Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov

Zdravilo INEGY je indicirano za zmanjšanje tveganja za srčno-žilne dogodke (glejte poglavje 5.1) pri bolnikih s koronarno boleznijo srca (Coronary Heart Disease - CHD) in anamnezo akutnega koronarnega sindroma (Acute Coronary Syndrome - ACS), ne glede na to, ali so predhodno prejemali statin ali ne.

Hiperholesterolemija

Zdravilo INEGY je indicirano za dodatno zdravljenje ob dieti pri bolnikih s primarno (heterozigotno družinsko ali nedružinsko) hiperholesterolemijo ali mešano hiperlipidemijo, pri katerih je primerna uporaba kombiniranega zdravila:

• kadar zdravljenje samo s statinom ne zadostuje,

• pri bolnikih, ki se že zdravijo s statinom in z ezetimibom.

  Homozigotna družinska hiperholesterolemija (HoDH)

  Zdravilo INEGY je indicirano kot dodatno zdravljenje ob dieti pri bolnikih s HoDH. Bolniki lahko prejemajo tudi dodatno zdravljenje (npr. afereza LDL [lipoproteini nizke gostote]).

Odmerjanje

Hiperholesterolemija

Bolnik mora imeti predpisano ustrezno dieto za zmanjševanje vrednosti lipidov in mora s to dieto nadaljevati tudi med zdravljenjem z zdravilom INEGY.

Zdravilo se jemlje peroralno. Razpon odmerkov zdravila INEGY je od 10 mg/10 mg na dan do

10 mg/80 mg na dan, zvečer. Ni nujno, da so vsi odmerki na voljo v vseh državah članicah. Običajni odmerek je 10 mg/20 mg na dan ali 10 mg/40 mg na dan, ki ga bolnik vzame v enkratnem odmerku zvečer. Odmerek 10 mg/80 mg priporočamo le za bolnike s hudo hiperholesterolemijo in z velikim tveganjem za srčno-žilne zaplete, in sicer, ko pri zdravljenju z nižjimi odmerki niso bili doseženi pričakovani cilji in ko pričakovane koristi odtehtajo morebitna tveganja (glejte poglavji 4.4. in 5.1). Pred začetkom zdravljenja ali spremembo odmerka je treba upoštevati bolnikovo raven LDL-holesterola, obseg tveganja za koronarne bolezni ter odziv na obstoječa zdravila za zniževanje holesterola.

Odmerek zdravila INEGY je treba prilagoditi vsakemu posameznemu bolniku glede na znano učinkovitost različnih jakosti zdravila INEGY (glejte poglavje 5.1, preglednica 2) in glede na bolnikov odziv na obstoječa zdravila za zniževanje holesterola. Če je potrebno, se odmerek prilagaja v najmanj 4-tedenskih razmakih. Zdravilo INEGY se lahko jemlje s hrano ali brez. Tablete se ne sme prelomiti.

Bolniki s koronarno boleznijo srca in z dogodkom ACS v anamnezi

V študiji zmanjšanja tveganja za srčno-žilne dogodke (IMPROVE-IT) je bil začetni odmerek

10 mg/40 mg enkrat na dan zvečer. Odmerek 10 mg/80 mg je priporočljiv le v primeru, ko je mogoče pričakovati, da bodo koristi odtehtale možna tveganja.

Homozigotna družinska hiperholesterolemija

Priporočeni začetni odmerek za bolnike s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo je zdravilo INEGY 10 mg/40 mg na dan, zvečer. Odmerek 10 mg/80 mg priporočamo le v primeru, ko pričakovane koristi odtehtajo morebitna tveganja (glejte zgoraj; poglavji 4.3. in 4.4). Zdravilo INEGY se lahko pri teh bolnikih uporablja kot dodatek drugim oblikam hipolipemičnega zdravljenja (npr. aferezi LDL) ali če te vrste zdravljenja niso na voljo.

Pri bolnikih, ki jemljejo lomitapid sočasno z zdravilom INEGY, odmerek zdravila INEGY ne sme preseči 10 mg/40 mg na dan (glejte poglavja 4.5).

Sočasna uporaba z drugimi zdravili

Zdravilo INEGY je potrebno vzeti ≥ 2 uri pred ali ≥ 4 ure po zaužitju adsorbentov žolčnih kislin.

Pri bolnikih, ki sočasno z zdravilom INEGY jemljejo amiodaron, amlodipin, verapamil, diltiazem ali zdravila, ki vsebujejo elbasvir ali grazoprevir, odmerek zdravila INEGY ne sme preseči 10 mg/20 mg na dan (glejte poglavji 4.5).

Pri bolnikih, ki sočasno z zdravilom INEGY jemljejo odmerke niacina, ki zmanjšajo raven lipidov

(≥ 1 g/dan), odmerek zdravila INEGY ne sme preseči 10 mg/20 mg na dan (glejte poglavji 4.5).

Starejši

Pri starejših bolnikih prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Zdravljenje je treba začeti po priporočilu specialista.

Mladostniki ≥ 10 let (stopnja pubertete: fantje: stopnja Tanner II ali višja; dekleta: vsaj eno leto po menarhi): klinične izkušnje pri pediatričnih bolnikih in mladostnikih (starih 10 do 17 let) so omejene. Priporočeni običajni začetni odmerek je 10 mg/10 mg enkrat na dan zvečer. Priporočeni razpon odmerkov je 10 mg/10 mg do največ 10 mg/40 mg na dan (glejte poglavji 5.2).

Otroci < 10 let: zaradi pomanjkanja podatkov glede varnosti in učinkovitosti zdravila INEGY ne priporočamo uporabe pri otrocih, mlajših od 10 let (glejte poglavje 5.2). Izkušnje pri otrocih pred puberteto so omejene.

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago okvaro jeter (5 do 6 točk po Child-Pughovi klasifikaciji) prilagajanje odmerkov ni potrebno. Pri bolnikih z zmerno (7 do 9 točk po Child-Pughovi klasifikaciji) ali hudo (> 9 točk po Child-Pughovi klasifikaciji) motnjo delovanja jeter zdravljenja z zdravilom INEGY ne priporočamo. (Glejte poglavji 5.2.)

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (ocenjena hitrost glomerulne filtracije ≥ 60 ml/min/1,73 m²) prilagajanje odmerkov ni potrebno. Pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo in ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije < 60 ml/min/1,73 m² je priporočeni odmerek zdravila INEGY 10 mg/20 mg enkrat na dan, zvečer (glejte poglavja 5.2). Večje odmerke je treba uvesti previdno.

Način uporabe

Zdravilo INEGY je namenjeno za peroralno uporabo. Zdravilo INEGY se lahko vzame zvečer, kot enkratni odmerek.

Preobčutljivost na učinkovino (učinkovine) ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).

Aktivna bolezen jeter ali nepojasnjeno trajno povečanje serumskih transaminaz.

Sočasno jemanje močnih zaviralcev CYP3A4 (učinkovin, ki povečajo AUC za približno 5-krat ali več) (npr. itrakonazola, ketokonazola, posakonazola, vorikonazola, eritromicina, klaritromicina, telitromicina, zaviralcev HIV-proteaze (npr. nelfinavirja), boceprevirja, telaprevirja, nefazodona in zdravil, ki vsebujejo kobicistat) (glejte poglavji 4.5).

Sočasno jemanje gemfibrozila, ciklosporina ali danazola (glejte poglavji 4.5).

Sočasna uporaba lomitapida in zdravila INEGY v odmerkih > 10 mg/40 mg pri bolnikih s HoDH (glejte poglavja 4.5).

Miopatija/rabdomioliza

Po začetku trženja so za ezetimib poročali o primerih miopatije in rabdomiolize. Večina bolnikov, pri katerih je prišlo do rabdomiolize, je sočasno z ezetimibom jemala statin. Pri zdravljenju samo z ezetimibom pa so o rabdomiolizi poročali zelo redko in zelo redko v primerih, ko so ezetimib dodali drugim zdravilom z znanim večjim tveganjem za rabdomiolizo.

