Valsartan Krka 320 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Valsartan 320 mg
Hipertenzija (samo 40 mg)
Zdravljenje hipertenzije pri otrocih in mladostnikih, starih od 6 do manj kot 18 let.
Hipertenzija (samo 80 mg, 160 mg in 320 mg)
Zdravljenje esencialne hipertenzije pri odraslih ter hipertenzije pri otrocih in mladostnikih, starih od 6 do 18 let.
Nedavni miokardni infarkt (samo 40 mg, 80 mg in 160 mg)
Zdravljenje klinično stabilnih odraslih bolnikov s simptomatskim srčnim popuščanjem ali asimptomatsko sistolično disfunkcijo levega prekata po nedavnem miokardnem infarktu (12 ur do 10 dni) (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Srčno popuščanje (samo 40 mg, 80 mg in 160 mg)
Zdravljenje odraslih bolnikov s simptomatskim srčnim popuščanjem, ki ne prenesejo zaviralcev ACE, ali – pri bolnikih, ki ne prenesejo antagonistov adrenergičnih receptorjev beta – kot dodatek zdravljenju z zaviralci ACE, če ni mogoče uporabiti antagonistov mineralokortikoidnih receptorjev (glejte poglavja 4.2, 4.4, 4.5 in 5.1).
Odmerjanje
Hipertenzija (samo 80 mg, 160 mg in 320 mg)
Priporočeni začetni odmerek valsartana je 80 mg enkrat na dan. Antihipertenzivni učinek se pojavi v dveh tednih, največji antihipertenzivni učinek pa po štirih tednih. Pri bolnikih, pri katerih krvni tlak ni ustrezno nadzorovan, lahko dnevni odmerek povečamo na 160 mg ali na največ 320 mg.
Valsartan se lahko jemlje skupaj z drugimi antihipertenzivnimi zdravili (glejte poglavja 4.3, 4.4, 4.5 in 5.1). Dodajanje diuretika, npr. hidroklorotiazida, pri teh bolnikih še bolj zniža krvni tlak.
Nedavni miokardni infarkt (samo 40 mg, 80 mg in 160 mg)
Pri klinično stabilnih bolnikih je zdravljenje mogoče začeti že 12 ur po miokardnem infarktu. Po začetnem odmerku 20 mg dvakrat na dan je treba v naslednjih nekaj tednih odmerek postopno povečati na 40 mg, 80 mg in 160 mg dvakrat na dan. Za uvajanje zdravljenja je na voljo 40-mg tableta z razdelilno zarezo.
Največji ciljni odmerek je 160 mg dvakrat na dan. Priporočljivo je, da se odmerek 80 mg dvakrat na dan doseže v dveh tednih po začetku zdravljenja in da se največji ciljni odmerek 160 mg dvakrat na dan doseže v treh mesecih, odvisno od tega, kako bolnik večje odmerke prenaša. Če pride do simptomatske hipotenzije ali ledvične disfunkcije, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka.
Valsartan lahko jemljejo bolniki, ki se po miokardnem infarktu zdravijo z drugimi zdravili, npr. s trombolitiki, z acetilsalicilno kislino, z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, s statini in z diuretiki. Kombinacija z zaviralci ACE ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
V oceno bolnikovega stanja po miokardnem infarktu je treba vedno vključiti oceno ledvične funkcije.
Srčno popuščanje (samo 40 mg, 80 mg in 160 mg)
Priporočen začetni odmerek valsartana je 40 mg dvakrat na dan. Povečanje odmerka na 80 mg in
160 mg dvakrat na dan mora potekati najmanj v dvotedenskih intervalih odvisno od tega, kako bolnik večje odmerke prenaša. Če se bolnik sočasno zdravi z diuretikom, moramo pretehtati možnost zmanjšanja odmerka diuretika. Največji dnevni odmerek, uporabljen v kliničnih preskušanjih, je bil 320 mg valsartana v dveh odmerkih.
Valsartan se lahko uporablja skupaj z drugimi zdravili za zdravljenje srčnega popuščanja. Vendar trojna kombinacija zaviralca ACE, valsartana in antagonista adrenergičnih receptorjev beta ali diuretika, ki varčuje s kalijem, ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Ocena bolnikov s srčnim popuščanjem mora vedno obsegati tudi oceno delovanja ledvic.
Dodatne informacije za posebne skupine bolnikov
Starejši bolniki
Pri starejših bolnikih odmerka ni treba prilagajati.
Okvara ledvic
Pri odraslih bolnikih s kreatininskim očistkom, večjim kot 10 ml/min, odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
Valsartan je kontraindiciran pri bolnikih s hudo jetrno okvaro, z biliarno cirozo in pri bolnikih s holestazo (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2). Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro brez holestaze odmerek valsartana ne sme presegati 80 mg.
Pediatrična populacija
Hipertenzija pri pediatričnih bolnikih
Otroci in mladostniki, stari od 6 do manj kot 18 let
Za otroke s telesno maso pod 35 kg je začetni odmerek 40 mg enkrat na dan, za tiste s telesno maso 35 kg ali več pa 80 mg enkrat na dan. Odmerek je treba prilagoditi glede na odziv krvnega tlaka in glede na to, kako bolnik prenaša odmerek. Najvišji odmerki, ki so jih preučevali v kliničnih preskušanjih, so navedeni v spodnji preglednici.
Odmerkov, ki presegajo navedene v preglednici, niso preučevali in jih zato ni priporočljivo uporabljati.
| Telesna masa | Najvišji odmerek, ki so ga preučevali v kliničnih preizkušanjih |
| ≥ 18 kg do < 35 kg | 80 mg |
| ≥ 35 kg do < 80 kg | 160 mg |
| ≥ 80 kg do ≤ 160 kg | 320 mg |
Otroci, mlajši od 6 let
Razpoložljivi podatki so navedeni v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2. Varnost in učinkovitost valsartana pri otrocih, ki so stari manj kot 1 leto, nista dokazani.
Uporaba pri pediatričnih bolnikih, ki so stari od 6 do manj kot 18 let in imajo ledvično okvaro Pri pediatričnih bolnikih s kreatininskim očistkom, manjšim kot 30 ml/min, in pri pediatričnih bolnikih, ki se zdravijo z dializo, uporabe valsartana niso preučevali, zato pri teh bolnikih ni
priporočljiva. Pri pediatričnih bolnikih s kreatininskim očistkom, večjim kot 30 ml/min, odmerkov ni treba prilagajati. Natančno je treba spremljati delovanje ledvic in vrednosti kalija v serumu (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Uporaba pri pediatričnih bolnikih, ki so stari od 6 do manj kot 18 let in imajo jetrno okvaro
Kot pri odraslih je valsartan kontraindiciran tudi pri pediatričnih bolnikih s hudo jetrno okvaro, z biliarno cirozo in pri bolnikih s holestazo (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2). Obseg kliničnih izkušenj z uporabo valsartana pri pediatričnih bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro je omejen. Pri teh bolnikih odmerek valsartana ne sme presegati 80 mg.
Srčno popuščanje in nedavni miokardni infarkt pri pediatričnih bolnikih
Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba valsartana ni priporočljiva za zdravljenje srčnega popuščanja ali nedavnega miokardnega infarkta pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let.
Način uporabe
Valsartan je mogoče jemati neodvisno od obrokov. Zdravilo je treba jemati z vodo.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Huda jetrna okvara, biliarna ciroza in holestaza.
