Kabazitaksel EVER Pharma 10 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Kabazitaksel 10 mg/ml
Zdravilo Kabazitaksel EVER Pharma je v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate, predhodno zdravljenim s shemo, ki je vključevala docetaksel (glejte poglavje 5.1).
Uporaba zdravila Kabazitaksel EVER Pharma mora biti omejena na enote, specializirane za dajanje
citotoksičnih zdravil. Uporabljati se ga sme le pod nadzorstvom zdravnika, ki ima izkušnje z onkološko kemoterapijo. Na voljo morajo biti prostor in oprema za zdravljenje resnih preobčutljivostnih reakcij, npr. hipotenzije in bronhospazma (glejte poglavje 4.4).
Premedikacija
Priporočeno shemo premedikacije naj bi se začelo izvajati vsaj 30 minut pred vsakim dajanjem zdravila Kabazitaksel EVER Pharma in sicer z naslednjimi intravenskimi zdravili, da bi zmanjšali tveganje in izrazitost preobčutljivosti:
-
antihistaminik (5 mg deksklorfeniramina ali 25 mg difenhidramina ali enakovredni zdravili),
-
kortikosteroid (8 mg deksametazona ali enakovredno zdravilo) in
-
antagonist histaminskih receptorjev H2 (ranitidin ali enakovredno zdravilo) (glejte poglavje 4.4).
Priporočljiva je profilaksa z antiemetiki; profilakso je mogoče dajati peroralno ali intravensko, kot je
potrebno.
Med celotnim zdravljenjem je treba zagotoviti ustrezno hidracijo bolnika, da bi preprečili zaplete, kakršna je odpoved ledvic.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Kabazitaksel EVER Pharma za infundiranje je 25 mg/m2 v 1-urni intravenski infuziji na 3 tedne v kombinaciji s peroralnim prednizonom ali prednizolonom v odmerku 10 mg vsak dan ves čas zdravljenja.
Prilagoditve odmerka
Če se bolnikom pojavijo naslednji neželeni učinki (stopnje so po [CTCAE 4.0] Common Terminology Criteria for Adverse Events), je treba odmerek prilagoditi:
Preglednica 1 – Priporočene prilagoditve odmerka v primeru neželenih učinkov pri bolnikih, zdravljenih s kabazitakselomNeželeni učinki Prilagoditev odmerka Dolgotrajna nevtropenija ≥ 3. stopnje (dlje kot 1 teden) kljub ustreznemu zdravljenju, vključno z G-CSF (Granulocitno-makrofagne kolonijestimulirajoči faktor) Odložite zdravljenje, dokler ni število nevtrofilcev > 1.500 celic/mm3, potem odmerek kabazitaksela zmanjšajte s 25 mg/m2 na 20 mg/m2. Febrilna nevtropenija ali nevtropenična okužba Odložite zdravljenje do izboljšanja ali izzvenitve in dokler ni število nevtrofilcev > 1.500 celic/mm3, potem odmerek kabazitaksela zmanjšajte s 25 mg/m2 na 20 mg/m2. Driska ≥ 3. stopnje ali trdovratna driska kljub ustreznemu zdravljenju, vključno z nadomeščanjem tekočine in elektrolitov Odložite zdravljenje do izboljšanja ali izzvenitve,potem odmerek kabazitaksela zmanjšajte s 25mg/m2 na 20 mg/m2 Periferna nevropatija ≥ 2. stopnje Odložite zdravljenje do izboljšanja, potem odmerek kabazitaksela zmanjšajte s 25 mg/m2 na20 mg/m2 Če se bolniku tudi ob odmerku 20 mg/m2 še pojavlja kateri od teh učinkov, pride v poštev dodatno zmanjšanje odmerka na 15 mg/m2 ali prenehanje zdravljenja z zdravilom Kabazitaksel EVER Pharma. Podatki o bolnikih z odmerkom pod 20 mg/m2 so omejeni.
Posebne populacije
Bolniki z okvaro jeter
Kabazitaksel se izdatno presnavlja v jetrih. Bolnikom z blago okvaro jeter (celokupni bilirubin > 1 do ≤ 1,5-kratna zgornja normalna meja (ZNM) ali aspartat aminotransferaza (AST) > 1,5-kratna ZNM) je treba odmerek kabazitaksela zmanjšati na 20 mg/m2. Pri bolnikih z blago okvaro jeter je treba kabazitaksel uporabljati previdno in ob skrbnem spremljanju varnosti.
Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (celokupni bilirubin > 1,5- do ≤ 3,0-kratna ZNM) je bil največji tolerirani odmerek (MTD – maximum tolerated dose) 15 mg/m2. Če je predvideno zdravljenje pri bolnikih z zmerno okvaro jeter, odmerek kabazitaksela ne sme preseči 15 mg/m2. Vendar je za ta odmerek na voljo le malo podatkov o učinkovitosti.
Kabazitaksela se ne sme dajati bolnikom s hudo okvaro jeter (celokupni bilirubin >3-kratna ZNM
(glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).
Bolniki z okvaro ledvic
Kabazitaksel se le minimalno izloča skozi ledvice. Bolnikom z okvaro ledvic, ki ne potrebujejo hemodialize, odmerka ni treba prilagoditi. Bolnike s končno fazo ledvične bolezni (očistek kreatinina je manjši od 15 ml/min/1.73 m2 ) je treba glede na njihovo stanje in zaradi maloštevilnih dostopnih podatkov zdraviti previdno in jih med zdravljenjem natančno kontrolirati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Starejši bolniki
Starejšim bolnikom odmerka kabazitaksela ni treba posebej prilagoditi (glejte tudi poglavja 4.4, 4.8 in 5.2).
Sočasna uporaba drugih zdravil
Potrebno se je izogibati sočasni uporabi drugih zdravil, ki so močni induktorji ali močni zaviralci CYP3A. Toda, če bolniki sočasno potrebujejo močan zaviralec CYP3A, je treba razmisliti o 25 % znižanju odmerka kabazitaksela (glejte poglavji 4.4. in 4.5).
Pediatrična populacija
Zdravilo Kabazitaksel EVER Pharma ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji.
Varnost in učinkovitost zdravila Kabazitaksel pri otrocih in mladostnikih do 18 let nista bili dokazani (glejte poglavje 5.1).
Način uporabe
Za navodila za pripravo in dajanje zdravila glejte poglavje 6.6.
Infuzijskih vsebnikov iz PVC ali kompletov za infundiranje iz poliuretana se ne sme uporabljati.
Zdravilo Kabazitaksel EVER Pharma se ne sme mešati z nobenimi drugimi zdravili razen s tistimi, navedenimi v poglavju 6.6.
-
Preobčutljivost na kabazitaksel, druge taksane, ali polisorbat 80 ali katero koli pomožno snov,
navedeno v poglavju 6.1.
-
Število nevtrofilcev manj kot 1.500/mm3.
-
Huda okvara jeter (celokupni bilirubin > 3-kratna ZNM).
-
Sočasno cepljenje s cepivom proti rumeni mrzlici (glejte poglavje 4.5).
Preobčutljivostne reakcije
Vsi bolniki morajo pred začetkom infundiranja kabazitaksela dobiti premedikacijo (glejte poglavje 4.2).
Bolnike je treba natančno opazovati glede preobčutljivostnih reakcij, zlasti med prvim in drugim infundiranjem. Preobčutljivostne reakcije se lahko pojavijo v nekaj minutah po začetku infundiranja kabazitaksela, zato morajo biti na voljo prostor in oprema za zdravljenje hipotenzije in bronhospazma. Pojavijo se lahko hude reakcije, med njimi generaliziran izpuščaj/eritem, hipotenzija in bronhospazem. Hude preobčutljivostne reakcije zahtevajo takojšnjo prekinitev dajanja kabazitaksela in ustrezno zdravljenje. Pri bolnikih pri katerih se je pojavila preobčutljivostna reakcija, je treba prenehati z zdravljenjem z zdravilom Kabazitaksel EVER Pharma (glejte poglavje 4.3).
