primerjavi z IVA/TEZ/ELX v povprečni absolutni spremembi SwCl glede na izhodišče do konca
24. tedna -2,8 mmol/l (95-% IZ: -4,7; -0,9; P < 0,0034).
V študiji 121-105, kohorta B1 (osebe s CF, stare od 6 let do manj kot 12 let, z vsaj eno mutacijo, ki je odzivna na IVA/TEZ/ELX), je bila povprečna absolutna sprememba SwCl glede na izhodišče do konca 24. tedna - 8,6 mmol/l (95-% IZ: -11,0; -6,3).
Kardiovaskularni učinki
Vpliv na interval QT
Pri izpostavljenostih, ki so ustrezale do 6-kratniku tistih, opaženih pri največjem priporočenem odmerku VNZ, in odmerkih do 3-kratnika največjih priporočenih odmerkov TEZ in D-IVA, interval QT/QTc pri zdravih prostovoljcih ni bil podaljšan v klinično pomembnem obsegu.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost D-IVA/TEZ/VNZ pri osebah s CF, starih 12 let in starejših, je bila ocenjena v dveh randomiziranih, dvojno slepih študijah faze 3, kontroliranih z IVA/TEZ/ELX (študiji 121-102 in 121-103). Farmakokinetični profil, varnost in učinkovitost D-IVA/TEZ/VNZ pri osebah s CF, starih od
6 let do manj kot 12 let, so podprti z dokazi iz študij z D-IVA/TEZ/VNZ pri osebah s CF, starih 12 let in starejših (študiji 121-102 in 121-103) ter dodatnimi podatki iz odprte študije faze 3 (študija 121-105, kohorta B1).
Študiji 121-102 in 121-103
Študija 121-102 je bila 52-tedenska, randomizirana, dvojno slepa študija, nadzorovana z IVA/TEZ/ELX, pri osebah s CF, ki so bile heterozigotne za mutacijo F508del in mutacijo CFTR, ki napoveduje bodisi odsotnost proizvodnje beljakovine CFTR bodisi prisotnost beljakovine CFTR, ki ne prenaša klorida in se ne odziva na druge modulatorje CFTR (IVA in TEZ/IVA) in vitro. Skupno
398 oseb s CF, starih 12 let in starejših, je prejelo IVA/TEZ/ELX med 4-tedenskim uvajalnim obdobjem, nato pa so bile randomizirane za prejemanje D-IVA/TEZ/VNZ ali IVA/TEZ/ELX med 52-tedenskim obdobjem zdravljenja. Povprečna starost je bila 30,8 leta (razpon od 12,2 leta do 71,6 leta; 14,3 % mlajših od 18 let); 41 % žensk ter 59 % moških. Po 4-tedenskem uvajalnem obdobju je bil povprečni ppFEV1 ob izhodišču 67,1 odstotne točke (razpon od 28,0 do 108,6), povprečna vrednost rezultata CFQ-R RD ob izhodišču je bila 84,4 (razpon od 22,2 do 100), povprečna vrednost SwCl ob izhodišču pa je bila 53,9 mmol/l (razpon od 10,0 mmol/l do 113,5 mmol/l).
Študija 121-103 je bila 52-tedenska, randomizirana, dvojno slepa študija, nadzorovana z IVA/TEZ/ELX, pri osebah s CF, ki so imele enega od naslednjih genotipov: homozigotne za mutacijo F508del, heterozigotne za mutacijo F508del ter obenem mutacijo gatinga ali rezidualne funkcije ali pa so imele vsaj eno mutacijo, odzivno na IVA/TEZ/ELX, in so obenem bile brez mutacije F508del.
Skupno 573 oseb s CF, starih 12 let in starejših, je prejelo IVA/TEZ/ELX med 4-tedenskim uvajalnim obdobjem, nato pa so bile randomizirane za prejemanje D-IVA/TEZ/VNZ ali IVA/TEZ/ELX med 52-tedenskim obdobjem zdravljenja. Povprečna starost je bila 33,7 leta (razpon od 12,2 leta do 71,2 leta; 13,8 % mlajših od 18 let); 48,9 % žensk ter 51,1 % moških. Po 4-tedenskem uvajalnem obdobju je bil povprečni ppFEV1 ob izhodišču 66,8 odstotne točke (razpon od 36,4 do 112,5), povprečna vrednost rezultata CFQ-R RD ob izhodišču je bila 85,7 (razpon od 27,8 do 100), povprečna vrednost SwCl ob izhodišču pa je bila 42,8 mmol/l (razpon od 10,0 mmol/l do 113,3 mmol/l).