-
Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).
-
Sočasna uporaba zdravila Valsartan Krka in zdravil, ki vsebujejo aliskiren, je kontraindicirana
pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije < 60 ml/min/1,73 m2) (glejte poglavji 4.5 in 5.1).
Hiperkaliemija
Sočasno jemanje kalijevih dodatkov, diuretikov, ki varčujejo s kalijem, nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, ali drugih zdravil, ki lahko povzročijo povečanje koncentracije kalija (heparin itd.), ni priporočeno. Koncentracije kalija je treba ustrezno spremljati.
Okvara ledvic
Podatkov o varnosti zdravljenja z valsartanom pri bolnikih s kreatininskim očistkom, manjšim kot 10 ml/min, in pri bolnikih, ki se zdravijo s hemodializo, ni, zato pri zdravljenju priporočamo previdnost. Pri odraslih bolnikih s kreatininskim očistkom, večjim kot 10 ml/min, odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter brez holestaze je pri zdravljenju z valsartanom potrebna previdnost (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Bolniki s pomanjkanjem natrija in/ali hipovolemijo
Redko se lahko pri uvajanju zdravljenja z valsartanom pri bolnikih s hudim pomanjkanjem natrija in/ali hipovolemijo, na primer pri bolnikih, ki jemljejo velike odmerke diuretikov, pojavi simptomatska hipotenzija. Pomanjkanje natrija in/ali hipovolemijo je treba odpraviti pred začetkom zdravljenja z valsartanom, na primer tako, da zmanjšamo odmerek diuretika.
Stenoza ledvične arterije
Varnosti uporabe valsartana pri bolnikih z obojestransko stenozo ledvične arterije ali s stenozo arterije solitarne ledvice niso ugotavljali.
Kratkotrajno zdravljenje z valsartanom pri dvanajstih bolnikih z enostransko stenozo ledvične arterije in renovaskularno hipertenzijo ni povzročilo pomembnih sprememb ledvične hemodinamike, serumskega kreatinina ali koncentracije dušika sečnine v krvi. Vendar pa lahko druga zdravila, ki vplivajo na renin-angiotenzinski sistem, povečajo vrednosti dušika sečnine v krvi in kreatinina v serumu pri bolnikih z enostransko stenozo ledvične arterije, zato je med zdravljenjem bolnikov z valsartanom priporočljivo spremljati ledvično funkcijo.
Presaditev ledvic
Trenutno ni izkušenj o varni uporabi valsartana pri bolnikih, ki so jim nedavno presadili ledvico.
Primarni hiperaldosteronizem
Bolnikov s primarnim hiperaldosteronizmom se ne sme zdraviti z valsartanom, saj njihov renin-angiotenzinski sistem ni aktiviran.
Stenoza aortne in mitralne zaklopke, obstruktivna hipertrofična kardiomiopatija
Tako kot pri jemanju drugih vazodilatatorjev je tudi pri jemanju valsartana posebna pozornost potrebna pri bolnikih z aortno ali mitralno stenozo ali s hipertrofično obstruktivno kardiomiopatijo (hypertrophic obstructive cardiomyopathy - HOCM).
Nosečnost
Zdravljenja z antagonisti angiotenzina II se ne sme začeti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ko je nosečnost potrjena, je treba zdravljenje z antagonisti
angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje (glejte poglavji 4.3 in 4.6).
Nedavni miokardni infarkt (samo 40 mg, 80 mg in 160 mg)
Zdravljenje s kombinacijo kaptoprila in valsartana ni pokazalo dodatnih kliničnih koristi, v primerjavi z zdravljenjem s posameznimi zdravili pa se je povečalo tveganje za pojav neželenih učinkov (glejte poglavji 4.2 in 5.1). Zato jemanje kombinacije valsartana z zaviralcem ACE ni priporočljivo.
Pri uvajanju zdravljenja pri bolnikih po miokardnem infarktu je potrebna previdnost. V oceno bolnikovega stanja po miokardnem infarktu je treba vedno vključiti oceno ledvične funkcije (glejte poglavje 4.2).
Valsartan pri bolnikih po miokardnem infarktu pogosto povzroči določeno znižanje krvnega tlaka, vendar zdravljenja zaradi vztrajne simptomatske hipotenzije običajno ni treba prekiniti, če bolnik jemlje zdravilo v skladu z navodili za odmerjanje (glejte poglavje 4.2).
Srčno popuščanje (samo 40 mg, 80 mg in 160 mg)
Tveganje za neželene učinke, zlasti za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic), se lahko poveča, če je zdravilo Valsartan Krka uporabljeno v kombinaciji z zaviralcem ACE. Pri bolnikih s srčnim popuščanjem trojna kombinacija zaviralca ACE, antagonista adrenergičnih receptorjev beta in zdravila Valsartan Krka ni pokazala klinične koristi (glejte poglavje 5.1). Ta kombinacija očitno poveča tveganje neželenih učinkov, zato ni priporočljiva. Prav tako ni priporočljiva tritirna kombinacija zaviralca ACE, antagonista mineralokortikoidnih receptorjev in valsartana. Uporaba teh kombinacij mora potekati pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.
Previdnost je potrebna pri uvajanju zdravljenja bolnikom s srčnim popuščanjem. Ocena bolnikov s srčnim popuščanjem mora vedno obsegati tudi oceno delovanja ledvic (glejte poglavje 4.2).
Uporaba zdravila Valsartan Krka pri bolnikih s srčnim popuščanjem pogosto povzroči določeno znižanje krvnega tlaka, a ob upoštevanju navodil za odmerjanje po navadi ni potrebna prekinitev zdravljenja zaradi dolgotrajne simptomatske hipotenzije (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih, pri katerih je delovanje ledvic lahko odvisno od delovanja sistema renin-angiotenzin- aldosteron (npr. pri bolnikih s hudim kongestivnim srčnim popuščanjem), so zdravljenje z zaviralci ACE spremljale oligurija in/ali napredujoča azotemija, ali, redko, akutna odpoved ledvic in/ali smrt. Valsartan je antagonist receptorjev angiotenzina II, zato med uporabo zdravila Valsartan Krka ni mogoče izključiti okvare delovanja ledvic.
Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in antagonistov receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.
Angioedem v anamnezi
Pri bolnikih, ki so prejemali valsartan, so poročali o angioedemu, vključno z otekanjem grla in glasilk, ki povzroči obstrukcijo dihalnih poti in/ali otekanje obraza, ustnic, žrela in/ali jezika. Pri nekaterih od teh bolnikov je do angioedema prišlo že prej pri jemanju drugih zdravil; med drugim pri jemanju zaviralcev ACE. Bolnikom, pri katerih pride do angioedema, je treba zdravilo Valsartan Krka takoj ukiniti. Ti bolniki ne smejo več prejemati zdravila Valsartan Krka.
Dvojno zaviranje renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema (RAAS)
Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.
Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in antagonistov receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.
Druge bolezni, pri katerih je stimuliran renin-angiotenzinski sistem (samo 320 mg)
Pri bolnikih, pri katerih je ledvično delovanje lahko odvisno od aktivnosti renin-angiotenzinskega sistema (npr. pri bolnikih s hudim kongestivnim srčnim popuščanjem), je bilo zdravljenje z zaviralcem angiotenzinske konvertaze povezano z oligurijo in/ali s progresivno azotemijo, v redkih primerih tudi z akutno ledvično odpovedjo in/ali s smrtjo.