Zdravilo INEGY vsebuje simvastatin. Simvastatin, tako kot ostali zaviralci HMG-CoA reduktaze, občasno povzroča miopatijo, ki se kaže kot bolečina v mišicah, mišična občutljivost ali šibkost mišic, z vrednostjo kreatin-kinaze (CK) nad 10-kratno zgornjo mejo normalne vrednosti (ZMN). Miopatija se včasih pokaže v obliki rabdomiolize z akutno ledvično odpovedjo zaradi mioglobinurije ali brez nje, smrtni primeri pa so bili zelo redki. Tveganje za miopatijo se poveča pri visoki inhibitorni aktivnosti encima HMG-CoA reduktaze v plazmi (kot je povečana količina simvastatina in njegove kisline v plazmi), kar je lahko deloma posledica medsebojnega delovanja zdravil, ki vplivajo na metabolizem simvastatina in/ali prenašalne poti (glejte poglavje 4.5).

Tveganje za miopatijo/rabdomiolizo pri simvastatinu je tako kot pri ostalih zaviralcih HMG-CoA reduktaze odvisno od odmerka. Po podatkih iz kliničnih preskušanj, v katerih se je s simvastatinom zdravilo 41.413 bolnikov, med katerimi je bilo 24.747 (približno 60 %) bolnikov, vključenih v študije z medianim časom spremljanja vsaj 4 leta, je bila pojavnost miopatije pri odmerku 20 mg/dan približno 0,03 %, pri odmerku 40 mg/dan približno 0,08 %, pri odmerku 80 mg/dan pa približno 0,61 %. V teh preskušanjih so bili bolniki skrbno spremljani, nekatera zdravila, ki lahko povzročajo interakcije, pa so bila izključena.

V kliničnem preskušanju, v katerem so se bolniki z miokardnim infarktom v anamnezi zdravili s simvastatinom v odmerku 80 mg/dan (povprečni čas spremljanja 6,7 let), je bila pojavnost miopatije približno 1,0 % v primerjavi z 0,02 % pri bolnikih, ki so se zdravili z odmerkom 20 mg/dan. Približno polovica teh primerov miopatije se je pojavila v prvem letu zdravljenja. Pojavnost miopatije v vsakem naslednjem letu zdravljenja je bila približno 0,1 %. (Glejte poglavji 5.1)

Tveganje za miopatijo je večje pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom INEGY 10 mg/80 mg, v primerjavi z drugimi terapijami s statini s podobno učinkovitostjo zmanjševanja LDL-holesterola. Zato se lahko

10 mg/80 mg odmerek zdravila INEGY uporablja le pri bolnikih s hudo hiperholesterolemijo in z velikim tveganjem za srčno-žilne zaplete, in sicer, ko pri zdravljenju z nižjimi odmerki niso bili doseženi pričakovani cilji in ko pričakovane koristi odtehtajo morebitna tveganja. Pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo INEGY v odmerku 10 mg/80 mg in ki potrebujejo tudi drugo zdravilo, ki lahko intereagira z zdravilom INEGY, je treba uporabiti nižji odmerek zdravila INEGY ali alternativni režim zdravljenja s statini z manjšo možnostjo interakcij med zdravili (glejte Ukrepi za zmanjšanje tveganja za miopatijo, ki jo povzročajo interakcije zdravil v nadaljevanju in poglavja 4.2, 4.3 in 4.5).

V preskušanju IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) so

18.144 bolnikov s koronarno boleznijo srca in z dogodkom ACS v anamnezi randomizirali tako, da so prejemali zdravilo INEGY v odmerku 10 mg/40 mg na dan (n = 9.067) ali simvastatin v odmerku 40 mg na dan (n = 9.077). V obdobju spremljanja 6,0 let (mediana vrednost) je znašala pojavnost miopatije pri zdravilu INEGY 0,2 % in pri simvastatinu 0,1 %. Miopatija je bila opredeljena kot nepojasnjena mišična oslabelost ali bolečina pri serumski vrednosti CK ≥ 10-kratna ZMN ali dveh zaporednih vrednostih CK med ≥ 5-kratno in < 10-kratno ZMN. Pojavnost rabdomiolize je znašala pri zdravilu INEGY 0,1 % in pri simvastatinu 0,2 %. Rabdomioliza je bila opredeljena kot nepojasnjena mišična oslabelost ali bolečina pri serumski vrednosti CK ≥ 10-kratna ZMN z znaki poškodbe ledvic, dveh zaporednih vrednostih CK

med ≥ 5-kratno in < 10-kratno ZMN z znaki poškodbe ledvic, ali vrednosti CK ≥ 10.000 i.e./l brez znakov poškodbe ledvic. (Glejte poglavje 4.8.)

V kliničnem preskušanju, v katerem so več kot 9.000 bolnikov s kronično ledvično boleznijo randomizirali tako, da so prejemali zdravilo INEGY v odmerku 10 mg/20 mg na dan (n = 4.650) ali placebo (n = 4.620) (mediani čas spremljanja 4,9 let), je znašala pojavnost miopatije pri zdravilu INEGY 0,2 % in pri placebu 0,1 %. (Glejte poglavje 4.8.)

V kliničnem preskušanju, v katerem so bolnike z visokim tveganjem za pojav srčno-žilne bolezni zdravili s simvastatinom 40 mg/dan (mediani čas spremljanja 3,9 let), je bila pojavnost miopatije pri bolnikih, ki niso Kitajci približno 0,05 % (n = 7.367), pri Kitajcih pa 0,24 % (n = 5.468). Ker so bili v tem kliničnem

preskušanju od azijske populacije vključeni le Kitajci, je pri predpisovanju zdravila INEGY bolnikom azijskega porekla potrebna previdnost, uporabiti pa je treba najnižji možni odmerek.

Zmanjšano delovanje transportnih beljakovin

Zmanjšano delovanje jetrnih transportnih beljakovin OATP lahko zveča sistemsko izpostavljenost simvastatinu v obliki kisline in zveča tveganje za pojav miopatije in rabdomiolize. Zmanjšano delovanje se lahko pojavi kot posledica zaviralnega učinka drugih zdravil (npr. ciklosporina) ali pri bolnikih, ki so nosilci genotipa SLCO1B1 c.521T>C.

Bolniki, nosilci alela gena SLCO1B1 (c.521T>C), ki kodira manj aktivno beljakovino OATP1B1, imajo povišano sistemsko izpostavljenost simvastatinu v obliki kisline in zvečano tveganje za pojav miopatije. Tveganje za pojav miopatije, povezane z visokim odmerkom (80 mg) simvastatina, znaša brez genetskega testiranja na splošno okoli 1 %. Na osnovi rezultatov preskušanja SEARCH imajo homozigotni nosilci alela C (imenovani tudi CC), ki so bili zdravljeni z 80-miligramskim odmerkom, 15 % tveganje za pojav miopatije v enem letu, medtem ko znaša tveganje pri heterozigotnih nosilcih alela C (CT) 1,5 %. Pri bolnikih z najbolj pogostim genotipom (TT) je tveganje 0,3 % (glejte poglavje 5.2). Kjer je možno, je treba pri posameznih bolnikih pred predpisovanjem 80-miligramskega odmerka simvastatina pri oceni koristi in tveganja upoštevati genotipizacijo prisotnosti alela C in se pri nosilcih genotipa CC izogibati visokim odmerkom. Kljub temu pa odsotnost tega gena pri genotipizaciji ne izključuje možnosti pojava miopatije.

Merjenje vrednosti kreatin kinaze

Vrednosti kreatin-kinaze (CK) se ne sme meriti po naporni telesni vadbi ali v prisotnosti katerega koli verjetnega drugega vzroka za njen porast, saj je potem meritev težko utemeljiti. Če so izhodiščne ravni CK pomembno zvišane (> 5 x ZMN), je treba preiskavo čez 5 do 7 dni ponoviti, da potrdimo rezultat.