V obeh študijah je bil primarni opazovani dogodek ocena neinferiornosti pri povprečni absolutni spremembi ppFEV1 glede na izhodišče do konca 24. tedna. Ključni sekundarni opazovani dogodek je bila ocena neinferiornosti pri povprečni absolutni spremembi SwCl glede na izhodišče do konca
24. tedna.
Glejte preglednico 5 za povzetek ključnih izidov učinkovitosti za študiji 121-102 in 121-103.
| Preglednica 5: Analize učinkovitosti iz študije 121-102 in študije 121-103 | |||||
| Analiza* | Statističniparameter | Študija 121-102 | Študija 121-103 | ||
| D-IVA/TEZ/ VNZN = 196 | IVA/TEZ/EL XN = 202 | D-IVA/TEZ/ VNZN = 284 | IVA/TEZ/EL XN = 289 | ||
| Primarna | |||||
| ppFEV1 obizhodišču (odstotne točke) | Povprečje (SD) | 67,0 (15,3) | 67,2 (14,6) | 67,2 (14,6) | 66,4 (14,9) |
| Absolutna sprememba ppFEV1 glede na izhodišče do konca 24. tedna (odstotne točke) | n | 187 | 193 | 268 | 276 |
| Povprečje LS (SE) | 0,5 (0,3) | 0,3 (0,3) | 0,2 (0,3) | 0,0 (0,2) | |
| Razlika povprečijLS, 95-% IZ | 0,2 (-0,7; 1,1) | 0,2 (-0,5; 0,9) | |||
| P-vrednost (1-stranska) zaneinferiornost† | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Ključna sekundarna | |||||
| SwCl ob izhodišču(mmol/l) | Povprečje (SD) | 53,6 (17,0) | 54,3 (18,2) | 43,4 (18,5) | 42,1 (17,9) |
| Absolutna sprememba SwCl glede na izhodišče do konca 24. tedna (mmol/l) | n | 185 | 194 | 270 | 276 |
| Povprečje LS (SE) | -7,5 (0,8) | 0,9 (0,8) | -5,1 (0,7) | -2,3 (0,7) | |
| Razlika povprečijLS, 95-% IZ | -8,4 (-10,5; -6,3) | -2,8 (-4,7; -0,9) | |||
| P-vrednost (2-stranska) | < 0,0001 | 0,0034 | |||
| Druge sekundarne § | |||||
| Število poslabšanj pljučnih simptomov dokonca 52. tedna | Število dogodkov | 67 | 90 | 86 | 79 |
| Stopnja dogodkov na leto | 0,32 | 0,42 | 0,29 | 0,26 | |
| Razlika v stopnji,95-% IZ | -0,10 (-0,24; 0,04) | 0,03 (-0,07; 0,13) | |||
| Absolutna sprememba rezultata CFQ-R RD glede na izhodišče do konca 24. tedna(točke) | n | 186 | 192 | 268 | 270 |
| Povprečje LS (SE) | 0,5 (1,1) | -1,7 (1,0) | -1,2 (0,8) | -1,2 (0,8) | |
| Razlika povprečijLS, 95-% IZ | 2,3 (-0,6; 5,2) | -0,1 (-2,3; 2,1) | |||
| ppFEV1: odstotek napovedanega forsiranega ekspiracijskega volumna v 1 sekundi; IZ: interval zaupanja; SD: standardna deviacija;SE: standardna napaka; CFQ-R RD (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (respiratory domain)): vprašalnik za cističnofibrozo-revidirani (respiratorna domena); SwCl: klorid v znojuOpomba: Analize so temeljile na celotnem naboru za analizo (FAS - full analysis set). FAS je bil opredeljen kot vse randomizirane osebe, ki so imele predvideno mutacijo alela CFTR in so prejele vsaj 1 odmerek študijskega zdravila.* 4-tedensko uvajalno obdobje z IVA/TEZ/ELX je bilo namenjeno določitvi izhodiščnih vrednosti med zdravljenjem.† Predhodno določena meja neinferiornosti je bila -3,0 odstotne točke.§ Ni bilo kontrolirano glede multiplicitete. | |||||
V študijah 121-102 in 121-103 se je povprečna absolutna sprememba ppFEV1 glede na izhodišče in absolutna sprememba klorida v znoju glede na izhodišče do konca 24. tedna ohranila do konca
52. tedna.