Ker je valsartan antagonist angiotenzina II, ni mogoče izključiti, da je uporaba valsartana lahko povezana z okvarjenim ledvičnim delovanjem.
Pediatrična populacija
Okvarjeno delovanje ledvic
Pri pediatričnih bolnikih s kreatininskim očistkom, manjšim kot 30 ml/min, in pri pediatričnih bolnikih, ki se zdravijo z dializo, uporabe valsartana niso preučevali, zato pri teh bolnikih ni priporočljiva. Pri pediatričnih bolnikih s kreatininskim očistkom, večjim kot 30 ml/min, odmerkov ni treba prilagajati (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Med zdravljenjem z valsartanom je treba natančno spremljati delovanje ledvic in vrednosti kalija v serumu. To je zlasti pomembno, če ima bolnik, ki prejema valsartan, še druge težave, ki lahko ovirajo delovanje ledvic (če ima zvišano telesno temperaturo ali je dehidriran).
Okvarjeno delovanje jeter
Kot pri odraslih je valsartan kontraindiciran tudi pri pediatričnih bolnikih s hudo jetrno okvaro, z biliarno cirozo in pri bolnikih s holestazo (glejte poglavja 4.3 in 5.2). Obseg kliničnih izkušenj z uporabo valsartana pri pediatričnih bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro je omejen. Pri teh bolnikih odmerek valsartana ne sme presegati 80 mg.
Zdravilo Valsartan Krka vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Dvojno zaviranje renin-angiotenzinskega sistema (RAS) z antagonisti angiotenzina II, zaviralci ACE ali aliskirenom:
Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega delovanja ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic) kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.3, 4.4. in 5.1).
Sočasna uporaba ni priporočljiva
Litij
Pri sočasni uporabi litija z zaviralci angiotenzinske konvertaze ali antagonistov angiotenzinskih receptorjev II, vključno z valsartanom, so poročali o reverzibilnem zvišanju koncentracije litija v serumu in o toksičnosti. Če se izkaže, da je sočasna uporaba obeh zdravil nujna, je priporočeno skrbno spremljanje koncentracije litija v serumu. Če je uporabljen tudi diuretik, se predvidoma lahko povečajo toksični učinki litija.
Diuretiki, ki varčujejo s kalijem, kalijevi dodatki, nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, in druge snovi, ki lahko povečajo koncentracijo kalija
Če je ocenjeno, da je treba zdravilo, ki vpliva na koncentracijo kalija, jemati v kombinaciji z valsartanom, je priporočljivo spremljati koncentracijo kalija v plazmi.
Pri sočasni uporabi je potrebna previdnost
Nesteroidna protivnetna zdravila, vključno s selektivnimi zaviralci COX-2, z acetilsalicilno kislino (več kot 3 g na dan) in neselektivnimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili
Pri sočasnem jemanju antagonistov angiotenzina II in nesteroidnih protivnetnih zdravil lahko pride do zmanjšanja antihipertenzivnega učinka. Poleg tega lahko sočasno jemanje antagonistov angiotenzina II in nesteroidnih proitvnetnih zdravil poveča tveganje za poslabšanje delovanja ledvic in povečanje koncentracije kalija v serumu. Zato je na začetku zdravljenja priporočljivo spremljati ledvično funkcijo, bolnik pa mora piti zadosti tekočine.
Prenašalci
Podatki in vitro kažejo, da je valsartan substrat privzemnega prenašalca OATP1B1/OATP1B3 v jetrih in izlivnega prenašalca MRP2 v jetrih. Klinični pomen te ugotovitve ni znan. Sočasno dajanje zaviralcev privzemnega prenašalca (npr. rifampina, ciklosporina) ali zaviralcev izlivnega prenašalca (npr. ritonavirja) lahko poveča sistemsko izpostavljenost valsartanu. Pri uvajanju ali prenehanju sočasnega zdravljenja s takšnimi zdravili je potrebna posebna previdnost.
Drugo
V študijah o medsebojnem delovanju zdravil niso ugotovili klinično pomembnih interakcij med valsartanom in katerokoli od naslednjih učinkovin: cimetidinom, varfarinom, furosemidom, digoksinom, atenololom, indometacinom, hidroklorotiazidom, amlodipinom in glibenklamidom.
Pediatrična populacija
Pri otrocih in mladostnikih s hipertenzijo, pri katerih so pogosto prisotne tudi bolezenske spremembe ledvic, je priporočena previdnost pri sočasni uporabi valsartana in drugih učinkovin, ki zavirajo delovanje renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema, kar lahko zviša koncentracijo kalija v serumu. Natančno je treba spremljati delovanje ledvic in vrednosti kalija v serumu.
Nosečnost
Uporaba antagonistov angiotenzina II v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljiva (glejte
poglavje 4.4). Uporaba antagonistov angiotenzina II je kontraindicirana v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Epidemiološki podatki niso pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti. Čeprav ni na voljo podatkov glede tveganja pri uporabi antagonistov angiotenzina II iz kontroliranih epidemioloških študij, lahko podobno tveganje obstaja tudi za to skupino zdravil. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje.
Znano je, da pri človeku izpostavljenost antagonistom angiotenzina II v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči toksične učinke pri plodu (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznelo zakostenitev lobanje) in pri novorojenčku (ledvično odpoved, hipotenzijo, hiperkaliemijo) (glejte tudi poglavje 5.3).
V primeru izpostavljenosti antagonistom angiotenzina II od drugega trimesečja nosečnosti dalje je priporočljivo opraviti ultrazvočni pregled ledvične funkcije in lobanje.
Otroke, katerih matere so prejemale antagoniste angiotenzina II, je treba skrbno opazovati zaradi hipotenzije (glejte tudi poglavji 4.3 in 4.4).
Dojenje
Ni podatkov o uporabi valsartana med dojenjem, zato uporaba valsartana med dojenjem ni priporočena. Boljša izbira so alternativna zdravila z bolj uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo med dojenjem, še zlasti pri dojenju novorojenčka ali nedonošenčka.
Plodnost
Valsartan v peroralnih odmerkih do 200 mg/kg/dan ni imel škodljivega vpliva na sposobnost razmnoževanja podganjih samic in samcev. Navedeni odmerek 6-krat presega najvišji priporočeni odmerek na osnovi enote mg/m2 pri ljudeh (izračun temelji na predpostavki, da 60-kilogramski bolnik zaužije 320 mg valsartana na dan).
Študij o vplivu na sposobnost za vožnjo in upravljanje strojev niso izvedli. Pri vožnji ali upravljanju strojev je treba upoštevati, da se lahko pojavi omotičnost ali občutek utrujenosti.
V nadzorovanih kliničnih študijah pri odraslih bolnikih s hipertenzijo je bila pogostnost vseh neželenih učinkov primerljiva z njihovo pogostnostjo pri placebu in v skladu s farmakologijo valsartana. Kaže, da pogostnost neželenih učinkov ni povezana z velikostjo odmerka, s trajanjem zdravljenja, spolom, starostjo ali z raso.
Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah, na podlagi izkušenj po začetku trženja zdravila in na podlagi laboratorijskih izvidov, so po organskih sistemih našteti v spodnji preglednici.