Pred zdravljenjem

Vse bolnike, ki se začenjajo zdraviti z zdravilom INEGY ali pri katerih odmerek zdravila INEGY povečamo, je treba seznaniti s tveganjem za miopatijo in jim naročiti, naj takoj poročajo o nepojasnjenih bolečinah v mišicah, občutljivosti ali šibkosti mišic.

Pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za rabdomiolizo je potrebna previdnost. Pred začetkom zdravljenja je treba vrednost CK izmeriti, da dobimo referenčno izhodiščno vrednost, v naslednjih primerih:

• starejši bolniki (starost ≥ 65 let),

• ženski spol,

• okvara ledvic,

• nekontroliran hipotiroidizem,

• anamneza ali družinska anamneza dednih bolezni mišic,

• anamneza toksičnega učinka na mišice pri jemanju statina ali fibrata,

• alkoholizem.

V teh primerih je treba pretehtati tveganje zdravljenja glede na možno korist, priporočamo pa še klinični nadzor. Če je bolnik pri zdravljenju s fibratom ali statinom že kdaj imel težave z mišicami, je treba zdravljenje s katerim koli zdravilom, ki vsebuje statin (kot je zdravilo INEGY), začeti previdno. Če je izhodiščna vrednost CK pomembno zvišana (> 5 x ZMN), bolnik zdravila ne sme začeti jemati.

Med zdravljenjem

Če se pri bolniku, ki jemlje zdravilo INEGY, pojavijo bolečine v mišicah, šibkost mišic ali krči v mišicah, je treba določiti vrednost CK. Če je ta vrednost v odsotnosti večjega telesnega napora pomembno zvišana (> 5 x ZMN), je treba zdravljenje prekiniti. Če so mišični simptomi hudi in povzročajo težave v vsakodnevnem življenju, lahko razmislimo o prekinitvi zdravljenja tudi, če so vrednosti CK < 5 x ZMN. Če iz katerega koli drugega vzroka sumimo na miopatijo, je treba zdravljenje prekiniti.

Med zdravljenjem z nekaterimi statini oziroma po njem so zelo redko poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM - immune-mediated necrotizing myopathy). Klinična znaka IMNM sta trdovratna oslabelost proksimalnih mišic in povišana vrednost serumske kreatin kinaze, ki kljub ukinitvi zdravljenja s statini ne izzvenita (glejte poglavje 4.8).

Če simptomi izginejo in se vrednost CK vrne na normalo, lahko razmislimo o ponovni uvedbi zdravila INEGY ali uvedbi drugega zdravila, ki vsebuje statin, v najnižjem odmerku in ob natančnem nadzoru.

Večji delež miopatije so opazili pri bolnikih, ki so jim povečali odmerek simvastatina na 80 mg (glejte poglavje 5.1). Priporočamo periodično merjenje CK, saj je to lahko koristno pri ugotavljanju subkliničnih primerov miopatije. Vendar pa takšno spremljanje ne zagotavlja preprečitve miopatije.

Zdravljenje z zdravilom INEGY je treba začasno prekiniti nekaj dni pred večjimi elektivnimi operacijami in ob nenadnih hujših boleznih ali operacijah.

Ukrepi za zmanjšanje tveganja za miopatijo, ki jo povzročajo interakcije zdravil (glejte tudi poglavje 4.5) Tveganje za miopatijo in rabdomiolizo se pomembno poveča pri sočasni uporabi zdravila INEGY z močnimi zaviralci CYP3A4 (kot so itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, zaviralci HIV-proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon in zdravila, ki vsebujejo kobicistat) pa tudi s ciklosporinom, danazolom in gemfibrozilom. Uporaba teh zdravil je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Ker zdravilo INEGY vsebuje simvastatin, je tveganje za miopatijo in rabdomiolizo večje tudi pri sočasnem jemanju drugih fibratov, odmerkov niacina, ki zmanjšajo raven lipidov (≥ 1 g/dan), ali pri sočasnem jemanju amiodarona, amlodipina, verapamila ali diltiazema in določenih odmerkov zdravila INEGY (glejte poglavji 4.5).

Posledično je glede zaviralcev CYP3A4 kontraindicirana uporaba zdravila INEGY sočasno z itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, zaviralci HIV-proteaze (npr. nelfinavirjem), boceprevirjem, telaprevirjem, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom, nefazodonom in zdravili, ki vsebujejo kobicistat (glejte poglavji 4.5). Izogibati se je treba sočasnemu uživanju soka grenivke in zdravila INEGY.

Simvastatina se ne sme uporabljati sočasno s sistemskimi oblikami fusidne kisline oziroma še 7 dni po prekinitvi zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, pri katerih je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, je treba zdravljenje s statini v času zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. Pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo fusidne kisline in statinov, so poročali o pojavu rabdomiolize (vključno z nekaj smrtnimi primeri) (glejte poglavje 4.5). Bolniku je treba svetovati naj v primeru pojava kakršnih koli simptomov oslabelosti mišic, bolečine v mišicah ali občutljivosti mišic takoj poišče medicinsko pomoč.

Zdravljenje s statini se lahko ponovno uvede sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline. V izjemnih primerih, ko je potrebna daljša sistemska uporaba fusidne kisline, na primer pri zdravljenju hudih okužb, je treba o potrebi po sočasni uporabi zdravila INEGY in fusidne kisline razmisliti za vsak primer posebej in pod strogim zdravniškim nadzorom.

Kombinirani uporabi zdravila INEGY v odmerkih, večjih od 10 mg/20 mg na dan, in hipolipemičnih odmerkov (≥ 1 g/dan) niacina se je treba izogibati, razen če obstaja verjetnost, da bi klinična korist odtehtala povečano tveganje za miopatijo (glejte poglavji 4.5).

Med sočasno uporabo zaviralcev reduktaze HMG-CoA in niacina (nikotinske kisline) v odmerkih, ki vplivajo na lipide (≥ 1 g/dan), se je v redkih primerih pojavila miopatija/rabdomioliza, pri čemer lahko miopatijo povzroči eno ali drugo zdravilo, če se jemlje posamezno.

V kliničnem preskušanju (mediani čas spremljanja 3,9 let), ki je vključevalo bolnike z visokim tveganjem za pojav srčno-žilne bolezni, z dobro nadzorovanim LDL-holesterolom in ki so bili zdravljeni s simvastatinom 40 mg/dan, z ali brez ezetimiba v odmerku 10 mg, pri dodatku niacina (nikotinske kisline) v odmerkih, ki vplivajo na lipide (≥ 1 g/dan), ni bilo dodatnega pozitivnega vpliva na pojavnost

srčno-žilnih dogodkov. Zdravniki, ki razmišljajo o kombiniranem zdravljenju s simvastatinom in z niacinom (nikotinsko kislino) v odmerkih, ki vplivajo na lipide (≥ 1 g/dan), ali zdravili, ki vsebujejo niacin, morajo zato natančno pretehtati možne koristi in tveganja. Prav tako je treba bolnike natančno nadzorovati glede katerih koli znakov in simptomov mišičnih bolečin, občutljivosti ali šibkosti mišic, še posebej v prvih mesecih zdravljenja in ob povečanju odmerka enega ali drugega zdravila.

Poleg tega je bila v tem preskušanju pri kitajskih bolnikih, ki so prejemali simvastatin 40 mg ali ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg pojavnost miopatije približno 0,24 %, pri kitajskih bolnikih, ki so prejemali simvastatin 40 mg ali ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg sočasno z nikotinsko kislino/laropiprantom s prirejenim sproščanjem v odmerku 2.000 mg/40 mg pa 1,24 %. Ker so bili v to klinično preskušanje od azijske populacije vključeni le Kitajci, saj je pri Kitajcih pojavnost miopatije večja kot pri bolnikih, ki niso Kitajci, pri bolnikih azijskega porekla sočasne uporabe zdravila INEGY in niacina (nikotinske kisline) v odmerkih, ki vplivajo na lipide (≥ 1 g/dan), ne priporočamo.