Študija 121-105
Študija 121-105 je bila odprta študija pri osebah s CF z vsaj eno mutacijo, ki je bila odzivna na IVA/TEZ/ELX. Pri kohorti B1 so ocenili varnost, prenašanje in učinkovitost D-IVA/TEZ/VNZ pri
skupno 78 osebah s CF, starih od 6 let do manj kot 12 let (povprečna starost 9,1 leta (razpon od
6,2 leta do 12,0 leta); 43,6 % žensk, 56,4 % moških) v obdobju 24 tednov zdravljenja. V kohorti B1 so se vsi udeleženci ob izhodišču zdravili z IVA/TEZ/ELX. Povprečni ppFEV1 ob izhodišču pri IVA/TEZ/ELX je bil 99,7 odstotne točke (razpon od 29,3 do 146,0), povprečna vrednost rezultata CFQ-R RD pri IVA/TEZ/ELX ob izhodišču je bila 84,8 (razpon od 16,7 do 100), povprečna vrednost SwCl pri IVA/TEZ/ELX ob izhodišču pa je bila 40,4 mmol/l (razpon od 11,5 mmol/l do
109,5 mmol/l).
V študiji 121-105, kohorta B1, sta bila primarna opazovana dogodka varnost in prenašanje. Opazovani dogodki učinkovitosti so vključevali absolutno spremembo ppFEV1, absolutno spremembo SwCl, absolutno spremembo rezultata respiratorne domene CFQ-R ter število poslabšanj pljučnih simptomov (PEx - pulmonary exacerbations) do konca 24. tedna.
Glejte preglednico 6 za povzetek opazovanih dogodkov učinkovitosti.
| Preglednica 6: Analize učinkovitosti, študija 121-105 (kohorta B1) | ||
| Analiza | Statistični parameter | D-IVA/TEZ/VNZ N = 78 |
| Sekundarni opazovani dogodek učinkovitosti | ||
| ppFEV1 ob izhodišču | Povprečje (SD) | 99,7 (15,1) |
| SwCl ob izhodišču | Povprečje (SD) | 40,4 (20,9) |
| Absolutna sprememba ppFEV1 od izhodiščado konca 24. tedna (odstotne točke) | Povprečje LS (95-% IZ) | 0,0 (-2,0; 1,9) |
| Absolutna sprememba SwCl glede na izhodišče do konca 24. tedna (mmol/l) | Povprečje LS (95-% IZ) | -8,6 (-11,0; -6,3) |
| Absolutna sprememba rezultata respiratornedomene CFQ-R od izhodišča do konca24. tedna (točke) | Povprečje LS (95-% IZ) | 3,9 (1,5; 6,3) |
| Število poslabšanj pljučnih simptomov dokonca 24. tedna | Stopnja dogodkov na leto | 0,15 |
| IZ: interval zaupanja; ppFEV1: odstotek napovedanega forsiranega ekspiracijskega volumna v 1 sekundi; SD: standardna deviacija; CFQ-R: vprašalnik za cistično fibrozo-revidirani | ||
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z
D-IVA/TEZ/VNZ za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri cistični fibrozi (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetika VNZ, TEZ in D-IVA pri zdravih odraslih prostovoljcih in osebah s CF je podobna. Po začetku odmerjanja D-IVA/TEZ/VNZ enkrat na dan dosežejo plazemske koncentracije VNZ stanje dinamičnega ravnovesja v 20 dneh, plazemske koncentracije TEZ v 8 dneh in plazemske koncentracije D-IVA v 8 dneh.