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po pogostnosti, najpogostejši najprej, in sicer po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do
< 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); pogostnost neznana (je ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Za vse neželene učinke, o katerih so poročali na podlagi izkušenj po začetku trženja zdravila in na podlagi laboratorijskih izvidov, pogostnosti ni mogoče ugotoviti, zato je navedena kot "neznana".
Hipertenzija
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| neznana | zmanjšana koncentracija hemoglobina, zmanjšanje hematokrita, nevtropenija, trombocitopenija |
| Bolezni imunskega sistema | |
| neznana | preobčutljivost, vključno s serumsko boleznijo |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| neznana | povečana koncentracija kalija v serumu, hiponatriemija |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | |
| občasni | vrtoglavica |
| Žilne bolezni | |
| neznana | vaskulitis |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| občasni | kašelj |
| Bolezni prebavil | |
| občasni | bolečine v trebuhu |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| neznana | povečane vrednosti jetrnih testov, vključno s povečano koncentracijo bilirubina v serumu |
| Bolezni kože in podkožja | |
| neznana | angioedem, bulozni dermatitis, izpuščaj, srbenje |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| neznana | mialgija |
| Bolezni sečil | |
| neznana | ledvična odpoved in okvara, povečana koncentracija kreatinina v serumu |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| občasni | utrujenost |
Pediatrična populacija
Hipertenzija
Antihipertenzivno delovanje valsartana so ocenjevali v dveh randomiziranih, dvojno slepih kliničnih študijah (vsaki je sledilo podaljšano obdobje ali podaljšana študija) in eni odprti študiji. V študije je bilo vključenih 711 pediatričnih bolnikov, starih od 6 do manj kot 18 let, s kronično ledvično boleznijo (KLB) ali brez nje, od katerih jih je 560 prejemalo valsartan. Razen posameznih prebavnih motenj (kot so bolečine v trebuhu, navzea, bruhanje) in omotičnosti med varnostnimi lastnostmi zdravila pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 do manj kot 18 let, in že opisanimi varnostnimi lastnostmi pri odraslih niso ugotovili bistvenih razlik glede vrste, pogostnosti ali izraženosti neželenih učinkov.
Pri ocenjevanju nevrokognitivnih sposobnosti in razvoja pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 do
16 let, po zdravljenju z valsartanom v obdobju do 1 leta niso opažali nobenega neugodnega vpliva, ki bi bil v celoti klinično pomemben.
Izvedli so združeno analizo 560 hipertenzivnih pediatričnih bolnikov (starih od 6 do 17 let), ki so prejemali valsartan v monoterapiji [n = 483] ali kombinirano antihipertenzivno zdravljenje, ki je vključevalo valsartan [n = 77]. Od 560 bolnikov jih je 85 (15,2 %) imelo KLB (začetna hitrost glomerulne filtracije < 90 ml/min/1,73 m2). Skupno 45 bolnikov (8,0 %) je študijo prekinilo zaradi neželenih učinkov. Pri skupno 111 (19,8 %) bolnikih so se pojavili neželeni učinki zdravila, med katerimi so bili najpogostejši glavobol (5,4 %), omotica (2,3 %) in hiperkaliemija (2,3 %). Pri bolnikih s KLB so bili najpogostejši neželeni učinki hiperkaliemija (12,9 %), glavobol (7,1 %), zvišana koncentracija kreatinina v krvi (5,9 %) in hipotenzija (4,7 %). Pri bolnikih brez kronične bolezni ledvic pa sta bila najpogostejša glavobol (5,1 %) in omotica (2,7 %). Neželene učinke so pogosteje opazili pri bolnikih, ki so prejemali valsartan v kombinaciji z drugimi antihipertenzivnimi zdravili, kot pri tistih, ki so prejemali samo valsartan.
Antihipertenzivno delovanje valsartana pri otrocih, ki so bili stari 1 leto do manj kot 6 let, so ocenjevali v treh randomiziranih dvojno slepih kliničnih študijah (vsaki je sledilo podaljšanje študije). V prvi študiji na 90 otrocih, starih 1 leto do manj kot 6 let, so zabeležili dva primera smrti in posamezne primere izrazitega zvišanja koncentracije jetrnih aminotransferaz. Do tega je prišlo v populaciji otrok, ki so imeli še druge sočasne pomembne bolezni. Vzročne povezanosti z valsartanom niso ugotovili. V dveh nadaljnjih študijah, v kateri so randomizirali 202 otroka, stara 1 leto do
manj kot 6 let, pri zdravljenju z valsartanom ni prišlo do bistvenega zvišanja koncentracije jetrnih aminotransferaz ali do smrti.
V analizi združenih podatkov teh dveh nadaljnjih študij z 202 hipertenzivnima otrokoma (starima 1 leto do manj kot 6 let) so vsi bolniki prejemali valsartan v monoterapiji v obdobjih dvojno slepe
študije (razen v obdobju odtegnitve s placebom). Med temi bolniki jih je 186 nadaljevalo zdravljenje bodisi v podaljšanju študije ali v obdobju odprtega zdravljenja. Izmed 202 bolnikov, jih je imelo 33 (16,3 %) kronično bolezen ledvic (z izhodiščno oceno hitrosti glomerulne filtracije eGFR
<90 ml/min). V obdobju dvojno slepe študije sta dva bolnika (1 %) prekinila sodelovanje v študiji zaradi neželenega dogodka, v obdobju odprtega zdravljenja in v podaljšanju študije pa so štirje bolniki (2,1 %) prekinili sodelovanje v študiji zaradi neželenega dogodka. V obdobju dvojno slepe študije je pri 13 bolnikih (7,0 %) prišlo do najmanj enega neželenega učinka zdravila. Najbolj pogosta neželena učinka sta bila bruhanje n = 3 (1,6 %) in diareja n = 2 (1,1 %). V skupini s kronično boleznijo ledvic je prišlo do enega neželenega učinka (diareja). V obdobju odprtega zdravljenja je do najmanj enega neželenega učinka prišlo pri 5,4 % bolnikov (10/186). Najbolj pogost neželeni učinek je bil pomanjkanje apetita, o čemer sta poročala dva bolnika (1,1 %). Tako v obdobju dvojno slepe študije kot v obdobju odprtega zdravljenja so poročali o hiperkaliemiji pri enem bolniku v vsakem od obeh obdobij. Niti v obdobju dvojno slepe študije niti v obdobju odprtega zdravljenja ni bilo nobenega primera hipotenzije ali omotičnosti.
Hiperkaliemijo kot neželeni učinek so bolj pogosto opažali pri otrocih in mladostnikih, ki so bili stari 1 leto do manj kot 18 let, in so že imeli kronično bolezen ledvic. Tveganje za pojav hiperkaliemije je večje pri otrocih starih 1 leto do 5 let, kot pri otrocih starih 6 do manj kot 18 let.