Acipimoks je strukturno podoben niacinu. Čeprav acipimoksa niso preučevali, je tveganje za pojav toksičnih učinkov na mišice verjetno podobno tistemu pri niacinu.

Kombinirani uporabi zdravila INEGY v odmerkih, večjih od 10 mg/20 mg na dan, in amiodarona, amlodipina, verapamila ali diltiazema se je treba izogibati. Pri bolnikih s HoDH se je treba izogibati sočasni uporabi lomitapida in zdravila INEGY v odmerkih, večjih od 10 mg/40 mg dnevno. (Glejte poglavja 4.5.)

Bolniki, ki jemljejo zdravilo INEGY, predvsem v večjih odmerkih, sočasno z drugimi zdravili, ki v terapevtskih odmerkih zmerno zavirajo CYP3A4, imajo lahko povečano tveganje za miopatijo. Pri sočasnem jemanju zdravila INEGY z zmernimi zaviralci CYP3A4 (učinkovinami, ki povečajo AUC za približno 2- do 5- krat), bo morda potrebna prilagoditev odmerka. Za določene zmerne zaviralce CYP3A4, kot je na primer diltiazem, znaša najvišji priporočeni odmerek zdravila INEGY 10 mg/20 mg (glejte poglavje 4.2).

Simvastatin je substrat efluksnega prenašalca proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP - Breast Cancer Resistant Protein). Sočasna uporaba zdravil, ki zavirajo BCRP (npr. elbasvir in grazoprevir), lahko vodi do zvečanih plazemskih koncentracij simvastatina in do zvečanega tveganja za miopatijo, zato je treba, odvisno od predpisanega odmerka, razmisliti o prilagoditvi odmerka simvastatina.

Sočasne uporabe elbasvirja in grazoprevirja s simvastatinom niso preučevali. Vseeno pa odmerek zdravila INEGY ne sme preseči 10 mg/20 mg na dan pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zdravili, ki vsebujejo elbasvir ali grazoprevir (glejte poglavje 4.5).

Varnosti in učinkovitosti uporabe zdravila INEGY skupaj s fibrati niso preučevali. Tveganje za miopatijo je večje, če se simvastatin uporablja sočasno s fibrati (posebno z gemfibrozilom). Zato je sočasna uporaba zdravila INEGY in gemfibrozila kontraindicirana (glejte poglavje 4.5).

Daptomicin

Pri sočasni uporabi zaviralcev HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin in ezetimib/simvastatin) in daptomicina so poročali o primerih miopatije in/ali rabdomiolize. Pri predpisovanju zaviralcev HMG-CoA reduktaze z daptomicinom je potrebna previdnost, saj lahko katera koli izmed obeh učinkovin povzroči miopatijo in/ali rabdomiolizo, če se jemlje posamezno. Pri bolnikih, ki jemljejo daptomicin, je treba razmisliti o začasni prekinitvi zdravljenja z zdravilom INEGY, razen če koristi sočasne uporabe odtehtajo tveganje. Za dodatne informacije glede možnih interakcij z zaviralci HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin in ezetimib/simvastatin) in za nadaljnja navodila v zvezi s spremljanjem, upoštevajte navodila o predpisovanju za daptomicin (glejte poglavje 4.5).

Miastenija gravis in očesna miastenija

V nekaj primerih so poročali, da statini na novo povzročijo ali poslabšajo predhodno obstoječo miastenijo gravis ali očesno miastenijo (glejte poglavje 4.8). V primeru poslabšanja simptomov je treba uporabo zdravila Inegy prekiniti. Poročali so o ponovitvah pri (ponovni) uporabi istega ali drugega statina.

Jetrni encimi

V kontroliranih preskušanjih sočasne uporabe pri bolnikih, ki so jemali ezetimib s simvastatinom, so opazili posledično zvišanje transaminaz (≥ 3 x ZMN) (glejte poglavje 4.8).

V študiji IMPROVE-IT so 18.144 bolnikov s koronarno boleznijo srca in z dogodkom ACS v anamnezi randomizirali tako, da so prejemali zdravilo INEGY v odmerku 10 mg/40 mg na dan (n = 9.067) ali simvastatin v odmerku 40 mg na dan (n = 9.077). V obdobju spremljanja 6,0 let (mediana vrednost) je bila pri zdravilu INEGY pojavnost zaporednih zvišanj transaminaz (≥ 3 x ZMN) 2,5 % in pri simvastatinu 2,3 %. (Glejte poglavje 4.8.)

V kontrolirani klinični študiji, v kateri so več kot 9.000 bolnikov s kronično ledvično boleznijo randomizirali tako, da so prejemali zdravilo INEGY v odmerku 10 mg/20 mg na dan (n = 4.650) ali placebo (n = 4.620) (mediani čas spremljanja 4,9 let), je bila pojavnost zaporednih zvišanj transaminaz (> 3 x ZMN) pri zdravilu INEGY 0,7 % in pri placebu 0,6 % (glejte poglavje 4.8).

Izvajanje jetrnih testov priporočamo pred začetkom zdravljenja z zdravilom INEGY, kasneje pa kadar je to klinično indicirano. Pri bolnikih, katerim odmerek povečamo na 10 mg/80 mg, moramo opraviti dodaten test pred povečanjem odmerka, 3 mesece po povečanju odmerka na 10 mg/80 mg ter periodično (npr. vsakih 6 mesecev) v prvem letu zdravljenja. Posebno pozornost je treba nameniti bolnikom, pri katerih se zviša raven serumskih transaminaz, in pri njih merjenje takoj ponoviti in jih ves čas zdravljenja pogosteje ponavljati. Če se vrednosti transaminaz še naprej zvišujejo in še posebej, če dosežejo 3 x ZMN in trajajo dalj časa, je treba zdravljenje prekiniti. Upoštevajte, da ALT lahko izvira iz mišic, zato lahko naraščanje ALT skupaj s CK kaže na miopatijo (glejte zgoraj Miopatija/rabdomioliza).

Pri bolnikih, ki so jemali statine, vključno s simvastatinom, so v obdobju trženja zdravila redko poročali o odpovedi jeter s smrtnim izidom ali brez. Če se med zdravljenjem z zdravilom INEGY pojavi huda okvara jeter s kliničnimi simptomi in/ali hiperbilirubinemijo ali zlatenico, je treba takoj ukiniti terapijo. Če ne najdete drugega vzroka za nastanek, ne smete ponovno začeti zdravljenja z zdravilom INEGY.

Zdravilo INEGY je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki uživajo znatne količine alkohola.

Okvara jeter

Ker učinki povečane izpostavljenosti ezetimibu pri bolnikih z zmerno ali s hudo okvaro jeter niso znani, uporabe zdravila INEGY pri teh bolnikih ne priporočamo (glejte poglavje 5.2).

Sladkorna bolezen

Nekateri dokazi kažejo na to, da statini, kot razred zdravil, zvišajo raven glukoze v krvi in lahko pri nekaterih bolnikih z visokim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni povzročijo hiperglikemijo, pri kateri so že primerni ukrepi kot pri sladkorni bolezni. Vendar pa zmanjšanje tveganja za žilne dogodke pri uporabi statinov odtehta omenjeno tveganje, zato le-to ne bi smelo biti razlog za prenehanje zdravljenja s statini. Bolnike s tveganjem (glukoza na tešče 5,6 do 6,9 mmol/l, indeks telesne mase (ITM) > 30 kg/m², povišani trigliceridi, hipertenzija) je treba nadzorovati v skladu z nacionalnimi smernicami, tako s kliničnega kot tudi z biokemičnega vidika.