Supresija kostnega mozga
Lahko pride do supresije kostnega mozga, ki se kaže kot nevtropenija, anemija, trombocitopenija ali
pancitopenija (glejte "Tveganje nevtropenije" in "Anemija" v poglavju 4.4 spodaj). Tveganje nevtropenije
Bolniki, zdravljeni s kabazitakselom, lahko za zmanjšanje tveganja ali obvladovanje zapletov nevtropenije (febrilne nevtropenije, dolgotrajne nevtropenije ali nevtropenične okužbe) profilaktično prejemajo G-CSF po smernicah ASCO (American Society of Clinical Oncology) in/ali veljavnih smernicah ustanove. O primarni profilaksi z G-CSF je treba razmisliti pri bolnikih z velikim kliničnim tveganjem (starost > 65 let, slabo stanje zmogljivosti, predhodna obdobja febrilne nevtropenije, obsežna predhodna obsevanja, slabo prehransko stanje ali druga resna komorbidna stanja), ki imajo večje nagnjenje k zapletom dolgotrajne nevtropenije. Ugotovljeno je, da uporaba G-CSF zmanjša incidenco in izrazitost nevtropenije.
Nevtropenija je najpogostejši neželeni učinek kabazitaksela (glejte poglavje 4.8). Med 1. ciklusom so nujne kontrole celotne krvne slike vsak teden, potem pa pred vsakim ciklusom zdravljenja, tako da je mogoče odmerek prilagoditi, če je treba.
V primeru febrilne nevtropenije ali dolgotrajne nevtropenije kljub ustreznemu zdravljenju je treba
odmerek zmanjšati (glejte poglavje 4.2).
Zdravljenje bolnikov znova začnite, šele ko se število nevtrofilcev poveča na ≥ 1500/mm3 (glejte
poglavje 4.3).
Bolezni prebavil
Simptomi, kot so bolečine v trebuhu ali občutljivost trebuha, zvišana telesna temperatura, dolgotrajna zaprtost, driska, z nevtropenijo ali brez nje, so lahko zgodnji znaki resnih toksičnih učinkov na prebavilih in jih je treba takoj ovrednotiti in zdraviti. Potrebna je lahko odložitev ali prekinitev zdravljenja s kabazitakselom.
Tveganje navzee, bruhanja, driske in dehidracije
Če se bolnikom po uporabi kabazitaksela pojavi driska, jo je mogoče zdraviti z običajnimi antidiaroiki. Potrebni so ustrezni ukrepi za rehidracijo bolnikov. Driska se lahko pojavi pogosteje pri bolnikih, ki so bili predhodno obsevani v predelu trebuha oz. medenice. Dehidracija je pogostejša pri bolnikih, starih 65 let ali več. Potrebni so ustrezni ukrepi za rehidracijo bolnikov ter kontrolo in korekcijo koncentracije elektrolitov v serumu, zlasti kalija. V primeru driske ≥ 3. stopnje je lahko potrebna odložitev odmerka ali njegovo zmanjšanje (glejte poglavje 4.2). Če se bolnikom pojavita navzea ali bruhanje, ju je mogoče zdraviti z običajno uporabljanimi antiemetiki.
Tveganje za resne učinke na prebavilih
Pri bolnikih, zdravljenih s kabazitakselom, so bili opisane gastrointestinalne krvavitve in perforacija,
ileus, kolitis, vključno s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Previdnost je potrebna pri zdravljenju bolnikov, ki jih najbolj ogrožajo zapleti na prebavilih: pri bolnikih z nevtropenijo, starejših, med sočasno uporabo NSAID, antiagregacijskih zdravil ali antikoagulantov ter pri bolnikih z anamnezo obsevanja v predelu medenice ali anamnezo bolezni prebavil, npr. razjed in krvavitev v prebavilih.
Periferna nevropatija
Pri bolnikih, ki so prejemali kabazitaksel, so bili opaženi primeri periferne nevropatije, periferne senzorične nevropatije (npr. parestezije, dizestezije) in periferne motorične nevropatije. Bolnikom, ki prejemajo kabazitaksel, je treba naročiti, naj pred nadaljevanjem zdravljenja obvestijo svojega zdravnika, če se jim pojavijo simptomi nevropatije, npr. bolečine, pekoč občutek, mravljinčenje, omrtvičenost ali šibkost. Zdravniki morajo pred vsakim zdravljenjem oceniti prisotnost ali poslabšanje nevropatije.
Zdravljenje je treba odložiti, dokler se simptomi ne izboljšajo. V primeru dolgotrajne periferne nevropatije > 2. stopnje, je treba odmerek kabazitaksela zmanjšati s 25 mg/m2 na 20 mg/m2 (glejte poglavje 4.2).
Anemija
Pri bolnikih, ki so dobivali kabazitaksel, so opažali anemijo (glejte poglavje 4.8). Pred zdravljenjem s kabazitakselom in v primeru, da se bolniku pojavijo znaki ali simptomi anemije ali izgube krvi, je treba kontrolirati hemoglobin in hematokrit. Pri bolnikih, ki imajo hemoglobin < 10 g/dl, je potrebna previdnost in treba je ustrezno ukrepati, kot je klinično indicirano.
Tveganje odpovedi ledvic
Ledvične motnje so bile opisane v povezavi s sepso, hudo dehidracijo zaradi driske, bruhanjem in obstruktivno uropatijo. Zabeležena je bila odpoved ledvic, tudi s smrtnim izidom. Če se to zgodi, so potrebni ustrezni ukrepi za ugotovitev vzroka in intenzivno zdravljenje bolnikov.
Med celotnim zdravljenjem s kabazitakselom je treba zagotoviti zadostno hidracijo. Bolniku je treba naročiti, da mora nemudoma sporočiti vsako pomembno spremembo dnevne količine urina. Kreatinin v serumu je treba izmeriti na začetku, pri vsaki določitvi krvne slike in kadarkoli bolnik navede spremembo v količini izločenega urina. V primeru kakršnega koli poslabšanja delovanja ledvic do odpovedi ledvic ≥ 3. stopnje po CTCAE 4.0 je treba zdravljenje s kabazitakselom prekiniti.
Bolezni dihal
Poročali so o intersticijski pljučnici/pnevmonitisu in intersticijski pljučni bolezni, včasih s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8).
Če se pojavijo novi simptomi ali pride do poslabšanja pljučne funkcije, je treba bolnike skrbno spremljati, nemudoma ugotoviti vzrok in ga ustrezno zdraviti. Priporočljiva je prekinitev zdravljenja s kabazitakselom, dokler ni postavljena diagnoza. K izboljšanju stanja lahko pripomore zgodnja uporaba podpornih ukrepov. Koristi nadaljevanja zdravljenja s kabazitakselom je treba skrbno ovrednotiti.
Tveganje srčnih aritnij
Poročali so o srčnih aritmijah, najpogosteje o tahikardiji in atrijski fibrilaciji (glejte poglavje 4.8).
Starejši
Pri starejših bolnikih (starih ≥ 65 let) lahko obstaja večja verjetnost določenih neželenih učinkov, vključno z nevtropenijo in febrilno nevtropenijo (glejte poglavje 4.8).
Bolniki z okvaro jeter
Zdravljenje z zdravilom Kabazitaksel EVER Pharma je kontraindicirano pri bolnikih s hudo okvaro jeter (celokupni bilirubin > 3-kratna ZNM) (glejte poglavji 4.3 in 5.2).
Odmerek je treba zmanjšati pri bolnikih z blago okvaro jeter (celokupni bilirubin > 1- do ≤ 1,5-kratna ZNM ali AST > 1,5-kratna ZNM) (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Medsebojna delovanja
Sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A se je potrebno izogibati, ker lahko povečajo koncentracijo kabazitaksela v plazmi (glejte poglavji 4.2 in 4.5). Če se sočasni uporabi močnega zaviralca CYP3A ni mogoče izogniti, je treba bolnike skrbno spremljati glede toksičnih učinkov in razmisliti je treba o znižanju odmerka kabazitaksela (glejte poglavji 4.2 in 4.5).
Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A se je potrebno izogibati, ker lahko zmanjšajo koncentracijo
kabazitaksela v plazmi (glejte poglavji 4.2 in 4.5). Pomožne snovi
Zdravilo vsebuje 197,5 mg etanola na ml.
Viala 4,5 ml
Zdravilo vsebuje 888,8 mg alkohola (etanola)v vsaki viali. Količina v 4,5ml zdravila ustreza 22,5 ml piva ali 9,4 ml vina.
Viala 5 ml
Zdravilo vsebuje 987,5 mg alkohola (etanola)v vsaki viali. Količina v 5 ml zdravila ustreza 25 ml
piva ali 10,4 ml vina.
Viala 6 ml
Zdravilo vsebuje 1185 mg alkohola (etanola)v vsaki viali. Količina v 6 ml zdravila ustreza 30 ml
piva ali 12,5 ml vina.