Varnostni profil iz kontroliranih kliničnih študij pri odraslih bolnikih po miokardnem infarktu in/ali s srčnim popuščanjem se razlikuje od splošnega profila varnosti pri hipertenzivnih bolnikih. To je morda povezano z osnovno boleznijo. Neželeni učinki, ki so se pojavljali pri odraslih bolnikih po miokardnem infarktu in/ali pri bolnikih s srčnim popuščanjem, so navedeni spodaj:
Po miokardnem infarktu in/ali pri srčnem popuščanju (preučevano samo pri odraslih bolnikih)
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| neznana | trombocitopenija |
| Bolezni imunskega sistema | |
| neznana | preobčutljivost, vključno s serumsko boleznijo |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| občasni | hiperkaliemija |
| neznana | povečana koncentracija kalija v serumu |
| Bolezni živčevja | |
| pogosti | omotičnost, ortostatska omotičnost |
| občasni | sinkopa, glavobol |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | |
| občasni | vrtoglavica |
| Srčne bolezni | |
| občasni | srčno popuščanje |
| Žilne bolezni | |
| pogosti | hipotenzija, ortostatska hipotenzija |
| neznana | vaskulitis |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| občasni | kašelj |
| Bolezni prebavil | |
| občasni | navzea, diareja |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| neznana | povečane vrednosti jetrnih testov |
| Bolezni kože in podkožja | |
| občasni | angioedem |
| neznana | bulozni dermatitis, izpuščaj, srbenje |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema | |
| neznana | mialgija |
| Bolezni sečil | |
| pogosti | ledvična odpoved in okvara |
| občasni | akutna ledvična odpoved, povečana koncentracija kreatinina v serumu |
| neznana | povečana koncentracija dušika sečnine v krvi |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| občasni | astenija, utrujenost |
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Simptomi
Preveliko odmerjanje valsartana lahko povzroči izrazito hipotenzijo, ki lahko vodi v motnje zavesti, cirkulacijski kolaps in/ali šok.
Zdravljenje
Ukrepi zdravljenja so odvisni od časa zaužitja in vrste ter jakosti simptomov; najpomembneje je stabilizirati krvni obtok.
Če pride do hipotenzije, je treba bolnika poleči vznak in ustrezno povečati volumen krvi. Ni verjetno, da bi se valsartan lahko izločil s hemodializo.
Farmakološke lastnosti - Valsartan 320 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na renin-angiotenzinski sistem; antagonisti angiotenzina II, enokomponentna zdravila. Oznaka ATC: C09CA03.
Valsartan je peroralno aktiven, močan in specifičen antagonist receptorjev za angiotenzin II. Selektivno deluje na receptorje podvrste AT1, ki so odgovorni za znane učinke angiotenzina II. Po zaviranju receptorja AT1 z valsartanom lahko povečana koncentracija angiotenzina II v plazmi spodbudi nezasedene receptorje AT2, ki, kot kaže, izravnavajo učinek receptorjev AT1. Valsartan nima delnega agonističnega učinka na receptorje AT1 in ima veliko (približno 20.000-krat) večjo afiniteto za
receptorje AT1 kot za receptorje AT2. Ni znano, da bi se valsartan vezal na ali zaviral druge receptorje hormonov ali ionske kanalčke, ki so pomembni za kardiovaskularno regulacijo.
Valsartan ne zavira angiotenzinske konvertaze (ACE), ki je znana tudi kot kininaza II, to je encim, ki angiotenzin I spreminja v angiotenzin II in razgrajuje bradikinin. Ker antagonisti angiotenzina II ne delujejo na ACE in ker ne stopnjujejo delovanja bradikinina ali snovi P, ni verjetno, da bi bili povezani s kašljanjem. V kliničnih preskušanjih, v katerih so valsartan primerjali z zaviralcem ACE, je bila pogostnost suhega kašlja pri bolnikih, ki so prejemali valsartan, statistično značilno manjša kot pri tistih, ki so prejemali zaviralec ACE (2,6 % v primerjavi s 7,9 %, p < 0,05). V kliničnem preizkušanju pri bolnikih, ki so imeli med zdravljenjem z zaviralcem ACE v anamnezi suh kašelj, je do kašlja prišlo pri 19,5 % preiskovancev, ki so jemali valsartan, pri 19 % preiskovancev, ki so jemali tiazidni diuretik, in pri 68,5 % preiskovancev, ki so jemali zaviralec ACE (p < 0,05).
Hipertenzija (samo 80 mg, 160 mg in 320 mg)
Pri bolnikih s hipertenzijo valsartan zniža krvni tlak, ne da bi to vplivalo na srčno frekvenco.
Pri večini bolnikov pride do antihipertenzivnega učinka v 2 urah po vnosu posameznega peroralnega odmerka, do največjega znižanja krvnega tlaka pa pride v 4 do 6 urah. Antihipertenzivni učinek traja 24 ur po odmerku. Po večkratnih odmerkih pride do znatnega znižanja krvnega tlaka v 2 tednih, v
4 tednih pa do največjega učinka, ki se med dolgotrajnim zdravljenjem ohranja. V kombinaciji s hidroklorotiazidom je mogoče doseči pomembno dodatno znižanje krvnega tlaka.
Po nenadni prekinitvi jemanja valsartana ni prišlo do povratne hipertenzije ali drugih neželenih kliničnih dogodkov.
Pri hipertenzivnih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in z mikroalbuminurijo se je pokazalo, da valsartan zmanjša izločanje albumina z urinom. V študiji o zmanjševanju mikroalbuminurije z valsartanom (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan, MARVAL) so zmanjšanje izločanja albumina z urinom (urinary albumin excretion, UAE) zaradi jemanja valsartana (80 do 160 mg enkrat na dan) v primerjavi z amlodipinom (5 do 10 mg enkrat na dan) ocenili pri 332 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (povprečna starost 58 let, 265 moških) in z mikroalbuminurijo (v skupini z valsartanom 58 µg/min, v skupini z amlodipinom 55,4 µg/min) ter z normalnim ali zvišanim krvnim tlakom in z ohranjenim delovanjem ledvic (koncentracija kreatinina v krvi < 120 µmol/l). Po 24 tednih se je izločanje albumina z urinom v skupini, ki je jemala valsartan, zmanjšalo (p < 0,001) za 42 % (– 24,2 µg/min; 95-odstotni IZ: –40,4 do –19,1), v skupini, ki je jemala amlopidin, pa za približno 3 % (– 1,7 µg/min; 95-odstotni IZ: –5,6 do 14,9), kljub podobnemu obsegu zmanjšanja krvnega tlaka pri obeh skupinah.
V študiji o zmanjševanju proteinurije z valsartanom (Diovan Reduction of Proteinuria, DROP) so naprej proučevali učinkovitost valsartana na zmanjšanje izločanja albumina z urinom pri
391 hipertenzivnih bolnikih (s krvnim tlakom 150/88 mm Hg) s sladkorno boleznijo tipa 2 in z albuminurijo (v povprečju 102 µg/min; v razponu od 20 do 700 µg/min) ter z ohranjenim delovanjem ledvic (s povprečno koncentracijo kreatinina v serumu 80 µmol/l). Bolniki so bili randomizirani v eno od treh skupin in so 30 tednov jemali 160, 320 ali 640 mg valsartana enkrat na dan. Namen študije je bil določiti optimalni odmerek valsartana za zmanjšanje izločanja albumina z urinom pri hipertenzivnih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Po 30 tednih jemanja po 160 mg valsartana na dan je bila sprememba izločanja albumina z urinom značilno manjša za 36 % glede na izhodiščno vrednost (95-odstotni IZ: 22 do 47 %), po jemanju po 320 mg valsartana na dan pa za 44 %
(95-odstotni IZ: 31 do 54 %). Ugotovili so, da 160 oz. 320 mg valsartana pri hipertenzivnih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 klinično pomembno zmanjša izločanje albumina z urinom.