Pediatrična populacija

Učinkovitost in varnost ezetimiba pri sočasni uporabi s simvastatinom pri bolnikih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, starih 10 do 17 let, so ocenjevali v kontroliranem kliničnem preskušanju pri odraščajočih fantih (stopnja Tanner II ali višja) in dekletih vsaj eno leto po menarhi.

V tej manjši kontrolirani študiji pri odraščajočih fantih in dekletih večinoma ni bilo nobenega določljivega učinka na rast ali spolno dozorevanje in nobenega učinka na dolžino menstrualnega ciklusa pri dekletih.

Vendar pa učinkov ezetimiba na rast in spolno dozorevanje v obdobju zdravljenja > 33 tednov niso preučevali (glejte poglavji 4.8).

Varnosti in učinkovitosti ezetimiba pri uporabi skupaj s simvastatinom v odmerkih nad 40 mg na dan pri pediatričnih bolnikih, starih 10 do 17 let, niso preučevali.

Ezetimiba pri bolnikih, mlajših od 10 let, in deklicah pred menarho niso preučevali. (Glejte poglavji 4.8.)

Pri bolnikih, zdravljenih z ezetimibom v starosti do 17. leta, dolgotrajne učinkovitosti za zmanjšanje obolevnosti in umrljivosti v odrasli dobi niso preučevali.

Fibrati

Varnost in učinkovitost sočasne uporabe ezetimiba in fibratov še nista bili dokazani (glejte zgoraj ter poglavji 4.3. in 4.5).

Antikoagulanti

Če zdravilo INEGY dodamo varfarinu, drugemu kumarinskemu antikoagulantu ali fluindionu, je treba ustrezno spremljati internacionalno normalizirano razmerje (INR) (glejte poglavje 4.5).

Intersticijska bolezen pljuč

Pri uporabi nekaterih statinov, vključno s simvastatinom, so poročali o primerih intersticijske bolezni pljuč, predvsem pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.8). Znaki bolezni lahko vključujejo dispnejo, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, zmanjšanje telesne mase in zvišana telesna temperatura). Če obstaja sum, da je pri bolniku prišlo do razvoja intersticijske bolezni pljuč, je treba zdravljenje z zdravilom INEGY prekiniti.

Pomožne snovi

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Zdravilo INEGY vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

K morebitnim interakcijam z zaviralci HMG-CoA reduktaze lahko prispevajo številni mehanizmi. Zdravila ali rastlinski pripravki, ki zavirajo določene encime (npr. CYP3A4) in/ali prenašalne poti (npr. OATP1B), lahko povečajo koncentracije simvastatina in njegove kisline v plazmi in lahko vodijo do povečanega tveganja za miopatijo/rabdomiolizo.

Za več podatkov glede možnih interakcij s simvastatinom in/ali glede možnega vpliva na spremembe delovanja encimov ali prenašalnih poti ter glede morebitne prilagoditve sheme odmerjanja upoštevajte navodila o predpisovanju vseh sočasno uporabljenih zdravil.

Farmakodinamične interakcije

Interakcije s hipolipemičnimi zdravili, ki lahko že sama povzročijo miopatijo

Tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo, je povečano pri sočasnem jemanju simvastatina s fibrati. Poleg tega obstaja tudi farmakokinetična interakcija med simvastatinom in gemfibrozilom, zaradi katere se zvišajo plazemske koncentracije simvastatina (glejte Farmakokinetične interakcije v nadaljevanju ter poglavji 4.3 in 4.4). Med sočasno uporabo simvastatina in niacina v odmerkih, ki vplivajo na lipide

(≥ 1 g/dan), se je v redkih primerih pojavila miopatija/rabdomioliza (glejte poglavje 4.4).

Fibrati lahko povečajo izločanje holesterola v žolč, kar povzroči nastanek žolčnih kamnov. V predklinični študiji pri psih je ezetimib povečal količino holesterola v žolču iz žolčnika (glejte poglavje 5.3). Čeprav pomen tega predkliničnega izsledka za uporabo pri ljudeh ni znan, sočasne uporabe zdravila INEGY in fibratov ne priporočamo (glejte poglavje 4.4).

Farmakokinetične interakcije

Priporočila za predpisovanje za učinkovine, ki vstopajo v interakcijo, so zbrana v spodnji tabeli (dodatne podrobnosti so na voljo v besedilu; glejte tudi poglavja 4.2, 4.3 in 4.4).

Interakcije med učinkovinami, povezane z večjim tveganjem za miopatijo/rabdomiolizo

Učinek drugih zdravil na zdravilo INEGY INEGY

Niacin: V študiji, v katero je bilo vključenih 15 zdravih odraslih, sta se pri sočasni uporabi z zdravilom INEGY (10 mg/20 mg dnevno 7 dni) malo povečali vrednosti AUC niacina (22 %) in nikotinurične kisline (19 %), ki so ju bolniki zaužili z zdravilom NIASPAN tablete s podaljšanim sproščanjem (2 dni 1.000 mg in 5 dni 2.000 mg po zajtrku z malo maščobami). V isti študiji so se pri sočasni uporabi z zdravilom NIASPAN rahlo povečale povprečne vrednosti AUC ezetimiba (9 %), skupnega ezetimiba (26 %), simvastatina (20 %) in simvastatina v obliki kisline (35 %). (Glejte poglavji 4.4).

Študije medsebojnega delovanja z večjimi odmerki simvastatina niso bile izvedene.

Ezetimib

Antacidi: sočasna uporaba antacidov je zmanjšala hitrost absorpcije ezetimiba, vendar ni vplivala na biološko uporabnost ezetimiba. Zmanjšana hitrost absorpcije ne velja za klinično pomembno.

Holestiramin: sočasna uporaba holestiramina je zmanjšala povprečno vrednost površine pod krivuljo (AUC) celokupnega ezetimiba (ezetimib + ezetimib-glukuronid) za približno 55 %. Dodatno zmanjšanje vrednosti LDL-holesterola, če dodamo zdravilo INEGY holestiraminu, je lahko manjše zaradi te interakcije (glejte poglavje 4.2).

Ciklosporin: V študiji pri osmih bolnikih po transplantaciji ledvic, s kreatininskim očistkom > 50 ml/min, ki so ves čas prejemali enak odmerek ciklosporina, se je povprečna AUC za celokupni ezetimib po enkratnem 10 mg odmerku ezetimiba povečala za 3,4-krat (razpon od 2,3- do 7,9-krat) v primerjavi s kontrolno zdravo populacijo, ki je prejemala samo ezetimib, iz druge študije (n = 17). V drugi študiji je bila pri bolniku s presajeno ledvico s hudo okvaro ledvic, ki je jemal ciklosporin in številna druga zdravila, izpostavljenost celokupnemu ezetimibu 12-krat večja kot pri pripadajočih kontrolnih skupinah, v katerih so bolniki prejemali samo ezetimib. V navzkrižni študiji z dvema obdobjema, v kateri je sodelovalo dvanajst zdravih oseb, sta jemanje 20 mg ezetimiba dnevno 8 dni in enkraten odmerek 100 mg ciklosporina na 7. dan povzročila povprečno 15 % povečanje AUC ciklosporina (razpon od 10 % zmanjšanja do 51 % povečanja) v primerjavi s samo enkratnim 100 mg odmerkom ciklosporina.

Nadzorovane študije o vplivu sočasne uporabe ezetimiba na izpostavljenost ciklosporinu pri bolnikih s presajeno ledvico niso opravili. Sočasna uporaba zdravila INEGY in ciklosporina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Fibrati: pri sočasni uporabi fenofibrata oz. gemfibrozila so se koncentracije celokupnega ezetimiba povečale za približno 1,5-krat oz. 1,7-krat. Čeprav ta povečanja ne veljajo za klinično pomembna, je sočasna uporaba zdravila INEGY in gemfibrozila kontraindicirana, sočasne uporabe z drugimi fibrati pa ne priporočamo (glejte poglavji 4.4).