Študije in vitro so pokazale, da se kabazitaksel v glavnem presnovi s CYP3A4 (80 % do 90 %) (glejte poglavje 5.2).
Zaviralci CYP3A
Ponavljajoča se uporaba ketokonazola (400 mg enkrat na dan), ki je močan zaviralec CYP3A, je povzročila 20 % zmanjšanje očistka kabazitaksela; to ustreza 25 % povečanju AUC. Sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A (npr. ketokonazola, itrakonazola, klaritromicina, indinavirja, nefazodona, nelfinavirja, ritonavirja, sakvinavirja, telitromicina, vorikonazola) se je treba izogibati, ker lahko pride do povečanja koncentracije kabazitaksela v plazmi (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Sočasna uporaba zmernega zaviralca CYP3A aprepitanta ni vplivala na očistek kabazitaksela. Induktorji CYP3A
Ponavljajoče se uporaba rifampina (600 mg enkrat na dan), ki je močan induktor CYP3A, je povečala očistek kabazitaksela za 21 %; to ustreza zmanjšanju AUC za 17 %.
Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A (npr. fenitoina, karbamazepina, rifampina, rifabutina, rifapentina, fenobarbitala) se je treba izogibati, ker lahko pride do zmanjšanja koncentracije kabazitaksela v plazmi (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Poleg tega naj bolniki ne uporabljajo šentjanževke.
OATP1B1
S študijami in vitro so dokazali tudi, da kabazitaksel zavira transportne beljakovine, t.i. organske anionske
prenašalne polipepetide (OATP1B1). Tveganje medsebojnega delovanja s substrati OATP1B1 (npr. statini,
valsartan, repaglinid) je možno predvsem v času trajanja infuzije (1 uro) in do 20 minut po koncu infuzije. Priporoča se, da se zdravila, ki so substrati OATP1B1, uporabijo 12 ur pred infuzijo zdravila Kabazitaksel EVER Pharma ali 3 ure po njej.
Cepljenja
Uporaba živih ali živih oslabljenih cepiv pri bolnikih, ki so imunsko oslabeli zaradi kemoterapije, lahko povzroči resne okužbe ali okužbe s smrtnim izidom. Pri bolnikih, ki prejemajo kabazitaksel, se je treba izogibati cepljenju z živimi cepivi. Uporabiti je mogoče mrtva ali oslabljena (inaktivirana) cepiva, toda odziv na takšna cepiva je lahko manjši.
Nosečnost
Podatkov o uporabi kabazitaksela pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale toksične učinke na sposobnost razmnoževanja pri odmerkih, toksičnih za samice matere (glejte poglavje 5.3); pokazale so tudi, da kabazitaksel prehaja skozi placentno pregrado (glejte poglavje 5.3). Tako kot druga citotoksična zdravila lahko tudi kabazitaksel škoduje plodu izpostavljene nosečnice.
Kabazitaksela ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije.
Dojenje
Razpoložljivi podatki o farmakokinetiki pri živalih kažejo, da se kabazitaksel in njegovi presnovki izločajo v mleku (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenčka ni mogoče izključiti.
Kabazitaksela se ne sme uporabljati med obdobjem dojenja. Plodnost
Študije na živalih so pokazale, da kabazitaksel vpliva na reproduktivni sistem pri podganjih in pasjih samcih, ne da bi funkcijsko vplival na plodnost (glejte poglavje 5.3). Pri človeku ni mogoče izključiti vpliva na plodnost moških glede na farmakološko delovanje taksanov, njihov genotoksični potencial in vpliv več spojin iz te skupine na plodnost v študijah na živalih.
Zaradi možnih učinkov na moške gamete in možno izpostavljenost preko semenske tekočine morajo moški, zdravljeni s kabazitakselom, uporabljati učinkovito kontracepcijo med celotnim zdravljenjem; priporočljivo je, da jo uporabljajo tudi še 6 mesecev po zadnjem odmerku kabazitaksela. Zaradi možne izpostavljenosti preko semenske tekočine morajo moški, zdravljeni s kabazitakselom, med celotnim zdravljenjem poskrbeti, da ejakulat ne pride v stik z drugo osebo. Priporočljivo je, da se s kabazitakselom zdravljeni moški pred zdravljenjem posvetujejo o shranitvi semena.
Kabazitaksel ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, ker lahko povzroči utrujenost in omotico. Bolnikom je treba naročiti, naj ne vozijo in ne upravljajo s stroji, če se jim med zdravljenjem pojavijo ti neželeni učinki.
Povzetek varnostnega profila
Varnost kabazitaksela v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom so ocenili v 3 randomiziranih, odprtih, kontroliranih študijah (TROPIC, PROSELICA in CARD) pri skupaj 1092 bolnikih z
metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate, ki so prejemali 25 mg/m2 kabazitaksela enkrat na tri tedne. Mediana trajanja prejemanja kabazitaksela je bila 6 do 7 ciklusov.
Pojavnosti iz združene analize teh 3 preskušanj so prikazane spodaj in v tabelaričnem seznamu.
Najpogostejši neželeni učinki vseh stopenj so bili anemija (99,0 %), levkopenija (93,0 %), nevtropenija (87,9 %), trombocitopenija (41,1 %), driska (42,1 %), utrujenost (25,0 %) in astenija (15,4 %).
Najpogostejši neželeni učinki ≥ 3. stopnje, ki so se pojavili pri vsaj 5 % bolnikov, so bili nevtropenija
(73,1 %), levkopenija (59,5 %), anemija (12,0 %), febrilna nevtropenija (8,0 %) in driska (4,7 %). Pogostnost prenehanja zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bila pri bolnikih, ki so prejemali kabazitaksel, v vseh 3 študijah podobna. Najpogostejši neželeni učinki (> 1,0 %), ki so povzročili prenehanje zdravljenja s kabazitakselom, so bili hematurija, utrujenost in nevtropenija.
Tabelaren povzetek neželenih učinkov
Neželeni učinki so navedeni v preglednici 2 po organskih sistemih in kategorijah pogostnosti MedDRA. Znotraj vsake skupine, je pogostnost neželenih učinkov navedena po padajoči resnosti. Izrazitost neželenih učinkov je ocenjena po skupnih merilih toksičnosti CTCAE 4.0 (stopnja ≥ 3 = S ≥ 3).