Po odmerjanju D-IVA/TEZ/VNZ do stanja dinamičnega ravnovesja je razmerje kopičenja na podlagi AUC približno 6,09 za VNZ, 1,92 za TEZ in 1,74 za D-IVA. Ključne farmakokinetične parametre pri D-IVA/TEZ/VNZ v stanju dinamičnega ravnovesja pri osebah s CF, starih 12 let in več, navaja preglednica 7.
| Preglednica 7: Povprečni (SD) farmakokinetični parametri pri VNZ, TEZ in D-IVA v stanju dinamičnega ravnovesja pri osebah s CF, starih 12 let in več | |||
| Odmerek | Učinkovina | Cmax (mcg/ml) | AUC0-24h (mcg∙h/ml) |
| D-IVA 250 mg /TEZ100 mg /VNZ 20 mg | VNZ | 0,812 (0,344) | 18,6 (8,08) |
| TEZ | 6,77 (1,24) | 89,5 (28,0) | |
| D-IVA | 2,33 (0,637) | 39,0 (15,3) | |
| SD: SD: standardna deviacija; Cmax: najvišja ugotovljena koncentracija; AUC0-24h: površina pod krivuljokoncentracija-čas v stanju dinamičnega ravnovesja. | |||
Absorpcija
VNZ, TEZ in D-IVA se absorbirajo z medianim (razpon) časom do največje koncentracije (tmax) približno 7,80 ure (3,70 do 11,9 ure), 1,60 ure (1,40 do 1,70 ure) oziroma 3,7 ure (2,7 do 11,4 ure).
Izpostavljenost VNZ (AUC) se zveča za približno 4-krat do 6-krat, kadar se zdravilo daje skupaj z obroki, ki vsebujejo maščobe, v primerjavi z dajanjem na tešče. Izpostavljenost D-IVA se zveča za približno 3-krat do 4-krat, kadar se zdravilo daje skupaj z obroki, ki vsebujejo maščobe, v primerjavi z dajanjem na tešče, medtem ko hrana nima klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost TEZ (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
VNZ in D-IVA se v več kot 99 % vežeta na plazemske beljakovine, predvsem na albumin in alfa 1-kislinski glikoprotein. TEZ se v približno 99 % veže na plazemske beljakovine, predvsem na albumin.
Po peroralnem dajanju D-IVA/TEZ/VNZ je bil povprečni (SD) navidezni volumen porazdelitve VNZ, TEZ oziroma D-IVA 90,4 l (31,3), 123 l (43,2) oziroma 157 l (47,3). VNZ, TEZ in D-IVA se
prednostno ne porazdeljujejo v rdeče krvničke pri ljudeh. Biotransformacija
VNZ se pri ljudeh obsežno presnavlja, predvsem preko CYP3A4/5. VNZ nima pomembnih presnovkov v obtoku.
TEZ se pri ljudeh obsežno presnavlja, predvsem preko CYP3A4/5. Po peroralnem dajanju enkratnega odmerka 100 mg 14C-TEZ zdravim moškim preiskovancem so bili trije glavni presnovki TEZ, ki so bili pri ljudeh v obtoku, M1-TEZ, M2-TEZ in M5-TEZ. M1-TEZ ima podobno potenco kot TEZ in velja za farmakološko aktivnega. M2-TEZ je mnogo manj farmakološko aktiven kot TEZ ali M1-TEZ, za M5-TEZ pa velja, da ni farmakološko aktiven. Še en, manj pomemben presnovek v obtoku,
M3-TEZ, nastane z neposredno glukuronidacijo TEZ.
D-IVA se presnavlja predvsem preko CYP3A4/5, pri čemer tvori dva glavna presnovka v obtoku, in sicer M1-D-IVA in M6-D-IVA. M1-D-IVA ima približno eno petino potence D-IVA in velja za farmakološko aktivnega. Za M6-D-IVA velja, da ni farmakološko aktiven.
Izločanje
Po peroralnem dajanju D-IVA/TEZ/VNZ so bile povprečne (SD) navidezne vrednosti očistka VNZ, TEZ oziroma D-IVA 1,18 l/h (0,455), 0,937 l/h (0,338) oziroma 6,52 l/h (2,77). Povprečni (SD) končni razpolovni časi VNZ, TEZ in D-IVA po dajanju tablet s fiksno kombinacijo D-IVA/TEZ/VNZ so približno 54,0 (10,1) ure, 92,4 (23,1) ure oziroma 17,3 (2,67) ure. Glede na analizo populacijske farmakokinetike je povprečni (SD) efektivni razpolovni čas VNZ, TEZ in D-IVA po dajanju tablet s fiksno kombinacijo D-IVA/TEZ/VNZ približno 92,8 (30,2) ure, 22,5 (5,85) ure oziroma
19,2 (8,71) ure.