Simvastatin

Simvastatin je substrat citokroma P450 3A4. Močni zaviralci citokroma P450 3A4 povečajo tveganje za miopatijo in rabdomiolizo s povečanjem inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze v plazmi med zdravljenjem s simvastatinom. Taki zaviralci so itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, zaviralci HIV-proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon in zdravila, ki vsebujejo kobicistat. Pri sočasni uporabi itrakonazola je prišlo do več kot

10-kratnega povečanja izpostavljenosti simvastatinu v obliki kisline (aktivni beta-hidroksikislinski presnovek). Telitromicin je povzročil 11-kratno povečanje izpostavljenosti simvastatinu v obliki kisline.

Kombinacija z itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, zaviralci HIV-proteaze

(npr. nelfinavirjem), boceprevirjem, telaprevirjem, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom, nefazodonom in zdravili, ki vsebujejo kobicistat, kot tudi z gemfibrozilom, ciklosporinom ter danazolom je kontraindicirana (glejte poglavje 4.4).

Ticagrelor: Sočasna uporaba ticagrelorja in simvastatina je povzročila zvišanje Cmax simvastatina za 81 % in AUC za 56 %, zvišanje Cmax simvastatina v obliki kisline za 64 % in AUC za 52 %, z nekaterimi posameznimi primeri z 2 do 3-kratnim zvišanjem. Sočasna uporaba ticagrelorja in simvastatina v odmerkih, večjih od 40 mg na dan, lahko povzroči neželene učinke simvastatina, zato je treba sočasno uporabo pretehtati glede na morebitne koristi. Simvastatin ni vplival na plazemske koncentracije ticagrelorja. Sočasna uporaba ticagrelorja in simvastatina v odmerkih, večjih od 40 mg na dan, ni priporočljiva.

Flukonazol: Poročali so o redkih primerih rabdomiolize, povezane s sočasnim jemanjem simvastatina in flukonazola (glejte poglavje 4.4).

Ciklosporin: Tveganje za miopatijo/rabdomiolizo se poveča pri sočasni uporabi ciklosporina z zdravilom INEGY, zato je uporaba s ciklosporinom kontraindicirana (glejte poglavji 4.4). Čeprav mehanizem ni povsem pojasnjen, se je pokazalo, da ciklosporin poveča AUC zaviralcev HMG-CoA reduktaze.

Povečanje AUC simvastatina v obliki kisline je verjetno deloma posledica zaviranja CYP3A4 in/ali OATP1B1.

Danazol: Tveganje za miopatijo in rabdomiolizo je povečano pri sočasnem jemanju danazola in zdravila INEGY, zato je uporaba z danazolom kontraindicirana (glejte poglavji 4.4).

Gemfibrozil: Gemfibrozil poveča AUC simvastatina v obliki kisline za 1,9-krat, verjetno zaradi zaviranja glukuronidacijske poti in/ali OATP1B1 (glejte poglavji 4.4). Sočasno jemanje z gemfibrozilom je kontraindicirano.

Fusidna kislina: Tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo, se lahko zveča pri sočasni sistemski uporabi fusidne kisline in statinov. Mehanizem delovanja teh interakcij (farmakodinamičnih, farmakokinetičnih, ali obojih) je še neznan. Pri bolnikih, ki so prejemali to kombinacijo, so poročali o pojavu rabdomiolize (vključno z nekaj smrtnimi primeri). Sočasna uporaba te kombinacije lahko povzroči povečanje plazemskih koncentracij obeh učinkovin.

Če je potrebno sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, je treba zdravljenje z zdravilom INEGY v času zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. Glejte tudi poglavje 4.4.

Amiodaron: Tveganje za miopatijo in rabdomiolizo je povečano ob jemanju amiodarona sočasno s simvastatinom (glejte poglavje 4.4). V kliničnem preskušanju so o miopatiji poročali pri 6 % bolnikov, ki so dobivali 80 mg simvastatina in amiodaron. Zato pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z amiodaronom, odmerek zdravila INEGY ne sme preseči 10 mg/20 mg na dan.

Zaviralci kalcijevih kanalčkov

• Verapamil: Tveganje za miopatijo in rabdomiolizo je večje pri sočasni uporabi verapamila in 40 mg ali 80 mg simvastatina (glejte poglavje 4.4). V farmakokinetični študiji je pri sočasni uporabi simvastatina in verapamila prišlo do 2,3-kratnega povečanja izpostavljenosti simvastatinu v obliki kisline, verjetno deloma zaradi zaviranja CYP3A4. Zato pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z verapamilom, odmerek zdravila INEGY ne sme preseči 10 mg/20 mg na dan.

• Diltiazem: Tveganje za miopatijo in rabdomiolizo je večje pri sočasni uporabi diltiazema in simvastatina 80 mg (glejte poglavje 4.4). V farmakokinetični študiji je pri sočasnem jemanju diltiazema in simvastatina prišlo do 2,7-kratnega povečanja izpostavljenosti simvastatinu v obliki kisline, verjetno zaradi zaviranja CYP3A4. Zato pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z diltiazemom, odmerek zdravila INEGY ne sme preseči 10 mg/20 mg na dan.

• Amlodipin: Bolniki, ki se sočasno zdravijo z amlodipinom in s simvastatinom, imajo povečano tveganje za miopatijo. V farmakokinetični študiji je sočasno jemanje z amlodipinom povzročilo

1,6-kratno povečanje izpostavljenosti simvastatinu v obliki kisline. Zato odmerek zdravila INEGY ne sme preseči 10 mg/20 mg na dan pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z amlodipinom.

Lomitapid: Sočasna uporaba lomitapida in simvastatina lahko poveča tveganje za miopatijo in rabdomiolizo (glejte poglavji 4.4), zato pri bolnikih s HoDH, odmerek zdravila INEGY pri sočasnem zdravljenju z lomitapidom ne sme preseči 10 mg/40 mg dnevno.

Zmerni zaviralci CYP3A4: Bolniki, ki jemljejo zdravilo INEGY, predvsem v večjih odmerkih, sočasno z drugimi zdravili, ki zmerno zavirajo CYP3A4, imajo lahko povečano tveganje za miopatijo (glejte poglavje 4.4.).

Zaviralci transportne beljakovine OATP1B1: Simvastatin v obliki kisline je substrat transportne beljakovine OATP1B1. Sočasna uporaba zdravil, ki zavirajo transportno beljakovino OATP1B1, lahko vodi do povečanih plazemskih koncentracij simvastatina v obliki kisline in povečanega tveganja za pojav miopatije (glejte poglavji 4.4).

Zaviralci BCRP: Sočasna uporaba zdravil, ki so zaviralci BCRP, vključno z zdravili, ki vsebujejo elbasvir ali grazoprevir, lahko vodi do zvečanja plazemskih koncentracij simvastatina in do zvečanega tveganja za miopatijo (glejte poglavji 4.4).

Sok grenivke: Sok grenivke zavira citokrom P450 3A4. Pri sočasnem zaužitju velikih količin (več kot

1. liter na dan) soka grenivke in simvastatina je prišlo do 7-krat večje izpostavljenosti simvastatinu v obliki kisline. Pitje 240 ml soka grenivke zjutraj in jemanje simvastatina zvečer je prav tako povzročilo

   1,9-kratno povečanje. Zato se je treba med zdravljenjem z zdravilom INEGY izogibati pitju soka grenivke.

   Kolhicin: Pri bolnikih z okvaro ledvic so pri sočasni uporabi kolhicina in simvastatina poročali o miopatiji in rabdomiolizi. Pri bolnikih, ki jemljejo takšno kombinacijo, svetujemo skrbno klinično spremljanje.

   Rifampicin: Ker je rifampicin močan induktor encima CYP3A4, se lahko pri bolnikih, ki se dalj časa zdravijo z rifampicinom (npr. pri zdravljenju tuberkuloze), zmanjša učinkovitost simvastatina. V farmakokinetični študiji pri zdravih prostovoljcih se je pri sočasni uporabi rifampicina površina pod krivuljo plazemske koncentracije (AUC) simvastatinove kisline zmanjšala za 93 %.