Pogostnosti temeljijo na vseh stopnjah in so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do
< 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), ni znano (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 2: Opisani neželeni učinki in hematološke nepravilnosti med zdravljenjem z kabazitakselom skupaj s prednizonom ali prednizolonom iz združene analize (n =1092)| Organski sistemi poMedDRA | Neželeni učinek | Vse stopnjen (%) | ≥3. stopnjen (%) | ||
| Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | |||
| Infekcijske in parazitske bolezni | nevtropenična okužba/sepsa* | 48 (4,4) | 42 (3,8) | ||
| septični šok | 10 (0,9) | 10 (0,9) | |||
| sepsa | 13 (1,12) | 13 (1,12) | |||
| celulitis | 8 (0,7) | 3 (0,3) | |||
| okužbe sečil | 103 (9,4) | 19 (1,7) | |||
| gripa | 22 (2,0) | 0 | |||
| cistitis | 22 (2,0) | 2 (0,2) | |||
| okužba zgornjihdihal | 23 (2,1) | 0 | |||
| herpes zoster | 14 (1,3) | 0 | |||
| kandidoza | 11 (1,0) | 1 (< 0,1) | |||
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | nevtropenija a* | 950 (87,9) | 790 (73,1) | ||
| anemija a | 1073 (99,0) | 130 (12,0)) | |||
| levkopenija a | 1008 (93,0) | 645 (59,5) | |||
| trombocitopenija a | 478 (44,1) | 44 (4,1) | |||
| febrilna nevtropenija | 87 (8,0) | 87 (8,0) | |||
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | 7 (0,6) | 0 | ||
| Presnovne in prehranske motnje | zmanjšan apetit | 192 (17,6) | 11 (1,0) | ||
| dehidracija | 27 (2,5) | 11 (1,0) | |||
| hiperglikemija | 11 (1,0) | 7 (0,6) | |||
| hipokaliemija | 8 (0,7) | 2 (0,2) | |||
| Psihiatrične motnje | nespečnost | 45 (4,1) | 0 | ||
| anksioznost | 13 (1,2) | 0 | |||
| stanje zmedenosti | 12 (1,1) | 2 (0,2) | |||
| Bolezni živčevja | dizgevzija | 64 (5,9) | 0 | |||
| motnje okusa | 56 (5,1) | 0 | ||||
| periferna nevropatija | 40 (3,7) | 2 (0,2) | ||||
| periferna senzoričnanevropatija | 89 (8,2) | 6 (0,5) | ||||
| polinevropatija | 9 (0,8) | 2 (0,2) | ||||
| parestezije | 46 (4,2) | 0 | ||||
| hipestezija | 18 (1,6) | 1 (< 0,1) | ||||
| omotica | 63 (5,8) | 0 | ||||
| glavobol | 56 (5,1) | 1 (< 0,1) | ||||
| letargija | 15 (1,4) | 1 (< 0,1) | ||||
| išias | 9 (0,8) | 1 (< 0,1) | ||||
| Očesne bolezni | konjunktivitis | 11 (1,0) | 0 | |||
| močnejše solzenje | 22 (2,0) | 0 | ||||
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami delovanja labirinta | tinitus | 7 (0,6) | 0 | |||
| vrtoglavica | 15 (1,4) | 1 (< 0,1) | ||||
| Srčne bolezni* | atrijska fibrilacija | 14 (1,3) | 5 (0,5) | |||
| tahikardija | 11 (1,0) | 1 (< 0,1) | ||||
| Žilne bolezni | hipotenzija | 38 (3,5) | 5 (0,5) | |||
| globoka venska tromboza | 12 (1,1) | 9 (0,8) | ||||
| hipertenzija | 29 (2,7) | 12 (1,1) | ||||
| ortostatska hipotenzija | 6 (0,5) | 1 (< 0,1) | ||||
| vročinski oblivi | 23 (2,1) | 1 (< 0,1) | ||||
| zardevanje | 9 (0,8) | 0 | ||||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | dispneja | 97 (8,9) | 9 (0,8) | |||
| kašelj | 79 (7,2) | 0 | ||||
| orofaringealnabolečina | 26 (2,4) | 1 (< 0,1) | ||||
| pljučnica | 26 (2,4) | 16 (1,5) | ||||
| pljučna embolija | 30 (2,7) | 23 (2,1) | ||||
| Bolezni prebavil | driska | 460 (42,1) | 51 (4,7) | |||
| navzea | 347 (31,8) | 14 (1,3) | ||||
| bruhanje | 207 (19,0) | 14 (1,3) | ||||
| zaprtost | 202 (18,5) | 8 (0,7) | ||||
| bolečine v trebuhu | 105 (9,6) | 15 (1,4) | ||||
| dispepsija | 53 (4,9) | 0 | ||||
| bolečine v zgornjempredelu trebuha | 46 (4,2) | 1 (< 0,1) | ||||
| hemoroidi | 22 (2,0) | 0 | ||||
| gastroezofagealna refluksna bolezen | 26 (2,4) | 1 (< 0,1) | ||||
| krvavitev iz danke | 14 (1,3) | 4 (0,4) | ||||
| suha usta | 19 (1,7) | 2 (0,2) | ||||
| napihnjenost v trebuhu | 14 (1,3) | 1 (< 0,1) | ||||
| stomatitis | 46 (4,2) | 2 (0,2) | ||||
| Ileus* | 7 (0,6) | 5 (0,5) | ||||
| Gastritis | 10 (0,9) | 0 | ||||
| Kolitis* | 10 (0,9) | 5 (0,5) | |||
| Perforacija prebavil | 3 (0,3) | 1 (< 0,1) | |||
| Krvavitev v prebavilih | 2 (0,2) | 1 (< 0,1) | |||
| Bolezni kože in podkožja | alopecija | 80 (7,3) | 0 | ||
| suha koža | 23 (2,1) | 0 | |||
| eritem | 8 (0,7) | 0 | |||
| bolezni nohtov | 18 (1.6) | 0 | |||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | bolečine v hrbtu | 166 (15,2) | 24 (2,2) | ||
| artralgija | 88 (8,1) | 9 (0,8) | |||
| bolečina v okončini | 76 (7,0) | 9 (0,8) | |||
| spazmi mišic | 51 (4,7) | 0 | |||
| mialgija | 40 (3,7) | 2 (0,2) | |||
| mišično-skeletna prsna bolečina | 34 (3,1) | 3 (0,3) | |||
| mišična šibkost | 31 (2,8) | 1 (0,2) | |||
| bolečina ledveno | 17 (1,6) | 5 (0,5) | |||
| Bolezni sečil | akutna odpoved ledvic | 21 (1,9) | 14 (1,3) | ||
| odpoved ledvic | 8 (0,7) | 6 (0,5) | |||
| dizurija | 52 (4,8) | 0 | |||
| ledvična kolika | 14 (1,3) | 2 (0,2) | |||
| hematurija | 205 (18,8) | 33 (3,0) | |||
| polakisurija | 26 (2,4) | 2 (0,2) | |||
| hidronefroza | 25 (2,3) | 13 (1,2) | |||
| zastoj urina | 36 (3,3) | 4 (0,4) | |||
| inkontinenca urina | 22 (2,0) | 0 | |||
| obstrukcija sečevoda | 8 (0,7) | 6 (0,5) | |||
| Motnje reprodukcije in dojk | bolečine v predelumedenice | 20 (1,8) | 5 (0,5) | ||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost | 333 (30,5) | 42 (3,8) | ||
| atenija | 227 (20,8) | 32 (2,9) | |||
| pireksija | 90 (8,2) | 5 (0,5) | |||
| periferni edemi | 96 (8,8) | 2 (0,2) | |||
| vnetje sluznice | 23 (2,1) | 1 (< 0,1) | |||
| bolečina | 36 (3,3) | 7 (0,6) | |||
| bolečina v prsih | 11 (1,0) | 2 (0,2) | |||
| edemi | 8 (0,7) | 1 (< 0,1) | |||
| mrzlica | 12 (1,1) | 0 | |||
| splošno slabo počutje | 21 (1,9) | 0 | |||
| Preiskave | zmanjšanje telesnemase | 81 (7,4) | 0 | ||
| zvišanje aspartat-aminotransferaze | 13 (1,2) | 1 (< 0,1) | |||
| zvišanje transaminaz | 7 (0,6) | 1 (< 0,1) |
a na podlagi laboratorijskih vrednosti
* Glejte podroben opis spodaj.
Opis izbranih neželenih učinkov
Nevtropenija in povezani klinični dogodki
Ugotovljeno je, da uporaba G-CSF zmanjša incidenco in izrazitost nevtropenije (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Na podlagi laboratorijskih podatkov se je incidenca nevtropenije ≥ 3. stopnje razlikovala glede na uporabo G-CSF in je segala od 44,7 % do 76,7 %; pojavnost je bila najnižja, če je bila uporabljena profilaksa z G-CSF.
Podobno je pojavnost febrilne nevtropenije ≥ 3. stopnje segala od 3,2 % do 8,6 %. O nevtropeničnih zapletih (vključno s febrilno nevtropenijo, nevtropenično okužbo/sepso in nevtropeničnim kolitisom), ki so bili v nekaterih primerih smrtni, so poročali pri 4,0 % bolnikov, če je bila uporabljena primarna profilaksa z G-CSF, sicer pa pri 12,8 % bolnikov.
Srčne bolezni in motnje srčnega ritma
V združeni analizi so o srčnih dogodkih poročali pri 5,5 % bolnikov, od katerih jih je 1,1 % imelo motnje srčnega ritma ≥ 3. stopnje. Pojavnost tahikardije je bila med prejemniki kabazitaksela 1,0 %, od tega manj kot 0,1 % ≥ 3. stopnje. Pojavnost atrijske fibrilacije je bila 1,3 %. O srčnem popuščanju so poročali pri 2 bolnikih (0,2 %), pri enem od teh s smrtnim izidom. Fibrilacija prekatov s smrtnim izidom je bila opisana pri 1 bolniku (0,3 %) in zastoj srca pri 2 bolnikih (0,5 %). Po raziskovalčevi oceni noben dogodek ni bil povezan.
Hematurija
V združeni analizi so hematurijo vseh stopenj pri odmerku 25 mg/m2 opažali v 18,8 % (glejte poglavje 5.1). V skoraj polovici dokumentiranih primerov so bili ugotovljeni moteči vzroki, npr. napredovanje bolezni, instrumentacija, okužba ali zdravljenje z antikoagulansi/NSAID/acetilsalicilno kislino.
Druge laboratorijske nepravilnosti
V združeni analizi je bila pojavnost ≥ 3. stopnje anemije 12,0 %, zvišanja AST 1,3 %, zvišanja ALT 1,0 % in zvišanja bilirubina 0,5 %.