Nedavni miokardni infarkt (samo 40 mg, 80 mg in 160 mg)
VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) je bila randomizirana, kontrolirana, multinacionalna, dvojno slepa študija pri 14.703 bolnikih z akutnim miokardnim infarktom, ki so imeli znake, simptome ali radiološke dokaze kongestivnega srčnega popuščanja in/ali znake sistolične disfunkcije levega prekata (kar se kaže kot ≤ 40-odstotni iztisni delež pri rentgenski ventrikulografiji ali ≤ 35-odstotni pri ehokardiografiji ali kontrastni angiografiji prekata). Potem ko so se pojavili
simptomi miokardnega infarkta, so bili bolniki v 12 urah do 10 dneh randomizirani v skupino, ki se je zdravila z valsartanom, s kaptoprilom ali s kombinacijo obeh. Zdravljenje je trajalo povprečno dve leti. Primarni opazovani dogodek je bil čas do smrti (umrljivost iz vseh vzrokov).
Pri zmanjševanju umrljivosti iz vseh vzrokov po miokardnem infarktu je bil valsartan enako učinkovit kot kaptopril. Umrljivost iz vseh vzrokov je bila podobna v skupini, ki je jemala valsartan (19,9 %), kaptopril (19,5 %) ali kombinacijo valsartana in kaptoprila (19,3 %). V primerjavi z jemanjem kaptoprila kombinacija valsartana in kaptoprila ni prinesla dodatnih koristi. Med valsartanom in kaptoprilom ni bilo razlik glede umrljivosti iz vseh vzrokov po starosti, spolu, rasi, predhodnem zdravljenju in osnovni bolezni. Valsartan je bil učinkovit tudi pri podaljšanju časa do srčno-žilne smrti in zmanjšanju srčno-žilne umrljivosti, zmanjšanju števila hospitalizacij zaradi srčnega popuščanja, ponovitve miokardnega infarkta, srčnega zastoja z uspešnim oživljanjem in možganske kapi, ki ni smrtna (sekundarni sestavljen opazovani dogodek).
Varnostni profil valsartana se je ujemal s kliničnim potekom bolezni pri bolnikih, ki so jih zdravili po miokardnem infarktu. Med spremljanjem ledvične funkcije so opazili podvojitev koncentracije kreatinina v serumu pri 4,2 % bolnikov, ki so se zdravili z valsartanom, pri 4,8 % bolnikov, ki so se zdravili s kombinacijo valsartana in kaptoprila, in pri 3,4 % bolnikov, ki so se zdravili s kaptoprilom. Do prekinitve zdravljenja zaradi različnih vrst ledvične disfunkcije je prišlo pri 1,1 % bolnikov, ki so se zdravili z valsartanom, pri 1,3 % bolnikov, ki so se zdravili s kombinacijo valsartana in kaptoprila, in pri 0,8 % bolnikov, ki so se zdravili s kaptoprilom. Pregled bolnikov po miokardnem infarktu mora vključevati oceno ledvične funkcije.
Pri bolnikih, ki so jemali antagoniste adrenergičnih receptorjev beta s kombinacijo valsartana in kaptoprila ali samo z valsartanom ali samo s kaptoprilom, ni bilo razlik v umrljivosti iz vseh vzrokov in v srčno-žilni umrljivosti in obolevnosti. Ne glede na vrsto zdravljenja je bila umrljivost manjša v skupini bolnikov, ki so se zdravili z antagonistom adrenergičnih receptorjev beta, kar kaže, da so se znane koristi antagonistov adrenergičnih receptorjev beta v tej skupini bolnikov v tej študiji ohranile.
Srčno popuščanje (samo 40 mg, 80 mg in 160 mg)
Val-HeFT je bilo randomizirano, nadzorovano, mednarodno klinično preizkušanje valsartana v primerjavi s placebom glede obolevnosti in umrljivosti pri 5010 bolnikih s srčnim popuščanjem razreda NYHA II (62 %), III (36 %) in IV (2 %), ki so jemali običajna zdravila za zdravljenje srčnega popuščanja, iztisni delež levega prekata je znašal < 40 %, notranji diastolični premer levega prekata (left ventricular internal diastolic diameter, LVIDD) pa > 2,9 cm/m2. Osnovno zdravljenje je vključevalo zaviralce ACE (93 %), diuretike (86 %), digoksin (67 %) in antagoniste adrenergičnih receptorjev beta (36 %). Bolnike so v povprečju spremljali skoraj dve leti. Povprečni dnevni odmerek valsartana je bil 254 mg. Študija je imela dva primarna opazovana dogodka. Prvi je bil umrljivost iz vseh vzrokov (čas do smrti), drugi pa umrljivost in obolevnost zaradi srčnega popuščanja (čas do prvega bolezenskega dogodka), ki je bil opredeljen kot smrt, nenadna smrt z oživljanjem, hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja ali dajanje intravenskih inotropnih zdravil ali vazodilatorjev štiri ure ali več brez hospitalizacije.
Umrljivost iz vseh vzrokov je bila podobna (p = NS) pri bolnikih, ki so jemali valsartan (19,7 %), in pri bolnikih, ki so dobivali placebo (19,4 %). Primarna korist je bilo 27,5 % (95-odstotni IZ: 17 do 37 %) manjše tveganje glede časa do prve hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja (13,9 % v primerjavi z 18,5 %). Pri bolnikih, ki so jemali trojno kombinacijo zaviralca ACE, antagonista
adrenergičnih receptorjev beta in valsartana, so opažali rezultate v korist placeba (skupna umrljivost in obolevnost: 21,9-odstotna pri placebu in 25,4-odstotna pri valsartanu).
Koristi v zvezi z obolevnostjo so bile največje v podskupini bolnikov, ki niso jemali zaviralca ACE (n = 366). V tej podskupini je bila umrljivost iz vseh vzrokov pri bolnikih, ki so jemali valsartan, statistično značilno manjša za 33 % v primerjavi s placebom (95-odstotni IZ: –6 do 58 %)
(17,3-odstotna pri valsartanu in 27,1-odstotna pri placebu), tveganje glede umrljivosti in obolevnosti pa je bilo statistično značilno manjše za 44 % (24,9-odstotno pri valsartanu in 42,5-odstotno pri placebu).
Pri bolnikih, ki so jemali zaviralec ACE brez antagonista adrenergičnih receptorjev beta, je bila umrljivost iz vseh vzrokov podobna (p = NS) v skupini, ki je prejemala valsartan (21,8 %), in tisti, ki je prejemala placebo (22,5 %). Tveganje glede umrljivosti in obolevnosti je bilo pri valsartanu značilno manjše za 18,3 % (95-odstotni IZ: 8 do 28 %) v primerjavi s placebom (31-odstotno v primerjavi s 36,3-odstotnim).
V celotni populaciji, ki je bila vključena v študijo Val-HeFT, se je pri bolnikih, zdravljenih z valsartanom, v primerjavi s placebom pokazalo značilno izboljšanje po razvrstitvi NYHA ter v znakih in simptomih srčnega popuščanja, vključno z dispnejo, utrujenostjo, edemom in piskanjem pri dihanju. Pri bolnikih, ki so jemali valsartan, je bila kakovost življenja ob koncu študije boljša kot v skupini, ki je prejemala placebo, kar je pokazala sprememba rezultata na Minnesotski lestvici kakovosti življenja bolnikov s srčnim popuščanjem od izhodišča do konca študije (Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life). Pri bolnikih, zdravljenih z valsartanom, je bil iztisni delež ob koncu študije večji, LVIDD pa se je glede na izhodišče zmanjšal, oba statistično značilno v primerjavi s placebom.
Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Uporabo zaviralca ACE v kombinaciji z antagonistov receptorjev angiotenzina II so raziskali v dveh velikih randomiziranih, kontroliranih preskušanjih: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) in VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
Študijo ONTARGET so izvedli pri bolnikih, ki so imeli anamnezo kardiovaskularne ali cerebrovaskularne bolezni ali sladkorno bolezen tipa 2 z znaki okvare končnih organov. Študija VA NEPHRON-D je zajela bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 in diabetično nefropatijo.
Ti študiji nista pokazali pomembne koristi glede ledvičnih in/ali kardiovaskularnih izidov ali umrljivosti, v primerjavi z monoterapijo pa so opažali večje tveganje za hiperkaliemijo, akutno odpoved ledvic in/ali hipotenzijo. Ti izsledki so pomembni tudi za druge zaviralce ACE in antagoniste receptorjev angiotenzina II, ker so njihove farmakodinamične lastnosti podobne.
Zato se pri bolnikih z diabetično nefropatijo zaviralcev ACE in antagonistov receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.
Študija ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je preučevala koristi dodatka aliskirena standardnemu zdravljenju z zaviralcem ACE ali antagonistom receptorjev angiotenzina II pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in kronično boleznijo ledvic, kardiovaskularno boleznijo ali obojim. Študija se je končala predčasno zaradi večjega tveganja za neželene izide. Kardiovaskularna smrt in možganska kap sta bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo. Tudi resni interesantni neželeni učinki (hiperkaliemija, hipotenzija in disfunkcija ledvic) so bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo.
Pediatrična populacija
Hipertenzija
Antihipertenzivno delovanje valsartana so ocenjevali v štirih randomiziranih, dvojno slepih kliničnih študijah pri 561 pediatričnih bolnikih, starih od 6 do manj kot 18 let, in pri 165 pediatričnih bolnikih, starih od 1 leta do 6 let.
Med osnovnimi boleznimi, ki bi pri otrocih v teh študijah lahko prispevale k razvoju hipertenzije, so bile najbolj pogoste bolezni sečil in debelost.
Klinične izkušnje pri otrocih, starih 6 let ali več
V klinični študiji, v katero je bilo vključenih 261 hipertenzivnih pediatričnih bolnikov, starih od 6 do 16 let, so bolniki s telesno maso pod 35 kg v obliki tablet prejemali 10, 40 ali 80 mg valsartana na dan (nizke, srednje ali visoke odmerke), bolniki s telesno maso 35 kg ali več pa so v obliki tablet prejemali 20, 80 ali 160 mg valsartana na dan (nizke, srednje ali visoke odmerke). Po dveh tednih je valsartan v
odvisnosti od odmerka znižal tako sistolični kot diastolični krvni tlak.
Pri vseh treh odmerkih valsartana (nizkih, srednjih in visokih) je prišlo do pomembnega znižanja sistoličnega krvnega tlaka, in sicer za 8, 10 oziroma 12 mmHg od izhodiščnih vrednosti. Bolnike so ponovno randomizirali, tako da so bodisi nadaljevali z istim odmerkom valsartana ali pa so prešli na placebo. Pri bolnikih, ki so nadaljevali zdravljenje s srednje visokimi in z visokimi odmerki valsartana, je bila vrednost sistoličnega krvnega tlaka ob najnižji plazemski koncentraciji valsartana nižja za 4 oziroma 7 mmHg od vrednosti pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih, ki so prejemali nizke odmerke valsartana, je bila vrednost sistoličnega krvnega tlaka ob najnižji plazemski koncentraciji valsartana podobna vrednosti pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Antihipertenzivno delovanje valsartana, ki je bilo odvisno odmerka, je bilo skladno pri vseh demografskih podskupinah.
V drugi klinični študiji, v katero je bilo vključenih 300 hipertenzivnih pediatričnih bolnikov, starih od 6 do manj kot 18 let, so bolnike, ki so bili primerni za vključitev, randomizirali tako, da so 12 tednov prejemali tablete z bodisi valsartanom ali enalaprilom. Otroci s telesno maso med ≥ 18 in < 35 kg so prejemali valsartan v odmerku 80 mg ali enalapril v odmerku 10 mg; tisti s telesno maso med ≥ 35 kg in < 80 kg so prejemali valsartan v odmerku 160 mg ali enalapril v odmerku 20 mg; tisti s telesno maso 80 kg ali več pa so prejemali valsartan v odmerku 320 mg ali enalapril v odmerku 40 mg.
Znižanje sistoličnega krvnega tlaka je bilo pri bolnikih, ki so prejemali valsartan (znižanje za 15 mmHg), primerljivo s tistim pri bolnikih, ki so prejemali enalapril (znižanje za 14 mmHg) (vrednost p za ne-inferiornost < 0,0001). S tem so se ujemali tudi rezultati meritev diastoličnega tlaka, ki ga je valsartan znižal za 9,1 mmHg, enalapril pa za 8,5 mmHg.
V tretji, odprti klinični študiji, v katero je bilo vključenih 150 hipertenzivnih pediatričnih bolnikov, starih od 6 do 17 let, so ustrezni bolniki (sistolični krvi tlak ≥ 95. percentil, značilen za starost, spol in višino) 18 mesecev prejemali valsartan z namenom ocene varnosti in prenašanja zdravila. Od 150 bolnikov, ki so sodelovali v tej študiji, jih je 41 sočasno prejemalo tudi druga antihipertenzivna zdravila. Velikost odmerka je bila odvisna od tega, v katero kategorijo telesne mase za začetni in vzdrževalni odmerek je sodil bolnik. Bolniki s telesno maso ≥ 18 do < 35 kg so prejemali 40 mg odmerek, bolniki s telesno maso ≥ 35 do < 80 kg so prejemali 80 mg odmerek in bolniki s telesno maso ≥ 80 do < 160 kg so prejemali 160 mg odmerek. Po enem tednu so te odmerke povečali na
80 mg, 160 mg oz. 320 mg. Polovica bolnikov, vključenih v študijo (50,0 %, n = 75), je imela KLB, od katerih jih je 29,3 % (44) imelo KLB druge stopnje (hitrost glomerulne filtracije 60–
89 ml/min/1,73 m2) ali tretje stopnje (hitrost glomerulne filtracije 30–59 ml/min/1,73 m2). Pri vseh bolnikih je bilo srednje zmanjšanje sistoličnega krvnega tlaka 14,9 mmHg (začetna vrednost
133,5 mmHg), pri bolnikih s KLB 18,4 mmHg (začetna vrednost 131,9 mmHg) in pri bolnikih brez KLB 11,5 mmHg (začetna vrednost 135,1 mmHg). Odstotek bolnikov, pri katerih je bil dosežen nadzor krvnega tlaka (sistolični in diastolični krvni tlak < 95. percentil), je bil rahlo večji v skupini bolnikov s KLB (79,5 %) kot v skupini bolnikov brez KLB (72,2 %).