   Niacin: Pri sočasni uporabi simvastatina in niacina v odmerkih, ki vplivajo na lipide (≥ 1 g/dan), so opazili primere pojava miopatije/rabdomiolize (glejte poglavje 4.4).

   Daptomicin: Tveganje za miopatijo in/ali rabdomiolizo se lahko poveča pri sočasnem jemanju zaviralcev HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin in ezetimib/simvastatin) in daptomicina (glejte poglavje 4.4).

   Učinki zdravila INEGY na farmakokinetiko drugih zdravil Ezetimib

   V predkliničnih študijah se je pokazalo, da ezetimib ne inducira encimov citokroma P450 za presnovo učinkovin. Med ezetimibom in učinkovinami, ki jih presnavljajo citokromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 in 3A4 ali N-acetiltransferaza, niso ugotovili nobenih klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij.

   Antikoagulanti: V študiji pri dvanajstih zdravih odraslih moških sočasno jemanje ezetimiba (10 mg enkrat na dan) ni imelo pomembnega vpliva na biološko uporabnost varfarina in na protrombinski čas. O povečanem internacionalnem normaliziranem razmerju (INR) pa so poročali s tržišča pri bolnikih, pri katerih so ezetimib dodali varfarinu ali fluindionu. Če zdravilo INEGY dodamo varfarinu, drugemu kumarinskemu antikoagulantu ali fluindionu, je treba ustrezno spremljati INR (glejte poglavje 4.4).

   Simvastatin: Simvastatin nima zaviralnega učinka na citokrom P450 3A4. Zato ne pričakujemo, da bi simvastatin vplival na plazemske koncentracije snovi, ki se presnavljajo s citokromom P450 3A4.

   Peroralni antikoagulanti: V dveh kliničnih študijah, eni pri zdravih prostovoljcih in drugi pri bolnikih s hiperholesterolemijo, je simvastatin v odmerku 20-40 mg/dan zmerno okrepil učinek kumarinskih antikoagulantov: protrombinski čas, izražen v INR, se je pri zdravih prostovoljcih povečal z izhodiščne vrednosti 1,7 na 1,8, pri bolnikih s hiperholesterolemijo pa z 2,6 na 3,4. V zelo redkih primerih so poročali o zvišanem INR. Pri bolnikih, ki jemljejo kumarinske antikoagulante, je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom INEGY določiti protrombinski čas in ga nato v začetni fazi zdravljenja dovolj pogosto kontrolirati, da lahko zagotovimo, da ni prišlo do pomembnih sprememb protrombinskega časa. Ko ugotovimo, da se protrombinski čas ne spreminja, ga lahko preverjamo v časovnih presledkih, ki se običajno priporočajo za bolnike, ki dobivajo kumarinske antikoagulante. Če odmerek zdravila INEGY spremenimo ali zdravljenje z njim ukinemo, je treba ves postopek ponoviti. Pri bolnikih, ki ne jemljejo antikoagulantov, zdravljenje s simvastatinom ni povezano s krvavitvijo ali spremembo protrombinskega časa.

   Pediatrična populacija

   Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Nosečnost

Ateroskleroza je kroničen proces, zato bi prekinitev jemanja hipolipemikov med nosečnostjo praviloma morala imeti le majhen vpliv na dolgoročno tveganje, povezano s primarno hiperholesterolemijo.

Zdravilo INEGY

Zdravilo INEGY je kontraindicirano med nosečnostjo. Kliničnih podatkov o uporabi zdravila INEGY med nosečnostjo ni. Študije na živalih, kjer so preizkušali kombinirano zdravljenje, so pokazale reproduktivno toksičnost. (Glejte poglavje 5.3.)

Simvastatin

Varnosti simvastatina pri nosečnicah niso dokazali. S simvastatinom pri nosečnicah niso izvedli nobenega nadzorovanega kliničnega preskušanja. Redko so poročali o prirojenih anomalijah po intrauterini izpostavljenosti zaviralcem HMG-CoA-reduktaze. V analizi približno 200 prospektivno spremljanih nosečnosti pri ženskah, ki so bile v prvem trimesečju izpostavljene simvastatinu ali drugemu zelo sorodnemu zaviralcu HMG-CoA reduktaze, je bila pojavnost prirojenih anomalij primerljiva s tistimi v splošni populaciji. To število nosečnosti je bilo statistično zadostno za izključitev 2,5-kratne ali večje pojavnosti prirojenih anomalij v primerjavi s tistimi v celotni populaciji.

Čeprav ni nobenega dokaza, da se pojavnost prirojenih anomalij pri plodih bolnic, ki jemljejo simvastatin ali drug zelo soroden zaviralec HMG-CoA-reduktaze, razlikuje od pojavnosti v splošni populaciji, lahko zdravljenje nosečnic s simvastatinom zniža fetalni nivo mevalonata, ki je prekurzor biosinteze holesterola. Zato ženske, ki so noseče, ki skušajo zanositi ali domnevajo, da so noseče, zdravila INEGY ne smejo jemati. Zdravljenje z zdravilom INEGY je treba prekiniti v času nosečnosti ali dokler se nosečnost ne izključi. (Glejte poglavje 4.3.)

Ezetimib

Ni kliničnih podatkov o uporabi ezetimiba pri nosečnicah.

Dojenje

Zdravilo INEGY je kontraindicirano med dojenjem. Študije na podganah so pokazale, da ezetimib prehaja v materino mleko. Ni znano, ali učinkovini zdravila INEGY prehajata v materino mleko pri človeku. (Glejte poglavje 4.3.)

Plodnost

Ezetimib

Podatkov iz kliničnih preskušanj o vplivu ezetimiba na plodnost pri človeku ni na voljo. Ezetimib ni vplival na plodnost podganjih samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).

Simvastatin

Podatkov iz kliničnih preskušanj o vplivu simvastatina na plodnost pri človeku ni na voljo. Simvastatin ni vplival na plodnost podganjih samcev ali samic (glejte poglavje 5.3)

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Pri vožnji ali upravljanju strojev je treba upoštevati, da so poročali o omotici.

Varnost zdravljenja z zdravilom INEGY (ali sočasnega jemanja ezetimiba in simvastatina, ki je enakovredno zdravilu INEGY) so v kliničnih preskušanjih preučevali pri približno 12.000 bolnikih.

Naslednje neželene učinke so opazili v kliničnih študijah zdravila INEGY pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom INEGY (n = 2.404), in so bili pogostejši kot pri placebu (n = 1.340); pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom INEGY (n = 9.595), in so bili pogostejši kot pri uporabi samih statinov (n = 8.883) v kliničnih študijah ezetimiba ali simvastatina; in/ali so jih poročali v obdobju trženja zdravila INEGY ali ezetimiba ali simvastatina. Ti neželeni učinki so predstavljeni v Preglednici 1 glede na organski sistem in pogostnost.

Po pogostnosti so neželeni učinki razvrščeni kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1.000, < 1/100), redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) vključno s posameznimi primeri in neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

Preglednica 1 Neželeni učinki

* V kliničnem preskušanju se je miopatija pogosteje pojavila pri bolnikih, zdravljenih z 80 mg simvastatina na dan (1,0 %), v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z 20-mg odmerkom na dan (0,02 %) (glejte poglavji 4.5).

** Med zdravljenjem z nekaterimi statini oziroma po njem so zelo redko poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM), avtoimunski miopatiji. IMNM je klinično opredeljena kot trdovratna oslabelost proksimalnih mišic in povišanje vrednosti serumske kreatin kinaze, ki ostaja povišana kljub prekinitvi zdravljenja s statinom; biopsija mišic pokaže nekrotizirajočo miopatijo brez značilnega vnetja; izboljša se z imunosupresivnimi zdravili (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

V študiji, ki je vključevala mladostnike (stare 10 do 17 let) s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (n = 248), so zvišanja vrednosti ALT in/ali AST (≥ 3 x ZMN, zaporedoma) opazili pri 3 % bolnikov

(4 bolnikih), ki so prejemali ezetimib/simvastatin, in pri 2 % bolnikov (2 bolnikih), ki so se zdravili samo s simvastatinom; zvišane vrednosti CPK (≥ 10 x ZMN) so bile pri 2 % (2 bolnikih) oz. 0 %. Poročali niso o nobenem primeru miopatije.