Bolezni prebavil
Opažali so kolitis (vključno z enterokolitisom in nevtropeničnim enterokolitisom) in gastritis. Opisani so bili tudi gastrointestinalna krvavitev, perforacija prebavil in ileus (zapora črevesa) (glejte poglavje 4.4).
Bolezni dihal
Z neznano pogostnostjo (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti) so poročali o intersticijski pljučnici/pnevmonitisu in intersticijski pljučni bolezni, včasih s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.4).
Bolezni sečil
Občasno so poročali o cistitisu zaradi fenomena ponovne toksičnosti obsevanja ( angl. radiation recall), vključno s hemoragičnim cistitisom.
Pediatrična populacija
Glejte poglavje 4.2
Druge posebne populacije
Starejša populacija
Od 1092 bolnikov, ki so v študijah raka prostate prejemali 25 mg/m2 kabazitaksela, je bilo 755 bolnikov starih 65 let ali več, vključno z 238 bolniki, starejšimi od 75 let. Deleži naslednjih nehematoloških neželenih učinkov so bili pri bolnikih v starosti 65 let ali več za ≥ 5 % večji kot pri mlajših bolnikih: utrujenost (33,5 % v prim. z 23,7
%), astenija (23,7 % v prim. s 14,2 %), zaprtost (20,4 % v prim. s 14,2 %) in dispneja (10,3 % v prim. s 5,6 %). Tudi deleža nevtropenije (90,9 % v prim. z 81,2 %) in trombocitopenije (48,8 % v prim. s 36,1 %) sta bila pri bolnikih v starosti 65 let za 5 % večja kot pri mlajših bolnikih. Nevtropenija in febrilna nevtropenija ≥ 3. stopnje sta bila učinka, katerih delež se je med starostnima skupinama najbolj razlikoval (pri bolnikih v starosti ≥ 65 let
je bil delež prve za 14 % in druge za 4 % višji kot pri bolnikih v starosti < 65 let) (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Za kabazitaksel ni znanega antidota. Predvideni zapleti prevelikega odmerjanja bi obsegali poslabšanje neželenih učinkov, npr. supresije kostnega mozga in gastrointestinalnih težav.
V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika namestiti v posebno enoto in ga natančno kontrolirati. Po odkritju prevelikega odmerjanja mora bolnik čim prej dobiti terapevtski G-CSF. Uporabiti je treba druge ustrezne simptomatske ukrepe.
Farmakološke lastnosti - Kabazitaksel 10 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), taksani. Oznaka ATC: L01CD04
Mehanizem delovanja
Kabazitaksel je zdravilo z delovanjem na novotvorbe. Deluje tako, da poruši celično mikrotubularno mrežje. Kabazitaksel se veže na tubulin in pospešuje združevanje tubulina v mikrotubule, hkrati pa inhibira njihovo razgrajevanje. To povzroči stabilizacijo mikrotubulov s posledičnim inhibiranjem celičnih funkcij v mitozi in interfazi.
Farmakodinamski učinki
Kabazitaksel je pokazal širok spekter protitumorskega delovanja proti napredovalim človeškim tumorjem, presajenim mišim. Kabazitaksel je aktiven v tumorjih, občutljivih za docetaksel. Poleg tega se je izkazal za aktivnega v tumorskih modelih, neobčutljivih za kemoterapijo, vključno z docetakselom.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost in varnost kabazitaksela v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom so ocenili v randomizirani, odprti mednarodni multicentrični študiji III. faze (študija EFC6193) pri bolnikih z metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate, predhodno zdravljenih s shemo, ki je obsegala docetaksel.
Celokupno preživetje (CP) je bilo primarni opazovani dogodek učinkovitosti v študiji.
Sekundarni opazovani dogodki so vključevali preživetje brez napredovanja bolezni [PFS- Progression Free Survival (opredeljeno kot čas od randomizacije do napredovanja tumorja, napredovanja prostatično specifičnega antigena (PSA), napredovanja bolečin ali smrti zaradi kateregakoli razloga, kar od tega se je zgodilo najprej], delež odziva tumorja na podlagi meril RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), napredovanje PSA (opredeljeno kot ≥ 25 % porast PSA pri neodzivnih oz. > 50 % porast PSA pri odzivnih), odziv PSA (zmanjšanje koncentracije PSA v serumu za vsaj 50 %), napredovanje bolečin [ocenjeno z lestvico PPI (Present Pain Intensity) iz McGill-Melzackovega vprašalnika in s točkovno oceno AS (Analgesic Score) in odziv bolečin (opredeljen kot 2-točki večje zmanjšanje izhodiščnega medianega PPI brez sočasnega povečanja AS ali kot ≥ 50 % zmanjšanje uporabe analgetika od izhodiščne povprečne AS brez hkratnega povečanja bolečin).
Skupaj 755 bolnikov je bilo randomiziranih bodisi na prejemanje kabazitaksela 25 mg/m2 intravensko
na 3 tedne za največ 10 ciklusov skupaj s prednizonom ali prednizolonom 10 mg peroralno na dan (n
= 378) bodisi na prejemanje mitoksantrona 12 mg/m2 intravensko na 3 tedne za največ 10 ciklusov s prednizonom ali prednizolonom 10 mg peroralno na dan (n = 377).
Ta študija je vključila bolnike, starejše od 18 let z metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate, z merljivo boleznijo po merilih RECIST ali z nemerljivo boleznijo, z naraščanjem koncentracije PSA ali pojavom novih lezij in s stanjem zmogljivosti od 0 do 2 po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Bolniki so morali imeti število nevtrofilcev > 1.500/mm3 in trombocitov > 100.000/mm3, hemoglobin > 10 g/dl, kreatinin < 1,5-kratno ZNM, celotni bilirubin < 1-kratno ZNM ter AST in ALT < 1,5-kratno ZNM.
V študijo niso bili vključeni bolniki s kongestivnim srčnim popuščanjem, bolniki z miokardnim infarktom v zadnjih 6 mesecih in bolniki z neobvladanimi motnjami srčnega ritma, angino pektoris in/ali hipertenzijo.
Osnovne značilnosti, vključno s starostjo, raso in stanjem zmogljivosti po ECOG (0 do 2), so bile med terapevtskima skupinama uravnotežene. V skupini, ki je prejemala kabazitaksel , je bila povprečna starost 68 let (razpon: od 46 do 92) in porazdelitev po rasah 83,9 % belcev, 6,9 % azijskega/orientalskega porekla, 5,3 % črncev in 4 % drugih.
Mediano število ciklusov v skupini s kabazitakselom je bilo 6 in v skupini z mitoksantronom 4. Delež bolnikov, ki so dokončali raziskovano zdravljenje (10 ciklusov), je bil v skupini s kabazitakselom 29,4
% in v primerjalni skupini 13,5 %.
Celokupno preživetje je bilo značilno daljše s kabazitakselom kot z mitoksantronom 15,1 mesece v primerjavi z 12,7 meseca), s 30 % zmanjšanjem tveganja smrti v primerjavi z mitoksantronom (glejte preglednico 3 in sliko 1).
Podskupina z 59 bolniki, ki so predhodno prejeli kumulativni odmerek docetaksela <225 mg/m² (29 bolnikov v skupini s kabazitakselom , 30 bolnikov v skupini z mitoksantronom). V omenjeni skupini ni bilo značilne razlike v celotnem preživetju (HR(95% IZ) 0,96 (0,49-1,86))
Preglednica 3 – Učinkovitost kabazitaksela v študiji EFC6193 pri zdravljenju bolnikov z metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate| kabazitaksel + prednizon n = 378 | mitoksantron + prednizon n=377 | |
| Celotno preživetje | ||
| Število umrlih bolnikov (%) | 234 (61,9%) | 279 (74%) |
| Mediano preživetje (meseci) (95 % IZ) | 15,1 (14,1-16,3) | 12,7 (11,6-13,7) |
| Razmerje ogroženosti 1(HR)1 (95 %IZ) | 0,70 (0,59-0,83) | |
| vrednost p | <0,0001 | |
1Razmerje ogroženosti je ocenjeno s Coxovim modelom; razmerje ogroženosti, manjše od 1, je v korist kabazitaksela.
Slika 1: Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja (EFC6193)V skupini s kabazitakselom je bilo PFS boljše kot v skupini z mitoksantronom: 2,8 (2,4–3,0) meseca v primerjavi z 1,4 (1,4–1,7) meseca, HR (95 % IZ) 0,74 (0,64–0,86), p < 0,0001.