Ekskrecija
Po peroralnem dajanju samega 14C-VNZ se je večina radioaktivnosti (91,6 %) izločila v blatu,
predvsem kot presnovki.
Po peroralnem dajanju samega 14C-TEZ se je večina odmerka (72 %) izločila v blatu (nespremenjenega ali v obliki M2-TEZ), okrog 14 % pa so ga prestregli v urinu (večinoma kot M2-TEZ). Do 26 dni po odmerku so v povprečju prestregli skupno 86 % odmerka.
Predklinični podatki kažejo, da se večina 14C-D-IVA izloči v blatu. Pomembna izločena presnovka D-IVA sta bila M1-D-IVA in M6-D-IVA. Za izločanje D-IVA pri ljudeh se pričakuje, da je podobno kot pri IVA, glede na podobno strukturo (devteriran izotopolog) in neklinične podatke.
Po peroralnem dajanju samega 14C-IVA se je večina IVA (87,8 %) po presnovni pretvorbi izločila v blatu. Izločanje IVA in njegovih presnovkov v urinu je bilo minimalno (samo 6,6 % IVA so prestregli v urinu).
Okvara jeter
D-IVA/TEZ/VNZ niso proučili pri osebah s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu). Po enkratnem odmerku D-IVA/TEZ/VNZ so imele osebe z zmerno okvaro jeter približno 30 % nižje celokupne izpostavljenosti VNZ, primerljive celokupne izpostavljenosti TEZ ter 20 % nižje celokupne izpostavljenosti D-IVA v primerjavi z zdravimi osebami, ki so bile primerljive po demografskih značilnostih.
Okvara ledvic
Izločanje VNZ, TEZ in D-IVA z urinom je zanemarljivo (glejte Izločanje).
VNZ samega ali v kombinaciji s TEZ in D-IVA niso proučili pri osebah s CF s hudo okvaro ledvic (eGFR manj kot 30 ml/min) ali pri osebah s CF z boleznijo ledvic v zadnjem stadiju. Na podlagi populacijske farmakokinetične (FK) analize se zdi, da so izpostavljenosti VNZ podobne pri bolnikih z blago (N = 126; eGFR 60 do manj kot 90 ml/min/1,73 m2) in zmerno okvaro ledvic (N = 2; eGFR 30 do manj kot 60 ml/min/1,73 m2) v primerjavi s tistimi z normalnim delovanjem ledvic (N = 580; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 ali več).
Na podlagi populacijske FK analize so bile izpostavljenosti TEZ podobne pri bolnikih z blago
(N = 172; eGFR 60 do manj kot 90 ml/min/1,73 m2) in zmerno okvaro ledvic (N = 8; eGFR 30 do manj kot 60 ml/min/1,73 m2) v primerjavi s tistimi z normalnim delovanjem ledvic (N = 637; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 ali več).
Na podlagi populacijske FK analize so bile izpostavljenosti D-IVA podobne pri bolnikih z blago (N = 132; eGFR 60 do manj kot 90 ml/min/1,73 m2) in zmerno okvaro ledvic (N = 2; eGFR 30 do manj kot 60 ml/min/1,73 m2) v primerjavi s tistimi z normalnim delovanjem ledvic (N = 577; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 ali več) (glejte poglavje 4.2).
Rasa
Rasa ni klinično pomembno vplivala na izpostavljenost VNZ na podlagi populacijske FK analize pri belcih (N = 664) in pripadnikih nebelih ras (N = 44). Nebele rase so vključevale 9 črncev ali Afroameričanov, 7 Azijcev, 7 oseb z večrasnim poreklom, 2 ameriška oz. aljaška staroselca, 2 osebi z drugim etničnim poreklom ter 17 oseb, katerih podatki niso bili zbrani.
Zelo omejeni populacijski FK podatki kažejo na primerljivo izpostavljenost TEZ pri belcih (N = 652)
in pripadnikih nebelih ras (N = 8). Pripadniki nebelih ras so bili 5 črncev ali Afroameričanov in
3 havajski staroselci ali drugi staroselci pacifiških otokov.