Preskušanje ni bilo primerno za primerjavo redkih neželenih učinkov. Bolniki s koronarno boleznijo srca in z dogodkom ACS v anamnezi

V študiji IMPROVE-IT (glejte poglavje 5.1), v katero je bilo vključenih 18.144 bolnikov, ki so prejemali bodisi zdravilo INEGY v odmerku 10 mg/40 mg (n = 9.067, pri 6 % od teh so odmerek zdravila INEGY povečali na 10 mg/80 mg) bodisi simvastatin v odmerku 40 mg (n = 9.077; pri 27 % od teh so odmerek simvastatina povečali na 80 mg), sta bila varnostna profila v obdobju spremljanja 6,0 let (mediana vrednost) podobna. Odstotek prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bil 10,6 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo INEGY, in 10,1 % pri bolnikih, ki so prejemali simvastatin. Pojavnost miopatije je bila pri zdravilu INEGY 0,2 % in pri simvastatinu 0,1 %. Miopatija je bila opredeljena kot nepojasnjena mišična oslabelost ali bolečina pri serumski vrednosti CK ≥ 10-kratna ZMN ali dveh zaporednih vrednostih CK med ≥ 5-kratno in < 10-kratno ZMN. Pojavnost rabdomiolize je bila pri zdravilu INEGY 0,1 % in pri simvastatinu 0,2 %. Rabdomioliza je bila opredeljena kot nepojasnjena mišična oslabelost ali bolečina pri serumski vrednosti CK ≥ 10-kratna ZMN z znaki poškodbe ledvic, dveh zaporednih vrednostih CK med ≥ 5-kratno in < 10-kratno ZMN z znaki poškodbe ledvic, ali vrednosti

CK ≥ 10.000 i.e./l brez znakov poškodbe ledvic. Pojavnost zaporednih zvišanj transaminaz (≥ 3 x ZMN) je bila pri zdravilu INEGY 2,5 % in pri simvastatinu 2,3 %. (Glejte poglavje 4.4.) O neželenih učinkih, povezanih z žolčnikom, so poročali pri 3,1 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo INEGY in pri 3,5 % bolnikov, ki so prejemali simvastatin. Pojavnost hospitalizacij zaradi holecistektomije je bila v obeh zdravljenih skupinah 1,5 %. Rak (opredeljen kot kakršna koli nova malignost) je bil med preskušanjem diagnosticiran pri 9,4 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom INEGY, in 9,5 % bolnikov, zdravljenih s simvastatinom.

Bolniki s kronično ledvično boleznijo

V študiji SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (glejte poglavje 5.1), v katero je bilo vključenih več kot 9.000 bolnikov, ki so prejemali zdravilo INEGY v odmerku 10 mg/20 mg na dan (n = 4.650) ali placebo (n = 4.620), sta bila varnostna profila v obdobju spremljanja 4,9 let (mediana vrednost) primerljiva. V tem preskušanju so beležili samo resne neželene učinke ter prekinitve zdravljenja zaradi katerih koli neželenih učinkov. Odstotka prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov sta bila primerljiva (10,4 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo INEGY; in 9,8 % pri bolnikih, ki so prejemali

placebo). Pojavnost miopatije/rabdomiolize je bila 0,2 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo INEGY, in 0,1 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Zaporedna zvišanja transaminaz (> 3 x ZMN) so se pojavila pri 0,7 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo INEGY, v primerjavi z 0,6 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. (Glejte poglavje 4.4.) V tem preskušanju ni bilo statistično pomembnih zvišanj pojavnosti vnaprej določenih neželenih učinkov, ki so zajemali raka (9,4 % za zdravilo INEGY, 9,5 % za placebo), hepatitis, holecistektomijo ali zaplete v povezavi z žolčnimi kamni ali pankreatitisom.

Laboratorijske vrednosti

V preskušanjih sočasne uporabe je bila pojavnost klinično pomembnih zvišanj serumskih transaminaz (ALT in/ali AST ≥ 3 x ZMN, zaporedno) pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom INEGY, 1,7 %. Ta zvišanja so bila na splošno asimptomatska, niso bila povezana s holestazo, ravni transaminaz pa so se po prekinitvi ali med nadaljevanjem zdravljenja vrnile na prvotno raven. (Glejte poglavje 4.4).

Klinično pomembna zvišanja CK (≥ 10 x ZMN) so opazili pri 0,2 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom INEGY.

Izkušnje v obdobju trženja zdravila

Redko so poročali o očitnem sindromu preobčutljivosti, ki je vključeval katerega od naslednjih pojavov: angioedem, lupusu podoben sindrom, revmatično polimialgijo, dermatomiozitis, vaskulitis, trombocitopenijo, eozinofilijo, povečanje hitrosti sedimentacije eritrocitov, artritis in artralgijo, urtikarijo, fotosenzitivno reakcijo, zvišano telesno temperaturo, zardevanje, dispnejo in bolehnost.

Pri uporabi statinov, vključno s simvastatinom, so poročali o zvišanju HbA1c in glukoze v serumu na tešče.

V obdobju trženja zdravila so v povezavi z uporabo statinov, vključno s simvastatinom, redko poročali o kognitivnih okvarah (npr. izgubi spomina, pozabljivosti, amneziji, okvari spomina, zmedenosti). Dogodki v splošnem niso bili resni in so bili po ukinitvi statinov reverzibilni; z različnim časom do nastopa simptomov (1 dan do nekaj let) in prenehanja simptomov (mediana vrednost 3 tedne).

Pri uporabi nekaterih statinov so poročali o naslednjih dodatnih neželenih učinkih:

• Motnje spanja, vključno z nočnimi morami

• Motnje spolne funkcije

• Sladkorna bolezen: pogostnost bo odvisna od prisotnosti ali odsotnosti dejavnikov tveganja (glukoza na tešče v krvi ≥ 5,6 mmol/l, indeks telesne mase (ITM) > 30 kg/m², povišani trigliceridi, hipertenzija v anamnezi).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si.

Zdravilo INEGY

V primeru prevelikega odmerjanja je potrebno simptomatsko in podporno zdravljenje. V študijah akutne toksičnosti pri peroralnih odmerkih pri miših in podganah so živali sočasne odmerke ezetimiba

(1.000 mg/kg) in simvastatina (1.000 mg/kg) dobro prenašale. Pri teh živalih niso ugotovili kliničnih

znakov toksičnosti. Ocenjena peroralna LD50 za obe živalski vrsti je bila za ezetimib ≥ 1.000 mg/kg in simvastatin ≥ 1.000 mg/kg.

Ezetimib

V kliničnih študijah je 15 zdravih oseb, ki so do 14 dni prejemali 50 mg ezetimiba na dan, in 18 bolnikov s primarno hiperholesterolemijo, ki so do 56 dni prejemali 40 mg ezetimiba na dan, zdravljenje na splošno dobro prenašalo. Poročali so o nekaj primerih prevelikega odmerjanja. Večina jih ni bila povezana z neželenimi učinki. Neželeni učinki, o katerih so poročali, niso bili resni. V študijah na živalih toksičnosti pri enkratnih peroralnih odmerkih 5.000 mg/kg ezetimiba pri podganah in miših ter 3.000 mg/kg ezetimiba pri psih niso opazili.

Simvastatin

Poročali so o nekaj primerih prevelikega odmerjanja; največji odmerek je bil 3,6 g. Vsi bolniki so okrevali brez posledic.