V skupini s kabazitakselom je bil delež odziva tumorja značilno večji (14,4 %, 95 % IZ: 9,6–19,3) kot v skupini z mitoksantronom (4,4 %, 95 % IZ: 1,6–7,2), p = 0,0005.
Sekundarni opazovani dogodki PSA so bili v skupini s kabazitakselom pozitivni. V skupini s kabazitakselom je bilo mediano napredovanje PSA 6,4 mesece (95 % IZ: 5,1–7,3) in v skupini z mitoksantronom 3,1 meseca (95 % IZ: 2,2–4,4), HR 0,75 meseca (95 % IZ: 0,63–0,90), p = 0,0010. Odziv PSA je bil pri bolnikih, ki so prejemali kabazitakselom za infundiranje, 39,2 % (95 % IZ: 33,9–44,5) in pri bolnikih, ki so prejemali mitoksantron, 17,8 % (95 % IZ: 13,7–22,0), p = 0,0002.
Terapevtski skupini se nista statistično značilno razlikovali glede napredovanja bolečin in odziva bolečin.
V multicentrični mednarodni randomizirani, odprti študiji neinferiornosti III. faze (študija EFC11785) so 1200 bolnikov z metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate, predhodno zdravljenih s shemo, ki je vključevala docetaksel, randomizirali na prejemanje ali 25 mg/m2 (n = 602) ali 20 mg/m2 (n = 598) kabazitaksela. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo celokupno preživetje (OS-overall survival).
Študija je dosegla svoj primarni cilj in je dokazala neinferiornost 20 mg/m2 kabazitaksela v primerjavi s 25 mg/m2 (glejte preglednico 4). Odziv PSA se je pojavil pri statistično značilno večjem deležu (p < 0,001) bolnikov v skupini s 25 mg/m2 (42,9 %) kot v skupini z 20 mg/m2 (29,5 %). Pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 20 mg/m2, je bilo tveganje za napredovanje PSA statistično značilno večje kot pri tistih, ki so prejemali odmerek 25 mg/m2 (razmerje ogroženosti 1,195, 95 % IZ: 1,025 do 1,393). Glede
drugih sekundarnih opazovanih dogodkov (PFS, odziv tumorja in bolečin, napredovanje tumorja in
bolečin in štirih podkategorij FACT-P) ni bilo statistično značilnih razlik.
Preglednica 4 - Celokupno preživetje v študiji EFC11785 v skupini s 25 mg/m2 kabazitaksela in skupini z 20 mg/m2 kabazitaksela (analiza z-namenom-zdravljenja) – primarni opazovani dogodek učinkovitosti| CBZ20+PREDn=598 | CBZ25+PREDn=602 | |
| Celokupno preživetje | ||
| Število smrti, n (%) | 497 (83,1 %) | 501 (83,2%) |
| Mediano preživetje (95 % IZ) (meseci) | 13,4 (12,19 to 14,88) | 14,5 (13,47 to 15,28) |
| Razmerje ogroženostia | ||
| v prim. s CBZ25 + PRED | 1,024 | - |
| 1-stranski 98,89 % ZIZ | 1,184 | - |
| 1-stranski 98,89 % SIZ | 0,922 | - |
CBZ20 = kabazitaksel 20 mg/m2, CBZ25 = kabazitaksel 25 mg/m2 PRED = prednizon/prednizolon IZ = interval zaupanja, SIZ = spodnja meja intervala zaupanja, ZIZ = zgornja meja
a Razmerje ogroženosti je ocenjeno s Coxovim regresijskim modelom sorazmernih ogroženosti. Razmerje ogroženosti < 1 pomeni manjše tveganje z odmerkom kabazitaksela 20 mg/m2 kot s 25 mg/m2.
Varnostni profil odmerka 25 mg/m2 kabazitaksela je bil v študiji EFC11785 kakovostno in količinsko podoben kot v študiji EFC6193. Študija EFC11785 je dokazala boljši varnostni profil odmerka 20 mg/m2 kabazitaksela.
Preglednica 5 - Povzetek podatkov o varnosti za skupino z odmerkom kabazitaksela 25 mg/m2 v primerjavi s skupino z odmerkom kabazitaksela 20 mg/m2 v študiji EFC11785| CBZ20 + PREDn=580 | CBZ25 + PREDn=595 | |
| Mediano število ciklusov/mediano trajanje zdravljenja | 6/ 18 tednov | 7/ 21 tednov |
| Število bolnikov zzmanjšanjem odmerka n (%) | z 20 na 15 mg/m2: 58 (10,0%)z 15 na 12 mg/m2: 9 (1,6%) | z 25 na 20 mg/m2: 128 (21,5%)z 20 na 15 mg/m2: 19 (3,2%)z 15 na 12 mg/m2: 1 (0,2%) |
| Neželenih učinkov vseh stopenja (%) | ||
| Diareja | 30,7 | 39,8 |
| Slabost | 24,5 | 32,1 |
| Utrujenost | 24,7 | 27,1 |
| Hematurija | 14,1 | 20,8 |
| Astenija | 15,3 | 19,7 |
| Zmanjšan apetit | 13,1 | 18,5 |
| Bruhanje | 14.5 | 18,2 |
| Konstipacija | 17,6 | 18,0 |
| Bolečine v hrbtu | 11,0 | 13,9 |
| Klinična nevtropenija | 3,1 | 10,9 |
| Okužba sečil | 6,9 | 10,8 |
| Periferna senzoričnanevropatija | 6,6 | 10,6 |
| Disgevzija | 7,1 | 10,6 |
| Neželeni učinki ≥ 3. stopnje b(%) | ||
| Klinična nevtropenija | 2,4 | 9,6 |
| Febrilna nevtropenija | 2,1 | 9,2 |
| Hematološke nepravilnostic(%) c | ||
| Nevtropenija ≥ 3. stopnje | 41,8 | 73,3 |
| Anemija ≥ 3. stopnje | 9,9 | 13,7 |
| Trombocitopenija ≥ 3 | 2,6 | 4,2 |
CBZ20 = kabazitaksel 20 mg/m2, CBZ25 = kabazitaksel 25 mg/m2, PRED =
prednizon/prednizolon
-
Neželeni učinki vseh stopenj z incidenco večjo kot 10 %
-
Neželeni učinki ≥ 3. stopnje z incidenco večjo kot 5 %
-
Na podlagi laboratorijskih vrednosti
Izvedli so prospektivno, multinacionalno, randomizirano, z učinkovino kontrolirano, odprto (neslepljeno) študijo
IV. faze (študija LPS14201/CARD). Študija je zajela je 255 bolnikov z metastatskim, proti kastraciji odpornim rakom prostate (mCRPC), ki so bili predhodno (v kakršnem koli zaporedju) zdravljeni s shemo, ki je vključevala docetaksel, in antiandrogenskim zdravilom (abirateron ali enzalutamid, z napredovanjem bolezni v 12 mesecih po začetku zdravljenja). Bolnike so randomizirali ali na prejemanje kabazitaksela 25 mg/m2 na 3 tedne v kombinaciji z 10 mg prednizona/prednizolona na dan (n = 129) ali na prejemanje antiandrogenskega zdravila (abiraterona 1000 mg enkrat na dan v kombinaciji s 5 mg prednizona/prednizolona dvakrat na dan ali enzalutamida 160 mg enkrat na dan) (n = 126). Primarni opazovani dogodek je bilo radiografsko preživetje brez napredovanja bolezni (rPFS), kot ga opredeljuje delovna skupina PCWG2 (Prostate Cancer Working Group-2). Sekundarni opazovani dogodki so vključevali celokupno preživetje, preživetje brez napredovanja bolezni, odziv PSA in odziv tumorja.
Demografske in izhodiščne značilnosti so bile med terapevtskima skupinama dobro uravnotežene. Izhodiščno je bila mediana starost 70 let, 95 % bolnikov je imelo stanje zmogljivosti ECOG 0 do 1 in mediana Gleasonova ocena je bila 8. Enainšestdeset odstotkov (61 %) bolnikov je predhodno prejemalo antiandrogensko zdravilo po predhodnem docetakselu.
Študija je dosegla svoj primarni opazovani dogodek: rPFS je bilo kabazitakselom značilno daljše kot z antiandrogenskim zdravilom (8,0 mesecev v primerjavi s 3,7 meseca) in tveganje za radiografsko napredovanje je bilo za 46 % manjše kot z antiandrogenskim zdravilom (glejte preglednico 6 in sliko 2).