Rasa glede na populacijsko FK analizo ni klinično pomembno vplivala na FK D-IVA pri belcih
(N = 670) in pripadnikih nebelih ras (N = 41). Nebele rase so vključevale 18 črncev ali Afroameričanov, 2 Azijca, 3 osebe z večrasnim poreklom, 1 osebo z drugim etničnim poreklom ter 17 oseb, katerih podatki niso bili zbrani.
Spol
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize ni klinično pomembnih razlik v izpostavljenostih VNZ (433 moških v primerjavi z 275 ženskami), TEZ in D-IVA med moškimi in ženskami.
Starejši bolniki
V klinične študije D-IVA/TEZ/VNZ sta bili vključeni 2 osebi s CF, stari 65 let ali več. To ni zadostno število oseb, da bi ugotovili, ali se odzivajo drugače kot mlajše osebe s CF (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Pediatrični bolniki s CF, stari od 6 let do manj kot 18 let
Izpostavljenosti VNZ, TEZ in D-IVA, ki so jih ugotovili v študijah 3. faze s populacijsko FK analizo, so predstavljene po starostnih skupinah v preglednici 8. Izpostavljenosti VNZ, TEZ in D-IVA pri osebah, starih od 6 let do manj kot 18 let, so znotraj razpona, opaženega pri odraslih osebah s CF.
| Preglednica 8: Povprečne (SD) izpostavljenosti vanzakaftorju, tezakaftorju in devtivakaftorju po starostnih skupinah | ||||||
| Starostna skupina | Telesna masa | Odmerek | VNZ AUC0-24h(mcg∙h/ml) | TEZ AUC0-24h(mcg∙h/ml) | M1-TEZ AUC0-24h, ss(μg∙h/ml) | D-IVA AUC0-24h(mcg∙h/ml) |
| 6 let do< 12 let | < 40 kg(N = 70) | VNZ 12 mgenkrat na dan/ TEZ 60 mgenkrat na dan/D-IVA 150 mgenkrat na dan | 13,0 (4,90) | 69,1 (20,7) | 163 (42,2) | 30,2 (11,6) |
| > 40 kg(N = 8) | VNZ 20 mgenkrat na dan/ TEZ 100 mgenkrat na dan/D-IVA 250 mgenkrat na dan | 18,6 (7,49) | 101 (33,7) | 162 (51,5) | 48,5 (18,7) | |
| 12 let do< 18 let | -(N = 66) | VNZ 20 mgenkrat na dan/ TEZ 100 mgenkrat na dan/D-IVA 250 mgenkrat na dan | 15,8 (6,52) | 93,0 (32,5) | 149 (41,2) | 37,1 (15,3) |
| ≥ 18 let | -(N = 414) | 19,0 (8,22) | 89,0 (27,2) | 130 (35,2) | 39,3 (15,3) | |
| SD: standardna deviacija; AUC0-24h: površina pod krivuljo koncentracija-čas v stanju dinamičnega ravnovesja. | ||||||
Farmacevtski podatki - Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg
Jedro tablete
natrijev karmelozat (E468) hipromeloza (E464) hipromeloza acetat sukcinat magnezijev stearat (E470b)
mikrokristalna celuloza (E460(i)) natrijev lavrilsulfat (E487)
Filmska obloga tablete
karmin (E120)
briljantno modro FCF (E133) hidroksipropilceluloza (E463) hipromeloza (E464)
rdeči železov oksid (E172) smukec (E553b)
titanov dioksid (E171)
Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg filmsko obložene tablete
3 leta
Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg filmsko obložene tablete
3 leta
Termično formiran pretisni omot iz PCTFE (poliklorotrifluoroetilenske) folije, laminirane na PVC (polivinilkloridno) folijo in zavarjene s prekrivno (aluminijasto) folijo.
Velikosti pakiranja
Filmsko obložene tablete 125 mg devtivakaftorja/50 mg tezakaftorja/10 mg vanzakaftorja
Velikost pakiranja zdravila Alyftrek s 56 tabletami (4 pretisni omoti, vsak s po 14 tabletami)
Filmsko obložene tablete 50 mg devtivakaftorja/20 mg tezakaftorja/4 mg vanzakaftorja
Velikost pakiranja zdravila Alyftrek s 84 tabletami (4 pretisni omoti, vsak s po 21 tabletami)