Klinične izkušnje pri otrocih, mlajših od 6 let
Pri 291 bolnikih v starosti od 1 leta do 5 let so izvedli tri klinične študije. V te študije niso bili vključeni otroci, mlajši od 1 leta.
V prvi študiji, kjer je bilo vključenih 90 bolnikov, niso mogli potrditi odvisnosti odziva od odmerka, vendar pa se je v drugi študiji, kjer je bilo vključenih 75 bolnikov, pokazala povezava med višjimi odmerki valsartana in večjim znižanjem krvnega tlaka.
Tretja študija je bila 6-tedenska randomizirana, dvojno slepa študija za oceno odvisnosti odziva od odmerka valsartana pri 126 otrocih s hipertenzijo, ki so bili stari 1 leto do 5 let in so imeli kronično bolezen ledvic oziroma je niso imeli. Bolnike so randomizirali glede na odmerjanje bodisi 0,25 mg/kg ali 4 mg/kg telesne mase. Ob koncu opazovanja je bilo znižanja povprečne vrednosti sistoličnega tlaka (MSBP – mean systolic blood pressure) / povprečne vrednosti diastoličnega krvnega tlaka (MSDP – mean diastolic blood pressure), pri odmerjanju valsartana 4,0 mg/kg v primerjavi z odmerjanjem
valsartana 0,25 mg/kg, 8,5/6,8 mmHg v primerjavi z 4,1/0,3 mmHg (p=0,0157/p<0,0001). Podobno je tudi v skupini s kronično boleznijo ledvic prišlo do znižanja MSBP/MDBP pri odmerjanju valsartana 4,0 mg/kg v primerjavi z odmerjanjem 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg v primerjavi s spremembo za 1,2/
+1,3 mmHg).
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z valsartanom za vse skupine pediatrične populacije za srčno popuščanje in za srčno popuščanje po nedavnem miokardnem infarktu. Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.
Absorpcija:
Valsartan doseže po peroralni uporabi največjo koncentracijo v plazmi v 2 do 4 urah po zaužitju tablet in v 1 do 2 urah po zaužitju raztopine. Njegova povprečna absolutna biološka uporabnost po zaužitju tablet je 23-odstotna, po zaužitju raztopine pa 39-odstotna. Pri uporabi raztopine je sistemska izpostavljenost valsartanu 1,7-krat večja, njegova najvišja koncentracija v plazmi pa 2,2-krat višja kot pri uporabi tablet.
Hrana zmanjša izpostavljenost valsartanu (merjeno z AUC) za okrog 40 %, njegovo največjo koncentracijo v plazmi (Cmax) pa za okrog 50 %, vendar je približno 8 ur po odmerjanju koncentracija valsartana v plazmi približno enaka pri skupini preiskovancev, ki so jedli, in pri tistih, ki so vzeli zdravilo na tešče. Tega zmanjšanja AUC ne spremlja klinično pomembno zmanjšanje terapevtskega učinka, zato je valsartan mogoče dajati bodisi s hrano ali brez nje.
Porazdelitev:
Volumen porazdelitve valsartana v stanju dinamičnega ravnovesja je po intravenskem vnosu okrog 17 litrov, kar kaže, da se v tkiva porazdeli malo valsartana. Večina valsartana (94 do 97 %) se veže na serumske beljakovine, predvsem na albumin.
Biotransformacija:
Presnovi se le malo valsartana, saj je le približno 20 % odmerka mogoče prestreči v obliki presnovkov. V plazmi so ugotovili majhno koncentracijo hidroksimetabolita (manj kot 10 % AUC valsartana).
Presnovek je farmakološko neaktiven.
Izločanje:
Valsartan kaže multieksponentno kinetiko upadanja (t1/2α < 1 ura in t1/2β približno 9 ur). Valsartan se izloča predvsem prek žolča z blatom (približno 83 % odmerka) in skozi ledvice s sečem (približno 13 % odmerka), večinoma v obliki nespremenjenega zdravila. Po intravenski uporabi je plazemski očistek valsartana približno 2 l/uro, njegov ledvični očistek pa 0,62 l/uro (približno 30 % celotnega očistka). Razpolovni čas valsartana je 6 ur.
Pri bolnikih s srčnim popuščanjem (samo 40 mg, 80 mg in 160 mg):
Povprečni čas do največje koncentracije in razpolovni čas izločanja valsartana pri bolnikih s srčnim popuščanjem sta podobna kot pri zdravih prostovoljcih. Vrednosti AUC in Cmax valsartana so v mejah kliničnega odmerjanja (40 do 160 mg dvakrat na dan) skoraj sorazmerne s povečevanjem odmerka.
Povprečni akumulacijski faktor je okrog 1,7. Navidezni očistek valsartana po peroralnem jemanju je približno 4,5 l/h. Pri bolnikih s srčnim popuščanjem starost ne vpliva na navidezni očistek.
Posebne skupine bolnikov
Starejši bolniki
Pri nekaterih starejših bolnikih so opazili nekoliko večjo sistemsko izpostavljenost valsartanu kot pri mlajših, vendar se ni izkazalo, da bi bila ta razlika klinično pomembna.
Okvarjeno delovanje ledvic
Kot lahko pričakujemo za spojino, katere ledvični očistek je samo 30 % celotnega plazemskega očistka, niso našli nikakršne povezave med delovanjem ledvic in sistemsko izpostavljenostjo valsartanu. Zato bolnikom z okvarjenim delovanjem ledvic (kreatininski očistek, večji kot 10 ml/min) odmerka ni potrebno prilagajati. Trenutno ni izkušenj z varno uporabo valsartana pri bolnikih s kreatininskim očistkom, manjšim kot 10 ml/min, in pri bolnikih, ki se zdravijo z dializo, zato je treba pri teh bolnikih valsartan uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Ker se večina valsartana veže na plazemske beljakovine, ni verjetno, da bi se izločal med dializo.
Okvarjeno delovanje jeter
Okrog 70 % absorbiranega odmerka se izloči v žolču, večinoma v obliki nespremenjene spojine. Presnovi se le malo valsartana. Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro so v primerjavi z zdravimi osebami opazili podvojitev izpostavljenosti (AUC). Vendar pa korelacije med koncentracijami valsartana v plazmi v primerjavi s stopnjo jetrne okvare niso opazili. Študij z valsartanom pri bolnikih s hudo jetrno okvaro niso izvedli (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 4.4).
Pediatrična populacija
V študiji pri 26 pediatričnih hipertenzivnih bolnikih (starih od 1 leta do 16 let), ki so prejeli en sam odmerek valsartana v obliki suspenzije (povprečno 0,9 do 2 mg/kg, pri čemer je bil najvišji odmerek 80 mg), je bil očistek valsartana (v litrih na uro na kilogram) primerljiv pri vseh starostih, od 1 leta do 16 let, in podoben očistku pri odraslih, ki uporabljajo isto obliko zdravila (glejte podpoglavje Absorpcija v poglavju 5.2).
Okvarjeno delovanje ledvic
Pri pediatričnih bolnikih s kreatininskim očistkom, manjšim kot 30 ml/min, in pri pediatričnih bolnikih, ki se zdravijo z dializo, uporabe valsartana niso preučevali, zato pri teh bolnikih ni priporočljiva. Pri pediatričnih bolnikih s kreatininskim očistkom, večjim kot 30 ml/min, odmerkov ni treba prilagajati. Natančno je treba spremljati delovanje ledvic in vrednosti kalija v serumu (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