Preglednica 6. Učinkovitost kabazitaksela v študiji CARD za zdravljenje bolnikov z metastatskim, proti kastraciji odpornim rakom prostate (analiza populacije z-namenom-zdravljenja) – radiografsko preživetje brez napredovanja bolezni (rPFS)| Kabazitaksel +prednizon/prednizolon+ G-CSFn=129 | Antiandrogensko zdravljenje Abirateron + prednizon/prednizolonali enzalutamid n=126 | |
| Število dogodkov do datuma | 95 (73,6 %) | 101 (80,2 %) |
| zamejitve (%) | ||
| Mediano rPFS (meseci) (95 % IZ) | 8,0 (od 5,7 do 9,2) | 3,7 (od 2,8 do 5,1) |
| Razmerje ogroženosti (ROg) (95 % IZ) | 0,54 (od 0,40 do 0,73) | |
| Vrednost p1 | < 0,0001 | |
1Stratificirani log-rang test, prag značilnosti = 0,05.
Slika 2 – Primarni opazovani dogodek: Kaplan-Meierjev prikaz radiografskega PFS (populacija ZNZ)Pokončne črtice označujejo krnjene podatke.
Načrtovana analiza rPFS po podskupinah na podlagi stratifikacijskih dejavnikov ob randomizaciji je pokazala razmerje ogroženosti 0,61 (95 % IZ: od 0,39 do 0,96) pri bolnikih, ki so predhodno prejemali antiandrogensko zdravilo pred docetakselom, in razmerje ogroženosti 0,48 (95 % IZ: od 0,32 do 0,70) pri bolnikih, ki so prehodno prejemali antiandrogensko zdravilo po docetakselu.
Kabazitaksel je bilo statistično superiorno primerjalnima antiandrogenskima zdraviloma za vse ključne opazovane dogodke (z zaščiteno vrednostjo alfa), vključno s celokupnim preživetjem (13,6 meseca s kabazitakselom in 11,0 mesecev z antiandrogenskim zdravilom, ROg 0,64; 95 % IZ: 0,46 do 0,89, p = 0,008), preživetjem brez napredovanja bolezni (4,4 meseca s kabazitakselom in 2,7 meseca z antiandrogenskim zdravilom, ROg 0,52; 95 % IZ: 0,40 do 0,68), potrjenim odzivom PSA (36,3 % s kabazitakselom in 14,3 % z antiandrogenskim zdravilom, p = 0,0003) in najboljšim odzivom tumorja (36,5 % s kabazitakselom in 11,5 z antiandrogenskim zdravilom, p = 0,004).
Varnostne značilnosti kabazitaksela 25 mg/m2 opazovane v študiji CARD so se skladale z varnostnimi značilnostmi, ugotovljenimi v študijah TROPIC in PROSELICA (glejte poglavje 4.8.) Pojavnost neželenih učinkov ≥ 3. stopnje je bila v skupini s kabazitakselom 53,2 % in v skupini z antiandrogenskim zdravilom 46,0
%. Pojavnost resnih neželenih učinkov ≥ 3. stopnje je bila v skupini s kabazitakselom 31,7 % in v skupini z antiandrogenskim zdravilom 37,1 %. Pojavnost trajnih prenehanj uporabe raziskovanega zdravila zaradi neželenih učinkov je bila v skupini s kabazitakselom 19,8 % in v skupini z antiandrogenskim zdravilom 8,1 %.
Pojavnost neželenih učinkov s smrtnim izidom je bila v skupini s kabazitakselom 5,6 % in v skupini z
antiandrogenskim zdravilom 10,5 %.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij a s kabazitakselom za vse podskupine pediatrične populacije, za indikacijo raka na prostati (glejte poglavje 4.2 za informacije o pediatrični uporabi).
Kabazitaksel so ovrednotili v odprti, multicentrični študij 1./2. faze, ki so jo izvedli pri skupno 39 pediatričnih bolnikih (v 1. fazi študije so bili pediatričnih bolniki stari od 4 do 18 let in v 2. fazi so bili stari od 3 do 16 let). Druga faza ni pokazala učinkovitosti kabazitaksela v monoterapiji pri pediatrični populaciji s ponovnim ali refraktarnim difuznim intrinzičnim pontinim gliomom (DIPG- diffuse intrinsic pontine glioma) ali visokostopenjskim gliomom (HGG – high grade glioma), zdravljeni s 30 mg/m2.
Analiza populacijske farmakokinetike je bila opravljena pri 170 bolnikih, vključno z bolniki z napredovalimi solidnimi tumorji (n = 69), metastatskim rakom dojke (n = 34) in metastatskim rakom prostate (n = 67). Ti bolniki so prejemali kabazitaksel v odmerkih od 10 do 30 mg/m2 na teden ali na 3 tedne.
Absorpcija
Po 1-urni intravenski uporabi 25 mg/m2 kabazitaksela pri bolnikih z metastatskim rakom prostate (n
= 67) je bila Cmax 226 ng/ml (koeficient variacije (KV): 107 %) in je bila dosežena na koncu 1-urnega infundiranja (tmax). Povprečna AUC je bila 991 ng.h/ml (KV: 34 %).
Pri bolnikih z napredovalimi solidnimi tumorji (n = 126) v območju od 10 do 30 mg/m2 niso
ugotovili večjega odstopanja od sorazmernosti odmerku.
Porazdelitev
Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss) je bil 4870 l (2640 l/m2 za bolnika z
mediano telesno površino 1,84 m2).
In vitro je bila vezava kabazitaksela na beljakovine v človeškem serumu 82–92 % in ni bilo nasičenosti do 50.000 ng/ml; to vključuje največjo koncentracijo, ugotovljeno v kliničnih študijah. Kabazitaksel je v glavnem vezan na človeški serumski albumin (82,0 %) in na lipoproteine (87,9 % pri HDL, 69,8 % pri LDL in 55,8 % pri VLDL). In vitro je bilo razmerje koncentracije v krvi in v plazmi za človeško kri od 0,90 do 0,99, kar kaže, da se je kabazitaksel enako porazdelil med krvjo in plazmo.
Biotransformacija
Kabazitaksel se izdatno presnovi v jetrih (> 95 %), predvsem z izoencimi CYP3A (80 % do 90 %). Kabazitaksel je glavna spojina, ki kroži v človeški plazmi. V plazmi so ugotovili sedem presnovkov (vključno s 3 aktivnimi presnovki O-demetilacije); glavni od njih doseže 5 % izpostavljenosti matičnemu zdravilu. Pri človeku se v urinu in blatu izloči okrog 20 presnovkov kabazitaksela.
Na podlagi študij in vitro je mogoče, da pri klinično pomembnih koncentracijah kabazitaksela obstaja
tveganje za inhibicijo presnove zdravil, ki so predvsem substrati CYP3A.
Vendar je klinična študija pokazala, da kabazitaksel (25 mg/m2 v eni sami 1-urni infuziji) ni spremenil plazemske koncentracije midazolama, ki je testni substrat CYP3A. Zato ni pričakovati, da bi sočasna uporaba substratov CYP3A in kabazitaksela pri bolnikih imela kakšen kliničen vpliv.
Ni pa možnega tveganja zaviranja presnove zdravil, ki so substrati drugih encimov CYP (1A2, 2B6,
2C9, 2C8, 2C19, 2E1 in 2D6), in tudi ne možnega tveganja, da bi kabazitaksel povzročil indukcijo presnove pri zdravilih, ki so substrati CYP1A, CYP2C9 in CYP3A. Kabazitaksel in vitro ni inhibiral glavne poti biotransformacije varfarina v 7-hidroksivarfarin, ki poteka preko CYP2C9. Zato in vivo ni pričakovati farmakokinetičnega medsebojnega delovanja kabazitaksela na varfarin.
In vitro kabazitaksel ni inhibiral proti več zdravilom odpornih beljakovin (MRP) MRP1 in MRP2 ali prenašalcev organskih kationov (OCT1). Kabazitaksel je inhibital transport s P-glikoproteinom (PgP) (digoksin, vinblastin), z rezistenčnimi beljakovinami raka dojke (BCRP; Breast Cancer Resistance Proteins) (metotreksat) in z organskim anionskim prenašalnim polipepetidom 1B3 OATP1B3 (CCK8) v koncentracijah, ki so bile vsaj 15-krat tolikšne, kot so jih zabeležili v kliničnih okoliščinah; hkrati pa je kabazitaksel inhibiral transport OATP1B1 (estradiol-17β-glukuronid) v koncentracijah, ki so bile le 5-krat tolikšne, kot so jih zabeležili v kliničnih okoliščinah. Zato tveganje medsebojnega delovanja s substrati MRP, OCT1, PgP, BCRP in OATP1B3 in vivo pri odmerku 25 mg/m2 ni verjetno. Tveganje medsebojnega delovanja s prenašalcem OATP1B1 je možno, predvsem v času trajanja infuzije (1 uro) in do 20 minut po koncu infuzije (glejte poglavje 4.5).
Izločanje
Po 1-urni intravenski infuziji [14C]-kabazitaksela v odmerku 25 mg/m2 pri bolnikih se je približno 80 % uporabljenega odmerka odstranilo v 2 tednih. Kabazitaksel se v glavnem izloči v blatu v obliki številnih presnovkov (76 % odmerka), na račun ledvičnega izločanja kabazitaksela in presnovkov pa gre manj kot 4 % odmerka (2,3 % kot nespremenjeno zdravilo v urinu).
Kabazitaksel ima velik plazemski očistek 48,5 l/h (26,4 l/h/m2 za bolnika z mediano telesno površino
1,84 m2) in dolg terminalni razpolovni čas 95 ur.
Posebne populacije
Starejši bolniki
V populacijski farmakokinetični analizi 70 bolnikov, starih 65 let in več (57 bolnikov starih od 65 do 75 let in 13 bolnikov starejših od 75 let), niso opazili vpliva starosti na farmakokinetiko kabazitaksela.
Pediatrični bolniki
Varnost in učinkovitost zdravila Kabazitaksel EVER Pharma pri otrocih in mladostnikih do 18 let nista
ugotovljeni.
Okvara jeter
Kabazitaksel se odstranjuje predvsem z jetrno presnovo.
Namenska študija pri 43 bolnikih z rakom in okvaro jeter ni pokazala, da bi blaga (celokupni bilirubin > 1- do ≤ 1,5-kratna ZNM ali AST > 1,5-kratna ZNM) ali zmerna (celokupni bilirubin > 1,5- do ≤ 3,0-kratna ZNM) okvara jeter vplivali na farmakokinetiko kabazitaksela. Največji tolerirani odmerek (MTD – maximally tolerated dose) kabazitaksela je bil 20 mg/m2 (blaga okvara) oziroma 15 mg/m2 (zmerna okvara).
Pri 3 bolnikih s hudo okvaro jeter (celokupni bilirubin > 3-kratna ZNM) so v primerjavi z bolniki z blago okvaro jeter opažali 39 % zmanjšanje očistka; to kaže na določen vpliv hude okvare jeter na farmakokinetiko kabazitaksela. Minimalni tolerirani odmerek kabazitaksela pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni bil ugotovljen.
Glede na podatke o varnosti in prenašanju je treba bolnikom z blago okvaro jeter odmerek zmanjšati (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je zdravilo Kabazitaksel EVER Pharma kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).
Okvara ledvic
Kabazitaksel se le minimalno izloča skozi ledvice (2,3 % odmerka). Populacijska farmakokinetična analiza 170 bolnikov, med katerimi je bilo 14 bolnikov z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina od 30
do 50 ml/min) in 59 bolnikov z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina od 50 do 80 ml/min), je pokazala, da blaga do zmerna okvara ledvic nima pomembnega vpliva na farmakokinetiko kabazitaksela. To je bilo potrjeno z namensko primerjalno farmakokinetično študijo bolnikov s solidnimi tumorji in normalnim delovanjem ledvic (8 bolnikov) ali z zmerno (8 bolnikov) ali hudo (9 bolnikov) okvaro ledvic, ki so prejeli več ciklusov kabazitaksela v enkratni intravenski infuziji do 25 mg/m2.
Farmacevtski podatki - Kabazitaksel 10 mg/ml
Tega zdravila se ne sme mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so navedena v poglavju 6.6.
Infuzijskih vsebnikov iz PVC ali kompletov za infundiranje iz poliuretana se ne sme uporabljati za
pripravo in dajanje infuzijske raztopine.
Neodprte viale
3 leta
Po odprtju
Večodmerne viale: kemična, fizikalna in mikrobiološka stabilnost raztopine po prvem odpiranju je bila dokazana 28 dni pod 25 C. Zdravilo Kabazitaksel EVER Pharma je primerno za uporabo v več odmerkih.
Po končnem redčenju v vrečki/steklenički za infundiranje
Kemična in fizikalna stabilnost infuzijske raztopine je bila dokazana 48 ur pri temperaturi pod 25 ° C in
14 dni v hladilniku.
Z mikrobiološkega stališča je treba raztopino za infundiranje uporabiti takoj. Če ni uporabljena takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati 24 ur na temperaturi pod 25 C, razen če je redčenje opravljeno v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih.
Za to zdravilo niso potrebni posebni pogoji shranjevanja. Ne zamrzujte.
Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Eno pakiranje vsebuje eno vialo koncentrata za raztopino za infundiranje:
Bistra steklena viala zaprta s sivim zamaškom iz bromobutilne gume, pod katerim je viala zapečatena z
aluminijsko zaporko, pokrito s plastičnim snemljivim pokrovčkom.
Velikosti embalaže: 1 x 4,5 ml (45 mg)
1 x 5 ml (50 mg)
1 x 6 ml (60 mg)
Viale so lahko ali pa ne obložene z zaščitnim omotom. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
Zdravilo Kabazitaksel EVER Pharma lahko pripravlja in daje le zdravstveno osebje, ki je naučeno ravnanja s citotoksičnimi zdravili. Nosečnice, ki so del tega zdravstvenega osebja, ne smejo ravnati z zdravilom. Tako kot velja za druga zdravila proti raku, je tudi pri pripravi raztopin zdravila Kabazitaksel EVER Pharma za infundiranje in ravnanju z njimi potrebna previdnost; uporabiti je treba varovalno
opremo, osebno zaščitno opremo (npr. rokavice) in upoštevati je treba postopke priprave. Če pride zdravilo Kabazitaksel EVER Pharma v katerikoli fazi ravnanja z njim v stik s kožo, je treba kožo takoj in temeljito umiti z milom in vodo. Če pride v stik s sluznico, jo nemudoma in temeljito umijte z vodo.
Skrbno in V CELOTI preberite to poglavje. Zdravilo Kabazitaksel EVER Pharma morate pred
uporabo redčiti ENKRAT. Sledite spodaj napisanim navodilom.
Naslednji postopek redčenja je treba izvesti na aseptičen način za pripravo raztopine za
infundiranje.
Za dajanje predpisanega odmerka bo morda potrebna več kot ena viala koncentrata.
Redčenje za infundiranje
-
korak: Aseptično odvzemite potrebno količino koncentrata (10 mg/ml kabazitaksela) z graduirano injekcijsko brizgo z iglo. Primer: za odmerek 45 mg Kabazitaksel EVER Pharma potrebujete 4,5 ml koncentrata.
Zdravilo Kabazitaksel EVER Pharma vsebuje pribitek. Ta pribitek zagotavlja, da je mogoče izvleči količino 4,5 ml, 5 ml ali 6 ml, ki vsebuje 10 mg/ml kabazitaksela.
-
korak: injicirajte v sterilen vsebnik z bodisi 5% raztopino glukoze ali bodisi 9 mg/ml raztopine natrijevega klorida (0,9%) za infundiranje. Vsebnik ne sme biti iz PVC. Koncentracija infuzijske raztopine mora biti med 0,10 mg/ml in 0,26 mg/ml.
-
korak: Odstranite brizgo in ročno zmešajte vsebino infuzijske vrečke ali stekleničke.
-
korak: Tako kot pri vseh parenteralnih izdelkih je treba pripravljeno infuzijsko raztopino pred uporabo vizualno pregledati. Ker je infuzijska raztopina prenasičena, lahko s časom kristalizira. V tem primeru se raztopine ne sme uporabiti in jo je treba zavreči.
Infuzijsko raztopino je treba uporabiti takoj. Vendar pa je čas shranjevanja lahko daljši v specifičnih pogojih, omenjenih v poglavju 6.3.
Za pripravo in dajanje zdravila Kabazitaksel EVER Pharma ne uporabljate infuzijskih vsebnikov iz
PVC ali kompletov za infundiranje iz poliuretana.
Zdravilo Kabazitaksel EVER Pharma se ne sme mešati z drugimi zdravili razen omenjenih.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.